JP2001508435A - ミエロペプチドおよびそれらの医療用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｘ¹−Ｐｒｏ、Ｐｒｏ−Ｘ²またはＸ¹−Ｐｒｏ−Ｘ²を含む４〜１０個のアミノ酸からなるペプチド。ここに、Ｘ¹およびＸ²は独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＧｌｎのうちから選ばれ、他のアミノ酸は独立して、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、ＳｅｒおよびＴｈｒのうちから選ばれる。これらのペプチドはLVCYPQ、FRPRIMTP、VVYPD及びVDPPを含み、ブタ骨髄細胞培養によって得られ、免疫刺激及び抗ウイルス性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ミエロペプチドおよびそれらの医療用途発明の属する分野 この発明は、ミエロペプチドおよびそれらの医療用途に関するものである。発明の背景 イミュノロジカル・レターズ、４７：１９９−２０３（１９９５）およびＷＯ −Ａ−９６１８６５２においてミハイロヴァらが報告しているように、種々の動 物およびヒトの骨髄細胞は、ミエロペプチド（ＭＰ類）と呼ばれる一群の生体調 節ペプチドを産生している。ＭＰ類は、免疫制御、分化およびオピエート様とい う広いスペクトルの機能的活性を有している。それらは、種々の抗原に対する抗 体産生を２〜３倍に刺激し、いくつかの免疫障害を矯正する。ＭＰ類は、健康な ドナーおよび白血病のドナーから誘導された骨髄および末梢血球の分化に影響を 与える。それらは、ヒト白血病ＨＬ−６０細胞系における終期分化を誘導し、痛 覚に対する影響を示す。 より詳しくは、ミハイロヴァらは、免疫制御性を有する２つの特異的なヘキサ ペプチド、すなわちＦＬＧＦＰＴ（ＭＰ−１）およびＬＶＶＹＰＷ（ＭＰ−２） を報告している。ＷＯ−Ａ−９６１８６５２は、抗腫瘍活性をもつ式Ｙ¹−Ｙ²− Ｙ³−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐのヘキサペプチドを開示している。１つの例がＭ Ｐ−２である。発明の要約 ブタ骨髄細胞培養の上澄みから、逐次の固相抽出およびＨＰＬＣによって、さ らなるペプチドが単離された。これらの新規ペプチドは、Ｐｒｏ−Ｘおよび／ま たはＸ−Ｐｒｏを含む４〜１０個のアミノ酸からなるタイプのものであり、Ｘは 親水性アミノ酸であり、典型的には他のものは疎水性アミノ酸からなる。 それら新規ペプチドは治療上の有用性をもつ。たとえば、それらは、免疫刺激 または抗ウイルス作用が求められる場合に使用しうる。とくに、それらは、イン ターフェロン（類）の産生を誘発し、ＨＩＶを含めてのウイルスの複製を抑制し 、それにより哺乳動物に保護効果をもたらし、また細菌感染に対する免疫抵抗性 を増強する。発明の詳細な説明 上に示した通り、慣用的操作を用いて、天然の供給源から、いくつかの新規ペ プチドが得られた。本発明のそれらおよび他のペプチドは、当業者には既知の合 成操作、たとえば周知の固相法によって調製することもできる。 新規ペプチドの種々の好ましい特徴は請求項で定義する。それらは、テトラ、 ペンタ、ヘキサ、ヘプタ、オクタ、ノナまたはデカペプチドであってよい。具体 例は、ＬＶＣＹＰＱ(以下ＭＰ−３)、ＦＲＰＲＩＭＴＰ（ＭＰ−４)、ＶＶＹＰ Ｄ（ＭＰ−５）およびＶＤＰＰ（ＭＰ−６）であり、これらのペプチドに関する データを以下に示す。結果から明らかなように、これらのペプチドは一様な特性 を有しているのではない。しかし、ある特定の応用面にどれが最適であるかを知 るための適当な試験を行いうることは明らかであろう。 本発明のペプチドは、既知の担体または希釈剤を用いて、任意の適当なタイプ の医薬処方とすることができ、たとえばアジュバント（佐剤）とともにまたはア ジュバントなしで投与するための溶液または分散液とすることができる。ペプチ ドの投与量は、投与経路、病状の重篤度、患者の年齢および健康状態などの因子 にかんがみて選択する。熟練した医師ならば、たとえば以下の結果に述べられて いる有効量に基づいて、適切な量を選択できるであろう。ＭＰ−３はマクロファージの食作用を刺激する。 マウス腹膜マクロファージによるオプソニン処理ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）の 捕食現象（食作用）を、ＮＢＴ試験（酸化的バースト（群発）の間にマクロファ ージにより放出されたスーパーオキシドアニオン類によるニトロブル−テトラゾ リウムの還元）で測定した。腹膜細胞はマウス（ＣＢＡｘＣ５７Ｂｌ）Ｆ１から 得て、９６ウエルの平底プレートを用い、各ウエルごとに（１ｘ１０⁶細胞／ウ エル）１９９培地中で平板培養した。空気中５％のＣＯ₂雰囲気中、３７℃で２ 時間のインキュベーションののち、加温したハンクの平衡塩類溶液（ＢＳＳ） で激しく洗って非付着性細胞を除去した。１００μＬノＮＢＴ溶液(１ｍｇ／ｍL )、５０μｌのオプソニン処理ＳＲＢＣの１％懸濁液および濃度１０^-6〜１０^-18 ｇ／ｍＬノＭＰ−３、ＭＰ−１またはＭＰ−２をウエルに加えた。対照ウエルに はＭＰ類を加えなかった。３７℃で１時間のインキュベーションののち、細胞を ＢＳＳで洗い、１０％ホルマリン溶液で固定した。１０分後、細胞を蒸留水で洗 い、乾燥した。不溶性のブルーホルマザンを、まず６０μＬ／ウエルの２Ｍ Ｋ ＯＨを、つぎに７０μＬ／ウエルのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えて 、可溶化した。つぎに、ウエルの内容物を混合して、完全に可溶化させた。最終 溶液は強い明るい（トルコ玉の）青緑色を有していた。ＯＤ₆₂₀をＥＬＩＳＡリ ーダーマルチスキャンＭＣＣ／３４０で読み取った。ＭＰ類で処理した各々のウ エルにおける食作用のレベルを対照ウエルのそれ（１００％）と比較した。 ＭＰ−１およびＭＰ−２とは対照的に、ＭＰ−３は用量依存的にマクロファー ジの食作用を刺激した。用量曲線は２頂性をもっていた。２５０％までの極大刺 激が１０^-8〜１０^-7ｇ／ｍＬの用量で起こる。マクロファージ刺激のピークがも う一つある（１０^-16〜１０^-17ｇ／ｍＬの用量で)。これの効果は余り顕著では ないが、統計的に有意である(ｐ＜０．０５）。 ＭＰ−３によるマクロファージの食作用の刺激は感染動物におけるそれの保護 効果をきたすと結論できる。ＭＰ−３はサルモネラ・ティフィムリウム感染マウスの生存を増進する。 ＭＰ−３を、０．５ｘ１０^-4ｇ／マウスおよび１ｘ１０^-6ｇ／マウスの用量で 用いて、（ＣＢＡｘＣ５７ＢＬ）Ｆ１マウス１／ｐに接種した。２４時間後、こ れらのマウスを種々用量のサルモネラ・ティフィムリウム（マウスチフス菌）４ １５（１０²、１０³、１０⁴または１０⁵細菌細胞／マウス）で感染させた。対照 群のマウスには食塩液を接種した。各群は１０匹のマウスからなっていた。各マ ウスの寿命を２１日間にわたって追跡した。 使用した両用量でＭＰ−３の顕著な保護効果が得られた。対照で１００％致死 のレベル（１０⁵および１０⁴細菌細胞／マウス）で、ＭＰ−３処置群での生存率 は７０〜９０％であった。対照で５０％致死のレベル（１０²細菌細胞／マウス ） で、ＭＰ−３処置マウスのすべてが生きていた。このことは、ＭＰ−３が、その マクロファージ食作用刺激能により、動物を細菌感染から防御することを示唆し ている。ＭＰ類は致死的細菌感染に対して抵抗性を誘発する。 （ＣＢＡｘＣ５７ＢＬ）Ｆ１起源の実験室マウスに、１００ＬＤ₅₀のサルモネ ラ・ティフィ、実際には微生物体１０００個を腹腔内注射して、急性細菌感染を 誘発させた。この感染は進行の急速な敗血症を惹起し、かかるチャレンジから３ 日以内に１００％の動物が死亡した。 プラシーボ対照動物には、チャレンジの２４時間前に、０．８５％ＮａＣｌ溶 液０．２ｍＬを腹腔内または皮下に注射した。つぎに、これらの動物を、１００ ＬＤ₅₀のＳ．ティフィを用いて同様に感染処理した。すべての対照動物は、なん らの前処置も施さないでチャレンジしたかのように、３日以内に死亡した。これ に対し、１００ＬＤ₅₀のＳ．ティフィによる致死的チャレンジの２４時間前にＭ Ｐ−３、ＭＰ−４、ＭＰ−５またはＭＰ−６の腹腔内または皮下注射を用いて行 ったマウスの前処置は、動物のほとんどを救った。ＭＰの保護作用は用量依存的 であった。 マウス１匹当たり１〜１０ｐｇで用いたＭＰ類は、致死量のサルモネラにより その後のチャレンジから動物の９０〜１００％を防御した。腹腔内および皮下の 両注射経路は、ＭＰ類を用いての前処置にまったく有効であることが示された。ＭＰ−４は白血病細胞の終期分化を誘発する。 急性骨髄性白血病患者の骨髄細胞からＨＬ−６０細胞系を得た。これらの細胞 は、激しく増殖する骨髄性単芽球である。それらは、適切な刺激物質の存在下で のみ、顆粒球または単球経路へと分化できる。 ヒト骨髄性ＨＬ−６０系をつぎの標準培地中で維持した：熱不活化ウシ胎仔血 清１５％(ｖ／ｖ)、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５０ μｇ／ｍＬゲンタマイシンを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地。初期細胞濃度は２ ｘ１０⁵細胞／ｍＬであった。細胞を、空気中５％ＣＯ₂の雰囲気中３７℃で培養 した。ＭＰ−４を１ｘ１０^-2〜１ｘ１０²ｇ／ｍＬの濃度で培養系に加えた。 ３日間培養後、細胞を新鮮な培地で洗い、再インキュベートした。３日後、各培 養物を、培養終結の４時間前に、３Ｈ−チミジンおよび¹⁴Ｃ−グリシンにより標 識化した。培養６日目に細胞を集め、それらのＤＮＡ（³Ｈ）および蛋白質（¹⁴ Ｃ）の放射能を測定した。３つずつの培養中の毎分平均計数値（ｃｐｍ）を分析 した。 染色体ＤＮＡ合成の減少およびヒストンを除く総蛋白質合成の増加が分化過程 に特徴的であることが知られている。³Ｈ／¹⁴Ｃ取り込み比の変化から、ＭＰ− ４がＨＬ−６０細胞における分化過程を誘発することを知ることができた。未分 化細胞ＨＬ−６０に対するＭＰ−４の作用は用量依存的である。最適用量は０． １〜５．０μｇ／ｍＬである。 ＭＰ−４処理ＨＬ−６０細胞の形態分析により、これらの結果が確認された。 幼若細胞のなかに約６０％の成熟形態（単球−マクロファージ）があった。ＭＰ −４の分化作用は、既知の分化因子であるホルボールミリステートアセテートお よび成熟誘導剤（Ｔリンパ球分化因子）のそれと匹敵していた。ＭＰ−４は、白 血病ＨＬ−６０細胞の単球経路での分化終期分化を誘発すると結論できる。マウスでのＭＰ類により誘発された血清インターフェロンの増加 体重１８〜２０ｇの１．５〜２か月齢非近交系白色雄性マウスの腹腔に、１回 量０．０１、０．１、１または１０μｇ（マウス１匹当たり）のＭＰ−３、ＭＰ −４、ＭＰ−５またはＭＰ−６を注射した。実験動物群の各々は、同用量の製剤 を投与された２５匹のマウスからなっていた。注射から４、２４、４８、７２ま たは９６時間後に、各実験群のマウス５匹を屠殺し、それらの血清試料をプール し、プールした血清のインターフェロン活性を測定するまで、−６０℃で凍結保 存した。その測定は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＶ）に感染させたインビトロ細胞 培養中の血清の抗ウイルス活性を試験することによって行った。 より詳細には、Ｌ９２９線維芽細胞系の細胞培養を、１０％ＦＢＳ補足アルフ ァ−ＭＥＭ培地中で生育させた。培地０．１ｍＬに懸濁させた２０００００個の 細胞の培養を、９６ウエルマイクロプレートに入れ、５％ＣＯ₂雰囲気中３７℃ でインキュベートした。Ｌ９２９細胞培養を、用量１００ＴＣＩＣ₅₀の樹立実験 室系のＥＭＶを用いて、感染させた。感染から２４時間後に、細胞形態上の細胞 病理学的損傷を記録した。 ＦＢＳ含有アルファーＭＥＭ培地を用いて、各血清試料の２倍希釈液を作成し た。ＥＭＶ感染時点で、Ｌ９２９細胞培養を含む各マイクロウエルに、所定希釈 血清試料の０．１ｍＬを加えた。 ２４時間のうちにＥＭＶにより惹起されたＬ９２９細胞の損傷を観察して、ウ イルス感染の５０％阻止を与える最高血清希釈度を記録した。かかる最高希釈度 の逆数を、単位／ｍＬで表した血清のインターフェロン力価とした。 対照マウス群では、公知インターフェロンインジューサのうちの最強のものを 用いた。すなわち、それらの血清インターフェロン増加作用によってＭＰ類と比 較すべき陽性対照として、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＳ）およびリドスチ ンを用いた。 １回注射後、マウス血清中に早期（４時間）および後期（４８時間）インター フェロンの２相の認めうる増加が観察され、０．１μｇのＭＰ−４で、４０およ び８０単位／ｍＬの血清インターフェロンレベルに達した。 ０．０１μｇのＭＰ−５の１回注射は、後期（４８時間）血清インターフェロ ンのきわめて強度の増加をもたらした。血清インターフェロン力価は、今までに 知られている最強のインターフェロン誘発剤の一つであるリドスチンに特徴的な レベルである３２０単位／ｍＬに達した。 ＭＰ−３およびＭＰ−６は、マウス血清中に後期インターフェロンを弱く誘発 した。１〜１０μｇのＭＰ−３および０．１〜１μｇのＭＰ−６の１回注射から ４８時間後に、それぞれ２０および４０単位／ｍＬのレベルが達成された。ＭＰ類のインビトロでの抗ウイルス活性 インビボで血清インターフェロンの増加を誘発できるので、ＭＰ類は、恐らく 、インビトロの適当な細胞培養中でインターフェロン合成を誘発するであろう。 そうであれば、これを、活発に複製しているウイルスで感染させたときのインビ トロの細胞培養中でのこれらの化合物の抗ウイルス作用に従ってモニターできる 。 脳心筋炎ウイルス（ＥＭＶ）に急性感染させたインビトロＬ９２９マウス細胞 培養をモデルとして用いて、哺乳動物細胞でのインターフェロン合成を誘導する 能力、それゆえこれらの細胞でのウイルス感染を阻止する能力に関係したＭＰ− ３、ＭＰ−４、ＭＰ−５およびＭＰ−６の活性濃度を明らかにしようとした。Ｌ ９２９マウス線維芽細胞系を、上記の通りにして、インビトロで維持した。つぎ の最終濃度を用いて、ＭＰ−３、ＭＰ−４、ＭＰ−５およびＭＰ−６を３つずつ の培養に添加した：培養１ｍＬ当たり５００、２５０、１２５、６３、３１、１ ６、８、４、２、１、０．５、０．２５μｇ。対照インターフェロン誘発剤とし てリドスチンを用いた。 注射から２４または４８時間後に、Ｌ９２９細胞培養を１００ＴＣＩＤ₅₀のＥ ＭＶによって感染させた。つぎの２４時間の間に、このウイルス感染はＬ９２９ 細胞に劇的な損傷を及ぼした。培養をＭＰ−３の存在下でプレインキュベートし たとき、それは、１００ＴＣＩＤ₅₀のＥＭＶを用いてのその後のウイルス感染に より惹起される損傷から細胞層を保護しなかった。これに対し、ＭＰ−５は、最 終濃度１６μｇ／ｍＬ以上で添加したとき、当該ウイルスのＬ９２９細胞に対す る破壊的影響を完全に排除した。ＭＰ−６も、４μｇ／ｍＬ以上の最終濃度で添 加したとき、そうであった。ＭＰ−５おＭＰ−６の抗ウイルス作用は、０．５μ ｇ／ｍＬ以上で添加したリドスチンのそれと同等であった。。ＭＰ−４はまた、 ウイルスによるチャレンジの前に３２μｇ／ｍＬ（またはより高い濃度）の当該 製剤の存在下で細胞を48時間暴露したのちに、ウイルスが惹起する損傷からＬ９ ２９細胞を保護した。インビトロのヒト細胞におけるＭＰ類によるインターフェロン誘発 ＭＰ類のインターフェロン誘導能を、Ｌ４１ヒト細胞系および健康なドナーの 末梢血球（ＰＢＣ）培養の双方で調べた。Ｌ−４１細胞は、１０％ＦＢＳおよび 抗生物質を添加した培地１９９で維持した。培地１ｍＬ当たり２０００００個の 細胞を、２４ウエルのプラスチック培養プレートのウエルに入れ、５％ＣＯ₂雰 囲気中、３７℃で生育させた。細胞の単層が形成されたとき、対照および実験イ ンターフェロン誘発剤を所望濃度で培養中に導入した。２４時間のインターフェ ロン誘導後、培養上澄みを集め、インターフェロン含量を調べた。 健康ドナーのＰＢＣは、９６ウエル培養プレートのウエル中でインキュベート し、培養に試験製剤を添加してから２４時間後に培養上澄みを集めた。 集めた上澄みのインターフェロン活性を測定するために、上澄みの倍数希釈液 を調製し、１００ＴＣＩＤ₅₀のＥＭＶを用いて感染させた新鮮なＬ−４１培養に 加えた。マウスＬ９２９細胞培養でのマウス血清のインターフェロン力価測定に ついて上述したのと同様にして、上澄みのインターフェロンカ価を記録した。 １μｇ／ｍＬのＭＰ−３は、Ｌ４１およびドナーＰＢＣの両ヒト細胞による強 度のインターフェロン産生を誘発した。０．０１μｇ/ｍＬのＭＰ−４は、Ｌ４ １細胞において、ＭＰ−３に匹敵するインターフェロン合成の誘導を示した。Ｍ Ｐ−５は、低用量（０．００１μｇ／ｍＬ）でドナーＰＢＣでインターフェロン を誘発し、高用量（１μｇ／ｍＬ）で、Ｌ−４１細胞において活性であった。Ｍ Ｐ−６は、Ｌ−４１およびドナーＰＢＣの双方において、比較的少量のインター フェロンを誘発した。インビトロでのＭＰ類によりＨＩＶ阻害 ＨＩＶ感染ヒトＴリンパ芽球細胞系であるＭＴ４細胞のインビトロ培養を用い て、ＭＰ−３、ＭＰ−４、ＭＰ−５およびＭＰ−６の抗ウイルス活性を調べた。 感染性ウイルス源としてＨＴ ＨＩＶ２７実験室ウイルス系を用いた。それは、 インビトロのＭＴ４細胞において無損傷ＨＩＶ−１感染粒子の産生を伴う慢性Ｈ ＩＶ感染を惹起しえた。 ＨＩＶ感染の強度およびＭＰ類のそれぞれの抗ＨＩＶ作用をつぎの基準に従っ て評価した： （ａ）ＨＩＶにより誘発された正常ＭＴ４細胞形態の変化(細胞変性効果)； （ｂ）前もって蛍光抗ＨＩＶ抗体で標識した細胞の発光（ルミネッセンス）顕微 鏡観察による感染ＭＴ４細胞中に見出されるＨＩＶ抗原； （ｃ）免疫蛍光法を用いてＨＩＶ感染ＭＴ４細胞培養培地中に検出されるＨＩＶ 蛋白質。 ＨＩＶ感染ＭＴ４細胞を、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミン添加Ｒ ＰＭＩ−１６４０培地中でインキュベートした。ＭＴ４細胞（培地１ｍＬ当たり ５０万個）を、２４ウエルのプラスチック培養プレートのウエルに入れ、４．５ ％ＣＯ₂雰囲気中、３７℃で７日間保った。試験ＭＰ類の各々を培養プレートの それぞれのウエルに加えた。培養１ｍＬ当たり０．１、０．５、１、５、１０、 ５０および１００μｇの最終濃度を用いた。最終濃度０．１μｇ／ｍＬのアジド チミジン（シグマケミカル社）を、各々の実験の間、陽性抗ウイルス制御剤とし て用いた。 培養から２４時間に行った標準的細胞生存力試験は、ＭＰ−３、ＭＰ−４、Ｍ Ｐ−５およびＭＰ−６がインビトロで生育中のＭＴ４細胞の認めうる損傷を惹起 させないことを示した。これらの４種の化合物のうち、ＭＰ−３でもっとも顕著 な抗ＨＩＶ活性が認められた。１〜５μｇ／ｍＬまたはそれより高い濃度のＭＰ −３の存在下では、ＨＩＶの複製が完全に停止された：かかる培養では、細胞変 性効果も、ウイルス蛋白質の産生も記録されなかった。１０μｇ／ｍＬのＭＰ− ４の存在下で、ＨＩＶ複製の５０％阻害が観察された。ＭＰ−５およびＭＰ−６ は、インビトロのＭＴ４細胞培養におけるＨＩＶ複製に影響しなかった。アジド チミジン（０．１μｇ／ｍＬ）は、それら感染ＭＴ−４細胞のおいてＨＩＶ複製 の１００％阻害を惹起した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フォニーナ，ラリッサ・エイ ロシア国，モスクワ 103045，アル ユー ジンスカヤ，４／５―230 (72)発明者 グリヤノフ，セルゲイ・エイ ロシア国，モスクワ 103045，アナニエフ スキー パー，４／２―62

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． Ｘ¹−Ｐｒｏ、Ｐｒｏ−Ｘ²またはＸ¹−Ｐｒｏ−Ｘ²を含む４〜１０個のア ミノ酸からなるペプチド。ここに、Ｘ¹およびＸ²は独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、 Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＡｓｎおよびＧｌｎのうちから選ばれ、他のアミノ酸 は独立して、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｒ ｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、ＳｅｒおよびＴｈｒのうちから 選ばれる。 ２． 請求項１に規定した通りの他のアミノ酸から主としてなる請求項１のペプ チド。 ３． Ｎ末端が、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、 Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＣｙｓおよびＭｅｔのうちから独立して選ばれた１、 ２、３または４個のアミノ酸からなるものである請求項１または２のペプチド。 ４． Ｐｒｏ−Ｘ²を含む先行請求項のいずれかのペプチド。 ５． Ｘ²が末端アミノ酸である先行請求項のいずれかのペプチド。 ６． Ｘ¹−Ｐｒｏを含む請求項１〜３のいずれかのペプチド。 ７． Ｚ−Ｘ¹−Ｐｒｏを含み、Ｚが末端であって、前記他のアミノ酸のいずれ かである請求項６のペプチド。 ８． ＬＶＣＹＰＱ（配列番号：３）であるかまたはこれを含む請求項１〜５の いずれかのペプチド。 ９． ＦＲＰＲＩＭＴＰ（配列番号：４）であるかまたはこれを含む請求項１〜 ３、６および７のいずれかのペプチド。 １０． ＶＶＹＰＤ（配列番号：５）であるかまたはこれを含む請求項１〜５の いずれかのペプチド。 １１． ＶＤＰＰ（配列番号：６）であるかまたはこれを含む請求項１〜３、６ および７のいずれかのペプチド。 １２． 骨髄の他の成分を含まない先行請求項のいずれかのペプチド。 １３． 治療用途向けの先行請求項のいずれかのペプチド。 １４． ウイルス感染または細菌感染もしくは免疫刺激を要する疾患の治療また は予防用医薬の製造のための先行請求項のいずれかのペプチドの使用。