JP3670637B2 - 骨セメント組成物及びその製法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は骨における隙間の外科的充填のために有用な二成分系プラスチックに関連する。より詳しくは、本発明は液状成分及び乾燥成分を含んで成り、この乾燥成分がポリマービーズを含んでいるポリマーセメントに関する。
【0002】
【従来の技術】
ポリマーをベースとする外科用セメント系は長年、骨における隙間を埋めるために有効に利用されてきた。かかるセメントは整形外科用移植片の固定において最も有用であるとされていた。典型的には、移植片を収容させるために骨を切断し、次いでこのセメント系の液状と乾燥成分とを混ぜ合わせてペーストを作り、これをこの切断骨に適用する。このペーストの中に移植片をすえ、これが完全に重合すると、この移植片と骨との間に連続的な隙間のない接触面が形成される。本開示内容の発明はこのようなポリマー骨セメントの改善を包括する。本発明をよりよく理解するには、従来のセメントの組成物、挙動及び欠点を知ることが役に立つであろう。
【0003】
図1には典型的な従来の骨セメント系の乾燥成分を示している。この乾燥成分はポリマービーズ1、ポリマーフレーク(又は粉砕ビーズ2)と粉末乳白剤3のゆるい混合物を含む。これらのビーズは重合開始剤、例えば過酸化ベンゾイル(BPO)を含む。典型的なかかるビーズは溶液重合プロセスで形成され、この場合モノマーに重合開始剤としてBPOが加えられ、そして重合が実施される。モノマーの重合にとって必要とされる量を超える量で加えられたBPOは残留物としてポリマーの中に残る。BPOをより多く加えると、実際の限界値内において、より多くの残留BPOが重合ビーズの中にランダムに分配されるであろう。しかしながら、BPOを多くするほど、得られるビーズの分子量は小さくなる。骨セメントビーズにおいて高分子量は重要であり、その理由は分子量が大きいほど機械的強度が強まるからである。残留BPOと分子量との交換は有用な分子量を有するビーズにおいて達成される残留BPOを制限する。例えば、500,000以上の分子量を有し、且つ、2重量%以上の残留BPO含有量を有するビーズを製造するのは非常に困難である。残留BPO含有量が約1重量%以下であるとき、乾燥セメント成分を含んで成る混合物に遊離なBPO粉末を加えることが、典型的には10〜15分の所望の硬化時間を得るのに必要とされうる。しかしながら、このBPO粉末の均質な分散は困難である。最後に、セメントの移植を助ける及びそれをラジオグラフで識別できるようにするため、セメントを着色するよう乳白剤3を含ませている。この乳白剤は塊4を形成しがちであり、その理由はこれはビーズ及びフレークに加えられた微細粉末であるからである。
【0004】
実際は、乾燥成分を、モノマー及び典型的なアミン促進剤、例えばN,N−ジメチル−p−トルイジン(DMPT)を含む液状成分と混ぜ合わせる。混合により、このモノマーは、このフレークの大きな表面積に基づいてこのフレークポリマーを大いに溶解せしめ、これにより粘性な流体又はペーストが出来上がる。加えて、このモノマーはビーズをフレークよりもはるかにゆっくりと溶かしはじめるものであり、その理由はビーズの相対的に小さい表面積にある。ビーズが部分的に溶けるに従い、残留BPOがモノマーにとって有用となる。このBPOはDMPTの存在下において遊離基へと分解し、これはモノマーにとっての重合開始剤として働き、そしてこのビーズから外側に向ってポリマー鎖が形成され始まる。ところで、ビーズの溶解により露出したBPOのみが接近性であり従ってビーズは部分的に溶解するだけでよい。BPOはビーズ全体にわたって分布しているため、従来のセメントの有用なBPO濃度はビーズ中の実際の濃度よりも低い。重合が進行するに従い、このセメントペーストは固体へと事実上硬化するまで粘性が増し続ける。この硬化過程は3つの段階を有するものとして特性化することが有用である。図2は典型的なポリマー骨セメントに関する粘性、対、時間のグラフを示す。第1、又は混合段階の際、このセメント成分を混合して、μ1 で表わされる粘性のペーストがモノマー中でのポリマーフレークの溶解に基づいてまず形成される。第2段階又は作業時間の際、このペーストは骨に適用するのに有効な適切な粘度となる。設定により、これは骨への入手による充填に適するかなり粘性なパテ状の粘稠質となりうるか、又は骨への注入に適する薄い流動性の粘稠質となりうる。この粘稠性は例えば乾燥成分中のフレーク対ビーズの比を変えることによってコントロールできる。BPOがないと、この段階はビーズの更なる溶解に基づいてわずかな増粘のみを伴ってかなりの時間続くであろう。しかしながらBPOのため、重合が起こり、そしてこのペーストはμ2 で表わす段階に達して、それ以上硬化しなくなる。発熱反応であるこの重合反応はこのセメントが完全に硬化するまで最終段階にわたり続く。このプロセス全体は典型的には2〜15分間かかる。残留BPOの量及びそのビーズ全体にわたる分布における実際の限界値のため、従来のセメントに関しては、図2において示すような粘性対時間の曲線を容易に描くことができない。
【0005】
図3に示すような得られる固形セメントは、ビーズ1及び乳白剤3の分布を含む重合プラスチック5のマトリックスを含んで成る。このビーズは一般にマトリックスにしっかりと接着されており、なぜならBPOが露出されるに従い、ビーズから外側に向ってポリマー鎖が形成されるからである。しかしながら、BPOのレベルを上げるために遊離BPOを加えるとき、そしてBPO粉末の均一でない分散を有する乾燥セメント成分を液状セメント成分と混ぜ合わすとき、BPOの濃度が相対的に高い領域で重合はより速く進行するであろう。このような領域はビーズの外側であり、弱い機械的特性をもたらしうる局在化及び均一性の低い重合がもたらされるであろう。更に、この乳白剤はマトリックスの中に単に包み込まれ、従ってそれと結合を形成していないため、セメント上に応力を集中させてそれを弱める。塊となる乳白剤の傾向はセメントを更に弱めることがあり、そしてこの塊はセメント−骨界面のラジオグラフイメージを妨害しうる。Bradenらの米国特許第4,791,150号及びFoxの同第4,500,658号には、ビーズ形成中にポリマーセメントビーズの中に分散された乳白剤を有するセメントが記載されている。これらの文献は前記したビーズ形成のための懸濁重合バッチ式プロセスの利用を教示し、そして更に形成されるビーズがある程度の乳白剤を含むように懸濁重合溶液の中に乳白粒子を含ませることを教示している。乳白剤を含ませるこの方法は利用するには時間がかかり、そして費用もかかる。これはまたコントロールできず、且つ、ランダムな乳白剤分布を伴うビーズをもたらす。その結果、若干の乳白粒子がビーズの表層付近に局在しがちとなり、その表面が使用中にモノマーによって溶かされるときにこの粒子が露出してビーズから分離するようになる。このような分離した粒子はマトリックスの中で蓄積され、そして前記した通り応力集中体を形成しうる。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、極めて有効な粘性対時間曲線を有するポリマー骨セメント組成物の提供にある。
【0007】
本発明の更なる目的は、重合セメントにおける応力集中構造の減少に基づいて、向上した強度を有するポリマー骨セメント組成物の提供にある。
【0008】
本発明の更なる目的は、均一なラジオグラフイメージを有するポリマー骨セメント組成物の提供にある。
【0009】
本発明の更なる目的は、セメント乾燥成分粒子内においてコントロールされた分布で計画的に配置された好都合な添加物を有するポリマー骨セメントの提供にある。
【0010】
本発明の更なる目的は、極めて有利な大きさのセメント乾燥粒子の中に計画的に配置された有利な添加物を有するポリマー骨セメントの提供にある。
【0011】
本発明の別の更なる目的は、セメントの粘性対時間曲線が容易に調整されることが可能な、ポリマー骨セメント組成物の製造方法の提供にある。
【0012】
本発明の最後の目的は、セメントの中においてコントロールされた分布で乳白剤及びその他の添加物の配置を提供するポリマー骨セメント組成物の製造方法の提供にある。
【0013】
【課題を解決するための手段】
上記の有利な目的及びその他は、重合開始剤を0〜5重量%又はそれ以上で、調節可能な濃度で含むビーズを含んで成るセメント組成物によって獲得される。これらの同一のビーズ又はその他のものは、乳白剤を含んでいてもよい。重合開始剤及び乳白剤はビーズ全体にわたって、又はビーズ中の特定の放射状領域において、又は特定の層においてビーズの中で選択的に分布されていてよい。更に、本発明の別の態様において、その他の有利な添加物、例えば色素、抗生物質、骨成長因子、及びその他の薬学的もしくは治療的試薬をビーズの中に含ませてよい。上記の構造を有するビーズは本明細書に参考として組入れた米国特許第4,657,140号に記載のマイクロ封入技術の改良形態を用いて形成されうる。
【0014】
図4に関して、ポリマービーズ6はその中に分散された1又は複数の添加物を有する。重合開始剤7、好ましくは過酸化ベンゾイル(BPO)はビーズ重量の0〜5%又はそれ以上を占めうる。かかるビーズを異なる大きさ及び組成のその他のビーズと組合せて外科用セメント系の乾燥成分を形成せしめることができる。以下に記載ビーズ形成プロセスによって作るコントロールされた様々なBPO濃度は、セメント系における調節可能な流動学的挙動に貢献する。ビーズ6又はその他は、好ましくは乳白剤8、例えば硫酸バリウム(BaSO4 )を含む。BaSO4 を球状、且つ、相対的に強度なビーズの中に包み込むことにより、重合セメントマトリックスの中で応力集中体が形成されることが防がれ、そして均一なラジオグラフイメージが提供されるであろう。更に、BaSO4 は作業段階中に溶けうるよりも大きなサイズ又は最大寸法を有するビーズに含ませることでBaSO4 がビーズからあまり遊離しないで重合マトリックスの中に蓄積させることが好ましい。典型的なセメント乾燥成分はBaSO4 及びBPOを含むビーズを85重量%含み、このビーズは約50μmの平均サイズを有するであろう。BaSO4 は約1μmのサイズの粒子を構成する微細粉末状であり、且つ、ビーズ重量の約8〜12%を構成するのがよい。BaSO4 はビーズ6の中で塊8を形成すると予測される。BPOは微細粉末状態であり、約10μmのサイズの粒子7を構成する微細粉末状であり、そしてビーズ重量の2〜3%を構成する。該セメントの乾燥成分の残りの15重量%は約1μm〜10μmの平均サイズを有する微細ポリマービーズより成るであろう。この比率の乾燥成分は粉砕ビーズ又はフレーク化ポリマーも含んで成りうる。互い違いの典型的なセメント乾燥成分は、BPOを含むビーズ75重量%、BaSO4 を含むビーズ10重量%、及び微細ビーズ、粉砕ビーズ又はフレーク15重量%を含むであろう。更に、BPOを微細ビーズの中に入れて、微細ビーズの溶解によりそれら全てが直ちに有用となるようにすることができる。
【0015】
ビーズへの添加物の添加は、この添加物を層に入れることによってより有利になされうる。図5には層9,10及び11、並びに表面12を有するビーズを示している。ビーズの中心11の中に乳白剤を加えることにより、これはよく埋没され、従って重合化セメントのマトリックスの中に乱雑に含まれる機会が小さくなる。重合開始剤をビーズの表面12の上に載せることにより、乾燥と液状セメント成分との混合の直後に重合を開始させることができる。これをビーズの外層の中に入れてより漸進的な重合を起こさせることもでき、なぜならこれはビーズの溶解に基づいて有用となるからである。最後に、この開始剤を、ビーズの中により深く、層10に入れ(この開始剤含有層はポリマーバリヤー層9で囲まれている)、重合を開始する前の特定の時間遅延をセメントに提供することができる。この時間遅延はバリヤー層9を溶かして重合開始剤含有層10を露出させるのに必要な時間であろう。更に、この開始剤を狭いバンドの中に集中させてバンドに到達するまでの時間の遅延及びその後の非常に迅速な重合をもたらしめるか、又はこのバンドでの濃度を低くするもしくはこれをより広くして、より漸進的な重合開始を伴う時間遅延をもたらしてもよい。本発明の新規のバンドはビーズの中に含まれているBPOの完全な利用を可能とし、なぜならBPOは利用において露出されるであろうビーズの領域の中にあるであろうからである。添加物のかかる計画的な一体化は特定の所望される流動挙動及び強度の特性をもたらしうる。同様に、上記の構造はその他の添加物、例えば色素、抗生物質、骨成長因子及びその他の有用な試薬を有利に収容しうる。
【0016】
本発明に従い、添加物を特定の大きさのビーズの中に入れることができ、それらは単独で又はその他の添加物と組合せて入れることができ、そしてそれらは正確なタイミング及び積極的封入をもたらす層の中に入れることができる。上記の構造の全ては米国特許第4,657,140号に記載のプロセスを改良することによって作られうる。このプロセスにおいて、中核材料の固形粒子又は粘性液状液滴をコーティング材料の中に封入するのは、これら2つの材料の懸濁物又は溶液を回転面の上に供給することによってなされる。このプロセスは、それが連続式プロセスであり、そしてこれが広範囲にわたるコントロールされたサイズを有するビーズを形成することが可能であることにおいて、添加物を含む骨セメントビーズを形成するのに利用されているその他のプロセスから区別される。過剰のコーティング材料のコート化粒子及び液滴を回転面の周囲から遠心によって放射させ、次いで冷却又は蒸発によって固形化させる。この過剰のコーティング材料はコート化粒子よりも小さい乾燥した液滴を形成するため、簡単に分けられて再利用することができる。このプロセスの連続的、且つ、コントロールできる性質、及び再利用できるコーティング材料からの製品の分離のし易さは、このプロセスを他のプロセスよりもより経済的、且つ、より効率的なものとする。これは更に、最終製品においてコート化粒子のみを所望する場合にこのプロセスを有用とする。このプロセスは1μm〜500μmの範囲の粒子をコートすることが可能であり、そして要望の様々なる特定のサイズの仕上げビーズをもたらすことができる。本発明において、図4に示すビーズは上記の方法により、ポリマーを液化させ、例えばそれを溶媒の中に溶かすか又は溶融させ、次いで所望の添加物をこの液体の中に懸濁又は溶かし、次いでこの懸濁物又は溶液を回転面に供給することによって作られうる。好ましい態様において、残留BPOを全っく又は最少限で有し、且つ、少なくとも100,000の分子量のバルクのポリメチルメタクリレート(PMMA)ホモポリマー又はポリメチルメタクリレートスチレン(PMMAS)コポリマーを有機溶媒、例えばアセトン、塩化メチレン又はその他の既知の有機溶媒の中に溶かす。典型的には微細粉末状のBPOをこのポリマー溶液の中に溶かす(又は利用する溶媒に依存して懸濁させる)。ビーズは重合反応よりはむしろポリマーから直接形成されるため、任意の所望のBPO濃度が、達成される分子量に影響を及ぼすことなく得られうる。BPOに加えて、1マイクロメーター以下の平均粒径を有するBaSO4 をこの溶液の中に一緒に懸濁することが好ましい。この懸濁物を回転噴霧化装置に供給する。ここで遠心力がこの懸濁物を、この回転面からそれが離れるときに噴霧させる。過剰量のコーティング材料より形成された純粋ポリマービーズは再利用するか、又は所望の特性を担うようにこのセメント系の乾燥成分の中に含ませてよい。このプロセスはまた乾燥成分への一体化のための純粋なポリマービーズのみの製造のために添加物を全く伴わずに行ってもよい。ビーズの中に有利に入れられうるその他の添加物には色素、抗生物質、骨成長因子及びその他の薬学的又は治療的試薬が挙げられる。このプロセスはこわれ易い薬学的試薬を含ませるのに特に適し、その理由は溶液中での添加剤の非常に短い滞在時間及びこのプロセスが低温で実施されうる能力にある。
【0017】
図5に示す層状のビーズは、先のコーティング段階に由来するビーズを、次のコーティング段階における粒子として反復利用することによって作られうる。例えば、濃縮BPOの層及び純粋なPMMAの外層により覆われ、その中心に封入されているBaSO4 を有するビーズが以下の工程によって作られうる。上記のプロセスはPMMAの中に封入されたBaSO4 を有する第1ビーズを作るために利用される。かかる第1ビーズを次にBPOを含む溶液、例えばメタノールに溶かされたBPOの中に懸濁させる。(この第1ビーズはメタノールの中で溶けない。しかしながら、この溶液の中で溶ける粒子又はビーズのためにこのプロセスを利用することさえも可能であり、なぜならこれらの粒子の溶解を防ぐように滞在時間を短くすることができるからである。)このプロセスはPMMAに封入されたBaSO4 を含んで成り、BPOによってコートされた第2ビーズを作るために実施される。最終PMMA外層を適用するためにPMMA溶液でこのプロセスを繰り返す。より広い、濃度の低いBPO含有層は、第1ビーズを、メタノールに溶かされているBPOではなくて、より粘性なBPO含有液体、例えば液状ポリマーをコートすることによって作られうる。微細ビーズ粉砕ビーズ又はポリマーフレークとの適当な混合においてこれらのビーズを含んで成る乾燥成分を有するセメント系はコントロールされた特定の作業時間(PMMAの外層を溶かすのにかかる時間)、それに続く、BPOの濃縮層が有用となるに従う迅速な重合の開始の非常に所望される性質を有するであろう。図6は完全に重合されたセメントを示している。ビーズ13はポリマーマトリックス14の中にしっかりと一体化されており、なぜなら重合はビーズから開始されるからである。BaSO4 15はビーズの中心にしっかりと保持されており、これによりそれらはセメントを虚弱にすることがなく、そして均一なラジオグラフイメージをもたらすよう硬化セメント全体にわたってビーズと共に均一に分布されるであろう。
【0018】
本発明は骨セメントの流体学的性質の慎重なる設計及び骨セメントの強度における改善を提供する。図7は本明細書に記述の進歩的なセメントにより獲得されたいくつかの典型的な粘性対時間曲線を示している。これらの曲線は直後の迅速重合から遅延した漸進重合に至る。例えば、曲線21は直ちに重合し始め、そして硬化するまで非常に迅速に続くセメントを示している。このタイプの曲線は、小さな容易に溶けるビーズ中の高濃度の重合開始剤を有し、これにより混合中でのビーズの溶解により重合開始剤の全てが放出されるであろうセメントに由来しうる。曲線22は混合中に重合し始め、そして重合が漸進的な上昇速度で続くセメントを示している。この曲線は、重合開始剤がビーズ全体に分散され、従って若干の重合開始剤が直ちに暴露され、そしてビーズがより溶解するに従って、より多くの重合開始剤が有用となるビーズに由来するであろう。曲線23は重合開始前にt1 の遅延時間を有し、そして漸進的な上昇速度で重合が続セメントを表わしている。この曲線は、重合開始剤を全く含まない外層と、重合開始剤を含む相対的に広く、又はあまり集中していない内層を有し、従って外層が溶けると、重合開始剤が徐々に放出される層状ビーズに由来するであろう。曲線24は重合開始前にt2 の相対的に長い時間遅延を有し、そして迅速な重合が開始されるセメントを示している。この曲線は、重合開始剤を含まない厚い外層と、重合開始剤がすばやく放出される非常に集中したバンドを有する層状ビーズ構造に由来するであろう。最後の曲線25は長い遅延時間及び漸進的な重合を有するセメントを示している。これは重合開始剤を含まない厚い外層と、重合開始剤を徐々に放出するであろう広い内層を有する層状ビーズ構造に由来するであろう。本発明の技術を利用してその他の数多くの所望の重合曲線が得られうる。
【0019】
以上により発明の典型的な態様を記述してきたが、更なる変更も可能である。例えば、粒径を、利用する特定の添加物及びその起源に依存して変えてよい。同様に、層状ビーズ構造における層の順序、厚さ及び濃度を、特定の用途に合わせるため、及び所望の特性を提供するために変えられる。更に、このセメントは実施例において用いたものと異なるポリマー又はポリマーの組合せを含んで成ってよい。ところで、当業者はこれらの改良が本発明の範囲を逸脱するものでないことを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】ポリマーセメント系の従来の乾燥成分の略図。
【図2】典型的な従来のポリマーセメント系に関する粘性対時間のグラフ。
【図3】完全に重合された従来のポリマーセメント系の略図。
【図4】添加物の分配されたセメントビーズの略図。
【図5】添加物が層の中に分配されているセメントビーズの略図。
【図6】完全に重合された本発明のポリマーセメント。
【図7】本発明の骨セメントにより達せられるいくつかの粘性対時間曲線グラフ。
【符号の説明】
1…ポリマービーズ
2…粉砕ビーズ
3…乳白剤
4…塊(BaSO4 )
5…重合プラスチック
6…ビーズ
7…重合開始剤
8…塊(BaSO4 )
9…バリヤー層
10…重合開始剤含有層
11…ビーズの中心
12…ビーズ表面
13…ビーズ
14…ポリマーマトリックス
15…BaSO4
21,22,23,24,25…粘性対時間曲線
Claims (4)
- 乾燥成分及び液状成分を含んで成る骨セメントであって、当該乾燥成分が:
少なくとも二層を含むポリマービーズ;
前記ポリマービーズの中心に近位の第1層上において、当該ポリマーに施された乳白剤;
前記第1の層よりも前記ポリマービーズの中心から遠位の第2層上において、当該ポリマーに施された重合開始剤;
を含んで成る、骨セメント。 - 前記第2層の周囲に外層が施されており、かくして前記液状成分と前記乾燥成分とを混合させることで当該液状成分により当該外層が溶解された後に前記重合開始剤が放出される、請求項1記載の骨セメント。
- 乾燥成分及び液状成分を含んで成る骨セメントであって、当該乾燥成分が:
重合開始剤を含む複数の第1ビーズ;
乳白剤を含む複数の第2ビーズ;
を含んで成り、ここで当該第1ビーズは微細ビーズであり、そして当該第1ビーズと当該第2ビーズは、当該第1ビーズの方が当該第2ビーズよりも早く液状成分に溶解されるようなサイズを有している、骨セメント。 - 前記乾燥成分に含ませるビーズが下記の工程:
(a)液状ポリマーと乳白剤との組み合わせを含む第1液体を固形化させることにより、乳白剤含有第1ビーズを形成し;
(b)当該第1ビーズに液状ポリマーと重合開始剤との組み合わせを含む第2液体で前記第1ビーズをコーティングし、次いでそのコーティングを固形化することにより第2層状ビーズを形成する;
を含んで成る方法により製造されたものである、請求項1記載の骨セメント。
Applications Claiming Priority (2)
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