JP3532917B2 - 新規なポリペプチドおよびその使用 - Google Patents

新規なポリペプチドおよびその使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定の細菌、特にグラム陰性細菌を殺傷する
ことができる殺菌活性を有する新しいポリペプチドに関
する。本発明はまた、医薬組成物および細菌生育抑制の
ための使用方法にも関する。
小腸は重要な内分泌器官であり、多くの生理学的に活
性を有するペプチドがブタの組織から単離されている
（Mutt,V.,Chemica Scripta 26B,191−207（1986））。
正常な健常条件下では、小腸の上部には殆ど細菌は含ま
れない。十二指腸より下部では、細菌の濃度はしだいに
増加し、大腸では最大1011固/g糞の菌体量となる、この
ような細菌の塊が感受性の高い宿主臓器と共存している
ということは意外である。セクロピンと呼ばれる小型の
基礎的ペプチドは昆虫の免疫において重要な役割りを果
しており（Boman,H.G.＆ Hultmark,D.,D.Ann.Rev.Micro
biol.41,103−126（1987））、構造的に無関係のペプチ
ドであるマガイニン（Zasloff,M.,Proc.Natl.Acad.Sci.
USA,84,5449−5453（1987））はカエルの皮膚を感染か
ら保護している。別の群の抗細菌ペプチドであるデフェ
ンジンは、まず哺乳類の顆粒球（Selstedt,M.E.,Szklar
ek,D.＆ Leher,R.I.Infect.Immun.45,150−154（198
4））および好中球（Selstedt,M.E.,Brown,D.M.,Delang
e,R.J.,Harwing,S.S.＆ Lehrer,R.I.,J.Biol.Chem.260,
4579−4584（1985））から単離され、最近では、昆虫
（Matsuyama,K.＆ Natori,S.J.Biol.Chem.263,17112−1
7116（19888）;Lambert,J.等.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA
86,262−266（1989））からも単離されている。更に、
ウシ好中球はもう１つの小型の基礎的ペプチドであるバ
クテネシンを含有することが解っている（Romeo,D.,Ske
rlavaj,B.,Bolognesi,M ＆ Gennaro,R.J.Biol.Chem.26
3,9573−9575（1988）。両方のデフェンジンおよび小型
のバクテネシンは１つ以上のジスルフィド結合を有し、
セクロピンおよびマガイニンはシステインを含有しな
い。Frank等（J.Biol.Chem.265:18871−18874）はプロ
リンおよびアルギニンを高含有量で含有しシステインを
含有しない２種類の大型のバクテネシンを報告してい
る。
本発明の目的は、細菌の生育、特に、グラム陰性菌の
生育を抑制することのできる新しい殺菌性ポリペプチド
を提供することである。本明細書では、「抑制」という
用語は殺菌することも包含するものとする。
本発明の別の目的は、上記したポリペプチドを活性成
分として含有する組成物を提供することである。
本発明の更に別の目的は、動物、とくにヒトを含む哺
乳類における細菌の生育を抑制するための治療方法を提
供することである。
これらの目的および、以下の記載から明らかなその他
の目的のために、本発明は下記アミノ酸配列： を有するポリペプチドを提供し、そして、本発明は更
に、数個の保存的アミノ酸の置換およびＣ末端アミドの
あるような、官能性誘導体を包含する。
本発明のポリペプチドおよびその官能性誘導体は全
て、特に抗菌剤として治療上有用である。即ち、これら
は、特にグラム陰性菌において、菌の生育を抑制したり
殺菌することが可能であり、種々の治療目的のために有
用である。これは、後述する実施例において更に詳細に
説明する。
本発明の活性ポリペプチドは治療または予防の用途の
ための、ヒトまたは家畜用の薬剤として用いるために製
剤できる。活性製剤は、通常は、経口投与、抗門投与、
すなわち非経腸投与により、例えば、個体、半個体また
は液体であるような薬学的に許容される担体と組合せて
活性成分を含有する薬学的な製剤または組成物の形態で
注射により、または、経口投与の場合のようにカプセル
に充填することもできる。投与は局所投与で行なっても
よい。医薬製剤の例としては、錠剤、ドロップ、溶液お
よび座剤をあげることができる。通常は、活性成分は、
製剤の少量部分、例えば約0.1〜約50重量％を構成す
る。
経口投与のための投与単位の形態で医薬組成物を調製
するためには、本発明のポリペプチドを固体、粉末また
は他の形態の担体、例えば乳糖、サッカロース、ソルビ
トール、マンニトール、殿粉、例えば馬鈴薯殿粉、コー
ンスターチ、マイロペクチン、セルロース誘導体または
ゼラチンと混合することができ、そして、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグルシウムまたはステアリン酸カルシ
ウム、またはポリエチレングリコールワックスも含有し
てよく、圧縮成形して錠剤の形態または糖衣錠としてよ
い。投与単位は腸溶性コーティング形態でもよい。
担体または希釈剤を数層用いることにより、徐放性の
錠剤を調製できる。
経口投与のため、または注射のための液体製剤は、エ
リキシル、シロップまたは懸濁液の形態で調製でき、例
えば活性成分0.1〜20重量％、砂糖およびエタノール、
水、グリセロール、プロピレングリコールおよび場合に
より他の従来の添加物の混合物を含有する溶液にしても
よい。
活性成分の用量は限度内で変化してよく、種々の要
因、例えば疾患の重篤度、患者の年齢および体重により
異り、個々の調節できる。
本発明はヒトを含む哺乳類のような動物の治療のため
の方法も包含し、その方法は、上記したポリペプチドま
たはその官能性誘導体を、上記動物中の細菌を殺滅する
かまたは菌の生育を抑制することのできるような量で、
投与する段階を包含する。
本発明を特定の実施例により更に説明するが、これら
は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例 １ ペプチド濃縮物の調製 熱安定性腸内ペプチドの濃縮物を、文献記載の方法と
本質的に同様にしてブタの小腸から調製した（Mutt,V.A
rkiv Kemi 15,69−74（1959）;Mutt,V.,「腸ホルモン
（Gut Hormones）」（Bloom,S.R.版,pp21−27,（Church
ill Livingstone,Edinburg,1978）。
簡単に述べると、腸の最上部１メートルを８±１分間
沸騰水に浸漬し、次いで氷上で冷却し、凍結した。凍結
物質を粉砕し、12時間0.5M酢酸で０〜15℃で抽出し、混
合物を吸引濾過した（Hyflo Super−Cel 30g/懸濁液
を使用）。ペプチドを濾液からアルギン酸に吸着させ、
ペプチドを担持するアルギン酸を0.005M塩酸、95％エタ
ノールで洗浄し（脂肪除去のため）、0.005M塩酸で再度
洗浄した。ペプチドを0.2M氷冷塩酸で溶離させ、溶離液
のpHを酢酸ナトリウムで3.5±0.1とした。次に、塩化ナ
トリウムで溶離液を飽和させることによりペプチドを沈
殿させ、沈殿を吸引濾過により回収した。沈殿の重量
（湿潤重量）は煮沸腸組織の約1/1000である。
濃縮物を水中10％w/vとなるように室温で溶解した。
２容量の95％エタノールを溶液に添加し、（見かけの）
pH（ガラス電極で測定）を水酸化ナトリウム（1M NaOH:
EtOH 1:2）で7.5±0.1とした。沈殿が形成し、これを濾
過して除去した。透明な溶液に、−20℃に予め冷却した
95％エタノール１容量を添加し、懸濁液を24時間この温
度に保持し、その後濾過した。ペプチドを水溶液の濾液
から回収し、塩化ナトリウムで溶液を飽和させることに
よりpH3.5±0.1で沈殿させた。吸引濾過により回収した
沈殿物の重量は、その調製のために用いた濃縮物の約10
％であった。これを0.2M酢酸に溶解し、この溶媒中、セ
ファデックスＧ−25微細粉上のクロマトグラフィーに付
した。このクロマトグラフィーで得られたペプチド含有
溶離液の後半半分の量を塩化ナトリウムで飽和させ、沈
殿を吸引濾過により回収した。その重量は、このクロマ
トグラフィーのために用いたペプチド沈殿物の約40％で
あった。これを水に溶解し、溶液のpHを４±0.1に調節
し、そして、ペプチドを塩化ナトリウムで再沈殿させ、
沈殿を吸引により回収した（再沈殿の前後で物質の重量
は大きく変化しなかった）。再沈殿物質をメタノール
（50m/g）で抽出し、メタノール不溶性画分を吸引濾
過により回収し、フィルター上でエーテルで洗浄した。
エーテルを真空下に蒸発させた、乾燥物質の重量はメタ
ノール抽出に用いたペプチド沈殿物の約15％であった。
実施例 ２ 濃縮物の精製 精製のための出発物質して、実施例１で得られた濃縮
物を用いた。濃縮物（1.5g）をギ酸アンモニウム80m
（pH6.0）に溶解し、DEAEセファロース30mでバッチ処
理した。
段階1:CM−セファロースCL−6B上のクロマトグラフィー
（56mカラム,0.1Mギ酸アンモニウム（pH6.4）で平衡
化）。溶離は、先ず、0.1Mギ酸アンモニウム（約2100m
）を用いて低吸光度まで行ない、次に、0.1〜0.85M酢
酸アンモニウム（pH5.2,300＋300m）を用いて勾配溶
離を行なった。活性は0.38Mで最大となる非活性30〜40
単位／μｇの積分ピークとして得られた（１単位はセク
ロピンA 1ngの活性として定義される）。最高の抗菌活
性を示す画分を選択して更に精製した。
段階2:pSCMC画分のその後の精製 pSCMC画分を8mg/m水となるように溶解した。試料50
μ（0.4mg）を水中0.1％TFA 450μと混合し、PepRP
CHR5/5に結合したFPLC（Pharmacia）上に適用した。カ
ラムを流量0.5m/minで10分間水中0.1％TFAで洗浄し
た。次に、アセトニトリル濃度を５分間27％に上昇させ
た。活性物質を34分間27〜32％の勾配のアセトニトリル
で溶離した。各画分のうち少量（50μまたは100μ
）をSpeedvac内で乾燥し、水10μに溶解し、そし
て、３μを用いて抗菌検定を行なった。
結果：活性物質は選択されたグラジエント条件下28.5％
アセトニトリルで溶離した。添付の図において、溶離時
間の関数として抗菌活性（E.coli）をグラフで示した。
被験試料として、水中0.1％TFA 450μと混合した水50
μ中の精製活性画分0.4mgを用いた。試料をFPLCに結
合したPepRPC HR5/5に適用した。溶離プログラムは下記
のとおりである。時間 ％アセトニトリル 0 0 10 0 15 27 49 32 54 65 実施例 ３ 抗菌検定 本発明のポリペプチドの抗菌活性をHultmark等の方法
に従って抑制領域検定により測定した（Hultmark,D.,En
gstrm,A.,Anderson,K.,Steiner,H.,Bennich,H.および
Boman,H.G.（1983），昆虫免疫、Attacins、Hvalophora
cecropiaより得られた一群の抗菌蛋白,EMBO J.2,571−
576）。
指数増殖期の細菌をKlett−summersonの光電比色計上
で100単位の密度となるまで生育させた。これらをLB培
地で50倍に希釈し、菌懸濁液50μをLB倍中1.0％アガ
ロース（w/v）6mと混合し、内径8.65cmのペトリ皿（F
alcon 1001 Optilux）に注ぎ込んだ。E.coliではこの方
法でプレート当り約２×105個の菌体が得られる。
プレートを室温で１時間放置し、直径3mmの穴を固化
したアガロース上に形成した。画分100μをSpeedvac
内で乾燥し、水10μ中に溶解し、そのうち３μを穴
に適用した。30分の拡散時間の後、プレートを一夜30℃
でインキュベートした。抑制領域の直径を測定し、種々
の量のセクロピンAvs活性の標準曲線から相対単位活性
を計算した。セクロピンA 1mgは活性1000単位に相当す
る。
この試験では400μｇのPS CMC Fr.VIIをカラムに適用
した。
実施例 ４ 本発明のポリペプチドの抗細菌活性を測定するために
Bacillus megatariumを用いたほかは実施例３と同様に
した。Bacillus megateriumは、E.coliよりもペプチド
に対する感受性が高いことが解り、ポリペプチドの平均
活性はE.coliに対する場合よりも約３倍高い。
実施例 ５ 種々の細菌に対するPRペプチドの抑制領域検定 PRペプチドの最高濃度は2.5mMであり、被験細菌を播
種した薄層アガロースプレート内の各ウェルに３μを
適用した。Lv値は１希釈段階より得られ、殺菌可能な最
低濃度とした（Hultmark,D.,Engstrm,A.,Anderson,
K.,Steiner,H.,Bennich,H.およびBoman,H.G.（198
3））。
フロントページの続き (72)発明者 ミユツト，ヴイクトル スウエーデン国エス−171 56 ソール ナ．ユングフルー ダンセン18 (72)発明者 イヨルンヴアツル，ハンス スウエーデン国エス−172 46 スンド ビユーベルイ．ヴア ツルステイーゲン 18 (56)参考文献 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ. （1991），Ｖｏｌ．202，Ｎｏ．３，ｐ. 849−854 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 1/00 - 19/00 A61K 38/00 C12P 21/00 ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＰＩＲ／ＧｅｎｅＳ ｅｑ ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ／Ｇ ｅｎｅＳｅｑ

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記アミノ酸配列： を有する抗菌性ポリペプチド。
  2. 【請求項２】下記アミノ酸配列： からなるポリペプチドまたはその抗菌性誘導体であり、
    アミノ酸の保存的置換および／またはＣ末端アミド化に
    よって誘導される誘導体。
  3. 【請求項３】治療用途のための請求項１または２に記載
    のポリペプチド。
  4. 【請求項４】抗菌剤として使用するための請求項３記載
    のポリペプチド。
  5. 【請求項５】医療上許容できる担体または希釈剤ととも
    に抗菌有効量で請求項１または２記載のポリペプチドを
    活性成分として含有する医薬組成物。
  6. 【請求項６】担体または希釈剤が経口、筋肉内、静脈内
    または皮下投与するのに許容されうる請求項５記載の医
    薬組成物。
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