TWI312068B - Buccal dissolution of active substances - Google Patents

Description

1312068 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本:明係關於體外口腔溶解測試用途的設備盘 應可特別用來評估口腔劑量型式之味覺遮蔽效 【先前技術】 通常斤用之活性物質通常有令人不快之味道。此 人之二=發展之困難；因為，令人不快之味道會使病 量' 可嚼食的與㈣溶解之劑 技#/ ^i °在此技蟄中有兩種遮蔽這種味道的主要 Γ二弟—種係添加香料來隱藏令人不快的味道。第二種 π限制活性物質在唾液中之溶解。 目前並沒有設計作為體外評 蔽性質的測試法。雖献，曰=未運遮献處方之味道遮 鏟Γ蓋ra- :、' 則有很多種作為腸胃（GI)道、容 ==二典24)的處方溶解體外測試之測試法，但戈= 統。為本討論之目的，此類方法將命名為 解之特徵在其某㈣殊條件。 敝未道，特別喜歡不完全 為〜 GI溶解法之主要目至於對所有 間很短，、…‘為元王溶解。第二，在口腔中停留時 、 視唾液分泌速率而定，僅 留時間則為小時數的次二广知之-人方。G“亭 係利用吞嗌排+ 一，未浴解成分例如小顆粒 目前全Μ 故其停留時間為5至㈣之次方。 測試室移^溶解測試皆無法允許吾人將未溶解成分由 (修正本）929571j 5 1312068 的化合物給人不快的味道’體 ^要在生理相關條件下能定義口腔内化合物溶之 I請者已發明-種能滿足此f要之測財法斑 下列於本文中之用語具有如下意義： 、置。、 本文之「釋放媒介」用語意指物質會在 . 體媒介。釋放媒介之實例出之液 溶液。 之貝例传為㈣唾液、水與不同的緩衝 “本文之「㈣時間」用語係大家熟知應用於連續汽動· ^ ^ ，、计^知在液體體積維持恆定情形下， 夺：益中之液體體積除以出入容器之流速而得。例如，進 出：：。宅升液體之容器進出流速若為5亳升 停留時間為2分鐘。 J具 本文「樹脂酸鹽」之用語意指由離子交換樹脂 子化之有機化合物間形成的複合物之衍生產物。-了破 【發明内容】 本發明係有關進行口腔溶解測試之裝置，包括： · a) —種過濾室， b) 可將釋放媒介連續通入該過遽室之供應源， c) 自該過濾室去除樣本之方法，使得該樣本不含任何不溶 物， d) 種為了 H式中之吾人感興趣的物質而分析該樣本 之方法， e) —種控制該過濾室的釋放媒介溫度之方法，

(修正本）92957L 6 1312068 其中6玄過濾'室能將固體物質轉移至胞外， 其中該固體物質為小顆粒， 其中e亥過濾室具有添加受測物質之方法， =中4過4、至具有混合樣本與釋放媒介之方法 行 /、中該“物之分析得錢作朗㈣置時多次進 本發明進一步係有關盥誃 試方法，包括： —起使用之口腔溶解濟 a) 令釋放媒介通過該過濾室， b) 添加受測樣本至該過濾室， c) 令釋放媒介通過哕 分皆可移出過=至，使得受測樣本之任何不溶部 d) 自過攄室去除釋放媒介 物， 之铋本故其不含任何不溶 中維持該過遽室於所需溫度， 濃度。 之机出物以決定由受測樣本溶出之物質 積之惺定；其中，'、j持釋放媒介流速與過濾、室中液體體 溫度、過濾室中液體雕二該釋放媒介流速 '釋放媒介 件。 S版…、文測樣本量使其達生理相關條 【實施方式】 a)^^，關進行溶解測試之裝置，包括：

(修正本）92957L 7 1312068 b)可將釋放媒介連續通入該過濾室之供應源， c )自該過濾至去除樣本之方法，使得該樣本不含任何不溶 物， d) -種為了該測試中之吾人感興趣的物質而分析該樣本* 之方法， e) —種控制該過濾室的釋放媒介溫度之方法， 其中該過濾室能將固體物質轉移至胞外， 其中該固體物質為小顆粒， 其中該過濾室具有添加受測物質之方法， 儀 其中該過濾室具有混合樣本與釋放媒介之方法， 行。 ^明進—步係有關與該$置—域用之口 5式方法，包括： g) 令釋放媒介通過該過濾室， h) 添加受測樣本至該過濾室， 〇令釋放媒介通過該 分皆可移出過濾室广'至，使得受測樣本之任何不溶部 過濾、室去除釋放媒介所含之樣本，故其不含任何不溶 該過濾室於所需溫度， 濃度〜室之流出物以決定由受測樣本溶出 〃中U物之分析得在操作該測試裝置時多次進 腔溶解測 之物質 甚且， 在剛試中維持釋放媒介流速與 過濾室中液體體

(修正本）92957L 8 1312068 積之恆定；苴中，、任 卜 溫度、過濾二步調整該釋放媒介流速、釋放媒介 件。““體積與⑽樣本量使其達生理相關條 之裝置，2 *人提供—種評估醫藥組合物σ腔溶解 ㈣組合物包化―«介之小室，其㈣小室包 i) 一個倉房， 11 ) 一個混合器 山)::，上’為供給媒介至倉房與得由倉房流出 個 :介：第—個入口與第—個出口：其中該第 —+未錢之11體小難順著媒介流出，r 至， iv)使媒介能自倉房流出之位於倉房上的第二個出 U ί V)由倉房提供，為添加測試物質之第二個入口，本 文稱樣本入D， 溶解之醫藥組合物保存於倉房之過濾裝 /、:使媒介通透且其位置係在倉房内部與該 中、；1之弟^個出口之間，使得自該第二個入口流 .. 之媒；丨貝貝上沒有任何固體顆粒， VU)該第一種媒介流入小室之流動控制器， 此決巧藥組合物溶解情形之 媒介分析裝置，藉此，吾人分析Μ丨^夜^通之 口八刀析/爪出小室之媒介中含的

(修正本）92957L 9 1312068 醫藥活性化合物來決定化合物的溶解。 c) 避免媒介由倉房的第二個出口流入小室入口之流 制器， d) 控制倉房内媒介溫度之加熱與隔絕裝置。 甚且，吾人調整釋出媒介之流速、釋出媒介之温度、 過濾、室内液體之體積與受測樣本的量，使其達生理相關條 件。 、 關於圖！ ’在-個具體實施例中，本發明包括貯存槽 ⑴、幫浦⑵與過濾、室⑷其排列方式可使貯存槽⑴的液 體經由幫浦⑵流至過濾室⑷。該過遽室⑷包括擾摔器 ⑺、濾膜(3)、入口⑸、出口⑴）、出口⑻，經此出口 通過滴管（13)、緊密的蓋子（⑷、樣本添加入口⑼。 調整出口⑴）的位置，使得只有通過滤器（3)之液體才能瘦 其=出。將出口（11)連接到幫浦（8)與流通的評槽（1〇)， 使得流出出口 01)的液體通過肝槽〇〇)並回到過^室（4) 2口⑸。騎（13)經由出口⑻而出㈣室⑷並連接到 =槽(12)使得任何進入滴管（13)的物質皆能收集於該貯 = 槽⑽置於適當的分光光度計中’使吾人能以 測定過濾'室的吸收。若需溫控，得將過濾'室⑷ 2適虽的加熱浴中。在一個適當具體實施例中，該樣本 二二：⑻係一個有橡皮塞的孔洞。在另_個具體實施例 ’ 個可經注射筒穿透之含橡皮間隔的金屬配件。 步的具體實施例中’流出該出口⑴）的液 一 ^ Θ (10)然後流向另一個類似貯存槽（12)的條件

(修正頁）92957L 10 1312068 之貯存槽而且並沒有回到過濾室（4)。 在—個進一步的具體實施例中，吾人在UV槽（10)之前 女裝一個脫氣裝置以去除隨附的氣泡。 在使用中時，有關於圖丨所示之具體實施例貯存槽（J) 充滿釋放媒介並將需要量之釋放媒介添加至過濾室（4)。啟 動並操作幫浦直到液體流入貯存槽（12)，分光光度計所示 =υγ吸^收值為常數，本文稱為基準值，而且在管線與評 、軋泡然後將欲測定的樣本加至過遽 本令的活性物質溶解後，肝吸收會增加而達高峰， :二龜續測試至適當終點。該終點的實例為，uv吸收對基 日:Η 函數或為固定時間諸如在過濾室⑷中的停留 二之ft4。熟諳此技藝者可以很清楚決定受測的特定 適終點。由分光光度計收集之資料 性物質之瞬間濃度。 1 # θ ^料得用來定調釋放速度與釋出的活性物質之她 :讓固適於口腔吸收測試之具體實施例中，五 "朽“物巾之溶解m物f的部分n 由口腔黏膜之活性成分的吸收量。 W刀表不經 儘管本發明使用加埶浴，五 - 過濾室的溫度。對於官口 w 吏用任何裝置來控制- 本發明。 ‘溫中的測試無須加熱裝置即可操作 本發明得測試之劑量型式包括 黏著性裝置、懸浮液、可在嘴裡溶解:分糖疲、 刀月子之錠劑以及藥 J3

(修正本）92957L 1312068 片。 本發明不限使用分光光度計做分析法。任何此技藝所 熟知之方便的分析法而可適用於活性物質與釋放媒介者皆 得使用。除了方便的分析法外，本發明亦得另外由出口（丨丨） 移出樣本或乾脆以此進行取代。用於本發明之方便的分析 法得為任何提供所需之攪動、體積、過濾速度、過濾效率 與活性物質相容性與釋放媒介相容性之容器。較佳^過遽 室為連續性攪拌的過濾室，諸如Amicon攪拌超過率室型^ 8003、8010、8050、8200 與 8400 可購自 Mi! lip〇re®公司：_ 最佳之過濾室為Amicon攪拌超過率室型號8〇〇3、8〇1〇與 8050,可購自Millipore®公司。滴管所用的管線得為任何 與釋放溶液相容之管線。吾人調整該管線的長度，使其較 ，端在過濾室（4)之液面下。吾人選取管線之橫斷直徑7使 得小顆粒因釋放媒介之流動而在管線中運行，而且顆粒不 會在官中凝結成塊。實際上，本發明者已㈣出内徑U 至3· 0毫米的管線能滿足至過濾、室⑷的流速5至5毫升 /分鐘的條件。對其他流速而言可能需要其他内徑。對熟諸· 此技蟄者很清楚的是’吾人選取該管之適當内徑時可利用 i 曰誤或藉由考慮適當水動力算出。 、本發明所用之釋放媒介得為任何生理相關之流體。較 佳流體為水與模擬唾液^最佳流體為模擬唾液。 美國藥典24未推薦任何模擬唾液之組成份。有很多論 文（參照 Karin M. H6ld Πη,, 5 ^ouwe de Boer, Jan Zuidema 與Robert A. A. Maes.「唾液作為毒理學之分析工具」 12

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Drug· Testing，1 1995. J〇U1^nal 〇f Dentistry，25，475 〜484，1 997 與其中之參 考）°兄明m成份。對熟諸此技藝者很清楚的，適於本發 月之杈擬唾液組成份得選自這些論文。其一個適當之非限 制性貫例如下： 鱗酸二氫钾 氯化納 氯化鈣二水合物 〇. 2莫爾濃度氫氧化鈉使達pH6. 2 1. 632公克/公升 2. 34公克/公升 〇. 167公克/公升 12公克/公升 « 者 適用於本發明之流速在整個測試過程或期間得為恒定 =人得選取適用於本發明之流速與過濾室 過= 亭留時間為分鐘。較佳之停留時間為在 至30分鐘。最佳為1至15分鐘。 ’、、 米揭=幫浦（8)之流速視樣本是否流回過遽室⑷而定。 虽樣本流回過濾室時，i 的停留日# p 快使其在樣本迴路中 為由2#、: S。相於本發明實例之樣本迴路停留時間 一 V 4至2分鐘。較佳之樣本迴路停留睥Π A & 9 鐘至30秒鐘,太、…* 路钕㈣間為由2秒 、ά A 田杈本動亚非回到過濾室（4)，取檨綠沾 心經由滴管(13)而降低離開過濾室⑷之 太·、 形，樣本流動應該不會對由 ' 在本h 破壞性f塑。/太#9 .' 牙、未溶解顆粒的情形有 鳥音。在本情形，取樣線 至⑽，其限制為經過滴㈣流動必f符人逮之㈣ 心之較佳流速為主幫浦⑵流速之10%至25%，

(修正本）92957L 13 1312068 其限制為，經過滴管的流動必需符合上述提供的條件。 市隹：：於ΓΓ:實例之遽膜可為任何與釋放媒介相容之 C勝。較U膜之標稱粒度排除限值（cut off)不逾 U姑未。更佳濾膜之標稱粒度排除限 最佳據膜之標稱粒度排除限值為1至3微米。 楗米。 要並明實例之m置得為任”售系統，只 的體積不會導致釋放的情形明顯變寬即可。適用 體2=作Γ佳繼置其阻斷的體積應小於過遽室 I#产庫】k詩本發日物作之最佳脫氣裝置其阻斷的 版積應小於過濾室體積之十分之—。 述媒==”之流動控制器包括任何能產生如上 的流動之装置。這些包括，幫浦、 佳:：f之加I糸統、具控制閥之抽氣系統及其組合。較 器包括，幫浦、具控制閥之加i系 ====浦得為任何能維持所需流速，録測試 者°這些包括’但不限於一般目的 取代絮浦、蠕動幫浦、隔板幫浦、 所 幫浦與離心幫浦。適用於本 °°貝之正取代 隔板幫浦與帆匕質之二之 ΗΡΙΧ品質之正取代幫浦。“。取佳者為螺動幫浦與. 適用於本發明實例之加· 之具充分-致性與正確溫控能力者熟知 溫度於所需溫度之+/-2Ϊ範圍内。 ’、，、、置此控制 更佳之加熱裝置能控制溫度於所需溫度之+/-lt範圍

(修正本）92957L 14 1312068 内。較佳加熱裝置能控制之溫 、， 與類似來源一致者。 又。目别吳國藥典最常推薦 適：於本發明實例之媒介分析裝置包括，作 何此技蟄已知之摘測器，生成醫葯或活性受測物之物理盘 季乂倥具脰戶'钯例中偵測器藉由任 射、紅外線輻射、核磁共振 ，u *·、外線輻 生物感應器及其混人物=譜儀、電化學、 此枯蓺所去/Γ 到任何特定藥劑之特徵。任何 皆可使用。 〖生物貝與釋放媒介之方便的摘測器Φ 媒"刀析It置以包括操作上至少 :點：需時間與溶解媒介相連接之她 = 形式之溶解情形。資料處理II得 產生的資料之！^。± 〜〜連續處理偵測器 為電腦。偵測^產生之^佳具體實施例’該資料處理器 佳。在-特佳：體二經由電腦貯存與/或分析較· 軟體之電腦。；。：：’該資料收集器係具有資料處理 較佳。在本發Γ=測器收取後即能以軟體連續處理 型式周圍媒μ之、Γ/、體實施例’該偵測器能測定劑量- 藥劑之、取Η 藥劑的濃度。經由周圍媒介中· Τ疋，即可計算出劑量型式釋出的藥劑量。 本，彻本發明時，亦得直接由小室或小室流出物去除樣 每/丨t代方便的分析法或是做為另外的選擇。在該且俨 ―，其分析法得為任何此技藝熟知之方法，包二

(修正本）92957L 15 1312068 不限方、’氣相層析法、液相層析法、高效液相層析法 (HPLC)、色度分析法、uv分光光譜法、ir分光光譜法、r咖n ^光光譜法、近1R分光光譜法、生物感應11、電化學法、 貝4法、核磁光譜法。媒介分析之最佳具體實施例為使用 ?分光光譜法之方便的分析法。對熟諳此技藝者报清楚的 疋，/、要適於所需資料，任何媒介分析裝置之組合皆得使 。熟言音此技藝者戶斤知的I，流*生成裝置之安全與有效 操作’諸如加壓填充系統與幫浦需要包括其他不同機械二 電力與電子設備。該設備典型地包括，壓力釋放闕、檢測 閥、壓力釋放管線、壓力控制系統、爆充抑制器、爆充槽、 機械與電子流動控制系統、壓力計量器與流動計量器 、甚且，熟諳此技藝者對本發明利用添加含諸如模擬 液與模擬腸液的流體之過濾、室來決定整個腸胃道溶解之 途調整會很欣賞。 ❿ 下列非限制性實例係用以說明本發明。 1例I-克憂果/丨好69樹脂酸鹽之製備 將7. 5公克克憂果HC1半水合物加入1492公克去離子 水中，並劇烈攪拌5小時。過濾溶液並以訂分光光碰法八 析克憂果，得到以4‘85公克/公升表示之克憂果hc;曰半： 合物。然後將163· 5公克溶液與5. 5公克強酸性離子交換 樹脂之鈉型式（由費域的Rohm & Haas公司購得之 AM舰刪9)混合並經隔夜震μ。過遽分離樹腊酸趟 亚以最少量的水洗之。根據濕樹㈣鹽計算負裁於樹脂:

(修正本）92957L 16 1312068 克憂果的量為72毫克/公克。 克憂果/IRP64樹脂酸鹽之製備 以類似實例i之方式製備5.7公克/公升之克憂果溶 液。添加3公克弱酸性離子交換樹脂（由f域的 公司購得之MBERLITE⑧_4)至娜公克之克憂果溶液 亚經隔夜振盪。過濾分離樹脂酸鹽並以最少量的水洗之。 根旨酸鹽計算負载於樹脂之克憂果的量為1G毫克/ 公克。 4 二克憂果與克憂果樹脂酸鹽之釋放測試 利用克憂果HC1半水合物之5〇/、、六、、六 、，_ 口物之b/^合液進行口腔溶解測 试’亚如貫例i與實例2製造樹脂酸鹽處 活性物質量約為10毫克。針每 母人別八之 士山k 兄對绝些貫例而言，源自UV槽之 出物並未回到過濾室。槿 也 杈擬唾液之總流速為3毫克/分 鐘，經由UV槽之流速約為i毫克 兑刀 、、H一& 毛見/刀知，而且測試係於室 :::仃。咐形請見圖2。本實例清楚地顯示，本方 法/、有區麟脂酸鹽之麵味覺效果的能力。 快速溶解錠劑之釋放測試 利用含10毫克之羅若牲宗 „„ ^ 0維若特定快速溶解錠劑 夬同石W… 對此κ例，源自UV槽之流出物並 未口至過慮至’並在υν槽之前壯

Jpr^ v + 氕之剛I置脫氣槽（購自New

Jersey’ Kontes Glass Co 之此 η 唾液之總流速為5· 71毫 ebubbler)。杈擬 亳弁/八妙二 幵/刀知，經過UV槽之流速為2 24 毛升/刀鈿，而且測試係於室 且豆鞀千遝葚姓〜, 凰進订。溶解狀況請見圖3， 1/、頒不維右特定之尖峰濃度 7笔克/公升之羅若特

(修正本）92957L 17 1312068 定。此實例顯示本發明法具有測試快速溶解錠劑之能力。· 模擬唾液之絮借 將750毫升去離子水與磁攪拌棒放入丨公升定量燒瓶、 中。然後將1· 632公克磷酸二氫鉀、2. 34公克氯化鈉、· 〇. 1665公克氣化鈣二水合物與1〇公克〇·2莫耳濃度氫氧 化鈉加入其中並攪拌。然後添加去離子水使總體積達約 950宅升。攪拌混合物直到全部固體溶解為止。然後緩慢 添加〇. 2莫耳濃度氫氧化鈉直到溶液pH達6. 2 + /-0· 01。 取出攪拌棒並添加去離子水至體積達刻度。 鲁 【圖式簡單說明】 第1圖係本發明一個較佳具體實施例之圖式。 第2圖係克憂果（paroxetine)HCl與克憂果樹脂酸鹽 之口腔溶解曲線圖。 第3圖係包含羅若特定（1 oratidi ne)之快速溶解旋劑 之口腔溶解曲線圖。 【主要元件符號說明】 1 貯存槽 3 濾膜 5 入口 7 攪拌器 9 入口 11 出π 13 滴管

2幫浦 I 4 過濾室 6 出口 8 幫浦 10 UV 槽 12 貯存槽 14 蓋子

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Claims (1)

1. 本 Αι. ! ； \ ί 1312068 .….第91124516號專利申請案 土 … 申請專利範圍修正本 (95年11月2日、 二種體外°腔溶解測試（―…-。㈣⑻方法/ 括下列步驟： i a)令釋放媒介通過具有與流動型UV槽連接之出口 的過濾室； b) c) d) e) f) 添加受測樣本至該過濾室； 令該釋放媒介通過該過濾、室，使得該受測樣本中 之任何小顆粒不溶部分皆移出該過濾室； 二=濾室移出該釋放媒介所含之樣本，故該釋 、；丨所含之樣本不含任何不溶物； =解測試期間維持該職室溫度於 猎刀析得自該流動型肝槽之該釋放媒介所含 2樣：：決定由該受測樣本溶出之物質漠度，以 進订體外口腔溶解測試； g)視需要地，在該體外口 w 合解〆則忒期間多次重複 其中 A) B) C) 其中 y 刀析該釋放媒介所含之樣本的步驟. ::解測試係利用包含下列構件之裝置進行： 該釋放媒介之供應源； 用於將小㈣顆粒移出朗;*室之構件； ’ 混合該樣本與該釋放媒介之構件丨 ， 該固體顆粒為小粒徑固體顆粒。 如申請專利範圍第！項之體外口腔溶㈣試方法， 1 (修正本）92957L χ3ΐ2068 ,. 該溶解測試期間該釋放媒介的流速與該過 =中:體的體積是值定的，進一步調整該釋放媒介的 二：1 介的溫度、該過濾室中液體的體積與該 又冽樣本的量，使其達生理相關條件。 3. =申請專利範圍第！項之體外口腔溶解測試方法，其 中，該釋放媒介為生理相關之流體。 4. =申請專利範圍第！項之體外口腔溶解測試方法，置 成之^放媒介係選自水、模擬唾液及緩衝溶液所組 如申《月專利乾圍第i項之體外口腔溶解測試方法，其 令，該受測樣本包含用於製藥工業之活性物質。 6.如H專利㈣第丨項之體外^腔溶解測試方法，其 中，該受測樣本具有令人不快的味道。 7·如申請專·圍第丨項之體外溶解賴方法，盆中， 該用f將該顆粒移出該過渡室之構件包含内徑0、.5至 3.0毫米的管線’且其中該固體顆粒係藉由該釋放媒介 之流動而在管線中運行。 (修正本）92957L 2

   6 I * I | | | ooo oooooo 8 6 4 2 0 8 6 4 2 1— 1» i* i# 度g/L 濃(m

   一克憂果 一克憂果/IRP64樹脂酸鹽 —— 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 時間(分鐘） 第2圖

   第3圖 1312068 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（3 )圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 該代表圖無元件符號及其所代表之意義。 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 本案無代表之化學式。 (修正本）92957L