JP3713259B2 - 活性物質の口腔溶解 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の背景】
医薬品工業に使用される活性物質は、しばしば不快な味がする。不快な味は、患者に服従し難い気持ちをもたらし得るので製剤の開発が困難になる。この問題は、特に液体、咀嚼性の迅速溶解投与形態において深刻である。この味を遮蔽するには当業界で知られた二つの主要な技術がある。最初は、不快な味を隠蔽するのに風味を添加することである。第二は、唾液中で活性物質の溶解を制限することである。
【０００２】
現在は、味覚マスク製剤の味覚マスク特性を評価するために設計されたインビトロでの試験方法は存在しない。胃腸内（ＧＩ）溶解（米国薬局方２４）用を意図した製剤の溶解についてのインビトロ試験に利用され得る多様な試験が存在するが、それらのいずれもが口腔系に好適ではない。この検討のためには、斯かる方法はＧＩ溶解法と称される。口腔溶解（ｂｕｃｃａｌ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、幾つかの独特の要件によって特徴付けられる。最初に味覚マスキングのためには、不完全な口腔溶解が非常に望ましい性質であるが、ＧＩ溶解法の基本的な目的は、完全溶解である。第二に、口腔滞留時間は、非常に短く、唾液分泌速度を基準にして、数分のオーダーである。ＧＩ滞留時間は、時間のオーダーである。第三に、未溶解成分、例えば、小粒子は、それらの滞留時間が５〜６０秒のオーダーとなるよう飲み込むことにより口から除去される。現在のＧＩ溶解試験は、試験チャンバーから未溶解成分の除去を見込んではいない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
溶解化合物は悪い味を与えるので、生理的に関連のある条件下で口腔前庭において化合物の溶解を特徴付けることができるインビトロ試験法について当分野での必要性が存在する。
【０００４】
出願人等は、この必要性を満足させる試験法及び機器を発明した。
【０００５】
下記の用語は、ここでは下記の意味を有する。
【０００６】
ここで使用される用語「放出媒体」は、物質が放出される液体媒体を意味する。放出媒体の例としては、模擬唾液、水及び種々のバッファー溶液である。
【０００７】
ここで使用される用語「滞留時間」は、連続流動系に適用される公知の工学概念であり、液体の体積が一定に留まるような容器の内外部への流速で容器中の液体体積を数学的に割ることにより計算される。例えば、１０ｍｌの液体を含有する容器の内外部へ５ｍｌ／分の流速は、２分の滞留時間を有する。
【０００８】
ここで使用される用語「レジネート」は、イオン交換樹脂及びイオン化可能有機化合物との間の錯体を形成して誘導される生成物を意味する。
【０００９】
【発明を解決するための手段】
本発明は、口腔溶解試験を実施するための下記を含む機器に関する：
ａ）セル、ここで、該セルは試験材料を添加する手段を有し；
ｂ）該セル中を連続的に通過しうる放出媒体の供給物；
ｃ）試験材料の未溶解固形分を含まない試料を該セルから取出す手段；
ｄ）試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する手段；
ｅ）該セル中の放出媒体の温度を調節する手段；
ここで、該セルは該セルの外へ固体粒子を移動することができる手段を有し；ここで、該固体粒子は小粒径のものであり；
ここで、該セルは試験材料及び放出媒体を混合する手段を有し；
ここで、更に試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する該手段は当該機器の運転過程で多数回遂行され得るものである。
【００１０】
本発明は、更に該機器を使用のための口腔溶解試験方法に関し、下記の工程を含む：
ａ）セル中に放出媒体を通過させ；
ｂ）該セルに試験試料を添加し；
ｃ）試験試料の如何なる未溶解部分も該セルから移動されるよう該セルを通して放出媒体を通過させ；
ｄ）試験試料の未溶解物質を含有しない試料をセルから取出し；
ｅ）試験継続期間中、該セルの温度を維持し；
ｆ）該セルから取出された試料を分析して試験試料から溶解した物質の濃度を測定する。
【００１１】
更に、放出媒体の流速及びセル中の液体体積は、試験を通して一定であり、ここで、更に放出媒体の流速、放出媒体の温度、セル中の液体体積及び試験試料の量は、医薬組成物の口腔内溶解に関連のある条件を与えるよう調整される。
【本発明の実施の態様】
【００１２】
本発明は、口腔溶解試験を実施するための下記を含む機器に関する：
ａ）セル、ここで、該セルは試験材料を添加する手段を有し；
ｂ）該セル中を連続的に通過しうる放出媒体の供給物；
ｃ）試験材料の未溶解固形分を含まない試料を該セルから取出す手段；
ｄ）試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する手段；
ｅ）該セル中の放出媒体の温度を調節する手段；
ここで、該セルは該セルの外へ固体粒子を移動することができる手段を有し；ここで、該固体粒子は小粒径のものであり；
ここで、該セルは試験材料及び放出媒体を混合する手段を有し；
ここで、更に試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する該手段は当該機器の運転過程で多数回遂行され得るものである。
【００１３】
本発明は、更に該機器を使用のための口腔溶解試験方法に関し、下記の工程を含む：
ａ）セル中に放出媒体を通過させ；
ｂ）該セルに試験試料を添加し；
ｃ）試験試料の如何なる未溶解部分も該セルから移動されるよう該セルを通して放出媒体を通過させ；
ｄ）試験試料の未溶解物質を含有しない試料をセルから取出し；
ｅ）試験継続期間中、該セルの温度を維持し；
ｆ）該セルから取出された試料を分析して試験試料から溶解した物質の濃度を測定する。
【００１４】
更に、放出媒体の流速及びセル中の液体体積は、試験を通して一定であり、ここで、更に放出媒体の流速、放出媒体の温度、セル中の液体体積及び試験試料の量は、医薬組成物の口腔内溶解に関連のある条件を与えるよう調節される。
【００１５】
本発明によれば、ａ）媒体内部に医薬組成物を含有することができるチャンバー；その中で、該チャンバーは下記のものを含む：ｉ）ハウジング；ｉｉ）ミキサー；ｉｉｉ）媒体のハウジングへの供給及びハウジングからの媒体流出のためにハウジングに設けられた第一入口及び第一出口；ここで、第一出口は未溶解固体の小粒子を媒体と共にチャンバーから排出させる；ｉｖ）ハウジングから媒体の流出のためにハウジングに設けられた第二出口；ｖ）試験材料の添加のためにハウジングに設けられた、ここでは試料口と呼ばれる第二入口；ｖｉ）ハウジング内に未溶解の医薬組成物を保持することができる濾過装置であり、媒体に対し浸透性であり、ハウジング内部及び媒体の該第二出口との間に位置し、その結果該第二入口からの媒体の流れは本質的に固体粒子を含有しない；ｖｉｉ）該第一媒体からチャンバーへの流量調節器；ｂ）医薬組成物の溶解プロファイルを決定するためのチャンバーと流動連絡する媒体分析装置；それにより、チャンバーからの媒体流における医薬的に活性な化合物の出現が分析されてその化合物の溶解を決定する；ｃ）ハウジングの該第二出口からチャンバーの入り口への媒体流をそらすために設けられた流量調節器；ｄ）ハウジング中の媒体の温度を調節するために設けられた加熱及び断熱装置、を含む医薬組成物の口腔溶解を評価するための機器が提供される。
【００１６】
更に、放出媒体の流速、放出媒体の温度、セル中の液体体積及び試験試料の量は、生理的に関連のある条件を与えるよう調整される。
【００１７】
図１に関し、一態様において、本発明は、貯蔵器（１）、ポンプ（２）、濾過用セル（４）を含み、ポンプ（２）を経由して貯蔵器（１）における液体がセル（４）に移されるよう配設される。セル（４）は、撹拌器（７）、フィルターメンブラン（３）、入り口（５）、出口（１１）、ディップ‐チューブ（ｄｉｐ‐ｔｕｂｅ）（１３）が通る出口（６）、固くフィッティングされたふた（１４）及び試料添加口（９）を含む。出口（１１）は、フィルター（３）を通過した液体だけがそれを通して排出できるように配置される。出口（１１）は、ポンプ（８）及びフロースルーＵＶセル（１０）に接続され、その結果、出口（１１）を出る液体は、ＵＶセル（８）を通過し、セル（４）の入り口（５）に戻る。ディップチューブ（１３）は、出口（６）を通してセル（４）から出て、ディップチューブ（１３）に入る材料は該貯蔵器に収集されるよう貯蔵器（１２）と接続する。ＵＶセル（１０）は、適当なＵＶ分光光度計内部に配置され、望ましい波長においてセルの吸収の測定を可能にする。もし、温度調節が要求されるならば、セル（４）は適当な加熱浴に浸漬され得る。一態様において、試料添加口（９）はゴム栓の付きの孔である。他の態様においては、それはシリンジで貫通され得るゴム隔壁を含有する金属取り付け具である。
【００１８】
更なる態様において、出口（１１）を出る液体はＵＶセル（１０）を通過し、次に貯臓器（１２）に要件が類似している別の貯蔵器に向かい、セル（４）には戻らない。
【００１９】
更なる態様において、脱気器が同伴する気泡を除去するためＵＶセル（１０）の前に設置され得る。
【００２０】
図１で図解された態様に関し、使用に際して、貯蔵器（１）は、放出媒体で満たされ、望ましい容積の放出媒体がセル（４）に添加される。ポンプは作動を開始し、液体が貯蔵器（１２）に流入し、分光光度計により示されたＵＶ吸収が一定値、ここではベースライン値と呼ばれる、となり、且つそのライン又はＵＶセルにおいて気泡が存在しなくなるまで運転される。試験される試料は、それからセル（４）に添加される。該試料中に存在する活性物質は溶解しているので、ＵＶ吸収は増加し、ピークに達し、その後減少する。試験は、適当な終了点まで継続される。斯かる終点の例は、ＵＶ吸収のベースライン値までの戻り、又はたとえば、セル（４）内における滞留時間の６倍である一定の時間である。試験される特定試料に付いてどの終点が最も適当であるかは、当業者には明らかである。分光光度計から収集されたデータは活性物質の瞬間濃度を計算すのに使用され得る。そのデータは、放出される活性物質の放出速度及び総量を特徴付けるのに使用され得る。
【００２１】
口腔吸収を試験するのに好適な本発明の一態様においては、ＵＶセル（１０）からの流出液の一部又は全部は、直接貯臓器（１２）に通される。その一部流出液中の溶解した活性成分の部分は、口腔粘膜を通過した活性成分の吸収を表す。
【００２２】
本発明は加熱浴を使用するが、濾過セルの温度を調節するために如何なる加熱装置も使用され得る。周囲温度での試験では、本発明は加熱装置無しで運転され得る。本発明で試験され得る投与形態は、粉末、シロップ、アドヘッシブデバイス、懸濁物、口中で溶解又は崩壊するタブレット、及びトローチ剤を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明は、分析方法としてＵＶ分光光度計の使用に限定されない。活性物質及び放出媒体に適用可能な当分野で公知の如何なるインライン分析も使用され得る。本発明は、また、インライン分析に替わり又はそれに加えて出口（１１）から試料を除去することにより使用され得る。本発明に有用な濾過用セルは、撹拌、容積、濾過スピード、濾過効率、活性物質との相溶性及び放出媒体との相溶性の要件を提供する如何なる容器も使用され得る。好ましい濾過用セルは、ミリポア（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ、商標）コーポレーションから入手可能なアミコン（Ａｍｉｃｏｎ）撹拌式限外濾過用セルモデル８００３、８０１０、８０５０、８２００及び８４００のような連続撹拌式濾過用セルである。最も好ましい濾過用セルはミリポアコーポレーションから入手可能なアミコン撹拌式限外濾過用セルモデル８００３、８０１０、及び８０５０である。ディップチューブに使用される管材料は、放出媒体と適合性のある任意の管材料である。該管の長さは、その下端が濾過用セル（４）内の液体表面の下になるよう調整される。管材料の横断直径は、放出媒体の流れによって小粒子が管材料の方に運搬され、小粒子が管材料を詰まらせないよう選択される。実際には、本発明は、０．５から３．０ｍｍの内径を有する管材料が０．５から５．０ｍｌ／分の範囲のセル（４）への流速に関するこれらの要求を満たすことを見いだした。他の流速については、他の内径が、必要とされ得る。該チューブの好適な内径は、試行錯誤により、又は好適な流体力学上の考察を使用して選択され得ることは当業者にとっては明瞭である。
【００２４】
本発明の実施に有用な放出媒体は、生理的に関連のある如何なる流体であり得る。好ましい流体は、水及び模擬唾液である。最も好ましい流体は、模擬唾液である。米国薬局方２４は、模擬唾液について如何なる推薦も行っていない。唾液の組成を述べている幾つかの発表がある（カリンＭ．ヘルド、ドウブ デ ボア、ジャン ツイデマ及びロバートＡ．Ａ．マエス「毒物学における分析手段としての唾液」、Ｉｎｓ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｔｅｓｔｉｎｇ、第１巻、１９９５年。V．W．‐H ルング及びＢ．Ｗ．ダーベル、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ、第２５巻、４７５〜４８４頁、１９９７年及びそこでの引用文献を参照）。本発明の実施に好適な模擬唾液組成物がこれらの発表から選択され得ることは、当業者には明確である。
【００２５】
好適な、非限定的な実施例は次の通りである：
リン酸二水素カリウム １．６３２ｇ／ｌ
塩化ナトリウム ２．３４ｇ／ｌ
塩化カルシウム二水塩 ０．１６７ｇ／ｌ
ｐＨ６．２となるような０．２モル水酸化ナトリウム 〜１２ｇ／ｌ
【００２６】
本発明の実施に有用な流速は、試験を通して一定であり、又は試験過程で変更され得る。本発明の実施に有用な流速及びセル体積は、０．１分から６０分の濾過用セル内での滞留時間を与えるよう選択され得る。好ましい滞留時間は、０．５分から３０分である。最も好ましい滞留時間は、１分から１５分である。サンプリングポンプ（８）の流速は、試料流がセル（４）に戻るかどうかに左右される。試料流がセルに戻るときは、流れは試料ループにおいて非常に短い滞留時間となるよう十分速くなければならない。本発明の実施に有用な試料ループ滞留時間は、２秒から２分である。好ましい試料ループ滞留時間は、２秒から３０秒である。試料流がセル（４）に戻らないときは、試料ラインの流速はディップチューブ（１３）を通してセル（４）を退出する流速を減少させる。この場合試料流は、ディップチューブを通して未溶解粒子の除去に悪影響を及ぼさないようにするべきである。この場合の試料ライン流速は、ディップチューブを通しての流れが上記に提起された要求に合致しなければならないという限定に従い、主ポンプ（２）の流速の５％から５０％である。この場合の試料好ましい流速は、ディップチューブを通しての流れが上記に提起された要求に合致しなければならないという限定に従い、主ポンプ（２）の流速の１０％から２５％である。
【００２７】
本発明の実施に有用なフィルターメンブランは、放出媒体と適合する商業的に入手可能なフィルターメンブランであれば如何なるものでもよい。好ましいフィルターメンブランは、１０ミクロンを超えない呼称粒径カットオフを有する。より好ましいフィルターは０．２５〜５ミクロンの呼称粒径カットオフを有する。最も好ましいフィルターメンブランは１〜３ミクロンの呼称粒径カットオフを有する。
【００２８】
本発明の実施に有用な脱気器は、放出プロファイルの顕著な拡張を引き起こす残留体積を有しないことを条件として、商業的に入手可能な系のいずかであってよい。本発明の操業に有用な好ましい脱気器は、濾過用セル体積の半分未満の残留体積を有すべきである。本発明の操業に有用なより好ましい脱気器は、濾過用セル体積の４分の１未満の残留体積を有すべきである。本発明の操業に有用な最も好ましい脱気器は、濾過用セル体積の１０分の１未満の残留体積を有すべきである。
【００２９】
本発明の実施に有用な流量調節器は、上記したチャンバーの内外に媒体の流れを生ずることができる如何なる装置をも含む。これらには、ポンプ、調節バルブ付き加圧系、調節バルブ付き吸引系及び組み合わせが含まれる。好ましい流量調節器は、ポンプ及び調節バルブ付き加圧系及びこれらの組み合わせである。本発明に有用なポンプは、望ましい流速を達成でき、試験を通じて該流速を一定に保つことができる如何なるポンプでもよい。これらには、制限的ではないが、一般用容積式ポンプ、蠕動ポンプ、ダイヤフラムポンプ、ＨＰＬＣ品質容積式ポンプ及び遠心ポンプが含まれる。本発明の実施に有用な好ましいポンプは、蠕動ポンプ、ダイヤフラムポンプ及びＨＰＬＣ品質容積式ポンプである。最も好ましいのは、蠕動ポンプ及びＨＰＬＣ品質容積式ポンプである。
【００３０】
本発明の実施に有用な加熱装置は、充分均一な及び正確な温度調節を与える当分野で公知の如何なるものでもよい。好ましい加熱装置は、望ましい温度の＋／−２℃以内に温度を調節することが可能である。より好ましい加熱装置は、望ましい温度の＋／−１℃以内に温度を調節することが可能である。好ましい加熱装置は、米国薬局方等を源にそれらの最新の推薦に従い温度を調節できるであろう。
【００３１】
本発明の実施に有用な媒体分析装置としては、医薬的又は活性な薬剤の物理的及び／又は化学的データを生じさせる当分野で公知の如何なる検出器、例えば、分析方法としてのＵＶ分光光度計の使用が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様においては、その検出器は、紫外線、赤外線、核磁気共鳴、ラマン分光法、電気化学、バイオセンサー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される方法により、特定薬剤に特徴的なデータを獲得できる。活性物質及び放出媒体に適用し得る当分野で公知の如何なるインライン検出器も、使用され得る。
【００３２】
媒体分析装置は、好ましくはここで上記した終点に到達するに必要とされる少なくとも時間の間、溶解媒体とともに操作される検出器、及び投与形態の溶解プロファイルを得るための同じ時間の間、発生したデータを連続的に処理するデータプロセッサーを含む。データプロセッサーは、検出器によって発生したデータを連続的に処理することができる如何なる装置でもよい。好ましいデータプロセッサーは、コンピューターである。検出器によって発生したデータは、好ましくは、コンピューターにより保管され及び／又は分析される。特に好ましい態様においては、データコレクターは、データ処理ソフトウェアを有するコンピューターである。好ましくは、データは、検出器から受け取られるとともにソフトウェアによって連続的に処理される。本発明の好ましい態様において、検出器は、投与形態周辺の媒体において治療的に活性な薬剤の濃度を測定する。周囲媒体中の薬剤の濃度を測定することにより、投与形態からの薬剤放出量が計算され得る。
【００３３】
本発明は、また、インライン分析の代わりに又はそれに加えて直接チャンバーから又はチャンバーの排出流出液から試料を取出すことにより、使用され得る。斯かる態様において、その分析法としては、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、比色法、ＵＶ分光法、ＩＲ分光法、ラマン分光法、近ＩＲ分光法、バイオセンサー、電気化学法、質量分析法、及び核磁気分光法が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい態様において、媒体分析は、ＵＶ分光法を使用してインラインで遂行される。媒体分析の如何なる組み合わせも獲得データに適当なものとして使用され得ることは当業者にとって明らかである。
【００３４】
圧力供給系及びポンプ等の流れ発生装置の安全及び有効な運転は、種々の他の機械的、電気的且つ電子的装置を含むことが要件とされることは、当業者にとって知られていることである。該装置としては、典型的には圧抜きバルブ、逆止めバルブ、圧抜き配管、圧力調節系、サージサプレッサー、サージタンク、機械的、電子的流量調節系、圧力ゲージ及び流量ゲージが挙げられる。
【００３５】
更に、本発明は、模擬胃液及び模擬腸液のような液体を含有するセルの添加による全胃腸内溶解を測定する上での使用に適合され得ることを当業者は、認識するであろう。
【００３６】
次の非限定的実施例は、本発明を例示する。
【００３７】
実施例１ パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）／ＩＲＰ６９レジネートの調製
７．５ｇのパロキセチンＨＣｌヘミハイドレートは、１４９２ｇの脱イオン水に添加され、５時間、激しく撹拌された。溶液は濾過され、ろ液は、ＵＶ分光法を使用してパロキセチンについて分析されパロキセチンＨＣｌヘミハイドレートとして４．８５ｇ／ｌと表された。それから、その溶液１６３．５ｇを、ナトリウム型強酸性イオン交換樹脂５．５ｇ（ロームアンドハースカンパニー、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアから入手可能なアンバーライト（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ、商標）ＩＲＰ６９）と混合され、一晩、振とうされた。レジネートは、濾過及び最小限の水洗により分離された。樹脂にロードされたパロキセチン量は、湿潤レジネートを基準にして７２ｍｇ／ｇであった。
【００３８】
実施例２ パロキセチン／ＩＲＰ６４レジネートの調製
５．７ｇ／ｌのパロキセチン溶液が、実施例１と同様な仕様で調製された。３ｇの弱酸性イオン交換樹脂（ロームアンドハースカンパニー、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアから入手可能なアンバーライトＩＲＰ６４）が、５８６ｇのパロキセチン溶液に添加され、一晩、振とうされた。レジネートは、濾過及び最小限の洗浄により分離された。樹脂にロードされたパロキセチン量は、湿潤レジネートを基準にして１０ｍｇ／ｇであった。
【００３９】
実施例３ パロキセチン及びパロキセチンレジネートについての放出試験
口腔溶解試験が、実施例１及び２のように製造された５％溶液のパロキセチンＨＣｌヘミハイドレート及びレジネート製剤を使用して行われた。それぞれの試験において活性物質の量は、約１０ｍｇであった。これらの例については、ＵＶセルからの流出液は、濾過用セルには戻らなかった。模擬唾液の全流速は、３ｍｌ／分であり、ＵＶセルを通した流速は、約１ｍｌ／分であり、試験は室温で行われた。溶解プロファイルは、図２において示される。この実施例は、明らかにレジネートの味覚マスキング効果を区別する方法についての能力を実証している。
【００４０】
実施例４ 迅速溶解タブレットの放出試験
口腔溶解試験が、１０ｍｇのロラチヂン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）を含有するロラチジンの迅速溶解タブレット製剤を使用して行われた。この実施例では、ＵＶセルからの流出液は、濾過用セルに戻らず、直ちに脱気器（コンテスグラス Ｃｏ、米国、ニュージャージー州から入手可能なＨＰＬＣ ＭＰデバブラー）がＵＶセルの直前に設置された。模擬唾液の全流速は、５．７１ｍｌ／分であり、ＵＶセルを通した流速は、２．２４ｍｌ／分であり、試験は室温で行われた。溶解プロファイルは、図３において示され、ロラチヂンの７２．７ｍｇのピーク濃度を示している。この実施例は、迅速溶解タブレットを試験する方法についての能力を実証している。
【００４１】
模擬唾液の調製
７５０ｍｌの脱イオン水及び磁気撹拌バーが、１リットル容量のフラスコに添加された。それから、１．６３２ｇのリン酸二水素カリウム、２．３４ｇの塩化ナトリウム、０．１６６５ｇの塩化カルシウム二水塩及び１０ｇの０．２モル水酸化ナトリウムが、撹拌を伴い添加された。脱イオン水が、次に添加されて約９５０ｍｌの総容積を与えた。混合物は、全固体が溶解するまで撹拌された。それから、０．２Ｍの水酸化ナトリウムが、溶液のｐＨが６．２＋／−０．０１になるまで徐々に添加された。撹拌バーは除去され、容量は脱イオン水で標点まで増量された。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の一態様の概略図である。
【図２】図２は、パロキセチンＨＣＬ及びパロキセチンレジネートの口腔溶解曲線を示すグラフである。
【図３】図３は、ロラチヂンを含有する迅速溶解性タブレットについての口腔溶解を示すグラフである。
【符号の説明】
１：貯蔵器、２：ポンプ、３：フィルターメンブラン、４：濾過用セル、５：入り口、６：出口、７：撹拌器、８：ポンプ、９：試料添加口、１０：ＵＶセル、１１：出口、１２：入り口、１３：ディップ‐チューブ、１４：ふた
【発明の背景】
医薬品工業に使用される活性物質は、しばしば不快な味がする。不快な味は、患者に服従し難い気持ちをもたらし得るので製剤の開発が困難になる。この問題は、特に液体、咀嚼性の迅速溶解投与形態において深刻である。この味を遮蔽するには当業界で知られた二つの主要な技術がある。最初は、不快な味を隠蔽するのに風味を添加することである。第二は、唾液中で活性物質の溶解を制限することである。
【０００２】
現在は、味覚マスク製剤の味覚マスク特性を評価するために設計されたインビトロでの試験方法は存在しない。胃腸内（ＧＩ）溶解（米国薬局方２４）用を意図した製剤の溶解についてのインビトロ試験に利用され得る多様な試験が存在するが、それらのいずれもが口腔系に好適ではない。この検討のためには、斯かる方法はＧＩ溶解法と称される。口腔溶解（ｂｕｃｃａｌ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、幾つかの独特の要件によって特徴付けられる。最初に味覚マスキングのためには、不完全な口腔溶解が非常に望ましい性質であるが、ＧＩ溶解法の基本的な目的は、完全溶解である。第二に、口腔滞留時間は、非常に短く、唾液分泌速度を基準にして、数分のオーダーである。ＧＩ滞留時間は、時間のオーダーである。第三に、未溶解成分、例えば、小粒子は、それらの滞留時間が５〜６０秒のオーダーとなるよう飲み込むことにより口から除去される。現在のＧＩ溶解試験は、試験チャンバーから未溶解成分の除去を見込んではいない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
溶解化合物は悪い味を与えるので、生理的に関連のある条件下で口腔前庭において化合物の溶解を特徴付けることができるインビトロ試験法について当分野での必要性が存在する。
【０００４】
出願人等は、この必要性を満足させる試験法及び機器を発明した。
【０００５】
下記の用語は、ここでは下記の意味を有する。
【０００６】
ここで使用される用語「放出媒体」は、物質が放出される液体媒体を意味する。放出媒体の例としては、模擬唾液、水及び種々のバッファー溶液である。
【０００７】
ここで使用される用語「滞留時間」は、連続流動系に適用される公知の工学概念であり、液体の体積が一定に留まるような容器の内外部への流速で容器中の液体体積を数学的に割ることにより計算される。例えば、１０ｍｌの液体を含有する容器の内外部へ５ｍｌ／分の流速は、２分の滞留時間を有する。
【０００８】
ここで使用される用語「レジネート」は、イオン交換樹脂及びイオン化可能有機化合物との間の錯体を形成して誘導される生成物を意味する。
【０００９】
【発明を解決するための手段】
本発明は、口腔溶解試験を実施するための下記を含む機器に関する：
ａ）セル、ここで、該セルは試験材料を添加する手段を有し；
ｂ）該セル中を連続的に通過しうる放出媒体の供給物；
ｃ）試験材料の未溶解固形分を含まない試料を該セルから取出す手段；
ｄ）試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する手段；
ｅ）該セル中の放出媒体の温度を調節する手段；
ここで、該セルは該セルの外へ固体粒子を移動することができる手段を有し；ここで、該固体粒子は小粒径のものであり；
ここで、該セルは試験材料及び放出媒体を混合する手段を有し；
ここで、更に試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する該手段は当該機器の運転過程で多数回遂行され得るものである。
【００１０】
本発明は、更に該機器を使用のための口腔溶解試験方法に関し、下記の工程を含む：
ａ）セル中に放出媒体を通過させ；
ｂ）該セルに試験試料を添加し；
ｃ）試験試料の如何なる未溶解部分も該セルから移動されるよう該セルを通して放出媒体を通過させ；
ｄ）試験試料の未溶解物質を含有しない試料をセルから取出し；
ｅ）試験継続期間中、該セルの温度を維持し；
ｆ）該セルから取出された試料を分析して試験試料から溶解した物質の濃度を測定する。
【００１１】
更に、放出媒体の流速及びセル中の液体体積は、試験を通して一定であり、ここで、更に放出媒体の流速、放出媒体の温度、セル中の液体体積及び試験試料の量は、医薬組成物の口腔内溶解に関連のある条件を与えるよう調整される。
【本発明の実施の態様】
【００１２】
本発明は、口腔溶解試験を実施するための下記を含む機器に関する：
ａ）セル、ここで、該セルは試験材料を添加する手段を有し；
ｂ）該セル中を連続的に通過しうる放出媒体の供給物；
ｃ）試験材料の未溶解固形分を含まない試料を該セルから取出す手段；
ｄ）試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する手段；
ｅ）該セル中の放出媒体の温度を調節する手段；
ここで、該セルは該セルの外へ固体粒子を移動することができる手段を有し；ここで、該固体粒子は小粒径のものであり；
ここで、該セルは試験材料及び放出媒体を混合する手段を有し；
ここで、更に試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する該手段は当該機器の運転過程で多数回遂行され得るものである。
【００１３】
本発明は、更に該機器を使用のための口腔溶解試験方法に関し、下記の工程を含む：
ａ）セル中に放出媒体を通過させ；
ｂ）該セルに試験試料を添加し；
ｃ）試験試料の如何なる未溶解部分も該セルから移動されるよう該セルを通して放出媒体を通過させ；
ｄ）試験試料の未溶解物質を含有しない試料をセルから取出し；
ｅ）試験継続期間中、該セルの温度を維持し；
ｆ）該セルから取出された試料を分析して試験試料から溶解した物質の濃度を測定する。
【００１４】
更に、放出媒体の流速及びセル中の液体体積は、試験を通して一定であり、ここで、更に放出媒体の流速、放出媒体の温度、セル中の液体体積及び試験試料の量は、医薬組成物の口腔内溶解に関連のある条件を与えるよう調節される。
【００１５】
本発明によれば、ａ）媒体内部に医薬組成物を含有することができるチャンバー；その中で、該チャンバーは下記のものを含む：ｉ）ハウジング；ｉｉ）ミキサー；ｉｉｉ）媒体のハウジングへの供給及びハウジングからの媒体流出のためにハウジングに設けられた第一入口及び第一出口；ここで、第一出口は未溶解固体の小粒子を媒体と共にチャンバーから排出させる；ｉｖ）ハウジングから媒体の流出のためにハウジングに設けられた第二出口；ｖ）試験材料の添加のためにハウジングに設けられた、ここでは試料口と呼ばれる第二入口；ｖｉ）ハウジング内に未溶解の医薬組成物を保持することができる濾過装置であり、媒体に対し浸透性であり、ハウジング内部及び媒体の該第二出口との間に位置し、その結果該第二入口からの媒体の流れは本質的に固体粒子を含有しない；ｖｉｉ）該第一媒体からチャンバーへの流量調節器；ｂ）医薬組成物の溶解プロファイルを決定するためのチャンバーと流動連絡する媒体分析装置；それにより、チャンバーからの媒体流における医薬的に活性な化合物の出現が分析されてその化合物の溶解を決定する；ｃ）ハウジングの該第二出口からチャンバーの入り口への媒体流をそらすために設けられた流量調節器；ｄ）ハウジング中の媒体の温度を調節するために設けられた加熱及び断熱装置、を含む医薬組成物の口腔溶解を評価するための機器が提供される。
【００１６】
更に、放出媒体の流速、放出媒体の温度、セル中の液体体積及び試験試料の量は、生理的に関連のある条件を与えるよう調整される。
【００１７】
図１に関し、一態様において、本発明は、貯蔵器（１）、ポンプ（２）、濾過用セル（４）を含み、ポンプ（２）を経由して貯蔵器（１）における液体がセル（４）に移されるよう配設される。セル（４）は、撹拌器（７）、フィルターメンブラン（３）、入り口（５）、出口（１１）、ディップ‐チューブ（ｄｉｐ‐ｔｕｂｅ）（１３）が通る出口（６）、固くフィッティングされたふた（１４）及び試料添加口（９）を含む。出口（１１）は、フィルター（３）を通過した液体だけがそれを通して排出できるように配置される。出口（１１）は、ポンプ（８）及びフロースルーＵＶセル（１０）に接続され、その結果、出口（１１）を出る液体は、ＵＶセル（８）を通過し、セル（４）の入り口（５）に戻る。ディップチューブ（１３）は、出口（６）を通してセル（４）から出て、ディップチューブ（１３）に入る材料は該貯蔵器に収集されるよう貯蔵器（１２）と接続する。ＵＶセル（１０）は、適当なＵＶ分光光度計内部に配置され、望ましい波長においてセルの吸収の測定を可能にする。もし、温度調節が要求されるならば、セル（４）は適当な加熱浴に浸漬され得る。一態様において、試料添加口（９）はゴム栓の付きの孔である。他の態様においては、それはシリンジで貫通され得るゴム隔壁を含有する金属取り付け具である。
【００１８】
更なる態様において、出口（１１）を出る液体はＵＶセル（１０）を通過し、次に貯臓器（１２）に要件が類似している別の貯蔵器に向かい、セル（４）には戻らない。
【００１９】
更なる態様において、脱気器が同伴する気泡を除去するためＵＶセル（１０）の前に設置され得る。
【００２０】
図１で図解された態様に関し、使用に際して、貯蔵器（１）は、放出媒体で満たされ、望ましい容積の放出媒体がセル（４）に添加される。ポンプは作動を開始し、液体が貯蔵器（１２）に流入し、分光光度計により示されたＵＶ吸収が一定値、ここではベースライン値と呼ばれる、となり、且つそのライン又はＵＶセルにおいて気泡が存在しなくなるまで運転される。試験される試料は、それからセル（４）に添加される。該試料中に存在する活性物質は溶解しているので、ＵＶ吸収は増加し、ピークに達し、その後減少する。試験は、適当な終了点まで継続される。斯かる終点の例は、ＵＶ吸収のベースライン値までの戻り、又はたとえば、セル（４）内における滞留時間の６倍である一定の時間である。試験される特定試料に付いてどの終点が最も適当であるかは、当業者には明らかである。分光光度計から収集されたデータは活性物質の瞬間濃度を計算すのに使用され得る。そのデータは、放出される活性物質の放出速度及び総量を特徴付けるのに使用され得る。
【００２１】
口腔吸収を試験するのに好適な本発明の一態様においては、ＵＶセル（１０）からの流出液の一部又は全部は、直接貯臓器（１２）に通される。その一部流出液中の溶解した活性成分の部分は、口腔粘膜を通過した活性成分の吸収を表す。
【００２２】
本発明は加熱浴を使用するが、濾過セルの温度を調節するために如何なる加熱装置も使用され得る。周囲温度での試験では、本発明は加熱装置無しで運転され得る。本発明で試験され得る投与形態は、粉末、シロップ、アドヘッシブデバイス、懸濁物、口中で溶解又は崩壊するタブレット、及びトローチ剤を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明は、分析方法としてＵＶ分光光度計の使用に限定されない。活性物質及び放出媒体に適用可能な当分野で公知の如何なるインライン分析も使用され得る。本発明は、また、インライン分析に替わり又はそれに加えて出口（１１）から試料を除去することにより使用され得る。本発明に有用な濾過用セルは、撹拌、容積、濾過スピード、濾過効率、活性物質との相溶性及び放出媒体との相溶性の要件を提供する如何なる容器も使用され得る。好ましい濾過用セルは、ミリポア（Ｍｉｌｉｐｏｒｅ、商標）コーポレーションから入手可能なアミコン（Ａｍｉｃｏｎ）撹拌式限外濾過用セルモデル８００３、８０１０、８０５０、８２００及び８４００のような連続撹拌式濾過用セルである。最も好ましい濾過用セルはミリポアコーポレーションから入手可能なアミコン撹拌式限外濾過用セルモデル８００３、８０１０、及び８０５０である。ディップチューブに使用される管材料は、放出媒体と適合性のある任意の管材料である。該管の長さは、その下端が濾過用セル（４）内の液体表面の下になるよう調整される。管材料の横断直径は、放出媒体の流れによって小粒子が管材料の方に運搬され、小粒子が管材料を詰まらせないよう選択される。実際には、本発明は、０．５から３．０ｍｍの内径を有する管材料が０．５から５．０ｍｌ／分の範囲のセル（４）への流速に関するこれらの要求を満たすことを見いだした。他の流速については、他の内径が、必要とされ得る。該チューブの好適な内径は、試行錯誤により、又は好適な流体力学上の考察を使用して選択され得ることは当業者にとっては明瞭である。
【００２４】
本発明の実施に有用な放出媒体は、生理的に関連のある如何なる流体であり得る。好ましい流体は、水及び模擬唾液である。最も好ましい流体は、模擬唾液である。米国薬局方２４は、模擬唾液について如何なる推薦も行っていない。唾液の組成を述べている幾つかの発表がある（カリンＭ．ヘルド、ドウブ デ ボア、ジャン ツイデマ及びロバートＡ．Ａ．マエス「毒物学における分析手段としての唾液」、Ｉｎｓ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｔｅｓｔｉｎｇ、第１巻、１９９５年。V．W．‐H ルング及びＢ．Ｗ．ダーベル、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ、第２５巻、４７５〜４８４頁、１９９７年及びそこでの引用文献を参照）。本発明の実施に好適な模擬唾液組成物がこれらの発表から選択され得ることは、当業者には明確である。
【００２５】
好適な、非限定的な実施例は次の通りである：
リン酸二水素カリウム １．６３２ｇ／ｌ
塩化ナトリウム ２．３４ｇ／ｌ
塩化カルシウム二水塩 ０．１６７ｇ／ｌ
ｐＨ６．２となるような０．２モル水酸化ナトリウム 〜１２ｇ／ｌ
【００２６】
本発明の実施に有用な流速は、試験を通して一定であり、又は試験過程で変更され得る。本発明の実施に有用な流速及びセル体積は、０．１分から６０分の濾過用セル内での滞留時間を与えるよう選択され得る。好ましい滞留時間は、０．５分から３０分である。最も好ましい滞留時間は、１分から１５分である。サンプリングポンプ（８）の流速は、試料流がセル（４）に戻るかどうかに左右される。試料流がセルに戻るときは、流れは試料ループにおいて非常に短い滞留時間となるよう十分速くなければならない。本発明の実施に有用な試料ループ滞留時間は、２秒から２分である。好ましい試料ループ滞留時間は、２秒から３０秒である。試料流がセル（４）に戻らないときは、試料ラインの流速はディップチューブ（１３）を通してセル（４）を退出する流速を減少させる。この場合試料流は、ディップチューブを通して未溶解粒子の除去に悪影響を及ぼさないようにするべきである。この場合の試料ライン流速は、ディップチューブを通しての流れが上記に提起された要求に合致しなければならないという限定に従い、主ポンプ（２）の流速の５％から５０％である。この場合の試料好ましい流速は、ディップチューブを通しての流れが上記に提起された要求に合致しなければならないという限定に従い、主ポンプ（２）の流速の１０％から２５％である。
【００２７】
本発明の実施に有用なフィルターメンブランは、放出媒体と適合する商業的に入手可能なフィルターメンブランであれば如何なるものでもよい。好ましいフィルターメンブランは、１０ミクロンを超えない呼称粒径カットオフを有する。より好ましいフィルターは０．２５〜５ミクロンの呼称粒径カットオフを有する。最も好ましいフィルターメンブランは１〜３ミクロンの呼称粒径カットオフを有する。
【００２８】
本発明の実施に有用な脱気器は、放出プロファイルの顕著な拡張を引き起こす残留体積を有しないことを条件として、商業的に入手可能な系のいずかであってよい。本発明の操業に有用な好ましい脱気器は、濾過用セル体積の半分未満の残留体積を有すべきである。本発明の操業に有用なより好ましい脱気器は、濾過用セル体積の４分の１未満の残留体積を有すべきである。本発明の操業に有用な最も好ましい脱気器は、濾過用セル体積の１０分の１未満の残留体積を有すべきである。
【００２９】
本発明の実施に有用な流量調節器は、上記したチャンバーの内外に媒体の流れを生ずることができる如何なる装置をも含む。これらには、ポンプ、調節バルブ付き加圧系、調節バルブ付き吸引系及び組み合わせが含まれる。好ましい流量調節器は、ポンプ及び調節バルブ付き加圧系及びこれらの組み合わせである。本発明に有用なポンプは、望ましい流速を達成でき、試験を通じて該流速を一定に保つことができる如何なるポンプでもよい。これらには、制限的ではないが、一般用容積式ポンプ、蠕動ポンプ、ダイヤフラムポンプ、ＨＰＬＣ品質容積式ポンプ及び遠心ポンプが含まれる。本発明の実施に有用な好ましいポンプは、蠕動ポンプ、ダイヤフラムポンプ及びＨＰＬＣ品質容積式ポンプである。最も好ましいのは、蠕動ポンプ及びＨＰＬＣ品質容積式ポンプである。
【００３０】
本発明の実施に有用な加熱装置は、充分均一な及び正確な温度調節を与える当分野で公知の如何なるものでもよい。好ましい加熱装置は、望ましい温度の＋／−２℃以内に温度を調節することが可能である。より好ましい加熱装置は、望ましい温度の＋／−１℃以内に温度を調節することが可能である。好ましい加熱装置は、米国薬局方等を源にそれらの最新の推薦に従い温度を調節できるであろう。
【００３１】
本発明の実施に有用な媒体分析装置としては、医薬的又は活性な薬剤の物理的及び／又は化学的データを生じさせる当分野で公知の如何なる検出器、例えば、分析方法としてのＵＶ分光光度計の使用が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様においては、その検出器は、紫外線、赤外線、核磁気共鳴、ラマン分光法、電気化学、バイオセンサー及びこれらの組み合わせからなる群から選択される方法により、特定薬剤に特徴的なデータを獲得できる。活性物質及び放出媒体に適用し得る当分野で公知の如何なるインライン検出器も、使用され得る。
【００３２】
媒体分析装置は、好ましくはここで上記した終点に到達するに必要とされる少なくとも時間の間、溶解媒体とともに操作される検出器、及び投与形態の溶解プロファイルを得るための同じ時間の間、発生したデータを連続的に処理するデータプロセッサーを含む。データプロセッサーは、検出器によって発生したデータを連続的に処理することができる如何なる装置でもよい。好ましいデータプロセッサーは、コンピューターである。検出器によって発生したデータは、好ましくは、コンピューターにより保管され及び／又は分析される。特に好ましい態様においては、データコレクターは、データ処理ソフトウェアを有するコンピューターである。好ましくは、データは、検出器から受け取られるとともにソフトウェアによって連続的に処理される。本発明の好ましい態様において、検出器は、投与形態周辺の媒体において治療的に活性な薬剤の濃度を測定する。周囲媒体中の薬剤の濃度を測定することにより、投与形態からの薬剤放出量が計算され得る。
【００３３】
本発明は、また、インライン分析の代わりに又はそれに加えて直接チャンバーから又はチャンバーの排出流出液から試料を取出すことにより、使用され得る。斯かる態様において、その分析法としては、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、比色法、ＵＶ分光法、ＩＲ分光法、ラマン分光法、近ＩＲ分光法、バイオセンサー、電気化学法、質量分析法、及び核磁気分光法が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい態様において、媒体分析は、ＵＶ分光法を使用してインラインで遂行される。媒体分析の如何なる組み合わせも獲得データに適当なものとして使用され得ることは当業者にとって明らかである。
【００３４】
圧力供給系及びポンプ等の流れ発生装置の安全及び有効な運転は、種々の他の機械的、電気的且つ電子的装置を含むことが要件とされることは、当業者にとって知られていることである。該装置としては、典型的には圧抜きバルブ、逆止めバルブ、圧抜き配管、圧力調節系、サージサプレッサー、サージタンク、機械的、電子的流量調節系、圧力ゲージ及び流量ゲージが挙げられる。
【００３５】
更に、本発明は、模擬胃液及び模擬腸液のような液体を含有するセルの添加による全胃腸内溶解を測定する上での使用に適合され得ることを当業者は、認識するであろう。
【００３６】
次の非限定的実施例は、本発明を例示する。
【００３７】
実施例１ パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）／ＩＲＰ６９レジネートの調製
７．５ｇのパロキセチンＨＣｌヘミハイドレートは、１４９２ｇの脱イオン水に添加され、５時間、激しく撹拌された。溶液は濾過され、ろ液は、ＵＶ分光法を使用してパロキセチンについて分析されパロキセチンＨＣｌヘミハイドレートとして４．８５ｇ／ｌと表された。それから、その溶液１６３．５ｇを、ナトリウム型強酸性イオン交換樹脂５．５ｇ（ロームアンドハースカンパニー、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアから入手可能なアンバーライト（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ、商標）ＩＲＰ６９）と混合され、一晩、振とうされた。レジネートは、濾過及び最小限の水洗により分離された。樹脂にロードされたパロキセチン量は、湿潤レジネートを基準にして７２ｍｇ／ｇであった。
【００３８】
実施例２ パロキセチン／ＩＲＰ６４レジネートの調製
５．７ｇ／ｌのパロキセチン溶液が、実施例１と同様な仕様で調製された。３ｇの弱酸性イオン交換樹脂（ロームアンドハースカンパニー、米国、ペンシルバニア州、フィラデルフィアから入手可能なアンバーライトＩＲＰ６４）が、５８６ｇのパロキセチン溶液に添加され、一晩、振とうされた。レジネートは、濾過及び最小限の洗浄により分離された。樹脂にロードされたパロキセチン量は、湿潤レジネートを基準にして１０ｍｇ／ｇであった。
【００３９】
実施例３ パロキセチン及びパロキセチンレジネートについての放出試験
口腔溶解試験が、実施例１及び２のように製造された５％溶液のパロキセチンＨＣｌヘミハイドレート及びレジネート製剤を使用して行われた。それぞれの試験において活性物質の量は、約１０ｍｇであった。これらの例については、ＵＶセルからの流出液は、濾過用セルには戻らなかった。模擬唾液の全流速は、３ｍｌ／分であり、ＵＶセルを通した流速は、約１ｍｌ／分であり、試験は室温で行われた。溶解プロファイルは、図２において示される。この実施例は、明らかにレジネートの味覚マスキング効果を区別する方法についての能力を実証している。
【００４０】
実施例４ 迅速溶解タブレットの放出試験
口腔溶解試験が、１０ｍｇのロラチヂン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）を含有するロラチジンの迅速溶解タブレット製剤を使用して行われた。この実施例では、ＵＶセルからの流出液は、濾過用セルに戻らず、直ちに脱気器（コンテスグラス Ｃｏ、米国、ニュージャージー州から入手可能なＨＰＬＣ ＭＰデバブラー）がＵＶセルの直前に設置された。模擬唾液の全流速は、５．７１ｍｌ／分であり、ＵＶセルを通した流速は、２．２４ｍｌ／分であり、試験は室温で行われた。溶解プロファイルは、図３において示され、ロラチヂンの７２．７ｍｇのピーク濃度を示している。この実施例は、迅速溶解タブレットを試験する方法についての能力を実証している。
【００４１】
模擬唾液の調製
７５０ｍｌの脱イオン水及び磁気撹拌バーが、１リットル容量のフラスコに添加された。それから、１．６３２ｇのリン酸二水素カリウム、２．３４ｇの塩化ナトリウム、０．１６６５ｇの塩化カルシウム二水塩及び１０ｇの０．２モル水酸化ナトリウムが、撹拌を伴い添加された。脱イオン水が、次に添加されて約９５０ｍｌの総容積を与えた。混合物は、全固体が溶解するまで撹拌された。それから、０．２Ｍの水酸化ナトリウムが、溶液のｐＨが６．２＋／−０．０１になるまで徐々に添加された。撹拌バーは除去され、容量は脱イオン水で標点まで増量された。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の一態様の概略図である。
【図２】図２は、パロキセチンＨＣＬ及びパロキセチンレジネートの口腔溶解曲線を示すグラフである。
【図３】図３は、ロラチヂンを含有する迅速溶解性タブレットについての口腔溶解を示すグラフである。
【符号の説明】
１：貯蔵器、２：ポンプ、３：フィルターメンブラン、４：濾過用セル、５：入り口、６：出口、７：撹拌器、８：ポンプ、９：試料添加口、１０：ＵＶセル、１１：出口、１２：入り口、１３：ディップ‐チューブ、１４：ふた
Claims (3)
- 口腔溶解試験を実施するための下記を含む機器：
ａ）セル、ここで、該セルは試験材料を添加する手段を有し；
ｂ）該セル中を連続的に通過しうる放出媒体の供給物；
ｃ）試験材料の未溶解固形分を含まない試料を該セルから取出す手段；
ｄ）試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する手段；
ｅ）該セル中の放出媒体の温度を調節する手段；
ここで、該セルは該セルの外へ固体粒子を移動することができる手段を有し；ここで、該固体粒子は小粒径のものであり；
ここで、該セルは試験材料及び放出媒体を混合する手段を有し；
ここで、更に試験における関心物質について、セルから取出された試料を分析する該手段は当該機器の運転過程で多数回遂行され得るものである。 - 下記の工程を含む、請求項１に記載の機器を使用するための溶解試験方法：
ａ）セル中に放出媒体を通過させ；
ｂ）該セルに試験試料を添加し；
ｃ）試験試料の如何なる未溶解部分も該セルから移動されるよう該セルを通して放出媒体を通過させ；
ｄ）試験試料の未溶解物質を含有しない試料をセルから取出し；
ｅ）試験継続期間中、該セルの温度を維持し；
ｆ）該セルから取出された試料を分析して試験試料から溶解した物質の濃度を測定する。 - 下記の工程を含む、請求項１に記載の機器を使用するための溶解試験方法：
ａ）セル中に放出媒体を通過させ；
ｂ）該セルに試験試料を添加し；
ｃ）試験試料の如何なる未溶解部分も該セルから移動されるよう該セルを通して放出媒体を通過させ；
ｄ）試験試料の未溶解物質を含有しない試料をセルから取出し；
ｅ）試験継続期間中、該セルの温度を維持し；
ｆ）該セルから取出された試料を分析して試験試料から溶解した物質の濃度を測定する、
ここで、更に放出媒体の流速及びセル中の液体体積は試験を通して一定であり、更に放出媒体の流速、放出媒体の温度、セル中の液体体積及び試験試料の量は、医薬組成物の口腔内溶解に関連のある条件を与えるよう調節されることを条件とする。
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