JP3639982B2 - カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体の易吸収性経口用医薬組成物 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、高血圧症、うっ血性心不全等に有効な、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する薬剤に、多価アルコ−ルを配合してなる経口用医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
高血圧又はうっ血性心不全の治療においてアンジオテンシンI変換酵素(ACE)阻害薬に続く治療剤として、アンジオテンシンII受容体拮抗薬が注目されている。本発明者らは先に一般式(1)で表されるアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有するカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体を開発した(特願平5−190153号)。この一般式(1)で表されるアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有するカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体は、ACE阻害薬に比較して以下の点で有用性が高い。
【0003】
すなわち、
1)アンジオテンシンIIはACE以外の系でも生成することが知られているが、上記カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体は、アンジオテンシンII受容体上で抑制するため、このACE以外で生成されるアンジオテンシンIIの作用も抑制することができる。そのため、ACE阻害薬と比較して、高血圧患者およびうっ血性心不全患者により高い有効性を示すことが予想される。
2)上記カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体は、ACE阻害薬に認められるようなブラジキニンの作用増強効果がないので、空咳または血管浮腫等の副作用を引き起こす可能性が少ない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、このように高血圧、うっ血性心不全の治療薬及び眼圧低下剤として有用であるアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する一般式(1)で表されるカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体は、経口投与した場合にその吸収性が劣るという問題点がある。
本発明は、一般式(1)で表されるカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体を経口投与するときの吸収性を改善した経口用医薬組成物を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する一般式(1)で表されるカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体の易吸収性を図るべく合成高分子化合物、油脂、脂肪酸、アルコ−ル、界面活性剤等との配合製剤を試みたところ、意外にも、多価アルコ−ルを配合すると、経口活性を顕著に増加する配合医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【0006】
すなわち本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する下記一般式(1)で表わされるカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体又はその医薬的に使用しうる塩に、多価アルコ−ルを配合してなる経口用医薬組成物である。
【0007】
【化4】
[式中、R1は低級アルキル基、R2は水素又はイソプロピル基、R3は水素、低級アルキル基、又は−C(CH3)H−O−COOR4基(ここで、R4は低級アルキル又はシクロヘキシル基)を表す。また、=CHCOOR3基は4位又は8位に結合する。また、Aは、
【0008】
【化5】
又は
【0009】
【化6】
を表す。]
【0010】
この一般式(1)のカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有し、高血圧症、うっ血性心不全等の治療薬及び眼圧低下剤に有効である(特願平5−190153号)。
上記の一般式(1)のカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体を例示する。
(1)2−プロピル−4−エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(2)2−メチル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(3)2−エチル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(4)2−プロピル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(5)2−ブチル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
【0011】
(6)2−ペンチル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(7)2−エチル−6−イソプロピル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(8)2−プロピル−6−イソプロピル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(9)2−メチル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[4−(1H−ピロ−ル−2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)フェニル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(10)2−エチル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[4−(1H−ピロ−ル−2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)フェニル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
【0012】
(11)2−プロピル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[4−(1H−ピロ−ル−2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)フェニル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(12)2−ブチル−6−イソプロピル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(13)2−ブチル−8−エトキシカルボニルメチリデン−1−[4−(1H−ピロ−ル−2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)フェニル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(14)2−プロピル−4−カルボキシメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(15)2−メチル−8−カルボキシメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
【0013】
(16)2−エチル−8−カルボキシメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(17)2−プロピル−8−カルボキシメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(18)2−ブチル−8−カルボキシメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(19)2−ペンチル−8−カルボキシメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(20)2−エチル−6−イソプロピル−8−カルボキシメチリデン−1−[
(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
【0014】
(21)2−プロピル−6−イソプロピル−8−カルボキシメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(22)2−メチル−8−カルボキシメチリデン−1−[4−(1H−ピロ−ル−2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)フェニル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(23)2−エチル−8−カルボキシメチリデン−1−[4−(1H−ピロ−ル−2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)フェニル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(24)2−プロピル−8−カルボキシメチリデン−1−[4−(1H−ピロ−ル−2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)フェニル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(25)2−ブチル−6−イソプロピル−8−カルボキシメチリデン−1−[
(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
【0015】
(26)2−ブチル−8−カルボキシメチリデン−1−[4−(1H−ピロ−ル−2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)フェニル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(27)2−プロピル−8−(1−エトキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(28)2−プロピル−8−(1−シクロヘキシルカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(29)2−プロピル−8−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(30)2−エチル−8−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
【0016】
(31)2−エチル−6−イソプロピロル−8−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(32)2−エチル−8−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−[4−(1H−ピロ−ル−2−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)フェニル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(33)2−プロピル−6−イソプロピル−8−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
【0017】
(34)2−ブチル−6−イソプロピル−8−(1−イソプロポキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(35)2−エチル−8−(1−シクロヘキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
(36)2−エチル−8−(1−エトキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル
【0018】
本発明に用いる多価アルコ−ルとしては、ポリエチレングリコ−ル、ポリプロピレングリコ−ル等のポリアルキレングリコ−ル又はアルキレングリコールの共重合物;エチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル等のアルキレングリコ−ル;フライノ−ス、ソルビト−ル、蔗糖等の糖類;1,5−ソルビタン、1,4−ソルビト−ル、3.6−ソルビト−ル等のソルビト−ルの分子内脱水化合物;ジエタノ−ルアミン、トリエタノールアミン等のポリオールアミン類;グリセロ−ル;ペンタエリスリト−ルなどが挙げられ、これらは2種以上を併用してもよい。これ等の中ではポリエチレングリコ−ルが適している。また、ポリエチレングリコ−ルとグリセロ−ルを併用するのが好ましく、この場合ポリエチレングリコ−ルとグリセロ−ルとの配合割合は、ポリエチレングリコ−ル99.9〜50重量%、好ましくは99〜90重量%に対し、グリセロ−ル0.1〜50重量%、好ましくは1〜10%である。これら多価アルコ−ルの配合割合は、特に限定されるものではなく、薬物の種類によって調節されが、一般式(1)の化合物100重量部に対して50重量部以上、好ましくは100重量部以上である。
【0019】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例1.
2−エチル−8−カルボキシメチリデン−1−[(2’−(1Hテトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル(化合物Aという)5mgを、2gのグリセロ−ルに溶解し、98gのポリエチレングリコ−ルを加え、室温にて攪拌して溶液を得た。
実施例2.
化合物Aの5mgを4gのグリセロ−ルに溶解し、5gのプロピレングリコ−ル、91gのポリエチレングリコ−ルを加え、室温にて攪拌して溶液を得た。
実施例3.
2−エチル−8−(1−シクロヘキシルカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1Hテトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル(化合物Bという)1.5mgをポリエチレングリコ−ル100gに溶解し、溶液を得た。
実施例4.
2−エチル−8−(1−エトキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルメチリデン−1−[(2’−(1Hテトラゾ−ル−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−4、5、6、7−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル(化合物Cという)1.5mgをポリエチレングリコ−ル100gに溶解し、溶液を得た。
【0020】
比較例1.
化合物Aの5mgを、100mlの0.5%メチルセルロ−スに溶解し、溶液を得た。
比較例2.
化合物Bの1.5mgを、100mlの0.5%メチルセルロ−スに懸濁し、懸濁液を得た。
比較例3.
化合物Cの1.5mgを100mlの0.5%メチルセルロ−スに懸濁し、懸濁液を得た。
【0021】
試験例
実施例1〜4及び比較例1〜3で得た溶液ないし懸濁液について、経口投与における吸収性を試験した。吸収評価は、アンジオンテンシンII昇圧抑制試験を用いて行なった。すなわち、ラットを用いて頸動脈および大腿静脈にカニュ−レを留置した。絶食下、翌日に動脈カニュ−レを血圧トランスデュ−サ−に接続し、ポリグラフ上に血圧を記録した。薬物投与前に対照となるアンジオンテンシンII(30ng/Kg)の静脈内投与による昇圧反応を求めた後、被験薬(実施例1〜4及び比較例1〜3の夫々の溶液ないし懸濁液:2ml/Kg)を経口投与し、経時的にこのアンジオンテンシンIIの昇圧反応を求め、その昇圧反応の比較により抑制率を求めた。図1〜図3は、横軸に薬物投与後の時間(hr)をとり、縦軸にアンジオンテンシンII(AII)昇圧の抑制率(%)をとって、実施例及び比較例の夫々についての作用曲線を描いたグラフである。多価アルコールを配合した実施例の溶液が、多価アルコールを配合しない比較例の溶液ないし懸濁液より経過時間後の抑制率が優れていることがわかる。
また、図1〜図3における作用曲線の下部面積(アンジオンテンシンII昇圧の抑制率(%)と薬物投与後の時間(hr)との積)を薬効として算出した。その結果を表1に示した。
【0022】
【表1】
【0023】
【発明の効果】
本発明によると、アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する上記一般式(1)で表わされるカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体を経口投与する際の吸収性を著しく高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例1、2及び比較例1の作用曲線を示すグラフ
【図2】実施例3及び比較例2の作用曲線を示すグラフ
【図3】実施例4及び比較例3の作用曲線を示すグラフ
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