JP3643672B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、保湿作用及び真皮線維芽細胞活性化作用が相乗的に増強され且つ持続的であり、有効な皮膚の老化症状の改善，防止作用を有し、さらに低刺激性を示す皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、2-ヒドロキシ脂肪酸の１種又は２種以上、水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物、キトサン及びその誘導体より選択される１種又は２種以上を併用して含有して成る皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
2-ヒドロキシ脂肪酸が、皮膚の角化異常の改善に対し優れた効果を有し、また真皮線維芽細胞を活性化して皮膚のしわ，しみ等の老化症状を改善し得ることがユージーン・ジェイ・ヴァン・スコット氏らにより報告され（Cutis 43 (3) 222-228 (1989)，特開平５−１３９９４７等）、それらを含有する化粧料等皮膚外用剤も上市されている。
【０００３】
しかしながら、皮膚のしわやしみ等の老化症状を短期間で有効に改善しようとすると、2-ヒドロキシ脂肪酸をかなり多量に配合する必要があり、皮膚刺激性の発現が問題となっていた。また、2-ヒドロキシ脂肪酸の作用が一過性であることから、有効な作用を得るには１日に何度も皮膚に適用する必要があり、煩雑であるばかりか皮膚刺激反応を増悪する結果となっていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、2-ヒドロキシ脂肪酸の含有量をできるだけ低減するとともに、その皮膚刺激性を緩和するため、保湿作用及び真皮線維芽細胞活性化作用が相乗的に増強され且つ持続的であり、有効な皮膚の老化症状の改善，防止作用を有する皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するため種々検討した結果、本発明者等は、水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物と、キトサンやその誘導体とを、2-ヒドロキシ脂肪酸と併用して含有させることにより、保湿作用及び真皮線維芽細胞活性化作用が相乗的に向上且つ持続し、有効な効果を得るのに必要な2-ヒドロキシ脂肪酸の配合量を大幅に低減することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、2-ヒドロキシ脂肪酸の１種又は２種以上、水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物、キトサン及びその誘導体より選択される１種又は２種以上を、併用して皮膚外用剤基剤に含有させて成る。
【０００７】
【作用】
本発明において、各構成成分の併用により得られる線維芽細胞の相乗的且つ持続的な活性化作用について、以下に示す。
【０００８】
ヒト由来線維芽細胞を、１ウェル当たり２．０×１０4個となるように９６穴マイクロプレートに播種し、２４時間後に表１に示す各試料を、同表中に示す最終濃度となるように添加した１．０容量％の牛胎仔血清を含有するＤＭＥＭ培地にて、３７℃で培養した。培養開始後０．５，１，２及び４時間後に2-(4,5-ジメチル-2-チアゾリル)-3,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を２０μｇ／ｍｌ含有するＤＭＥＭ培地に交換して３７℃で２時間培養し、テトラゾリウム環の開環により生じるフォルマザンを５６０ｎｍにおける吸光度により測定した。なお、１．０容量％牛胎仔血清添加ＤＭＥＭ培地のみで培養した系を対照とし、５．０容量％牛胎仔血清添加ＤＭＥＭ培地で培養した系を陽性対照とした。結果は、対照における吸光度を１００．０として表した活性化指数と、各試料を含む培地中での培養時間との関係により、図１に示した。なお表１中の異性化糖混合物は、後述する製造例に係るものであり、その組成は表２に示す通りである。
【表１】
【表２】
【０００９】
図１において、2-ヒドロキシ酢酸のみを含有する試料１を添加した場合（１）には、活性化指数は培養２時間後で最大（２７１．１）となり、それ以降は減少していた。2-ヒドロキシ酢酸と異性化糖混合物を含む試料２を添加した場合（２）にも、やはり活性化指数は培養２時間後に最大となっていたが、活性化指数は３５２．６と線維芽細胞活性化作用の増強が認められた。一方、2-ヒドロキシ酸，混合異性化糖及びキトサンを含有する試料３を添加した場合（３）には、活性化指数は４２２．７に達し、培養４時間後においても低下することなく高く維持されていた。すなわち、本発明の必須成分である2-ヒドロキシ脂肪酸，異性化糖混合物及びキトサンのすべてが存在する場合に、線維芽細胞の活性化は相乗的に増強され、且つ持続性となることが示された。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明において2-ヒドロキシ脂肪酸としては、炭素数２〜１０のものが好ましく使用できる。たとえば、2-ヒドロキシ酢酸（グリコール酸），2-ヒドロキシプロピオン酸（乳酸），2-ヒドロキシブタン酸（2-ヒドロキシ酪酸），2-ヒドロキシペンタン酸（2-ヒドロキシ吉草酸），2-ヒドロキシヘキサン酸（2-ヒドロキシカプロン酸），2-ヒドロキシヘプタン酸（2-ヒドロキシエナント酸），2-ヒドロキシオクタン酸（2-ヒドロキシカプリル酸），2-ヒドロキシノナン酸（2-ヒドロキシペラルゴン酸），2-ヒドロキシデカン酸（2-ヒドロキシカプリン酸）といった２位に水酸基を有する直鎖飽和脂肪酸、2-ヒドロキシプロペン酸（2-ヒドロキシアクリル酸），2-ヒドロキシ-trans-2-ブテン酸（2-ヒドロキシクロトン酸），2-ヒドロキシ-cis-2-ブテン酸（2-ヒドロキシイソクロトン酸），2-ヒドロキシ-2-ヘキセン酸，2-ヒドロキシ-3-ヘキセン酸，2-ヒドロキシ-4-ヘキセン酸，2-ヒドロキシ-5-ヘキセン酸，2-ヒドロキシ-2-ヘプテン酸，2-ヒドロキシ-3-ヘプテン酸，2-ヒドロキシ-5-ヘプテン酸，2-ヒドロキシ-6-ヘプテン酸，2-ヒドロキシ-cis-2-オクテン酸，2-ヒドロキシ-trans-2-オクテン酸，2-ヒドロキシ-3-オクテン酸，2-ヒドロキシ-cis-2-ノネン酸，2-ヒドロキシ-trans-2-ノネン酸，2-ヒドロキシ-3-ノネン酸，2-ヒドロキシ-2-デセン酸，2-ヒドロキシ-4-デセン酸，2-ヒドロキシ-9-デセン酸等の２位に水酸基を有する直鎖モノエン酸、2-ヒドロキシ-2,4-ヘキサジエン酸（2-ヒドロキシソルビン酸）等の２位に水酸基を有するジエン酸、2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸（2-ヒドロキシイソ吉草酸），2-ヒドロキシ-2-エチルブタン酸，2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸，2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸（2-ヒドロキシイソカプロン酸），2-ヒドロキシ-2-エチルヘキサン酸，2-ヒドロキシ-7-メチルオクタン酸（2-ヒドロキシイソノナン酸）等の２位に水酸基を有する分岐鎖脂肪酸、酒石酸，リンゴ酸等の２位に水酸基を有するジカルボン酸、クエン酸等の２位に水酸基を有するトリカルボン酸などが挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中における含有量としては、０．０１〜５．０重量％程度が適切である。
【００１１】
本発明における第二の必須成分である、水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリ溶液により糖を異性化させた反応生成物であり、特にグルコース又はラクトースを異性化させたもの、或いはこれらの混合物が好ましく用いられる。これらは、特公昭４８−１５０４において記載された方法等により製造することができる。皮膚外用剤中における含有量としては、０．０１〜３．０重量％程度が適切である。
【００１２】
本発明における第三の必須成分であるキトサン及びその誘導体としては、分子量１０，０００〜１００，０００程度のキトサン及び部分脱アセチル化キチン、N-トリメチル化キトサン等の４級化誘導体等が挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中における含有量としては、１．０×１０-6〜０．５重量％程度が適切である。
【００１３】
本発明における上記各成分の含有量比としては、2-ヒドロキシ脂肪酸と水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物との重量比にして１：０．２〜１：１、2-ヒドロキシ脂肪酸とキトサン及びその誘導体との重量比にして１：０．００００５〜１：０．００５の範囲とすることが好ましい。
【００１４】
本発明に係る皮膚外用剤には、外用剤基剤には通常用いられる油脂類，ロウ類，炭化水素類，脂肪酸類，低級アルコール類，高級アルコール類，多価アルコール類，エステル類，界面活性剤，水溶性高分子化合物等を含有させることができる。さらに、他の皮膚細胞賦活剤，抗炎症剤，活性酸素種消去剤，美白剤，保湿剤，紫外線吸収剤，防腐防黴剤，香料等を含有させることができる。
【００１５】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム，軟膏等の剤型で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，美容液，マッサージ剤，パック剤等の皮膚用化粧料、メイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム，液状又はクリーム状のファンデーション等のメイクアップ化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ボディローション等の身体用化粧料などとしても提供することができる。
【００１６】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。まず、以下の実施例において使用した水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物の製造例を次に示す。
【００１７】
D-グルコース１ｋｇを精製水２，０００ｍｌに溶解し、攪拌しながら１０(w/v)％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを添加し、２１〜２３℃で密封静置する。その後、常にｐＨ９以上を保つように１０(w/v)％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌずつを加えていき、合計６０ｍｌを添加した後、乳酸を添加してｐＨを６として反応を終了させ、Ｉ液とした。この段階において、L-グルコースとグルコース転換物（主としてフルクトース）の比が約６：４となる。一方、ラクトース１ｋｇを同様に精製水２，０００ｍｌに溶解し、攪拌しながら１０(w/v)％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを添加し、２１〜２３℃で密封静置する。その後Ｉ液と同様に、ｐＨ９以上を保つように１０(w/v)％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌずつを加えていき、合計１４０ｍｌを添加した後、乳酸を加えてｐＨを６として反応を終了させ、II液とする。この段階で、異性化ラクトースとラクトース減成物（主としてガラクトース）の比が約５：５となる。前記Ｉ液とII液を１９：１の割合で混合し、異性化糖混合物とする。この混合物は上記表２に示す組成を有する。
【００１８】
続いて、本発明の実施例の処方を示す。
【００１９】
［実施例１］ 皮膚用ローション剤
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)2-ヒドロキシ酢酸 ２．５０
(3)異性化糖混合物 ２．５０
(4)キトサン（分子量１０，０００）１．０重量％ ０．２５
懸濁液
(5)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(6)精製水 ８４．６５
製法：(1)〜(5)を順次(6)に添加混合し、均一とする。
【００２０】
［実施例２］ 皮膚用乳剤
(1)ステアリン酸 ０．２（重量％）
(2)セタノール １．５
(3)ワセリン ３．０
(4)流動パラフィン ７．０
(5)ポリオキシエチレン(10E.O.)モノオレイン酸 １．５
エステル
(6)酢酸トコフェロール ０．５
(7)グリセリン ５．０
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(9)トリエタノールアミン １．０
(10)精製水 ７５．２
(11)乳酸 ３．０
(12)異性化糖混合物 １．５
(13)キトサン（分子量１１，０００）１．０重量％ ０．５
懸濁液
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方、(7)〜(10)の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却後４０℃にて(11)〜(13)をあらかじめ混合，均一化して添加する。
【００２１】
［実施例３］ 皮膚用ゲル剤
(1)ジプロピレングリコール １０．０（重量％）
(2)カルボキシビニルポリマー ０．５
(3)水酸化カリウム ０．１
(4)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(5)精製水 ８３．７
(6)2-ヒドロキシ酪酸 １．５
(7)酒石酸 ２．０
(8)異性化糖混合物 １．４
(9)キトサン（分子量２０，０００）１．０重量％ ０．７
懸濁液
製法：(5)に(2)を均一に溶解した後、(1)に(4)を溶解して添加し、次いで(3)を加えて増粘させ、(6)〜(9)を混合後添加する。
【００２２】
［実施例４］ 皮膚用クリーム
(1)ミツロウ ６．０（重量％）
(2)セタノール ５．０
(3)還元ラノリン ８．０
(4)スクワラン ２７．５
(5)グリセリル脂肪酸エステル ４．０
(6)親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
(7)ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ５．０
モノラウリン酸エステル
(8)プロピレングリコール ５．０
(9)2-ヒドロキシ酢酸 １．０
(10)クエン酸 ２．０
(11)リンゴ酸 ２．０
(12)異性化糖混合物 １．０
(13)キトサン（分子量１５，０００）１．０重量％ ０．２
懸濁液
(14)部分脱アセチル化キチン（分子量３０，０００， ０．１
脱アセチル化度５５％）１．０重量％水溶液
(15)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(16)精製水 ３１．１
製法：(1)〜(7)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(8)〜(16)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００２３】
［実施例５］ 水中油型乳剤性軟膏
(1)白色ワセリン ２５．００（重量％）
(2)ステアリルアルコール ２５．００
(3)グリセリン １２．００
(4)ラウリル硫酸ナトリウム １．００
(5)2-ヒドロキシ吉草酸 ２．５０
(6)2-ヒドロキシグルタル酸 １．５０
(7)異性化糖混合物 ３．２０
(8)キトサン（分子量２５，０００）１．０重量％ ０．２５
懸濁液
(9)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(10)精製水 ２９．４５
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃に加熱する。一方、(5)〜(10)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱し、これに前記油相成分を添加して乳化し、冷却する。
【００２４】
［実施例６］ 皮膚用リポソーム剤
（リポソーム）
(1)ホスファチジルコリン ２２．５（重量％）
(2)水素添加大豆レシチン ２２．５
(3)コレステロール ２．０
(4)2-ヒドロキシ酢酸 ２．０
(5)乳酸 ２．０
(6)異性化糖混合物 ３．０
(7)キトサン（分子量１０，０００）１．０重量％ ２．０
懸濁液
(8)精製水 ４４．０
製法：(1)〜(7)を５０℃にて(8)に分散させ、超音波処理してリポソームを形成させた後、遠心分離によりリポソームを回収する。
（リポソーム液）
上記リポソームを１０．０重量％となるように、１０．０重量％エタノール水溶液に分散させる。
【００２５】
［実施例７］ 美容液
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)グリセリン ８．００
(3)ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．０２
(4)乳酸 １．００
(5)異性化糖混合物 ０．５０
(6)キトサン１．０重量％懸濁液 ０．０１
(7)ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(9)香料 ０．１０
(10)精製水 ８０．３４
製法：(1)に(8)，(9)を溶解し、(2)〜(7)とともに順次(10)に添加して混合し、均一とする。
【００２６】
［実施例８］ 保湿クリーム
(1)スクワラン ５．００（重量％）
(2)ミツロウ １．００
(3)自己乳化型グリセリルモノステアリン酸 ２．５０
エステル
(4)ステアリルアルコール １．００
(5)ホホバ油 ３．００
(6)グリセリン ０．２０
(7)2-ヒドロキシ酢酸 ０．５０
(8)乳酸 １．００
(9)クエン酸 ０．５０
(10)異性化糖混合物 ２．００
(11)キトサン ０．０１
(12)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(13)精製水 ８１．２５
(14)エタノール ２．００
(15)香料 ０．０２
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(6)〜(13)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(15)を(14)に溶解して加え、均一に混合する。
【００２７】
［実施例９］ エモリエントクリーム（油中水型）
(1)流動パラフィン ３０．００（重量％）
(2)マイクロクリスタリンワックス ２．００
(3)ワセリン ５．００
(4)ジグリセリルジオレイン酸エステル ５．００
(5)L-グルタミン酸ナトリウム １．６０
(6)L-セリン ０．４０
(7)プロピレングリコール ３．００
(8)2-ヒドロキシ酢酸 ０．２５
(9)2-ヒドロキシアジピン酸 ０．２５
(10)異性化糖混合物 ０．１０
(11)キトサン（分子量５０，０００）１．０重量％ ０．２５
懸濁液
(12)パラオキシ安息香酸メチル ０．０５
(13)精製水 ５２．００
(14)香料 ０．１０
製法：(5)，(6)を(13)の一部に溶解して５０℃とし、５０℃に加熱した(4)に攪拌しながら徐々に添加する。これをあらかじめ混合し７０℃に加熱溶解した(1)〜(3)に均一に分散し、これに(7)〜(12)を(13)の残部に溶解して７０℃に加熱したものを攪拌しながら添加し、ホモミキサーにて乳化する。冷却後、４０℃にて(14)を添加，混合する。
【００２８】
［実施例１０］ メイクアップベースクリーム
(1)ステアリン酸 １２．０（重量％）
(2)セタノール ２．０
(3)グリセリルトリ2-エチルヘキサン酸エステル ２．５
(4)自己乳化型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
(5)プロピレングリコール １０．０
(6)水酸化カリウム ０．３
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(8)精製水 ６８．４
(9)酸化チタン １．０
(10)ベンガラ ０．１
(11)黄酸化鉄 ０．４
(12)2-ヒドロキシピメリン酸 ０．１
(13)リンゴ酸 ０．２
(14)異性化糖混合物 ０．２
(15)キトサン（分子量３０，０００）０．０１重量％ ０．６
懸濁液
(16)香料 ０．１
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方(5)〜(8)の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに(9)〜(11)の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて乳化した後冷却し、４０℃にてあらかじめ混合し均一とした(12)〜(15)と、(16)を順次添加，混合する。
【００２９】
［実施例１１］ 乳液状ファンデーション
(1)ステアリン酸 ２．００（重量％）
(2)スクワラン ５．００
(3)ミリスチン酸オクチルドデシル ５．００
(4)セタノール １．００
(5)デカグリセリルモノイソパルミチン酸エステル ９．００
(6)1,3-ブチレングリコール ６．００
(7)水酸化カリウム ０．１０
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(9)精製水 ５２．９０
(10)酸化チタン ９．００
(11)タルク ７．４０
(12)ベンガラ ０．５０
(13)黄酸化鉄 １．１０
(14)黒酸化鉄 ０．１０
(15)乳酸 ０．１５
(16)2-ヒドロキシアゼライン酸 ０．１５
(17)異性化糖混合物 ０．２０
(18)キトサン（分子量１１，０００）０．０１重量％ ０．１５
懸濁液
(19)香料 ０．１５
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方(6)〜(9)の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに(10)〜(14)の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて均一に乳化した後冷却し、４０℃にてあらかじめ混合し均一とした(15)〜(18)と、(19)を順次添加，混合する。
【００３０】
［実施例１２］ ハンドクリーム
(1)セタノール ４．００（重量％）
(2)ワセリン ２．００
(3)流動パラフィン １０．００
(4)グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
(5)ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル ２．５０
イソステアリン酸エステル
(6)酢酸トコフェロール ０．５０
(7)グリセリン ２０．００
(8)2-ヒドロキシ酢酸 ０．２５
(9)酒石酸 ０．２０
(10)クエン酸 ０．２０
(11)異性化糖混合物 ０．３５
(12)N-トリメチル化キトサン（分子量２５，０００） ０．６５
０．０１重量％水溶液
(13)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(14)精製水 ５７．７５
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(7)〜(14)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００３１】
本発明の上記実施例について、皮膚のしわ及び皮膚弾性に対する改善効果の評価を行った。その際、表３に示す比較例についても同時に評価を行った。評価は、しわや皮膚弾性の低下といった皮膚の老化症状が顕著に認められる４０〜６０才代の女性をパネラー（１群２０名）とし、各群に本発明の実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて３カ月間使用させて行った。使用は、１日当たり朝１回のみとした。しわ及び皮膚弾性の各改善状況については、使用試験開始前と使用試験終了後の皮膚の状態を観察し、「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階にて評価し、各評価を得たパネラー数にて表４に示した。
【表３】
【００３２】
【表４】
表４より明らかなように、本発明の実施例使用群では、１日１回，３カ月間の使用でありながら、全パネラーにおいて皮膚のしわ及び皮膚弾性の改善傾向が認められていた。特に、2-ヒドロキシ脂肪酸の含有量の多い実施例１〜実施例８使用群では、５０％以上のパネラーにおいて皮膚のしわの改善が、６５％以上のパネラーにおいて皮膚弾性の改善が明確に認められていた。これに対し、2-ヒドロキシ脂肪酸を含有しない比較例１，比較例２，比較例７及び比較例８使用群では、皮膚のしわ及び皮膚弾性の双方について明確な改善を認めたパネラーは存在せず、皮膚のしわについては８０％以上、皮膚弾性については６５％以上のパネラーにおいて、老化症状の改善傾向は全く認められていなかった。2-ヒドロキシ脂肪酸を含有する他の比較例使用群では、皮膚のしわ及び皮膚弾性について改善傾向が認められていたが、その程度は異性化糖混合物及びキトサン類を併用する実施例使用群に比べて有意に低いものであった。
【００３３】
続いて、２０〜５０才代の女性パネラー２０名を１群とし、２週間の使用試験を行い、使用した試料についての保湿性，皮膚刺激感及び皮膚異常の発生状況について評価した。試料の使用は、実施例１〜実施例１２及び比較例１〜比較例１２について、各パネラーにそれぞれブラインドにて１日２回塗布させて行わせた。使用時の保湿性については、表５に示す評価基準に従って官能評価させて点数化し、２０名の平均値を求めた。皮膚刺激感については、使用時に感じるヒリヒリ感，チクチク感，ほてりといった刺激感や不快感について、表６に示す基準に従って評価させて点数化し、２０名の平均値を求めた。皮膚異常の発生状況については、使用期間中に発赤，発疹及び浮腫といった皮膚異常が発生したかどうかを観察し、かかる異常反応が発生した場合にはその程度を表７に示す基準に従って点数化し、各パネラーにおける評価点の累計について２０名の平均値を求めた。これらの結果は表８にまとめて示した。
【表５】
【表６】
【表７】
【００３４】
【表８】
表８より明らかなように、本発明の実施例使用群では、保湿性について非常に高い評価が得られており、2-ヒドロキシ脂肪酸，異性化糖混合物，キトサン類のいずれかを含有しないそれぞれ対応する比較例使用群に比べて、評価は高い値となっていた。また皮膚刺激感についても、2-ヒドロキシ脂肪酸含有量の高い実施例１〜実施例５使用群でも微妙に感じられた程度であり、使用期間中の皮膚異常についても、一部のパネラーでわずかに発赤と発疹を認めた程度であった。これに対し、異性化糖混合物を含有しない比較例３，比較例４，比較例９及び比較例１０使用群、及びキトサン類を含有しない比較例５，比較例６，比較例１１及び比較例１２使用群では、若干の皮膚刺激感と皮膚異常の発生が認められ、2-ヒドロキシ脂肪酸含有量の多い比較例３〜比較例６使用群では、それらの程度がやや高くなっていた。
【００３５】
なお本発明の実施例については、２５℃で６カ月間保存した場合に、含有成分の分離や凝集，析出、変色，変臭等の状態変化は一切認められなかった。
【００３６】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、保湿作用及び真皮線維芽細胞活性化作用が相乗的に増強され且つ持続的であり、有効な皮膚の老化症状の改善，防止作用を有し、さらに低刺激性を示す皮膚外用剤を得ることができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で皮膚外用剤に含有させる各成分の線維芽細胞活性化作用について示す図である。
【符号の説明】
１ 試料１
２ 試料２
３ 試料３
４ 陽性対照
【発明の属する技術分野】
本発明は、保湿作用及び真皮線維芽細胞活性化作用が相乗的に増強され且つ持続的であり、有効な皮膚の老化症状の改善，防止作用を有し、さらに低刺激性を示す皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、2-ヒドロキシ脂肪酸の１種又は２種以上、水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物、キトサン及びその誘導体より選択される１種又は２種以上を併用して含有して成る皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
2-ヒドロキシ脂肪酸が、皮膚の角化異常の改善に対し優れた効果を有し、また真皮線維芽細胞を活性化して皮膚のしわ，しみ等の老化症状を改善し得ることがユージーン・ジェイ・ヴァン・スコット氏らにより報告され（Cutis 43 (3) 222-228 (1989)，特開平５−１３９９４７等）、それらを含有する化粧料等皮膚外用剤も上市されている。
【０００３】
しかしながら、皮膚のしわやしみ等の老化症状を短期間で有効に改善しようとすると、2-ヒドロキシ脂肪酸をかなり多量に配合する必要があり、皮膚刺激性の発現が問題となっていた。また、2-ヒドロキシ脂肪酸の作用が一過性であることから、有効な作用を得るには１日に何度も皮膚に適用する必要があり、煩雑であるばかりか皮膚刺激反応を増悪する結果となっていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、2-ヒドロキシ脂肪酸の含有量をできるだけ低減するとともに、その皮膚刺激性を緩和するため、保湿作用及び真皮線維芽細胞活性化作用が相乗的に増強され且つ持続的であり、有効な皮膚の老化症状の改善，防止作用を有する皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するため種々検討した結果、本発明者等は、水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物と、キトサンやその誘導体とを、2-ヒドロキシ脂肪酸と併用して含有させることにより、保湿作用及び真皮線維芽細胞活性化作用が相乗的に向上且つ持続し、有効な効果を得るのに必要な2-ヒドロキシ脂肪酸の配合量を大幅に低減することができることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、2-ヒドロキシ脂肪酸の１種又は２種以上、水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物、キトサン及びその誘導体より選択される１種又は２種以上を、併用して皮膚外用剤基剤に含有させて成る。
【０００７】
【作用】
本発明において、各構成成分の併用により得られる線維芽細胞の相乗的且つ持続的な活性化作用について、以下に示す。
【０００８】
ヒト由来線維芽細胞を、１ウェル当たり２．０×１０4個となるように９６穴マイクロプレートに播種し、２４時間後に表１に示す各試料を、同表中に示す最終濃度となるように添加した１．０容量％の牛胎仔血清を含有するＤＭＥＭ培地にて、３７℃で培養した。培養開始後０．５，１，２及び４時間後に2-(4,5-ジメチル-2-チアゾリル)-3,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を２０μｇ／ｍｌ含有するＤＭＥＭ培地に交換して３７℃で２時間培養し、テトラゾリウム環の開環により生じるフォルマザンを５６０ｎｍにおける吸光度により測定した。なお、１．０容量％牛胎仔血清添加ＤＭＥＭ培地のみで培養した系を対照とし、５．０容量％牛胎仔血清添加ＤＭＥＭ培地で培養した系を陽性対照とした。結果は、対照における吸光度を１００．０として表した活性化指数と、各試料を含む培地中での培養時間との関係により、図１に示した。なお表１中の異性化糖混合物は、後述する製造例に係るものであり、その組成は表２に示す通りである。
【表１】
図１において、2-ヒドロキシ酢酸のみを含有する試料１を添加した場合（１）には、活性化指数は培養２時間後で最大（２７１．１）となり、それ以降は減少していた。2-ヒドロキシ酢酸と異性化糖混合物を含む試料２を添加した場合（２）にも、やはり活性化指数は培養２時間後に最大となっていたが、活性化指数は３５２．６と線維芽細胞活性化作用の増強が認められた。一方、2-ヒドロキシ酸，混合異性化糖及びキトサンを含有する試料３を添加した場合（３）には、活性化指数は４２２．７に達し、培養４時間後においても低下することなく高く維持されていた。すなわち、本発明の必須成分である2-ヒドロキシ脂肪酸，異性化糖混合物及びキトサンのすべてが存在する場合に、線維芽細胞の活性化は相乗的に増強され、且つ持続性となることが示された。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明において2-ヒドロキシ脂肪酸としては、炭素数２〜１０のものが好ましく使用できる。たとえば、2-ヒドロキシ酢酸（グリコール酸），2-ヒドロキシプロピオン酸（乳酸），2-ヒドロキシブタン酸（2-ヒドロキシ酪酸），2-ヒドロキシペンタン酸（2-ヒドロキシ吉草酸），2-ヒドロキシヘキサン酸（2-ヒドロキシカプロン酸），2-ヒドロキシヘプタン酸（2-ヒドロキシエナント酸），2-ヒドロキシオクタン酸（2-ヒドロキシカプリル酸），2-ヒドロキシノナン酸（2-ヒドロキシペラルゴン酸），2-ヒドロキシデカン酸（2-ヒドロキシカプリン酸）といった２位に水酸基を有する直鎖飽和脂肪酸、2-ヒドロキシプロペン酸（2-ヒドロキシアクリル酸），2-ヒドロキシ-trans-2-ブテン酸（2-ヒドロキシクロトン酸），2-ヒドロキシ-cis-2-ブテン酸（2-ヒドロキシイソクロトン酸），2-ヒドロキシ-2-ヘキセン酸，2-ヒドロキシ-3-ヘキセン酸，2-ヒドロキシ-4-ヘキセン酸，2-ヒドロキシ-5-ヘキセン酸，2-ヒドロキシ-2-ヘプテン酸，2-ヒドロキシ-3-ヘプテン酸，2-ヒドロキシ-5-ヘプテン酸，2-ヒドロキシ-6-ヘプテン酸，2-ヒドロキシ-cis-2-オクテン酸，2-ヒドロキシ-trans-2-オクテン酸，2-ヒドロキシ-3-オクテン酸，2-ヒドロキシ-cis-2-ノネン酸，2-ヒドロキシ-trans-2-ノネン酸，2-ヒドロキシ-3-ノネン酸，2-ヒドロキシ-2-デセン酸，2-ヒドロキシ-4-デセン酸，2-ヒドロキシ-9-デセン酸等の２位に水酸基を有する直鎖モノエン酸、2-ヒドロキシ-2,4-ヘキサジエン酸（2-ヒドロキシソルビン酸）等の２位に水酸基を有するジエン酸、2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸（2-ヒドロキシイソ吉草酸），2-ヒドロキシ-2-エチルブタン酸，2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸，2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸（2-ヒドロキシイソカプロン酸），2-ヒドロキシ-2-エチルヘキサン酸，2-ヒドロキシ-7-メチルオクタン酸（2-ヒドロキシイソノナン酸）等の２位に水酸基を有する分岐鎖脂肪酸、酒石酸，リンゴ酸等の２位に水酸基を有するジカルボン酸、クエン酸等の２位に水酸基を有するトリカルボン酸などが挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中における含有量としては、０．０１〜５．０重量％程度が適切である。
【００１１】
本発明における第二の必須成分である、水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリ溶液により糖を異性化させた反応生成物であり、特にグルコース又はラクトースを異性化させたもの、或いはこれらの混合物が好ましく用いられる。これらは、特公昭４８−１５０４において記載された方法等により製造することができる。皮膚外用剤中における含有量としては、０．０１〜３．０重量％程度が適切である。
【００１２】
本発明における第三の必須成分であるキトサン及びその誘導体としては、分子量１０，０００〜１００，０００程度のキトサン及び部分脱アセチル化キチン、N-トリメチル化キトサン等の４級化誘導体等が挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。皮膚外用剤中における含有量としては、１．０×１０-6〜０．５重量％程度が適切である。
【００１３】
本発明における上記各成分の含有量比としては、2-ヒドロキシ脂肪酸と水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物との重量比にして１：０．２〜１：１、2-ヒドロキシ脂肪酸とキトサン及びその誘導体との重量比にして１：０．００００５〜１：０．００５の範囲とすることが好ましい。
【００１４】
本発明に係る皮膚外用剤には、外用剤基剤には通常用いられる油脂類，ロウ類，炭化水素類，脂肪酸類，低級アルコール類，高級アルコール類，多価アルコール類，エステル類，界面活性剤，水溶性高分子化合物等を含有させることができる。さらに、他の皮膚細胞賦活剤，抗炎症剤，活性酸素種消去剤，美白剤，保湿剤，紫外線吸収剤，防腐防黴剤，香料等を含有させることができる。
【００１５】
本発明に係る皮膚外用剤は、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム，軟膏等の剤型で提供することができる。また、化粧水，乳液，クリーム，美容液，マッサージ剤，パック剤等の皮膚用化粧料、メイクアップベースローション，メイクアップベースクリーム，液状又はクリーム状のファンデーション等のメイクアップ化粧料、ハンドクリーム，レッグクリーム，ボディローション等の身体用化粧料などとしても提供することができる。
【００１６】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。まず、以下の実施例において使用した水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物の製造例を次に示す。
【００１７】
D-グルコース１ｋｇを精製水２，０００ｍｌに溶解し、攪拌しながら１０(w/v)％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを添加し、２１〜２３℃で密封静置する。その後、常にｐＨ９以上を保つように１０(w/v)％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌずつを加えていき、合計６０ｍｌを添加した後、乳酸を添加してｐＨを６として反応を終了させ、Ｉ液とした。この段階において、L-グルコースとグルコース転換物（主としてフルクトース）の比が約６：４となる。一方、ラクトース１ｋｇを同様に精製水２，０００ｍｌに溶解し、攪拌しながら１０(w/v)％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを添加し、２１〜２３℃で密封静置する。その後Ｉ液と同様に、ｐＨ９以上を保つように１０(w/v)％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌずつを加えていき、合計１４０ｍｌを添加した後、乳酸を加えてｐＨを６として反応を終了させ、II液とする。この段階で、異性化ラクトースとラクトース減成物（主としてガラクトース）の比が約５：５となる。前記Ｉ液とII液を１９：１の割合で混合し、異性化糖混合物とする。この混合物は上記表２に示す組成を有する。
【００１８】
続いて、本発明の実施例の処方を示す。
【００１９】
［実施例１］ 皮膚用ローション剤
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)2-ヒドロキシ酢酸 ２．５０
(3)異性化糖混合物 ２．５０
(4)キトサン（分子量１０，０００）１．０重量％ ０．２５
懸濁液
(5)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(6)精製水 ８４．６５
製法：(1)〜(5)を順次(6)に添加混合し、均一とする。
【００２０】
［実施例２］ 皮膚用乳剤
(1)ステアリン酸 ０．２（重量％）
(2)セタノール １．５
(3)ワセリン ３．０
(4)流動パラフィン ７．０
(5)ポリオキシエチレン(10E.O.)モノオレイン酸 １．５
エステル
(6)酢酸トコフェロール ０．５
(7)グリセリン ５．０
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(9)トリエタノールアミン １．０
(10)精製水 ７５．２
(11)乳酸 ３．０
(12)異性化糖混合物 １．５
(13)キトサン（分子量１１，０００）１．０重量％ ０．５
懸濁液
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方、(7)〜(10)の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却後４０℃にて(11)〜(13)をあらかじめ混合，均一化して添加する。
【００２１】
［実施例３］ 皮膚用ゲル剤
(1)ジプロピレングリコール １０．０（重量％）
(2)カルボキシビニルポリマー ０．５
(3)水酸化カリウム ０．１
(4)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(5)精製水 ８３．７
(6)2-ヒドロキシ酪酸 １．５
(7)酒石酸 ２．０
(8)異性化糖混合物 １．４
(9)キトサン（分子量２０，０００）１．０重量％ ０．７
懸濁液
製法：(5)に(2)を均一に溶解した後、(1)に(4)を溶解して添加し、次いで(3)を加えて増粘させ、(6)〜(9)を混合後添加する。
【００２２】
［実施例４］ 皮膚用クリーム
(1)ミツロウ ６．０（重量％）
(2)セタノール ５．０
(3)還元ラノリン ８．０
(4)スクワラン ２７．５
(5)グリセリル脂肪酸エステル ４．０
(6)親油型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
(7)ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ５．０
モノラウリン酸エステル
(8)プロピレングリコール ５．０
(9)2-ヒドロキシ酢酸 １．０
(10)クエン酸 ２．０
(11)リンゴ酸 ２．０
(12)異性化糖混合物 １．０
(13)キトサン（分子量１５，０００）１．０重量％ ０．２
懸濁液
(14)部分脱アセチル化キチン（分子量３０，０００， ０．１
脱アセチル化度５５％）１．０重量％水溶液
(15)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(16)精製水 ３１．１
製法：(1)〜(7)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(8)〜(16)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００２３】
［実施例５］ 水中油型乳剤性軟膏
(1)白色ワセリン ２５．００（重量％）
(2)ステアリルアルコール ２５．００
(3)グリセリン １２．００
(4)ラウリル硫酸ナトリウム １．００
(5)2-ヒドロキシ吉草酸 ２．５０
(6)2-ヒドロキシグルタル酸 １．５０
(7)異性化糖混合物 ３．２０
(8)キトサン（分子量２５，０００）１．０重量％ ０．２５
懸濁液
(9)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(10)精製水 ２９．４５
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃に加熱する。一方、(5)〜(10)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱し、これに前記油相成分を添加して乳化し、冷却する。
【００２４】
［実施例６］ 皮膚用リポソーム剤
（リポソーム）
(1)ホスファチジルコリン ２２．５（重量％）
(2)水素添加大豆レシチン ２２．５
(3)コレステロール ２．０
(4)2-ヒドロキシ酢酸 ２．０
(5)乳酸 ２．０
(6)異性化糖混合物 ３．０
(7)キトサン（分子量１０，０００）１．０重量％ ２．０
懸濁液
(8)精製水 ４４．０
製法：(1)〜(7)を５０℃にて(8)に分散させ、超音波処理してリポソームを形成させた後、遠心分離によりリポソームを回収する。
（リポソーム液）
上記リポソームを１０．０重量％となるように、１０．０重量％エタノール水溶液に分散させる。
【００２５】
［実施例７］ 美容液
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)グリセリン ８．００
(3)ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．０２
(4)乳酸 １．００
(5)異性化糖混合物 ０．５０
(6)キトサン１．０重量％懸濁液 ０．０１
(7)ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(9)香料 ０．１０
(10)精製水 ８０．３４
製法：(1)に(8)，(9)を溶解し、(2)〜(7)とともに順次(10)に添加して混合し、均一とする。
【００２６】
［実施例８］ 保湿クリーム
(1)スクワラン ５．００（重量％）
(2)ミツロウ １．００
(3)自己乳化型グリセリルモノステアリン酸 ２．５０
エステル
(4)ステアリルアルコール １．００
(5)ホホバ油 ３．００
(6)グリセリン ０．２０
(7)2-ヒドロキシ酢酸 ０．５０
(8)乳酸 １．００
(9)クエン酸 ０．５０
(10)異性化糖混合物 ２．００
(11)キトサン ０．０１
(12)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(13)精製水 ８１．２５
(14)エタノール ２．００
(15)香料 ０．０２
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(6)〜(13)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却後４０℃にて(15)を(14)に溶解して加え、均一に混合する。
【００２７】
［実施例９］ エモリエントクリーム（油中水型）
(1)流動パラフィン ３０．００（重量％）
(2)マイクロクリスタリンワックス ２．００
(3)ワセリン ５．００
(4)ジグリセリルジオレイン酸エステル ５．００
(5)L-グルタミン酸ナトリウム １．６０
(6)L-セリン ０．４０
(7)プロピレングリコール ３．００
(8)2-ヒドロキシ酢酸 ０．２５
(9)2-ヒドロキシアジピン酸 ０．２５
(10)異性化糖混合物 ０．１０
(11)キトサン（分子量５０，０００）１．０重量％ ０．２５
懸濁液
(12)パラオキシ安息香酸メチル ０．０５
(13)精製水 ５２．００
(14)香料 ０．１０
製法：(5)，(6)を(13)の一部に溶解して５０℃とし、５０℃に加熱した(4)に攪拌しながら徐々に添加する。これをあらかじめ混合し７０℃に加熱溶解した(1)〜(3)に均一に分散し、これに(7)〜(12)を(13)の残部に溶解して７０℃に加熱したものを攪拌しながら添加し、ホモミキサーにて乳化する。冷却後、４０℃にて(14)を添加，混合する。
【００２８】
［実施例１０］ メイクアップベースクリーム
(1)ステアリン酸 １２．０（重量％）
(2)セタノール ２．０
(3)グリセリルトリ2-エチルヘキサン酸エステル ２．５
(4)自己乳化型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
(5)プロピレングリコール １０．０
(6)水酸化カリウム ０．３
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(8)精製水 ６８．４
(9)酸化チタン １．０
(10)ベンガラ ０．１
(11)黄酸化鉄 ０．４
(12)2-ヒドロキシピメリン酸 ０．１
(13)リンゴ酸 ０．２
(14)異性化糖混合物 ０．２
(15)キトサン（分子量３０，０００）０．０１重量％ ０．６
懸濁液
(16)香料 ０．１
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方(5)〜(8)の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに(9)〜(11)の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて乳化した後冷却し、４０℃にてあらかじめ混合し均一とした(12)〜(15)と、(16)を順次添加，混合する。
【００２９】
［実施例１１］ 乳液状ファンデーション
(1)ステアリン酸 ２．００（重量％）
(2)スクワラン ５．００
(3)ミリスチン酸オクチルドデシル ５．００
(4)セタノール １．００
(5)デカグリセリルモノイソパルミチン酸エステル ９．００
(6)1,3-ブチレングリコール ６．００
(7)水酸化カリウム ０．１０
(8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(9)精製水 ５２．９０
(10)酸化チタン ９．００
(11)タルク ７．４０
(12)ベンガラ ０．５０
(13)黄酸化鉄 １．１０
(14)黒酸化鉄 ０．１０
(15)乳酸 ０．１５
(16)2-ヒドロキシアゼライン酸 ０．１５
(17)異性化糖混合物 ０．２０
(18)キトサン（分子量１１，０００）０．０１重量％ ０．１５
懸濁液
(19)香料 ０．１５
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合し、７５℃に加熱して均一とする。一方(6)〜(9)の水相成分を混合し、７５℃に加熱，溶解して均一とし、これに(10)〜(14)の顔料を添加し、ホモミキサーにて均一に分散させる。この水相成分に前記油相成分を添加し、ホモミキサーにて均一に乳化した後冷却し、４０℃にてあらかじめ混合し均一とした(15)〜(18)と、(19)を順次添加，混合する。
【００３０】
［実施例１２］ ハンドクリーム
(1)セタノール ４．００（重量％）
(2)ワセリン ２．００
(3)流動パラフィン １０．００
(4)グリセリルモノステアリン酸エステル １．５０
(5)ポリオキシエチレン(60E.O.)グリセリル ２．５０
イソステアリン酸エステル
(6)酢酸トコフェロール ０．５０
(7)グリセリン ２０．００
(8)2-ヒドロキシ酢酸 ０．２５
(9)酒石酸 ０．２０
(10)クエン酸 ０．２０
(11)異性化糖混合物 ０．３５
(12)N-トリメチル化キトサン（分子量２５，０００） ０．６５
０．０１重量％水溶液
(13)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(14)精製水 ５７．７５
製法：(1)〜(6)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(7)〜(14)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００３１】
本発明の上記実施例について、皮膚のしわ及び皮膚弾性に対する改善効果の評価を行った。その際、表３に示す比較例についても同時に評価を行った。評価は、しわや皮膚弾性の低下といった皮膚の老化症状が顕著に認められる４０〜６０才代の女性をパネラー（１群２０名）とし、各群に本発明の実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて３カ月間使用させて行った。使用は、１日当たり朝１回のみとした。しわ及び皮膚弾性の各改善状況については、使用試験開始前と使用試験終了後の皮膚の状態を観察し、「改善」，「やや改善」，「変化なし」の３段階にて評価し、各評価を得たパネラー数にて表４に示した。
【表３】
【表４】
【００３３】
続いて、２０〜５０才代の女性パネラー２０名を１群とし、２週間の使用試験を行い、使用した試料についての保湿性，皮膚刺激感及び皮膚異常の発生状況について評価した。試料の使用は、実施例１〜実施例１２及び比較例１〜比較例１２について、各パネラーにそれぞれブラインドにて１日２回塗布させて行わせた。使用時の保湿性については、表５に示す評価基準に従って官能評価させて点数化し、２０名の平均値を求めた。皮膚刺激感については、使用時に感じるヒリヒリ感，チクチク感，ほてりといった刺激感や不快感について、表６に示す基準に従って評価させて点数化し、２０名の平均値を求めた。皮膚異常の発生状況については、使用期間中に発赤，発疹及び浮腫といった皮膚異常が発生したかどうかを観察し、かかる異常反応が発生した場合にはその程度を表７に示す基準に従って点数化し、各パネラーにおける評価点の累計について２０名の平均値を求めた。これらの結果は表８にまとめて示した。
【表５】
【表８】
【００３５】
なお本発明の実施例については、２５℃で６カ月間保存した場合に、含有成分の分離や凝集，析出、変色，変臭等の状態変化は一切認められなかった。
【００３６】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、保湿作用及び真皮線維芽細胞活性化作用が相乗的に増強され且つ持続的であり、有効な皮膚の老化症状の改善，防止作用を有し、さらに低刺激性を示す皮膚外用剤を得ることができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で皮膚外用剤に含有させる各成分の線維芽細胞活性化作用について示す図である。
【符号の説明】
１ 試料１
２ 試料２
３ 試料３
４ 陽性対照
Claims (5)
- 2-ヒドロキシ脂肪酸の１種又は２種以上、水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物、キトサン及びその誘導体より選択される１種又は２種以上を含有して成る皮膚外用剤。
- 2-ヒドロキシ脂肪酸の１種又は２種以上が、炭素数２〜１０の2-ヒドロキシ脂肪酸より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
- 水酸化アルカリ溶液を作用させて異性化させた糖の混合物が、グルコース又はラクトースを異性化させたもの、及びこれらの混合物より選択されることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の皮膚外用剤。
- キトサン及びその誘導体の分子量が、１０，０００〜１００，０００であることを特徴とする、請求項１〜請求項３に記載の皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤が化粧料であることを特徴とする、請求項１〜請求項４に記載の皮膚外用剤。
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