JP3604051B2 - 低密度ガラス繊維濾紙及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば全血から血球を分離できるガラス繊維濾紙に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血液中の構成成分例えば代謝産物、蛋白質、脂質、電解質、酵素、抗原、抗体などの種類や濃度の測定は通常全血を遠心分離して得られる血漿または血清を検体として行われている。遠心分離による全血からの血漿の分離は、少量から大量の血液まで適当な規模の遠心機を選べば、成分の回収を伴わずに一定の品質の血漿を回収できるという利点はあるが、遠心機を必要とすること、１回の分離操作に少なくとも５分〜１０分はかかること、分離後遠心チューブからの血漿の採取の細心の注意が必要なことなどの問題がある。そこで、濾過により全血から血漿を分離する方法が検討されてきた。
【０００３】
一方濾過膜を用いた全血からの血漿分離・回収方法としては、種々の技術が提案されており、中でもガラス繊維濾紙と多孔質膜とを積層して用いる方法が優れている。この時用いられるガラス繊維濾紙としては、ガラス繊維の太さが０．２〜５μｍであり且つ、密度が０．１〜０．５の範囲のものが使われてきた（特開昭５７−５３６６１号公報、特開昭６１−３８６０８号公報等）。現在までの製造技術では、上記の範囲以外の、特に密度が０．１未満のガラス繊維濾紙をつくることはできず、その特性も知られていなかった。特公平５−５２４６３には、ガラス繊維をカラム等に充填して用いる方法が開示されているが、単独での裁断や加工が可能なシート状の低密度のガラス繊維濾紙あるいはその製造方法を開示するものではない。また、カラムに充填したガラス繊維の塊の密度以外の特性と濾過特性との相関についても何等考察されていない。
【０００４】
濾過による全血からの血漿の分離・回収で特に問題となるのは高いヘマトクリット（Ｈｃｔ）値を持つ血液の濾過である。これらの血液中には濾過・除去される対象となる赤血球が多量に含まれているので、濾過膜内で赤血球の破壊（溶血）が起こったり目詰まりを起こしたりし易い。現実問題として、Ｈｃｔ値が５０％を超える血液の濾過については従来技術では対処しきれない状況にあった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、単独での裁断や加工が可能な、低密度で透水速度及び吸水量が大きいシート状のガラス繊維濾紙及びその製造方法を提供することにある。本発明の他の課題は、Ｈｃｔ値の高い全血からでも血漿の分離・回収が可能な血液濾過器を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究の結果、既存の製造法によって作られたガラス繊維濾紙を処理することにより、低密度化し、同時に透水速度及び吸水量を増大させることが可能なことを見出した。更に、こうして得られたガラス繊維濾紙を用いて全血を濾過することにより分離・回収される血漿の量が増加することを見出した。血漿の分離・回収の効率は、特に高いＨｃｔ値を持つ全血で効果が大きいことが判った。ガラス繊維濾紙の密度を下げ、かつその中の空隙を大きくすることにより、Ｈｃｔの高い血液であっても目詰まりを起こしにくくなり、結果として分離・回収される血漿の量を著しく増加させることができた。
【０００７】
すなわち、本発明は、見掛密度０．０２〜０.０９５ｇ／ｃｍ3、透水速度５〜１００ｍＬ／ｓｅｃ・ｃｍ3かつ吸水量７０〜５０００ｇ／ｍ2であるガラス繊維濾紙と、
ガラス繊維濾紙に剪断力を付与し、次いでこの剪断力から開放することを特徴とするガラス繊維濾紙の単位重量当たりの吸水量が上記剪断力の付与前より少なくとも１０％増加したガラス繊維濾紙の製造方法に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明のガラス繊維濾紙は市販のガラス繊維濾紙を処理することによって製造することができる。換言すれば市販のガラス繊維濾紙の製造工程に本発明の処理工程を組み込むことによって製造することができる。この原料であるガラス繊維濾紙は通常平均直径０．１〜５μｍのガラス繊維からなっており、見掛密度０．１〜０．２ｇ／ｃｍ３程度、好ましくは０．１〜０．２ｇ／ｃｍ３程度で濾紙厚０．６〜３ｍｍ程度、好ましくは０．８〜２ｍｍ程度のものである。ガラス繊維は濾紙はガラス繊維が単に絡みあっただけの構造のものでもよく、絡みあった部分が水ガラスやポリマー等で接着固定されたものであってもよい。
【０００９】
剪断力の付与は、しごき、もみ、屈曲等により行なえばよい。屈曲は例えばエンボスロールの通過等によって行なうことができる。屈曲は要は目的の吸水量の上昇等が得られるように行なえばよく、回数は１回以上であり屈曲角度（濾紙平面に対する角度）は１５度以上である。剪断力は全面にわたって付与することが望ましい。
【００１０】
この剪断力の付与は熱水あるいは有機溶剤中で行なうことによって本発明の効果を高めることができる。熱水の温度は５０〜１００℃が適当であり、７０〜９０℃が好ましい。有機溶剤は親水性のものがよく、例えばＣ１〜Ｃ５のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン等が適当である。有機溶剤を加熱して使用するとさらに効果が高まる。好ましい温度は５０℃〜沸点の範囲である。
【００１１】
剪断力からの解放は剪断力の付加をやめればよい。
【００１２】
上記の剪断力の付与によって単位体積当りの吸水量を少なくとも１０％、好ましくは２０〜２００％、特に好ましくは３０〜１００％向上させる。
【００１３】
本発明のガラス繊維濾紙は上記の剪断力を付与する処理方法によって得ることができる。
【００１４】
ガラス繊維の好ましい平均直径は０．１〜１０μｍ、好ましくは０．１〜５μｍ、特に好ましくは０．２〜３μｍである。
【００１５】
また、ガラス繊維濾紙の見掛密度は０．０２〜０．０９ｇ／ｃｍ３、好ましくは０．０５〜０．０８ｇ／ｃｍ３である。密度が低すぎると強度が弱くなるので、取り扱いが難しくなる。密度が高くなると濾過特性が悪くなる。
【００１６】
測定方法：水平に置いたガラス繊維濾紙を一定面積に打ち抜いて、重量、面積、膜厚（無荷重状態）を測定し、単位体積当りの重量を見掛密度とした。膜厚の測定精度を上げる為に５枚重ねて測定した。
【００１７】
単位体積当りの透水速度は０．５〜１００ｍＬ／ｓｅｃ、好ましくは１〜５０ｍＬ／ｓｅｃ・ｃｍ３のものが適当である。透水速度が低すぎると濾過抵抗が増大し濾過の過程で血球が壊れる（溶血する）。透水速度が高いこと自身は問題ないが、空隙が大きすぎると血球濾過がうまくいかなくなる。
【００１８】
透水速度は、入口を容積６０ｍＬの注射筒に接続し垂直に保持した濾過ユニット中に一定面積（直径２４ｍｍの円板）のガラス繊維濾紙を密閉保持し、一定量の水（６０ｍＬ）を注射筒に加えて出口を開放して水を膜を通して流下させた時の５０ｍＬの水が透過するに要する時間から単位体積（ｃｍ３）あたりの濾過量を算出し速度で表したものであり、ｍＬ／ｓｅｃ・ｃｍ３等の単位を持つ。
【００１９】
吸水量はガラス繊維濾紙の空隙体積に相当するもので、単位面積当たりの値として求める。測定は、ガラス繊維濾紙を直径２０ｍｍの円板に打ち抜き、乾燥時の重量を測定した後、十分量の水を入れた１００ｍＬのビーカー中に３０秒間放置したのち、ピンセットでつまみ上げ、５秒間空中に保持して滴り落ちる付着水を滴下除去してから再度重量を測定して、吸水後の重量と乾燥重量との差から吸水量を求めた。この値から１ｍ２当たりの吸水重量（ｇ）を算出した。本発明においては、吸水量が７００ｇ／ｍ２〜５０００ｇ／ｍ２、好ましくは９００ｇ／ｍ２〜３０００ｇ／ｍ２のガラス繊維濾紙が用いられる。
【００２０】
ところで、同一の濾過膜を使用して全血から血漿を分離・回収する場合、血漿の回収量は濾過に使用する膜の面積に比例する。実用上の観点からは直径約２０ｍｍ以下であることが望ましい。回収する血漿量は測定しようとする項目の数と測定器機に依存するが、最少の場合でも１項目当たり１０μＬ必要であるので、５項目を測定しようとする場合には最低５０μＬは必要であり、更に取扱いの際のロスを考慮すれば、７０μＬ、好ましくは１００μＬの血漿が必要となる。血液成分の測定を行う場合常に問題となるのはＨｃｔが５０％以上の血液の存在である。このような高Ｈｃｔの血液検体は通常測定では数％以下の出現頻度に過ぎないが、確実に存在する。特に新生児検体では過半数を占め、従来濾過法によって必要な血漿量を分離・回収することは非常に困難であった。本発明になるガラス繊維濾紙を用いると、このような高Ｈｃｔの検体からも容易に血漿を分離・回収できる。
【００２１】
この血液濾過特性は、上記した見掛密度、透水速度、吸水量のいずれか一つだけのパラメータとは対応しない。表１に、市販の低密度ガラス繊維濾紙を用いてＨｃｔの異なる血液を濾過した際の特性を示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
また、Ｈｃｔが４５％の場合について、濾紙の単位透水速度と吸水量をパラメータとして血液濾過特性を整理した結果を図３に示す。これらから、Ｈｃｔが４５％の場合には、吸水量が約７００ｇ／ｍ２以上で単位透水速度が約０．７ｍＬ／ｓｅｃ・ｃｍ３以上の条件を満たせば全て○であること、しかしＨｃｔが５５％の血液の場合には全ての濾紙の濾過特性が不十分であることが判る。
【００２４】
本発明のガラス繊維濾紙のみでも大部分の血球を分離・濾過することができるが、微多孔性膜を濾過の下流側に組み合わせることによって更に効率よく完全に分離することができる。
【００２５】
好ましい微多孔性膜は表面を親水化されており血球分離能を有するものであり、実質的に分析値に影響を与える程には溶血することなく、全血から血球と血漿を特異的に分離するものである。この微多孔性膜は孔径がガラス繊維濾紙の保留粒子径より小さくかつ０．５μｍ以上、好ましくは０．５〜８μｍ程度、より好ましくは０．５〜４．５μｍ程度、特に好ましくは０．５〜３μｍ程度のものが適当である。また、空隙率は高いものが好ましく、具体的には、空隙率が約４０％から約９５％、好ましくは約５０％から約９５％、さらに好ましくは約７０％から約９５％の範囲のものが適当である。微多孔性膜の例としてはポリスルホン膜、弗素含有ポリマー膜等がある。
【００２６】
ポリスルホンの微多孔性膜は、ポリスルホンをジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンあるいはこれらの混合溶媒等に溶解して製膜原液を作製し、これを支持体上に、又は直接凝固液中に流延し洗浄、乾燥して行うことにより製造することができる。詳細は特開昭６２−２７００６号公報に開示されている。ポリスルホンの微多孔性膜は、そのほか特開昭５６−１２６４０号公報、特開昭５６−８６９４１号公報、特開昭５６−１５４０５１号公報等のも開示されており、それらも使用することができる。
【００２７】
弗素含有ポリマーの微多孔性膜としては、特表昭６３−５０１５９４（ＷＯ ８７／０２２６７）に記載のポリテトラフルオロエチレンのフィブリル（微細繊維）からなる微多孔性のマトリックス膜（微多孔性層）、Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ（Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社製）、Ｚｉｔｅｘ（Ｎｏｒｔｏｎ社製）、ポアフロン（住友電工社製）などがある。その他に、ＵＳ ３２６８８７２（実施例３及び４）、ＵＳ ３２６０４１３（実施例３及び４）、特開昭５３−９２１９５（ＵＳ ４２０１５４８）等に記載のポリテトラフルオロエチレンの微多孔性膜、ＵＳ ３６４９５０５に記載のポリビニリデンフルオリドの微多孔性膜などがある。
【００２８】
その他の非繊維多孔性膜としては、特公昭５３−２１６７７号、米国特許１， ４２１，３４１号等に記載されたセルロースエステル類、例えば、セルロースアセテート、セルロースアセテート／ブチレート、硝酸セルロースからなるブラッシュポリマー膜が好ましい。６−ナイロン、６，６−ナイロン等のポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン等の微多孔性膜でもよい。その他、特公昭５３−２１６７７号、特開昭５５−９０８５９号等に記載された、ポリマー小粒子、ガラス粒子、けい藻土等が親水性または非吸水性ポリマーで結合された連続空隙をもつ多孔性膜も利用できる。
【００２９】
繊維質多孔性層を構成する材料としては、濾紙、不織布、織物生地（例えば平織生地）、編物生地（例えば、トリコット編）等を用いることができる。これらのうち織物、編物等が好ましい。織物等は特開昭５７−６６３５９号に記載されたようなグロー放電処理をしてもよい。
【００３０】
好ましい微多孔性膜はポリスルホン膜、酢酸セルローズ膜等であり、特に好ましいのはポリスルホン膜である。最も好ましい血液濾過材料は血液供給側からガラス繊維濾紙とポリスルホン膜をこの順に積層した積層体である。
【００３１】
本発明で用いられる濾過材料は特開昭６２−１３８７５６〜８号公報、特開平２−１０５０４３号公報、特開平３−１６６５１号公報等に開示された方法に従って各層を部分的に配置された接着剤で接着して一体化することができる。
【００３２】
本発明の濾過材料では、その表面のみで血球をトラップする訳ではなく、ガラス繊維濾紙の厚さ方向に浸透するに従って、初めは大きな血球成分、後には小さな血球成分と徐々に空隙構造にからめ、厚さ方向に全長にわたって血球を留め除去していく、いわゆる体積濾過作用によるものと理解される。
【００３３】
濾過し得る全血の量は、ガラス繊維濾紙中に存在する空間体積と全血中の血球の体積に大きく影響される。ガラス繊維濾紙の密度が高い（粒子保持孔径が小さい）と赤血球がガラス繊維濾紙の表面近傍にトラップされるので、表面からごく浅い領域でガラス繊維濾紙中の空間が閉塞状態になってしまうことが多い。従って、それ以上の濾過が進まず、結果として濾過、回収し得る血漿量も少なくなる。この際、回収血漿量を増やそうとして更に強い条件で加圧すると、血球の破壊、すなわち溶血が起きてしまう。つまり表面濾過に近いプロセスとなり、濾紙の空間体積利用効率は低い。
【００３４】
これに対し、ガラス繊維濾紙の密度を低くすると、血球は濾紙の深部（出口に近い領域）まで浸透していき血漿が通過できる空間が増すので、濾紙全体の空間体積が有効に利用され、回収される血漿の量も多くなる。
【００３５】
【実施例】
実施例１
ワットマン社製ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｄ、見掛密度０．１１）を直径５０ｍｍの円板に打ち抜いた。ＧＦ／Ｄの乾燥時の厚さは１．０ｍｍであった。蒸留水１００ｍＬをステンレス製のビーカーに入れ、ウォーターバス中で８０℃に加温した。この中にガラス繊維濾紙の円板５枚を入れ、ピンセットでつまんでしごいた。ガラス繊維濾紙は徐々に膨潤し、およそ２分で厚さが３〜４倍になった。水を含んだ状態でディスクを取り出し、５０ｍＬアセトンが入ったガラスビーカー中に移し、水をアセトンで置換してから、５０メッシュのナイロンネット上で送風乾燥した。乾燥の進行に伴い体積は徐々に収縮し、完全に乾燥した状態では膜厚は１．４ｍｍになっていた。このものの見掛（無加重状態）の密度を測定したところ０．０７４であった。
【００３６】
実施例２
実施例１と同様の操作においてワットマン社製ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｄ）を熱水中でもみほぐした後、アセトンで脱水置換することなしに、直接ナイロンメッシュ上で送風乾燥した。無加重状態での膜厚は０．１２ｍｍであり、見掛密度は０．０８であった。
【００３７】
このもみほぐし処理前・後のガラス繊維濾紙を直径２０ｍｍの円板に打ち抜き乾燥重量を測定した。次に、各々の円板を２０℃の蒸留水中に１０秒間浸漬膨潤状態のままピンセットで水から取り出してしたたり落ちる水滴がなくなってから再度重量を測定し、両測定値の差からディスク１枚当りの吸水量と単位乾燥重量当りの吸水量を求め、処理後の吸水量の増加率を算出した。結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】
この結果から分かるように、浸漬時間を１０秒から３３秒に変化させると吸水量は僅かに増える程度であるが、本発明方法に従って処理すると吸水量は処理前の１．４〜１．６と顕著に増加する。また、熱水処理したのち電子レンジ中で乾燥した場合には吸水量は１．８〜１．９倍に増加することが分かった。
【００４０】
実施例３
ワットマン社製ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｄ）を直径５０ｍｍの円板に打ち抜いた。直径１０ｍｍ、長さ１００ｍｍの表面に深さ１ｍｍ、直径４ｍｍの円状の凹凸を有するステンレス製の円棒をつくった。２本の棒の間にガラス濾紙をはさみ軽く押しつけながら下の棒を３０ｒｐｍの回転速度で回転させつつ、このものを層間剥離を生じないようにしながら、棒の間を２回通過させて扱いた。ガラス繊維濾紙はややほぐれた状態になった。見掛密度（無加重状態）を測定したところ０．０８２であった。
【００４１】
実施例４
実施例１の熱水の代わりに６０℃のイソプロパノールを用いた。約２分でガラス繊維濾紙の厚みは約３倍に膨潤した。このものを実施例２と同様にして、室温で送風乾燥したところ見掛密度は０．０６６であった。
【００４２】
実施例５
アドバンテック製ガラス繊維濾紙（ＧＡ−１００、見掛密度０．１０）を巾３ｍｍ、長さ１００ｍｍの直方形に切った。
【００４３】
モーターで駆動されている直径１０ｍｍの２本のゴムロールが接触しながら１００ｒｐｍで回転するしごき装置を製作した。ローラーの間に上記のＧＡ−１００をはさみ込んでローラーを通し直後に１２０度の角度に誘導し、巻き上げた。ローラーでのしごき処理を表裏をかえて各２回づつ合計４回行った。しなやかな感じの濾紙が得られた。ガラス繊維濾紙はややほぐれて、ふくらんだ状態になった。見掛密度（無加重状態）を測定したところ０．０８２であった。
【００４４】
実施例６
実施例５の２本のローラーでしごく代わりに手先で約１分間もみほぐした。見掛密度を測ったところ０．０７であった。このものを実施例２と同様にして、直径２０ｍｍの円板に打ち抜いて乾燥状態および水に浸漬して濾紙の吸水重量を測った。元の未処理濾紙に比べて吸水量が約１８０％に増加した。
【００４５】
実施例７
ガラス繊維濾紙（アドバンテック ＧＡ−１００、直径４７ｍｍ）の端から約１ｃｍの部分を両手の指先で摘んで、上下に皺ができるように１個所につき１〜２回づつもみほぐした。このような処理を濾紙の全面について均一に行った。濾紙の破壊や毛羽立ちは起こらなかった。処理前には薄い板状であったものが厚みが増加し、可撓性に富んだフェルト状の円板になった。このままでは凹凸が残っていたが、平滑な平面上に置いて２０ｇの平板を乗せたところ、容易に平らになった。もみほぐし処理前後において厚み、面積及び重量を測定し、これらの値から見掛密度を求めた。面積は処理前後で殆ど変わらなかったが、厚みは約１．７倍に増加し、見掛密度は０．０６７になっていた。
【００４６】
このような操作と測定をガラス繊維濾紙５枚について繰り返したところ、同様の結果を得た。
【００４７】
実施例８
実施例７で使用したアドバンテック ＧＡ−１００に代えて、ワットマンＧＦ／Ｄを用いた以外は実施例７と同様の操作及び測定を行ったところ、厚さは約１．４倍になり見掛密度は０．０７８になっていた。
【００４８】
実施例９
ガラス繊維濾紙のメーカー７社から入手した市販品１４種について実施例７と同様のもみほぐし処理を行った。それぞれ１枚を実施例２と同様の方法で水に浸漬し、処理前後の吸水量の比から水中での膨潤率を求めた。結果を表３に示す。
【００４９】
【表３】
【００５０】
テストした１４種類のガラス繊維濾紙のうち、吸水量増加率が１．１７のもの１種類と２．３２のもの１種類をのぞき、その他は全て１．５〜１．８倍と非常に狭い範囲の値を示した。このことを本方式がガラス繊維濾紙の特異的な物性の１つの状態から他の状態に変化させる物理処理を行っていることを示している。
【００５１】
実施例１０
実施例３の棒でしごく代わりに２本の先の丸いプラスチック製のピンセットでガラス繊維濾紙を摘まみ約１分間左右にもみほぐした。
【００５２】
見掛比重は０．０８４であった。ワットマンＧＦ／Ｄに代えて、アドバンテックＧＡ−１００、ＧＡ−２００、ＧＢ−１００Ｒ、ＧＤ−１２０、ザルトリウス１３４３０、ゲルマンＰＮ６１６３１、ミリポアＡＰ−４００、ＨＤ ＢＧ０８０２５についても同様に処理した。見掛比重は、それぞれ処理前の０．９〜０．７になった。
【００５３】
実施例１１
実施例７〜１０で作製したガラス繊維濾紙および処理をしなかったＧＦ／Ｄをそれぞれ直径２０ｍｍに打ち抜き、重量を測定した。２０℃の蒸留水５０ｍＬを入れたガラスビーカーに、上記濾紙円板を１枚づつピンセットで同様の実験を各条件についてそれぞれ５回づつ繰り返し平均した。結果は、表３とほぼ同じであり処理による吸水量の増加率は１．５〜１．８倍の範囲に入っていた。
【００５４】
何も処理しなかった、ＧＦ／Ｄに比べて、処理したサンプルでは膨潤速度、膨潤率ともに１．２〜２．５倍程度大きくなった。このことは血漿濾過の過程で処理ガラス濾紙がより速く、多くの血液を取り込み、赤血球による濾紙の目詰まりを起こしにくくなることを示している。
【００５５】
実施例１２
図１，２に示す血液濾過ユニットを作製した。この濾過ユニットはいずれもアクリル樹脂製のフィルターホルダー１、中蓋２、及び上蓋３よりなっている。
【００５６】
フィルターホルダー１は内径２１ｍｍ、深さ５ｍｍの円筒状のフィルター収容部５を有しており、その内部に下からいずれも直径２０ｍｍの内板状をした３枚のガラス繊維濾紙６、１枚のセルロース濾紙７及び１枚のポリスルホン膜８がこの順に収容されている。上端開口部には中央に直径６ｍｍの円穴を有するアクリルシートが流出面積規制部材９として接着されている。フィルターホルダー１の底部中央には血液吸引口１０が下方に突出し、そこにはマイクロピペット１１が被嵌されている。また、底部周縁には周壁が垂下しその内周面には血液収容管４の開口フランジ１３を掛止する周溝１２が周溝１２の下部及び血液収容管４の口部フランジ１３にはいずれも切欠が設けられており、血液収容管４を９０度回すと血液収容管４を下方に抜き出せるようになっている。
【００５７】
中蓋２の下部に段差をもって拡径され、この大径部内周面とフィルターホルダー１の上部外周面とはそれぞれら螺条が刻まれていて両者は螺合している。中蓋２の中央部には濾過されてきた血漿を流出させる血漿流出口１４が軸方向に形成されている。この流出口１４の上方には血漿の上方への噴出を阻止する邪魔抜１５がひさし状にせり出している。中蓋２の上部には楕円形の血漿受槽１６が形成されている。
【００５８】
上蓋３の下部内周面と中蓋２の上部外周面にはそれぞれ螺条が刻まれていて両者は螺合している。上蓋３の上面中央には空気吸引口１７が形成され、そこにゴム球の如き空気吸引器具が取り付けられるようになっている。
【００５９】
ガラス繊維濾紙にはワットマンＧＦ／Ｄを、セルロース濾紙にはサイトセップ社製サイトセップを、そしてポリスルホン膜には富士写真フイルム社製ＰＳ−２を用い、健常者の全血（Ｈｃｔ４２％）約１．５ｍＬを血液収容管４に入れて濾過を行なったところ、１０秒内で全く溶血のない血漿約１８０μＬを濾別回収できた。一方、本発明の処理を行なわないガラス繊維濾紙（ワットマンＧＦ／Ｄ）を用いて同様に濾過試験を行なったところ１３０μＬの血漿が得られた。
【００６０】
同様にしてＨｃｔ４５％の健常者全血を濾過したところ、表４のような結果が得られた。
【００６１】
【表４】
【００６２】
実施例１３
実施例１２と同様の実験において、全血１．５ｍＬに１ＭのＬｉ２ＳＯ４水溶液３０μＬを混合したものを検体に用いた。溶血の全くない血漿２７０μＬが回収された。
【００６３】
一方、本法処理を行わないガラス繊維濾紙を用いたときには、溶血のできない血漿は１９０μＬしか回収できなかった。
【００６４】
実施例１４
〔低密度ガラス繊維濾紙の効果〕
実施例１２と同様の実験において、本法による低密度化処理の有無による回収血漿量を比較した。低密度化処理は直径１２５ｍｍのワットマン社製ＧＦ／Ｄを過度の力を加えることなく、直径約５０ｍｍのボール状に丸めた。約５秒間もみしごいてから、広げ直し、平面性を回復するようにゴムロールで軽く押さえつけた。こうした処理をした後の膜厚は１．３ｍｍ、見掛密度は０．０７７であった。
【００６５】
このものを２０ｍｍの円板に打ち抜いた。比較として、未処理のＧＦ／Ｄを同じ大きさに打ち抜いた。実施例１２と同様の用具で血漿分離を行った。その際、全血に予め血液濾過促進効果のある２０ｍＭのＬｉ２ＳＯ４を加えた場合（＋ＨＬ）と加えない場合（−ＨＬ）について分離回収された血漿量を比較した。結果を表５に示す。
【００６６】
【表５】
【００６７】
いずれの濾過においても溶血のないきれいな血漿が濾過、回収された。低密度処理により回収血漿量は１．２〜６倍に増えた。
【００６８】
この結果から分かるようにＨｃｔの高い全血ほど、低密度化処理の効果が大きいことが分かる。特にＨｃｔ６０％の血液では未処理品では殆ど血漿が回収できないのに処理品では５項目以上測定可能な量の血漿を回収できることが分かった。
【００６９】
実施例１５
ワットマン社製ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｄ（厚さ：１．１２ｍｍ）を、巾１００ｍｍ、長さ３００ｍｍの帯状に切り取り、直径３０ｍｍ、高さ５００ｍｍのプラスチック製の円筒に巻き付けた。円筒を立てた状態に保ちながら内径３５ｍｍ、外径６０ｍｍ、高さ３０ｍｍのアルミニウム製の円筒に入れ巻き付けた濾紙を上から垂直に押し下げて、ガラス繊維濾紙の巾が約５０ｍｍになるようにして約１０秒間圧縮した。
【００７０】
ガラス繊維濾紙を取り出して巻きほぐしてから、平板上で軽くローラーをかけて水平にしてから、巾を測ったところ９５ｍｍになっていた。厚さは１．７３ｍｍであり、密度は０．０６７５であった。
【００７１】
このように処理したガラス繊維濾紙を直径２０ｍｍの円板に打ち抜いて、蒸留水の中に１３秒間浸漬した。浸漬前後に重量を測定し、円板１枚当たりの吸水量を算出したところ０．５２７９ｇであった。一方処理前の濾紙について同様の処理をして、吸水量を測定したところ０．３５６０ｇであった。吸水量は本発明方法の処理により約１．４倍に上昇していることが分かった。
【００７２】
実施例１６
実施例８で作製した濾紙（ＧＦ／Ｄ−Ｘとする。）および処理前の濾紙（ＧＦ／Ｄ）２枚を実施例１２と同様の濾過ユニットにセットし、実施例１２と同様の方法で全血を濾過した。結果は、表６の通りであった。
【００７３】
本発明方法によりＨＬ剤のない全血および２０ｍＭのＬｉ２ＳＯ４全血とも血漿回収量が３０％〜５０％増加することが分かった。
【００７４】
【表６】
【００７５】
【発明の効果】
本発明のガラス繊維濾紙は血液濾過性が改善され、血球を全く含まない血漿を高い分離率で取得することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例で使用された血液濾過ユニットの側面断面図である。
【図２】上記血液濾過ユニットの中蓋の平面図である。
【図３】市販のガラス繊維濾紙を用いて、Ｈｃｔ値４５％の血液を濾過したときの濾過特性を示すグラフである。
【符号の説明】
１……フィルターホルダー
２……中蓋
３……上蓋
４……血液収容管
５……フィルター収容部
６……ガラス繊維濾紙
７……セルロース濾紙
８……ポリスルホン膜
９……流出面積規制部材
１０…血液吸引口
１１…マイクロピペット
１２…周溝
１３…口部フランジ
１４…血漿流出口
１５…邪魔板
１６…血漿受槽
１７…空気吸引口
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば全血から血球を分離できるガラス繊維濾紙に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血液中の構成成分例えば代謝産物、蛋白質、脂質、電解質、酵素、抗原、抗体などの種類や濃度の測定は通常全血を遠心分離して得られる血漿または血清を検体として行われている。遠心分離による全血からの血漿の分離は、少量から大量の血液まで適当な規模の遠心機を選べば、成分の回収を伴わずに一定の品質の血漿を回収できるという利点はあるが、遠心機を必要とすること、１回の分離操作に少なくとも５分〜１０分はかかること、分離後遠心チューブからの血漿の採取の細心の注意が必要なことなどの問題がある。そこで、濾過により全血から血漿を分離する方法が検討されてきた。
【０００３】
一方濾過膜を用いた全血からの血漿分離・回収方法としては、種々の技術が提案されており、中でもガラス繊維濾紙と多孔質膜とを積層して用いる方法が優れている。この時用いられるガラス繊維濾紙としては、ガラス繊維の太さが０．２〜５μｍであり且つ、密度が０．１〜０．５の範囲のものが使われてきた（特開昭５７−５３６６１号公報、特開昭６１−３８６０８号公報等）。現在までの製造技術では、上記の範囲以外の、特に密度が０．１未満のガラス繊維濾紙をつくることはできず、その特性も知られていなかった。特公平５−５２４６３には、ガラス繊維をカラム等に充填して用いる方法が開示されているが、単独での裁断や加工が可能なシート状の低密度のガラス繊維濾紙あるいはその製造方法を開示するものではない。また、カラムに充填したガラス繊維の塊の密度以外の特性と濾過特性との相関についても何等考察されていない。
【０００４】
濾過による全血からの血漿の分離・回収で特に問題となるのは高いヘマトクリット（Ｈｃｔ）値を持つ血液の濾過である。これらの血液中には濾過・除去される対象となる赤血球が多量に含まれているので、濾過膜内で赤血球の破壊（溶血）が起こったり目詰まりを起こしたりし易い。現実問題として、Ｈｃｔ値が５０％を超える血液の濾過については従来技術では対処しきれない状況にあった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、単独での裁断や加工が可能な、低密度で透水速度及び吸水量が大きいシート状のガラス繊維濾紙及びその製造方法を提供することにある。本発明の他の課題は、Ｈｃｔ値の高い全血からでも血漿の分離・回収が可能な血液濾過器を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究の結果、既存の製造法によって作られたガラス繊維濾紙を処理することにより、低密度化し、同時に透水速度及び吸水量を増大させることが可能なことを見出した。更に、こうして得られたガラス繊維濾紙を用いて全血を濾過することにより分離・回収される血漿の量が増加することを見出した。血漿の分離・回収の効率は、特に高いＨｃｔ値を持つ全血で効果が大きいことが判った。ガラス繊維濾紙の密度を下げ、かつその中の空隙を大きくすることにより、Ｈｃｔの高い血液であっても目詰まりを起こしにくくなり、結果として分離・回収される血漿の量を著しく増加させることができた。
【０００７】
すなわち、本発明は、見掛密度０．０２〜０.０９５ｇ／ｃｍ3、透水速度５〜１００ｍＬ／ｓｅｃ・ｃｍ3かつ吸水量７０〜５０００ｇ／ｍ2であるガラス繊維濾紙と、
ガラス繊維濾紙に剪断力を付与し、次いでこの剪断力から開放することを特徴とするガラス繊維濾紙の単位重量当たりの吸水量が上記剪断力の付与前より少なくとも１０％増加したガラス繊維濾紙の製造方法に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明のガラス繊維濾紙は市販のガラス繊維濾紙を処理することによって製造することができる。換言すれば市販のガラス繊維濾紙の製造工程に本発明の処理工程を組み込むことによって製造することができる。この原料であるガラス繊維濾紙は通常平均直径０．１〜５μｍのガラス繊維からなっており、見掛密度０．１〜０．２ｇ／ｃｍ３程度、好ましくは０．１〜０．２ｇ／ｃｍ３程度で濾紙厚０．６〜３ｍｍ程度、好ましくは０．８〜２ｍｍ程度のものである。ガラス繊維は濾紙はガラス繊維が単に絡みあっただけの構造のものでもよく、絡みあった部分が水ガラスやポリマー等で接着固定されたものであってもよい。
【０００９】
剪断力の付与は、しごき、もみ、屈曲等により行なえばよい。屈曲は例えばエンボスロールの通過等によって行なうことができる。屈曲は要は目的の吸水量の上昇等が得られるように行なえばよく、回数は１回以上であり屈曲角度（濾紙平面に対する角度）は１５度以上である。剪断力は全面にわたって付与することが望ましい。
【００１０】
この剪断力の付与は熱水あるいは有機溶剤中で行なうことによって本発明の効果を高めることができる。熱水の温度は５０〜１００℃が適当であり、７０〜９０℃が好ましい。有機溶剤は親水性のものがよく、例えばＣ１〜Ｃ５のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン等が適当である。有機溶剤を加熱して使用するとさらに効果が高まる。好ましい温度は５０℃〜沸点の範囲である。
【００１１】
剪断力からの解放は剪断力の付加をやめればよい。
【００１２】
上記の剪断力の付与によって単位体積当りの吸水量を少なくとも１０％、好ましくは２０〜２００％、特に好ましくは３０〜１００％向上させる。
【００１３】
本発明のガラス繊維濾紙は上記の剪断力を付与する処理方法によって得ることができる。
【００１４】
ガラス繊維の好ましい平均直径は０．１〜１０μｍ、好ましくは０．１〜５μｍ、特に好ましくは０．２〜３μｍである。
【００１５】
また、ガラス繊維濾紙の見掛密度は０．０２〜０．０９ｇ／ｃｍ３、好ましくは０．０５〜０．０８ｇ／ｃｍ３である。密度が低すぎると強度が弱くなるので、取り扱いが難しくなる。密度が高くなると濾過特性が悪くなる。
【００１６】
測定方法：水平に置いたガラス繊維濾紙を一定面積に打ち抜いて、重量、面積、膜厚（無荷重状態）を測定し、単位体積当りの重量を見掛密度とした。膜厚の測定精度を上げる為に５枚重ねて測定した。
【００１７】
単位体積当りの透水速度は０．５〜１００ｍＬ／ｓｅｃ、好ましくは１〜５０ｍＬ／ｓｅｃ・ｃｍ３のものが適当である。透水速度が低すぎると濾過抵抗が増大し濾過の過程で血球が壊れる（溶血する）。透水速度が高いこと自身は問題ないが、空隙が大きすぎると血球濾過がうまくいかなくなる。
【００１８】
透水速度は、入口を容積６０ｍＬの注射筒に接続し垂直に保持した濾過ユニット中に一定面積（直径２４ｍｍの円板）のガラス繊維濾紙を密閉保持し、一定量の水（６０ｍＬ）を注射筒に加えて出口を開放して水を膜を通して流下させた時の５０ｍＬの水が透過するに要する時間から単位体積（ｃｍ３）あたりの濾過量を算出し速度で表したものであり、ｍＬ／ｓｅｃ・ｃｍ３等の単位を持つ。
【００１９】
吸水量はガラス繊維濾紙の空隙体積に相当するもので、単位面積当たりの値として求める。測定は、ガラス繊維濾紙を直径２０ｍｍの円板に打ち抜き、乾燥時の重量を測定した後、十分量の水を入れた１００ｍＬのビーカー中に３０秒間放置したのち、ピンセットでつまみ上げ、５秒間空中に保持して滴り落ちる付着水を滴下除去してから再度重量を測定して、吸水後の重量と乾燥重量との差から吸水量を求めた。この値から１ｍ２当たりの吸水重量（ｇ）を算出した。本発明においては、吸水量が７００ｇ／ｍ２〜５０００ｇ／ｍ２、好ましくは９００ｇ／ｍ２〜３０００ｇ／ｍ２のガラス繊維濾紙が用いられる。
【００２０】
ところで、同一の濾過膜を使用して全血から血漿を分離・回収する場合、血漿の回収量は濾過に使用する膜の面積に比例する。実用上の観点からは直径約２０ｍｍ以下であることが望ましい。回収する血漿量は測定しようとする項目の数と測定器機に依存するが、最少の場合でも１項目当たり１０μＬ必要であるので、５項目を測定しようとする場合には最低５０μＬは必要であり、更に取扱いの際のロスを考慮すれば、７０μＬ、好ましくは１００μＬの血漿が必要となる。血液成分の測定を行う場合常に問題となるのはＨｃｔが５０％以上の血液の存在である。このような高Ｈｃｔの血液検体は通常測定では数％以下の出現頻度に過ぎないが、確実に存在する。特に新生児検体では過半数を占め、従来濾過法によって必要な血漿量を分離・回収することは非常に困難であった。本発明になるガラス繊維濾紙を用いると、このような高Ｈｃｔの検体からも容易に血漿を分離・回収できる。
【００２１】
この血液濾過特性は、上記した見掛密度、透水速度、吸水量のいずれか一つだけのパラメータとは対応しない。表１に、市販の低密度ガラス繊維濾紙を用いてＨｃｔの異なる血液を濾過した際の特性を示す。
【００２２】
【表１】
また、Ｈｃｔが４５％の場合について、濾紙の単位透水速度と吸水量をパラメータとして血液濾過特性を整理した結果を図３に示す。これらから、Ｈｃｔが４５％の場合には、吸水量が約７００ｇ／ｍ２以上で単位透水速度が約０．７ｍＬ／ｓｅｃ・ｃｍ３以上の条件を満たせば全て○であること、しかしＨｃｔが５５％の血液の場合には全ての濾紙の濾過特性が不十分であることが判る。
【００２４】
本発明のガラス繊維濾紙のみでも大部分の血球を分離・濾過することができるが、微多孔性膜を濾過の下流側に組み合わせることによって更に効率よく完全に分離することができる。
【００２５】
好ましい微多孔性膜は表面を親水化されており血球分離能を有するものであり、実質的に分析値に影響を与える程には溶血することなく、全血から血球と血漿を特異的に分離するものである。この微多孔性膜は孔径がガラス繊維濾紙の保留粒子径より小さくかつ０．５μｍ以上、好ましくは０．５〜８μｍ程度、より好ましくは０．５〜４．５μｍ程度、特に好ましくは０．５〜３μｍ程度のものが適当である。また、空隙率は高いものが好ましく、具体的には、空隙率が約４０％から約９５％、好ましくは約５０％から約９５％、さらに好ましくは約７０％から約９５％の範囲のものが適当である。微多孔性膜の例としてはポリスルホン膜、弗素含有ポリマー膜等がある。
【００２６】
ポリスルホンの微多孔性膜は、ポリスルホンをジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンあるいはこれらの混合溶媒等に溶解して製膜原液を作製し、これを支持体上に、又は直接凝固液中に流延し洗浄、乾燥して行うことにより製造することができる。詳細は特開昭６２−２７００６号公報に開示されている。ポリスルホンの微多孔性膜は、そのほか特開昭５６−１２６４０号公報、特開昭５６−８６９４１号公報、特開昭５６−１５４０５１号公報等のも開示されており、それらも使用することができる。
【００２７】
弗素含有ポリマーの微多孔性膜としては、特表昭６３−５０１５９４（ＷＯ ８７／０２２６７）に記載のポリテトラフルオロエチレンのフィブリル（微細繊維）からなる微多孔性のマトリックス膜（微多孔性層）、Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ（Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社製）、Ｚｉｔｅｘ（Ｎｏｒｔｏｎ社製）、ポアフロン（住友電工社製）などがある。その他に、ＵＳ ３２６８８７２（実施例３及び４）、ＵＳ ３２６０４１３（実施例３及び４）、特開昭５３−９２１９５（ＵＳ ４２０１５４８）等に記載のポリテトラフルオロエチレンの微多孔性膜、ＵＳ ３６４９５０５に記載のポリビニリデンフルオリドの微多孔性膜などがある。
【００２８】
その他の非繊維多孔性膜としては、特公昭５３−２１６７７号、米国特許１， ４２１，３４１号等に記載されたセルロースエステル類、例えば、セルロースアセテート、セルロースアセテート／ブチレート、硝酸セルロースからなるブラッシュポリマー膜が好ましい。６−ナイロン、６，６−ナイロン等のポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン等の微多孔性膜でもよい。その他、特公昭５３−２１６７７号、特開昭５５−９０８５９号等に記載された、ポリマー小粒子、ガラス粒子、けい藻土等が親水性または非吸水性ポリマーで結合された連続空隙をもつ多孔性膜も利用できる。
【００２９】
繊維質多孔性層を構成する材料としては、濾紙、不織布、織物生地（例えば平織生地）、編物生地（例えば、トリコット編）等を用いることができる。これらのうち織物、編物等が好ましい。織物等は特開昭５７−６６３５９号に記載されたようなグロー放電処理をしてもよい。
【００３０】
好ましい微多孔性膜はポリスルホン膜、酢酸セルローズ膜等であり、特に好ましいのはポリスルホン膜である。最も好ましい血液濾過材料は血液供給側からガラス繊維濾紙とポリスルホン膜をこの順に積層した積層体である。
【００３１】
本発明で用いられる濾過材料は特開昭６２−１３８７５６〜８号公報、特開平２−１０５０４３号公報、特開平３−１６６５１号公報等に開示された方法に従って各層を部分的に配置された接着剤で接着して一体化することができる。
【００３２】
本発明の濾過材料では、その表面のみで血球をトラップする訳ではなく、ガラス繊維濾紙の厚さ方向に浸透するに従って、初めは大きな血球成分、後には小さな血球成分と徐々に空隙構造にからめ、厚さ方向に全長にわたって血球を留め除去していく、いわゆる体積濾過作用によるものと理解される。
【００３３】
濾過し得る全血の量は、ガラス繊維濾紙中に存在する空間体積と全血中の血球の体積に大きく影響される。ガラス繊維濾紙の密度が高い（粒子保持孔径が小さい）と赤血球がガラス繊維濾紙の表面近傍にトラップされるので、表面からごく浅い領域でガラス繊維濾紙中の空間が閉塞状態になってしまうことが多い。従って、それ以上の濾過が進まず、結果として濾過、回収し得る血漿量も少なくなる。この際、回収血漿量を増やそうとして更に強い条件で加圧すると、血球の破壊、すなわち溶血が起きてしまう。つまり表面濾過に近いプロセスとなり、濾紙の空間体積利用効率は低い。
【００３４】
これに対し、ガラス繊維濾紙の密度を低くすると、血球は濾紙の深部（出口に近い領域）まで浸透していき血漿が通過できる空間が増すので、濾紙全体の空間体積が有効に利用され、回収される血漿の量も多くなる。
【００３５】
【実施例】
実施例１
ワットマン社製ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｄ、見掛密度０．１１）を直径５０ｍｍの円板に打ち抜いた。ＧＦ／Ｄの乾燥時の厚さは１．０ｍｍであった。蒸留水１００ｍＬをステンレス製のビーカーに入れ、ウォーターバス中で８０℃に加温した。この中にガラス繊維濾紙の円板５枚を入れ、ピンセットでつまんでしごいた。ガラス繊維濾紙は徐々に膨潤し、およそ２分で厚さが３〜４倍になった。水を含んだ状態でディスクを取り出し、５０ｍＬアセトンが入ったガラスビーカー中に移し、水をアセトンで置換してから、５０メッシュのナイロンネット上で送風乾燥した。乾燥の進行に伴い体積は徐々に収縮し、完全に乾燥した状態では膜厚は１．４ｍｍになっていた。このものの見掛（無加重状態）の密度を測定したところ０．０７４であった。
【００３６】
実施例２
実施例１と同様の操作においてワットマン社製ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｄ）を熱水中でもみほぐした後、アセトンで脱水置換することなしに、直接ナイロンメッシュ上で送風乾燥した。無加重状態での膜厚は０．１２ｍｍであり、見掛密度は０．０８であった。
【００３７】
このもみほぐし処理前・後のガラス繊維濾紙を直径２０ｍｍの円板に打ち抜き乾燥重量を測定した。次に、各々の円板を２０℃の蒸留水中に１０秒間浸漬膨潤状態のままピンセットで水から取り出してしたたり落ちる水滴がなくなってから再度重量を測定し、両測定値の差からディスク１枚当りの吸水量と単位乾燥重量当りの吸水量を求め、処理後の吸水量の増加率を算出した。結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
この結果から分かるように、浸漬時間を１０秒から３３秒に変化させると吸水量は僅かに増える程度であるが、本発明方法に従って処理すると吸水量は処理前の１．４〜１．６と顕著に増加する。また、熱水処理したのち電子レンジ中で乾燥した場合には吸水量は１．８〜１．９倍に増加することが分かった。
【００４０】
実施例３
ワットマン社製ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｄ）を直径５０ｍｍの円板に打ち抜いた。直径１０ｍｍ、長さ１００ｍｍの表面に深さ１ｍｍ、直径４ｍｍの円状の凹凸を有するステンレス製の円棒をつくった。２本の棒の間にガラス濾紙をはさみ軽く押しつけながら下の棒を３０ｒｐｍの回転速度で回転させつつ、このものを層間剥離を生じないようにしながら、棒の間を２回通過させて扱いた。ガラス繊維濾紙はややほぐれた状態になった。見掛密度（無加重状態）を測定したところ０．０８２であった。
【００４１】
実施例４
実施例１の熱水の代わりに６０℃のイソプロパノールを用いた。約２分でガラス繊維濾紙の厚みは約３倍に膨潤した。このものを実施例２と同様にして、室温で送風乾燥したところ見掛密度は０．０６６であった。
【００４２】
実施例５
アドバンテック製ガラス繊維濾紙（ＧＡ−１００、見掛密度０．１０）を巾３ｍｍ、長さ１００ｍｍの直方形に切った。
【００４３】
モーターで駆動されている直径１０ｍｍの２本のゴムロールが接触しながら１００ｒｐｍで回転するしごき装置を製作した。ローラーの間に上記のＧＡ−１００をはさみ込んでローラーを通し直後に１２０度の角度に誘導し、巻き上げた。ローラーでのしごき処理を表裏をかえて各２回づつ合計４回行った。しなやかな感じの濾紙が得られた。ガラス繊維濾紙はややほぐれて、ふくらんだ状態になった。見掛密度（無加重状態）を測定したところ０．０８２であった。
【００４４】
実施例６
実施例５の２本のローラーでしごく代わりに手先で約１分間もみほぐした。見掛密度を測ったところ０．０７であった。このものを実施例２と同様にして、直径２０ｍｍの円板に打ち抜いて乾燥状態および水に浸漬して濾紙の吸水重量を測った。元の未処理濾紙に比べて吸水量が約１８０％に増加した。
【００４５】
実施例７
ガラス繊維濾紙（アドバンテック ＧＡ−１００、直径４７ｍｍ）の端から約１ｃｍの部分を両手の指先で摘んで、上下に皺ができるように１個所につき１〜２回づつもみほぐした。このような処理を濾紙の全面について均一に行った。濾紙の破壊や毛羽立ちは起こらなかった。処理前には薄い板状であったものが厚みが増加し、可撓性に富んだフェルト状の円板になった。このままでは凹凸が残っていたが、平滑な平面上に置いて２０ｇの平板を乗せたところ、容易に平らになった。もみほぐし処理前後において厚み、面積及び重量を測定し、これらの値から見掛密度を求めた。面積は処理前後で殆ど変わらなかったが、厚みは約１．７倍に増加し、見掛密度は０．０６７になっていた。
【００４６】
このような操作と測定をガラス繊維濾紙５枚について繰り返したところ、同様の結果を得た。
【００４７】
実施例８
実施例７で使用したアドバンテック ＧＡ−１００に代えて、ワットマンＧＦ／Ｄを用いた以外は実施例７と同様の操作及び測定を行ったところ、厚さは約１．４倍になり見掛密度は０．０７８になっていた。
【００４８】
実施例９
ガラス繊維濾紙のメーカー７社から入手した市販品１４種について実施例７と同様のもみほぐし処理を行った。それぞれ１枚を実施例２と同様の方法で水に浸漬し、処理前後の吸水量の比から水中での膨潤率を求めた。結果を表３に示す。
【００４９】
【表３】
テストした１４種類のガラス繊維濾紙のうち、吸水量増加率が１．１７のもの１種類と２．３２のもの１種類をのぞき、その他は全て１．５〜１．８倍と非常に狭い範囲の値を示した。このことを本方式がガラス繊維濾紙の特異的な物性の１つの状態から他の状態に変化させる物理処理を行っていることを示している。
【００５１】
実施例１０
実施例３の棒でしごく代わりに２本の先の丸いプラスチック製のピンセットでガラス繊維濾紙を摘まみ約１分間左右にもみほぐした。
【００５２】
見掛比重は０．０８４であった。ワットマンＧＦ／Ｄに代えて、アドバンテックＧＡ−１００、ＧＡ−２００、ＧＢ−１００Ｒ、ＧＤ−１２０、ザルトリウス１３４３０、ゲルマンＰＮ６１６３１、ミリポアＡＰ−４００、ＨＤ ＢＧ０８０２５についても同様に処理した。見掛比重は、それぞれ処理前の０．９〜０．７になった。
【００５３】
実施例１１
実施例７〜１０で作製したガラス繊維濾紙および処理をしなかったＧＦ／Ｄをそれぞれ直径２０ｍｍに打ち抜き、重量を測定した。２０℃の蒸留水５０ｍＬを入れたガラスビーカーに、上記濾紙円板を１枚づつピンセットで同様の実験を各条件についてそれぞれ５回づつ繰り返し平均した。結果は、表３とほぼ同じであり処理による吸水量の増加率は１．５〜１．８倍の範囲に入っていた。
【００５４】
何も処理しなかった、ＧＦ／Ｄに比べて、処理したサンプルでは膨潤速度、膨潤率ともに１．２〜２．５倍程度大きくなった。このことは血漿濾過の過程で処理ガラス濾紙がより速く、多くの血液を取り込み、赤血球による濾紙の目詰まりを起こしにくくなることを示している。
【００５５】
実施例１２
図１，２に示す血液濾過ユニットを作製した。この濾過ユニットはいずれもアクリル樹脂製のフィルターホルダー１、中蓋２、及び上蓋３よりなっている。
【００５６】
フィルターホルダー１は内径２１ｍｍ、深さ５ｍｍの円筒状のフィルター収容部５を有しており、その内部に下からいずれも直径２０ｍｍの内板状をした３枚のガラス繊維濾紙６、１枚のセルロース濾紙７及び１枚のポリスルホン膜８がこの順に収容されている。上端開口部には中央に直径６ｍｍの円穴を有するアクリルシートが流出面積規制部材９として接着されている。フィルターホルダー１の底部中央には血液吸引口１０が下方に突出し、そこにはマイクロピペット１１が被嵌されている。また、底部周縁には周壁が垂下しその内周面には血液収容管４の開口フランジ１３を掛止する周溝１２が周溝１２の下部及び血液収容管４の口部フランジ１３にはいずれも切欠が設けられており、血液収容管４を９０度回すと血液収容管４を下方に抜き出せるようになっている。
【００５７】
中蓋２の下部に段差をもって拡径され、この大径部内周面とフィルターホルダー１の上部外周面とはそれぞれら螺条が刻まれていて両者は螺合している。中蓋２の中央部には濾過されてきた血漿を流出させる血漿流出口１４が軸方向に形成されている。この流出口１４の上方には血漿の上方への噴出を阻止する邪魔抜１５がひさし状にせり出している。中蓋２の上部には楕円形の血漿受槽１６が形成されている。
【００５８】
上蓋３の下部内周面と中蓋２の上部外周面にはそれぞれ螺条が刻まれていて両者は螺合している。上蓋３の上面中央には空気吸引口１７が形成され、そこにゴム球の如き空気吸引器具が取り付けられるようになっている。
【００５９】
ガラス繊維濾紙にはワットマンＧＦ／Ｄを、セルロース濾紙にはサイトセップ社製サイトセップを、そしてポリスルホン膜には富士写真フイルム社製ＰＳ−２を用い、健常者の全血（Ｈｃｔ４２％）約１．５ｍＬを血液収容管４に入れて濾過を行なったところ、１０秒内で全く溶血のない血漿約１８０μＬを濾別回収できた。一方、本発明の処理を行なわないガラス繊維濾紙（ワットマンＧＦ／Ｄ）を用いて同様に濾過試験を行なったところ１３０μＬの血漿が得られた。
【００６０】
同様にしてＨｃｔ４５％の健常者全血を濾過したところ、表４のような結果が得られた。
【００６１】
【表４】
実施例１３
実施例１２と同様の実験において、全血１．５ｍＬに１ＭのＬｉ２ＳＯ４水溶液３０μＬを混合したものを検体に用いた。溶血の全くない血漿２７０μＬが回収された。
【００６３】
一方、本法処理を行わないガラス繊維濾紙を用いたときには、溶血のできない血漿は１９０μＬしか回収できなかった。
【００６４】
実施例１４
〔低密度ガラス繊維濾紙の効果〕
実施例１２と同様の実験において、本法による低密度化処理の有無による回収血漿量を比較した。低密度化処理は直径１２５ｍｍのワットマン社製ＧＦ／Ｄを過度の力を加えることなく、直径約５０ｍｍのボール状に丸めた。約５秒間もみしごいてから、広げ直し、平面性を回復するようにゴムロールで軽く押さえつけた。こうした処理をした後の膜厚は１．３ｍｍ、見掛密度は０．０７７であった。
【００６５】
このものを２０ｍｍの円板に打ち抜いた。比較として、未処理のＧＦ／Ｄを同じ大きさに打ち抜いた。実施例１２と同様の用具で血漿分離を行った。その際、全血に予め血液濾過促進効果のある２０ｍＭのＬｉ２ＳＯ４を加えた場合（＋ＨＬ）と加えない場合（−ＨＬ）について分離回収された血漿量を比較した。結果を表５に示す。
【００６６】
【表５】
いずれの濾過においても溶血のないきれいな血漿が濾過、回収された。低密度処理により回収血漿量は１．２〜６倍に増えた。
【００６８】
この結果から分かるようにＨｃｔの高い全血ほど、低密度化処理の効果が大きいことが分かる。特にＨｃｔ６０％の血液では未処理品では殆ど血漿が回収できないのに処理品では５項目以上測定可能な量の血漿を回収できることが分かった。
【００６９】
実施例１５
ワットマン社製ガラス繊維濾紙ＧＦ／Ｄ（厚さ：１．１２ｍｍ）を、巾１００ｍｍ、長さ３００ｍｍの帯状に切り取り、直径３０ｍｍ、高さ５００ｍｍのプラスチック製の円筒に巻き付けた。円筒を立てた状態に保ちながら内径３５ｍｍ、外径６０ｍｍ、高さ３０ｍｍのアルミニウム製の円筒に入れ巻き付けた濾紙を上から垂直に押し下げて、ガラス繊維濾紙の巾が約５０ｍｍになるようにして約１０秒間圧縮した。
【００７０】
ガラス繊維濾紙を取り出して巻きほぐしてから、平板上で軽くローラーをかけて水平にしてから、巾を測ったところ９５ｍｍになっていた。厚さは１．７３ｍｍであり、密度は０．０６７５であった。
【００７１】
このように処理したガラス繊維濾紙を直径２０ｍｍの円板に打ち抜いて、蒸留水の中に１３秒間浸漬した。浸漬前後に重量を測定し、円板１枚当たりの吸水量を算出したところ０．５２７９ｇであった。一方処理前の濾紙について同様の処理をして、吸水量を測定したところ０．３５６０ｇであった。吸水量は本発明方法の処理により約１．４倍に上昇していることが分かった。
【００７２】
実施例１６
実施例８で作製した濾紙（ＧＦ／Ｄ−Ｘとする。）および処理前の濾紙（ＧＦ／Ｄ）２枚を実施例１２と同様の濾過ユニットにセットし、実施例１２と同様の方法で全血を濾過した。結果は、表６の通りであった。
【００７３】
本発明方法によりＨＬ剤のない全血および２０ｍＭのＬｉ２ＳＯ４全血とも血漿回収量が３０％〜５０％増加することが分かった。
【００７４】
【表６】
【発明の効果】
本発明のガラス繊維濾紙は血液濾過性が改善され、血球を全く含まない血漿を高い分離率で取得することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例で使用された血液濾過ユニットの側面断面図である。
【図２】上記血液濾過ユニットの中蓋の平面図である。
【図３】市販のガラス繊維濾紙を用いて、Ｈｃｔ値４５％の血液を濾過したときの濾過特性を示すグラフである。
【符号の説明】
１……フィルターホルダー
２……中蓋
３……上蓋
４……血液収容管
５……フィルター収容部
６……ガラス繊維濾紙
７……セルロース濾紙
８……ポリスルホン膜
９……流出面積規制部材
１０…血液吸引口
１１…マイクロピペット
１２…周溝
１３…口部フランジ
１４…血漿流出口
１５…邪魔板
１６…血漿受槽
１７…空気吸引口
Claims (6)
- 見掛密度０．０２〜０．０９５ｇ／ｃｍ３、透水速度５〜１００ｍＬ／ｓｅｃ・ｃｍ３かつ吸水量７０〜５０００ｇ／ｍ２であるガラス繊維濾紙
- 血球分離能を有する請求項１記載のガラス繊維濾紙
- ガラス繊維濾紙に剪断力を付与し、次いでこの剪断力から開放することを特徴とするガラス繊維濾紙の単位重量当たりの吸水量が上記剪断力の付与前より少なくとも１０％増加したガラス繊維濾紙の製造方法
- 剪断力の付与を５０〜１００℃の熱水中で行なう請求項３記載の製造方法
- 剪断力の付与を有機溶剤中で行なう請求項３記載の製造方法
- 請求項２記載のガラス繊維濾紙又は請求項３記載の製造方法で製造されたガラス繊維濾紙を装着した血液濾過器
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