JP3547399B2 - 新規ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンeおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
【技術分野】
本発明は、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEとその製造方法および用途に関する。より詳細には、良好な界面活性力を有しながら皮膚に対する安全性が優れた新規の両親媒性物質であるポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEとその製造方法および用途に関する。同じく、本発明はこのような新規な ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの使用に関する。
【0002】
【従来技術】
界面活性剤は、一般的に水溶液で界面または表面に吸着して界面張力または表面張力を著しく低下させる性質を有し、溶液内で界面活性剤は濃度によっていろいろな形態の集合体であるミセル(micelle)形成に関与し、これに因っていろいろな用途に利用される。
【0003】
生体内で界面活性を示す脂質(生体界面活性剤)らは、生体器官および組織の生理活性作用に関与し、工業的に作った生体界面活性剤は、医薬品、食品、化粧品およびその他の産業に広く用いられているが、その機能および用途によって分散剤、乳化剤、可溶化剤、気泡剤、消泡剤、研磨剤、潤滑剤、表面処理剤および湿潤剤等の諸種に分けられる。
【0004】
界面活性剤は、親水性基の性質によってイオン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤に分けられるが、さらに後者は、親水性と親油性に分けられる。イオン性界面活性剤は親水性基がイオンを帯びることにより水溶解性を示し、非イオン性界面活性剤は水との水素結合により水溶解性を示す。
【0005】
動物類の生体内部はイオン性物質が多量存在するため、一般的に非イオン性物質がイオン性物質より生体内適合性がもっと優れていると知られている。従って、生体関連製品には主に非イオン性の界面活性剤が多く用いられている。
【0006】
非イオン性の親水界面活性剤はイオン化した原子団を有しず、典型的な水酸(‐OH)基を有している。また、非イオン性の親水界面活性剤は、分子内にエステル(‐CO・O‐)、酸アミド(‐CO・NH‐)、エーテル(‐O‐)結合を有しており、水酸基よりも親水性が弱い。
【0007】
非イオン性界面活性剤としてはポリエチレングリコール結合型の製品が最も広く利用されており、かつ、重要である。例えば、脂肪酸ポリエチレングリコール縮合物(Niosol,Myrj)、脂肪酸アミドポリエチレングリコール縮合物、脂肪族アルコールポリエチレングリコール縮合物(Leonil,Peregal C)、脂肪族アミンポリエチレングリコール縮合物、脂肪族メルカプタンポリエチレングリコール縮合物(Nyon 218)、アルキルフェノールポリエチレングリコール縮合物(Igepal)およびポリプロピレングリコールポリエチレングリコール縮合物(Pluronics)等がある。最近にはこれらの外に構造が複雑な諸種の界面活性剤が開発されて利用されることにより、非イオン性界面活性剤の重要性を増している。
【0008】
前述のように、一般的に、イオン性および非イオン性界面活性剤は、全て分子またはイオンの集合体を作るものと知られている。しかし、何故このようなミセルを作るのかという点は、イオン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤の間にはいろいろな差異がある。ミセルを作る性質は、界面活性剤が有する一つの重要な性質であって、界面活性剤の構造が大いに影響を及ぼすものと知られており、数多くの種類の界面活性剤が用途に合うように開発されて実際に活用されている。非イオン性界面活性剤が水溶液中でミセルを作るメカ ニズムは表面張力、光散乱、色素との相互作用とその外の研究らによって明らかにすることができる。非イオン性界面活性剤がミセルを生成する原因は、界面活性剤の分子中のアルキル鎖が水の凝集力により臨界濃度になると、水上から遊離される性質にあるものと知られている。
【0009】
従って、ミセルの構造は、非イオン界面活性剤分子構造特に両親媒性性質に本来的である。非イオン界面活性剤のこれらの特性及び構造的特徴は、第一に界面活性剤の疎水性アルキル構造によって決定される。実際に、疎水性相互作用はミゼル又は脂質二重層(bilayers)の形成の主要な推進力である。スキンケアーのための新しい界面活性剤の集中的な研究により、規則的、緻密な脂質二重層(bilayers)細胞膜に良く挿入されて生体膜を酸化から良く保護するので、ビタミンEが界面活性剤の疎水性基として用いられた時に優れた疎水性基としての役割を良く果たす。その研究の結果により、ビタミンEにエチレンオキサイドを付加して界面活性作用、皮膚柔軟および保湿作用が優れ有害な活性酸素から生体細胞を保護する効果があるポリオキシエチレンビタミンEを発明して特許出願した(大韓民国 特許第083024号、アメリカ合衆国 特許第5,235,073号、日本 平成4年特許願第10362号)。
【0010】
その構造的特徴の効果として、ポリオキシエチレンビタミンEは界面に非常に良く吸着することにより優れた界面活性を示した。しかし、皮膚に対する安全性が改善されなければならない必要性があった。即ち、疎水性部分の扁平で硬いクロマンリング(chromane ring)部分がきちんと良く積み上げられているが、末端のフィチル(phytyl)基が比較的に小さい断面積を有しながら流動性を併せて有するため、生体細胞膜の二重層に良く挿入されることによって安全性に問題が生じた。
【0011】
この安全性問題は界面活性剤中のエチレンオキサイド鎖の長さを調整して、即ち、ポリエチレンオキサイド鎖の長さを長くすることにより解決することができた。しかし、この場合には親水性があまり大きくなって望む界面活性剤としての機能が低下する問題が生じた。
【0012】
【発明の課題解決手段】
本発明者達は、先ず、界面活性剤の構造に対する研究を集中的に行った。界面活性剤は化学結合された疎水性原子団(hydrophobic atomic group)と親水性原子団(hydrophilic atomic group)により構成されており、その原子団間に適当な均衡が保持されている。大部分の界面活性剤は、一方には疎水性原子団を有し、他方には親水性原子団を有している。しかし、全ての界面活性剤がそうであるのではない。
【0013】
例えば、プルロニックス(T.H.Vaughan,J.Am.Oil Chemists’soc.,2p,240(1950))という商品名の非イオン性界面活性剤は、プロピレンオキサイドの重合物を疎水性原子団とし、その両側にエチレンオキサイドを付加重合させて作る。以下に、式を示す。
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C 4 H2O)cH (この際、a,b,c=20〜80である。)
【0014】
これと類似の特殊例は別途に考慮してみる必要がある(界面活性剤の合成とその応用、p4、小田良平、寺村一広、槙書店、1956、東京,日本)。エチレンオキサイドは親水性が疎水性より強いが、プロピレンオキサイドは疎水性が親水性より若干強いため、それぞれの重合物であるポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンは一定の重合度でそれぞれ親水性原子団と疎水性原子団の役割をする(Daves,J.T.,Proc.2nd Int.Congr.Surface Activity,London 1,426(1953))。
【0015】
一方、本発明者達は、更に生体安全性向上のために生体細胞膜を構成する成分について重点的に研究した結果、燐脂質(phospholipids)はジアシルの疎水性基を有していながら全ての生きている微生物体に広範囲に存在する成分であり、加えて、全ての細胞膜の主要構成成分である。合成または天然燐脂質は商業的にリポソームまたはベシクル形成に広く利用されている。一方、アシル基(acyl group)が一つであるリゾ燐脂質(lysophospholipids)は燐脂質自体より界面活性が良い物質であって、リゾレシチンの場合は商業的乳化剤として利用されている(J.L.Harwood and N.L.Russel,Lipids in Plants and Microbes,George Allen and Unwin,London,1984)。しかし、閉鎖二重層膜から成るリポソームやベシクルの形成は、燐脂質によっては容易に成るが、リゾ燐脂質の場合は難しい。
【0016】
燐脂質の構成成分である脂肪酸は、化粧品、皮膚外用剤等に広く利用されている安定な物質である。しかし、細胞膜に対する脂肪酸の作用のため細胞内で強い毒性を示すので、極めて低い濃度範囲でのみ生体に適合であり、それ以上の濃度になると細胞を破壊する場合が生じる。燐脂質のうち、脂肪酸はエステルに結合された状態で存在し、細胞外では微量の遊離脂肪酸で存在する。従って、脂肪酸は外部のエンベロープ(Envelope;外膜)でのみならず、細胞内で必ずエステル化されなければならない(Biosurfactants Surfactant Science Series p27,Vol.48,1993,New York,Marcel Dekker Inc.)。
【0017】
前記事実から、ジアシルタイプの燐脂質型の界面活性剤の構造は、アシルタイプのリゾ燐脂質より乳化性等一般的な界面活性力が劣るが、リポソームまたは生体膜形成能が優れながらも特に生体安全性が優れることが分かった。
【0018】
それで、本発明者達は前記の如き集中的な研究により界面活性力が優れたポリオキシエチレンビタミンEの構造を変更して、親水性基の末部分に疎水性基を更に付けてやることにより、その化合物の疎水性基対親水性基の割合と配向特性が調整することができる。これにより、親水性のポリオキシエチレン鎖が二つの疎水性基らの間に位置して、それにより、伸張したアルキル鎖が殆ど直線状態から湾曲状態になると、表面分子の断面積が大きくなる。この結果、製造されたビタミンEは、皮膚に対して安全性が大きく向上した非常に優れた表面活性の非イオン両親媒性の物質となる。該物質は、ビタミンEに親水性ポリオエチレンオキシ鎖と疎水性ポリオエチレンオキシ鎖を付加重合させ、続いて親水性基と疎水基の割合をベシクル形成に適した割合にする。
それゆえに、本発明の目的は、皮膚に対する安全性が向上された高い表面活性を示す新規改良ビタミンEを提供することである。
本発明の別の目的は、化粧品、食品、医薬品に有用な新規改良ビタミンEを提供することである。
本発明の更なる目的は、新規改良ビタミンEを製造するための方法を提供することである。
本発明のそれ以上の目的は、そのような新規改良ビタミンEの使用方法を提供することである。
【0019】
従って、本発明の目的は、前記の如き事実を鑑み案出したもので、下記一般式【化6】
(I)
〔上記式のうち、
R1は‐(OCH2CH 2 )m‐、
R2は‐H〔O‐CH(CH3)CH2〕n‐であり;
mは0〜150の正数、
nは1〜200の正数であり、
Aは‐CH2CH(CH3)‐または‐C(CH 3 )=CH‐、
BはビタミンEの5‐、7‐または8‐位置のCH3であり;
Pは1、3の正数である。〕
で示される新規のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEを提供することにある。
【0020】
本発明の別の目的は、下記一般式(II)で示されるビタミンEを下記一般式(III)で示されるエチレンオキサイド(EO)と反応させた後、更に下記一般式(IV)で示されるプロピレンオキサイド(PO)と反応させて、下記一般式(I)のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造方法を提供することにある。
【0021】
【化7】
(II)
【化8】
(III)
【化9】
(IV)
【0022】
本発明のさらなる目的は、新規のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEを含有する皮膚保護剤を提供することにある。
【0023】
本発明は、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEを、合成ビタミンまたは天然ビタミンEから製造することができる。すなわち、ビタミンEを触媒の存在下において、ポリエトキシレーション化( polyethoxylation )、続いてポリプロポキシレーション化( polypropoxylation )することである。この時の触媒は、塩基性触媒またはルイス酸系触媒でもよい。製造されたポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEは、生体に有害な効果を与えることなく、界面活性剤、抗酸化剤、皮膚保護剤としての機能があるかを試験をする。すなわち、過酸化物価の測定による抗酸化剤活性、ダイナミックフョームテスティング( dynamic foam testing )による気泡力、気泡安定性、ドゥヌオイ( the du Nuoy )方法による表面張力、ベシクル形成による表面活性により評価できる。ヒト生体では、眼粘膜刺激試験と人体貼付試験により生体安全性を確認した。
【0024】
【最良の実施の態様】
以下、本発明の構成および作用を詳細に説明する。
【0025】
本発明は、新規ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEに関する。この改良ビタミンEは、塩基性触媒またはルイス酸系触媒の存在下で、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの連続した付加反応により製造される。
【0026】
ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造は、ビタミンEが抗酸化性を有する特性と二次アルコールである点、そして反応基ハイドロキシ基(OH)が隣接したCH3による立体障害のため反応初期には非常に遅く反応が進行するので、使用する酸性および塩基性触媒の量と反応温度および圧力を適切に選択しなければならない。
【0027】
ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの合成に利用されるビタミンEは、合成されたdl α‐トコフェロール、又は植物の種子等から抽出した天然由来のものでもよい。
【0028】
塩基性触媒としてはCH 3 ONa、NaOHまたはKOH等が用いられ、ルイス酸触媒としてはBF 3 またはSnCl 4 或いはSbCl 5 等が用いられることができる。出発原料又はポリオキシエチレンビタミンEの重量を基にして、それぞれの触媒を0.02〜0.8重量%の量で用いられるが、反応条件によって適当に加減して用いることができる。 付加反応における反応温度は一般的に120〜180℃、望ましくは145〜160℃であり、反応圧力は一般的に1.0〜8.0kg/cm 2 、望ましくは3.5〜5.5kg/cm 2 である。
【0029】
【実施例】
以下、本発明の具体的な方法を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明の権利範囲はこれら実施例にのみ限定されるのではない。
【0030】
【実施例1】ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(1)の製造
1リットルの二重ステンレススチールでなったオートクレーブに合成ビタミンE(dl α‐トコフェロール)112g(0.26mol)を入れ、更に高純度のメトキシナトリウム(CH3ONa)0.15gを入れた後、70℃で加熱しながら真空度が約720mmHgになるようにして約20分間脱水した後、エチレンオキサイド132g(3.0mol)を圧入して150〜160℃で約6時間攪拌しながら反応させた。反応完了後に室温で水に若干分散される液状の反応物244gを得て、更にメトキシナトリウム0.1g存在下に得たポリオキシエチレンビタミンEを8時間145〜155℃でプロピレンオキサイド35g(0.6mol)と反応させて黄色の液体を得た。
【0031】
反応を終結した後、窒素で3回排気させて未反応エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドおよび副産した1,4‐ジオキサンを除去し、反応混合物を約30℃に冷却した後、クエン酸を微量加えて触媒として加えられたアルカリ成分を中和し、クロロホルム‐メタノール(1:1)を溶出溶媒としたセファデックスLH−50カラムクロマトグラフィーで精製して265.5gの液状ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(1)を得た。この液状生成物の分析結果は下記の通りである。
【0032】
分析結果
(1)性状:室温で液状の微黄色の物質
(2)元素分析結果:C55H102O14分子量(相対分子量)であって、
計算値(%): C:66.94、H:10.34、N:0.00
実測値(%): C:67.16、H:10.82、N:0.04
(3)反応収率:95.0%
(4)付加されたエチレンオキサイドモル数(平均):10モル
(5)付加されたプロピレンオキサイドモル数(平均):2モル
(6)NMR(核磁気共鳴)スペクトル
【0033】
本実施例において製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(1)の1H NMRスペクトルは、図2に示した通りであり、これを図1に示したビタミンEの1H NMRスペクトルと比較した。
【0034】
図1に示したビタミンEの1H NMRスペクトルにおいては1.17〜1.3δで‐CH2‐CH2‐または‐CH3ピークが現れ、4.1δでフェニルの‐CH3(3個)ピークが現れ、4.1δではトリメチルフェノールの‐OHピークが現れた反面、本実施例において得たポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(1)の1H NMRスペクトルは、図2に示した通り、4.1δでの‐OHピークが消え、ポリオキシエチレンオキサイド‐(CH2‐CH2‐O)m‐のHピークと、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O)nHのうち‐(CH‐CH2‐O)n‐のHピークとが3.5〜3.8δで現れ、3.97δでプロピレンオキサイド末端‐OHのHピークが現れ、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O)n‐のうち‐CH3のピークが1.3δに加えられて現れた。
【0035】
【実施例2】ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(2)の製造
1リットルの二重ステンレススチールでなったオートクレーブに合成ビタミンE(dl α‐トコフェロール)220g(0.51mol)を入れ、更に高純度のメトキシナトリウム0.2gを入れて、75℃まで加熱しながら真空度が約750mmHgになるようにして、約20分間脱水した後、エチレンオキサイド130g(3.0mol)を圧入して145〜155℃で約6時間攪拌しながら反応させた。
【0036】
反応完了後35℃の水に若干分散される液状の反応物348gを得て、更にメトキシナトリウム0.1g存在下に得られたポリオキシエチレンビタミンEを8時間145〜155℃でプロピレンオキサイド70g(0.6mol)と反応させて黄色の液体を得た。反応を終結した後、窒素で2回排気させ、未反応エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドおよび副産した1,4‐ジオキサンを除去し、反応混合物を約30℃に冷却した後、クエン酸を微量加えて触媒として加えられたアルカリ成分を中和し、クロロホルム‐メタノール(1:1)を溶出溶媒としたセファデックスLH−50カラムクロマトグラフィーで精製して405.4gの液状ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(2)を得た。この液状生成物の分析結果は下記の通りである。
【0037】
分析結果
(1)性状:室温で液状の微黄色の物質
(2)元素分析結果:C45H82O9分子量(相対分子量)であって、
計算値(%): C:70.5、H:10.7、N:0.00
実測値(%): C:71.3、H:11.4、N:0.03
(3)反応収率:96.5%
(4)付加されたエチレンオキサイドモル数(平均):5モル
(5)付加されたプロピレンオキサイドモル数(平均):2モル
(6)NMRスペクトル
【0038】
本実施例において、製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(2)の1H NMRスペクトルは、図3に示した通りであり、これを図1に示したビタミンEの1H NMRスペクトルと比較した。図3から見ると図1から見られた4.1δの‐OHピークが消え、ポリエチレンオキサイド‐(CH2‐CH2‐O)m‐のHピークと、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O)nHのうち‐(CH‐CH2‐O)n‐のHピークとが3.5〜3.8δで現れ、3.97δでプロピレンオキサイド末端の‐OHピークが現れ、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O) n のうち‐CH3ピークが1.3δに加えられて現れた。しかし、本実施例において付加されたポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのモル数が前記実施例1で使用されたポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのモル数が前記実施例1で使用されたポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのモル数より相対的に少ないため、たとえスペクトルの形状は類似であるが、ピークの相対的な高さは低く現れた。
【0039】
【実施例3】ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(3)の製造
2リットルの二重ステンレススチールで成ったオートクレーブに合成ビタミンE(dl α‐トコフェロール)125g(0.29mol)を入れ、更に高純度のKOH(99.9%)0.2gを入れて、77℃まで加熱しながら真空度が約740mmHgになるようにして約30分間脱水した後、エチレンオキサイド300g(6.8mol)を圧入して160〜165℃で約6時間攪拌しながら反応を完了した。
【0040】
反応完了後に室温の水に良く分散される液状の反応物を得て、更にKOH(99.9%)0.15g存在下に得られたポリオキシエチレンビタミンEを8時間155〜160℃でプロピレンオキサイド95g(1.69mol)と反応させて黄色の液体を得た。反応終結後に窒素で3回排気させて未反応エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドおよび副産した1,4ジオキサンを除去し、反応混合物を約40℃に冷却した後、クエン酸を微量加えて触媒として加えられたアルカリ成分を中和させた。未反応ビタミンEをトルエンで除去した後、クロロホルム‐メタノール(1:1)を溶出溶媒としたセファデックスLH−50カラムクロマトグラフィーで精製して505.7gの液状ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(3)を得た。この液状生成物の分析結果は下記の通りである。
【0041】
分析結果
(1)性状:室温で半固状の微黄色の物質
(2)元素分析結果:C85H160O27分子量(相対分子量)であって、
計算値(%): C:63.28、H:9.93、N:0.00
実測値(%): C:64.21、H:10.7、N:0.03
(3)反応収率:97.3%
(4)付加されたエチレンオキサイドモル数(平均):20モル
(5)付加されたプロピレンオキサイドモル数(平均):5モル
(6)NMRスペクトル
【0042】
本実施例において得たポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(3)の1H NMRスペクトルは、図4に示した通りであり、これを図1に示したビタミンEの1H NMRスペクトルと比較した。図4から見ると図1から見られた4.1δの‐OHピークが消え、ポリエチルオキサイド(‐CH2‐CH2‐O)m‐のHピークと、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O)nHのうち‐(CH‐CH2‐O)n‐のHピークとが3.5〜3.8δで現れ、3.97δでプロピレンオキサイド末端の‐OHのピークが現れ、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O) n のうち‐CH3のピークが1.3δに加えられて現れた。しかし、本実施例において付加されたポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのモル数が実施例1においてより相対的に多いため、たとえスペクトルの形状は類似であるが、ピークの相対的な高さは高く現れた。
【0043】
【実施例4】ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(4)の製造
2リットルの二重ステンレススチールでなったオートクレーブに植物種子から抽出した天然ビタミンE(α、β、γ、δ‐トコフェロール混合物)234g(0.56mol)を入れ、更に高純度のメトキシナトリウム(CH3ONa)0.15gを入れて、75℃で加熱しながら真空度が約750mmHgになるようにして25分間脱水した後、エチレンオキサイド80g(1.83mol)を圧入して150〜160℃で8時間攪拌しながら反応させた。反応完了後、水に殆ど分散されない液状の反応物を得て、更にメトキシナトリウム0.1g存在下に得られたポリオキシエチレンビタミンEとプロピレンオキサイド36g(0.62mol)を8時間145〜155℃で反応させて黄色の液体を得た。
【0044】
反応終結後、窒素で3回排気させて未反応エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドおよび副産した1,4‐ジオキサンを除去し、反応混合物を約30℃に冷却した後、クエン酸を微量加えて触媒として加えられたアルカリ成分を中和させた。未反応ビタミンEを除去した後、クロロホルム‐メタノール(1:1)を溶出溶媒としたセファデックスLH−50カラムクロマトグラフィーで精製して328.5gの液状ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(4)を得た。この液状生成物の分析結果は下記の通りである。
【0045】
分析結果
(1)性状:室温で液状の微黄色の物質
(2)元素分析結果:C38H68O6分子量(相対分子量)であって、
計算値(%): C:73.55、H:10.97、N:0.00
実測値(%): C:72.53、H:11.4、 N:0.03
(3)反応収率:93.9%
(4)付加されたエチレンオキサイドモル数(平均):3モル
(5)付加されたプロピレンオキサイドモル数(平均):1モル
(6)NMRスペクトル
【0046】
本実施例において得たポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(4)の1H NMRスペクトルは、図5に示した通りであり、これを図1に示したビタミンEの1H NMRと比較した。図5から見ると図1からみられた4.1δの‐OHピークが消え、ポリエチレンオキサイド‐(CH2‐CH2‐O)m‐のHピークと、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O)nHのうち‐(CH‐CH2‐O)n‐のHピークとが3.5〜3.8δで現れ、3.97δでプロピレンオキサイド末端の‐OHピークが現れ、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O) n のうち‐CH3のピークが1.3δに加えられて現れた。しかし、実施例4において付加されたポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのモル数が実施例1において付加されたポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのモル数が実施例1においてより相対的に少ないため、たとえスペクトルの形状は類似であるが、ピークの相対的な高さは低く現れた。
【0047】
【実施例5】ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(5)の製造
2リットルの二重ステンレススチールでなったオートクレーブに合成ビタミンE(dl α‐トコフェロール)125g(0.30mol)を入れ、更に高純度のKOH(99.9%)0.2gを入れて、77℃まで加熱しながら真空度が約740mmHgになるようにして約30分間脱水した後、エチレンオキサイド600g(13.64mol)を圧入して160〜165℃で約6時間攪拌しながら反応させた。
【0048】
反応完了後、室温の水に良く分散される液状反応物を得て、さらにKOH(99.9%)0.15g存在下に得られたポリオキシエチレンビタミンEにプロピレンオキサイド175g(1.64mol)を圧入して8時間155〜160℃で反応させて黄色の液体を得た。反応を終結した後、窒素で3回排気させ、未反応エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドおよび副産した1,4‐ジオキサンを除去し、反応混合物を約40℃に冷却した後、クエン酸を微量加えて触媒として加えられたアルカリ成分を中和させた。未反応ビタミンEをトルエンで除去した後、クロロホルム‐メタノール(1:1)を溶出溶媒としたセファデックスLH−50カラムクロマトグラフィーで精製して893.3gの液状ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(5)を得た。この液体生成物の分析結果は下記の通りである。
【0049】
分析結果
(1)性状:室温で固状の微黄色の物質
(2)元素分析結果:C150H248O58分子量(相対分子量)であって、
計算値(%): C:58.5、H:8.1、N:0.00
実測値(%): C:59.2、H:8.0、N:0.03
(3)反応収率:96.3%
(4)付加されたエチレンオキサイドモル数(平均):46モル
(5)付加されたプロピレンオキサイドモル数(平均):10モル
(6)NMRスペクトル
【0050】
本実施例において得たポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(5)の1H NMRスペクトルは、図6に示した通りであり、これを図1に示したビタミンEの1H NMRスペクトルと比較した。図6から見ると図1から見られた4.1δの‐OHピークが消え、ポリエチレンオキサイド‐(CH2‐CH2‐O)m‐のHピークと、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O)nHのうち‐(CH‐CH2‐O)n‐のHピークとが3.5〜3.8δで現れ、3.97δでプロピレンオキサイド末端の‐OHピークが現れ、ポリプロピレンオキサイド‐(CH(CH3)‐CH2‐O) n のうち‐CH3のピークが1.3δに加えられて現れた。しかし、本実施例において付加されたポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのモル数が実施例1においてより相対的に多いため、たとえスペクトルの形状は類似であるが、ピークの相対的な高さは高く現れた。
【0051】
【実施例6】ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(6)の製造
合成ビタミンEの代わりに120g(0.29mol)の天然ビタミンE(α、β、γ、δ‐トコフェロール混合物)を用いることを除いては実施例3と同様に実施して、485gの半固状ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(平均21EOモル、5POモル)化合物を得た。
【0052】
【実施例7】ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの抗酸化力調査
本発明の新規のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの抗酸化力は、リノール酸(linoleic acid)を利用して測定した。抗酸化力試験に用いられたリノール酸は試薬級であって純度がリノール酸78%、リノレン酸12.5%が含まれたものであり、米国Sigma社から購入した。
【0053】
抗酸化力実験のために実施例1のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(1)と対照物質としてビタミンE、ビタミンEアセテート、ポリオキシエチレン(12EO)ビタミンE、ポリオキシエチレン(20EO)ソルビタンモノステアレート(Tween−60)、ポリオキシエチレン(12EO)ノニルフェニルエーテル(Igepal−CO880)等をそれぞれ0.5%濃度でリノール酸に添加した後、40℃の恒温槽に保管し、2日後および10日後に過酸化物値を測定した。詳細に説明すると、試料1.0gを250mlの三角フラスコに入れ、クロロホルム10mlをいれて試料を溶かし、氷酢酸15mlとヨード化カリウム飽和溶液1mlを入れて栓をさして激しく振り動かした後、暗所に5分間放置した。更に放置して置いた三角フラスコに蒸留水75mlを加えてフラスコの栓をさして激しく振り動かして澱粉溶液を指示薬として遊離されたヨードを0.01Nチオ硫酸ナトリウム溶液で適定して無色になる点を終末点とし、過酸化物値は下記の通り測定した。
【0054】
S:検体の0.01Nチオ硫酸ナトリウム溶液消費量(ml)
B:供試験の0.01Nチオ硫酸ナトリウム溶液消費量(ml)
F:0.01Nチオ硫酸ナトリウム溶液のファクター
【0055】
実験結果、表1に示した通り、実施例1において製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(1)、実施例3において製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(3)および実施例4において製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(4)が抗酸化ビタミンE誘導体であるビタミンEアセテートと類似の抗酸化効果を示し、ポリオキシエチレン(12EO)、ポリオキシエチレン(20EO)ソルビタンモノステアレートおよびポリオキシエチレン(12EO)ノニルフェニルエーテルより優れた抗酸化効果を示した。これを表1にまとめた。
【0056】
【表1】ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEと対照物質の過酸化物値
【0057】
【実施例8】ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの界面活性作用
本発明の新規のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの界面活性作用を知るために実施例1〜6において製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの表面張力、気泡力および気泡安定度実験をポリオキシエチレン(24EO)コレステロールおよびポリオキシエチレン(12EO)ビタミンEと比較して実験した。
【0058】
実験例1:気泡力および気泡安定度測定
気泡力および気泡安定度は、ダイナミックフォームテスト(dynamic foam test)方法により実施した。目盛りのある内径10cmの2リットルシリンダーにそれぞれの試料の0.1%水溶液40mlを入れ、20℃で1000rpmにアジミキサーを1分間回転させた後、気泡層の高さを気泡力とし、攪拌後3分間放置した後、気泡層の体積に対する攪拌直後の気泡層の体積百分率を気泡安定度として測定した。実験結果では、エチレンオキサイド平均モル数が46であり、プロピレンオキサイドモル数が平均10であるポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(5)がポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(1)に比べて高い気泡力と気泡安定度を示し、比較実験されたポリオキシエチレン(24EO)コレステロールと殆ど類似の気泡力と気泡安定度を示した。これを表2にまとめた。
【0059】
【表2】気泡力および気泡安定度の測定結果
【0060】
実験例2:表面張力の測定
表面張力は20℃で0.1%試料水溶液を利用してジュノイ(Du Nuoy)法によるフィッシャーサイエンティフィック(Fisher Scientific)の表面張力計で測定した。実験結果、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(5)の表面張力が42.5dyne/cmであって、これは比較実験されたポリオキシエチレン(24EO)コレステロールより若干高い値であるのが分かる。これを表3にまとめた。
【0061】
【表3】表面張力(0.1%水溶液、20℃)
【0062】
実験例3:ベシクル(vesicle)形成実験
本発明の実施例3および実施例5の化合物から得たポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEに対するまた別の界面活性特性を知るためにそれぞれの0.5%水溶液を利用してベシクル形成実験を実施した。25℃の水溶液をチップタイプ(tip type)高周波器で攪拌した後、試料と同量の2%ウラニルアセテート(uranyl acetate)水溶液と混合して手で攪拌して、炭素がコーティングされた200メッシュ(mesh)の銅網(copper grid)上に試料を滴下し、室温で約20分間乾燥した後、フィリップス(Philips)社の電子顕微鏡で観察した。この際、出力は80KVであった。実験結果、図7に示した通り、明らかに閉鎖球形の二重構造ベシクルらであるのが分かった。
【0063】
【実施例9】生体安全性の調査
実験例1:眼粘膜刺激性の試験
新規のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの生体安全性を知るためにドレーズ(Draize)の方法により眼粘膜刺激実験を実施した。即ち、健康な兎(体重約2〜3kg)6匹を選び、実施例5で得たポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(5)のポリオキシエチレン(12EO)ノニルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレン(20EO)ソルビタンモノステアレートを10%グリセリン水溶液を溶媒とした10%希釈液に作り、これら試料および10%グリセリン水溶液を各兎の片方の目に0.1mlずつ浸漬し、他方の目を対照群とした。浸漬24時間後に観察して平均点数(average score)を付与し、その後にも傷害が残存すれば時間を延長し、傷害がなければ終結した。
【0064】
実験結果の表4に示した通り、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(5)は、ポリオキシエチレン(20EO)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(12EO)ビタミンEおよびポリオキシエチレン(12EO)ノニルフェニルエーテルより低い刺激値を示している。これはポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(5)が医薬品および食品の界面活性剤、そして基礎メイクアップおよび頭髪用化粧品等に安全に用いることができることを示す。本発明のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの使用量は使用目的および被添加物質の種類によって異なるが、略0.05〜60重量%が適当である。
【0065】
【表4】ドレ−ズ眼粘膜刺激実験
【0066】
実験例2:人体貼付実験
本発明において得たポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEに対する人体皮膚への安全性を確認するためのまた別の方法としてFinn Chamber Methodを利用して、15〜35歳の女性を対象として人体貼付実験(patch test)を行った。実験は実験対象者の上膊皮膚に試料物質を所定量滴下し、皮膚用テープで固定して貼付した。貼付後24時間または48時間後の皮膚刺激有無を調査して国際接触性皮膚炎研究会(ICDRG)の規定により判定した。実験結果、表5に示した通り、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEは皮膚に刺激反応を示さなく、対照物質であるポリオキシエチレン(20EO)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンビタミンEおよびポリオキシエチレン(12EO)ノニルフェニルエーテルより皮膚に安全な物質であることが分かった。
【0067】
【表5】人体貼付試験結果
【0068】
【発明の効果】
本発明は、前記実施例および実験例を挙げて説明した通り、抗酸化生理活性ビタミンEにエチレンオキサイド基を付加重合して得たポリオキシエチレンビタミンEに更に疎水性のプロピレンオキサイドを付加重合して適当な長さのポリオキシプロピレン疎水性基を付与するため、酸化安全性が優れ、水溶解性であり、疎水性基を両側に有するため、分子全体の断面積が大きくなって個々分子の皮膚浸透を難しくするため皮膚安全性が優れ、また、二つの疏水性基を有するフォスフォリピッド(phospholipids)やジアルキル界面活性剤のように閉鎖二重層ベシクルを形成する等の優れた界面活性を示す効果があるため、化粧品産業、食品産業および医薬品産業上非常に有用な発明である。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は合成ビタミンE(dl α‐トコフェロール)の1H NMRスペクトルを示す。
【図2】図2は実施例1で製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(1)の1H NMRスペクトルである。
【図3】図3は実施例2で製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(2)の1H NMRスペクトルである。
【図4】図4は実施例3で製造したポリオキシピロピレンポリオキシエチレンビタミンE(3)の1H NMRスペクトルである。
【図5】図5は実施例4で製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(4)の1H NMRスペクトルである。
【図6】図6は実施例5で製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(5)のスペクトルである。
【図7a】図7aは実施例3で製造したポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンE(3)のベシクル電子顕微鏡写真である。
【図7b】図7bは実施例4で製造したポリオキシプロピレンオキシエチレンビタミンE(4)のベシクル電子顕微鏡写真である。
Claims (12)
- 下記の一般式(II)で表示されるビタミンEと下記式(III)で表示されるエチレンオキシサイドを触媒の存在下に付加反応させた後、更に触媒の存在下に下記式(IV)で表示されるプロピレンオキサイドを反応させることを特徴とする下記一般式(I)で表示されるポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造方法。
〔上記式のうち、
R1は‐(OCH 2 CH 2 ) m ‐、
R2は‐H〔O‐CH(CH3)CH2〕n‐であり;
mは0〜150の正数、
nは1〜200の正数であり、
Aは‐CH2CH(CH3)‐または‐C(CH 3 )=CH‐、
BはビタミンEの5‐、7‐または8‐位置のCH3であり;
Pは1、3の正数である。〕 - 前記ビタミンEは、合成ビタミンE、天然ビタミンEまたはこれらのエステル化合物であることを特徴とする請求項2記載のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造方法。
- 前記合成ビタミンEは、dl‐αトコフェロール、dl‐βトコフェロール、dl‐γトコフェロールまたはdl‐δトコフェロールであることを特徴とする請求項3記載のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造方法。
- 前記ビタミンEは、ビタミンEアセテート、ビタミンEスクシネートであることを特徴とする請求項3記載のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造方法。
- 前記ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEは、適当な界面活性を現すように、mは0〜150の正数であり;nは1〜200の正数であることを特徴とする請求項2記載のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造方法。
- 前記触媒は、CH3ONa、NaOH若しくはKOHのうちから選択されるアルカリ触媒またはBF3、SnCl4 若しくはSbCl5のうちから選択されるルイス酸系触媒であり、出発物質であるビタミンEのポリエトキシレーション段階と中間物質であるポリオキシエチレンビタミンEのポリプロポキシレーション段階に対しそれぞれ前記の触媒を0.02〜0.8重量%量で用いることを特徴とする請求項2記載のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造方法。
- 前記付加反応時に反応温度が135〜170℃であることを特徴とする請求項2記載のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造方法。
- 前記付加反応時に反応圧力が3.5〜5.5kg/cm2であることを特徴とする請求項2記載のポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEの製造方法。
- 請求項1によるポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEを有効成分として含有することを特徴とする界面活性剤。
- 請求項1によるポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEを有効成分として含有することを特徴とする抗酸化安定剤。
- 請求項1によるポリオキシプロピレンポリオキシエチレンビタミンEを有効成分として含有することを特徴とする柔軟材。
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