CN1403474A - 一种短肽及以其为活性成份的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明的名称为一种短肽及以其为活性成份的药物，涉及一种短肽，以及以该短肽为活性成份的药物。特别是涉及一种短肽，以及以该短肽为活性成份促进骨形成、骨髓增殖和造血的药物。本发明短肽的氨基酸残基序列为N’－YGFGG－C’。本发明的短肽可广泛用于制造促进骨形成的药物、制造促进骨髓增殖的药物及制造促进造血的药物中。

Description

一种短肽及以其为活性成份的药物
技术领域
本发明涉及一种短肽，以及以该短肽为活性成份的药物。特别是涉及一种短肽，以及以该短肽为活性成份促进骨形成、骨髓增殖和造血的药物。
背景技术
骨生长肽(Osteogenic growth peptide，OGP)由14个氨基酸组成，同组蛋白H4的C-末端14个氨基酸完全一样。内源性的OGP是组蛋白H4 mRNA在不同翻译起始位点翻译的产物。人血清中的OGP含量非常高，主要由成骨细胞和成纤维细胞分泌。在血液中，大部分的OGP同α2-巨球蛋白和OGP结合蛋白(OGPBP)相结合，形成一种没有活性的复合物(Bab et al，1992；Greenberg et al，1997)。从人血清中提取的OGP的序列同大鼠和小鼠的OGP氨基酸序列完全一样，说明OGP的结构在进化上是保守的，这也提示不同的哺乳动物体内OGP可能具有完全相同的生物学功能(Greenberget al.1995)。
成骨细胞分泌OGP，OGP以自分泌和旁分泌的方式行使功能(Bab et al.1993)。OGP的作用主要体现在两个方面：一是促进骨形成，一是促进骨髓修复和造血机能。给成年大鼠注射OGP可以明显增加骨形成和骨小梁的密度。体外实验证实OGP可以促进成骨细胞的增殖。碱性磷酸酶活性是成骨细胞和一些成纤维细胞的活性指标，动物血清中的碱性磷酸酶水平是判断骨形成的一个重要指标。OGP可以刺激体外培养的成骨细胞分泌碱性磷酸酶，注射了OGP的动物血清中碱性磷酸酶的含量也会明显升高，说明OGP对成骨细胞的活性及骨形成也有促进作用(Bab et al，1992)。骨髓基质细胞中含有未成熟的成骨细胞，OGP可以刺激体外培养的人骨髓基质细胞的成骨活性(即成骨细胞的成熟过程)和基质矿化过程(Robinson et al，1995)。骨髓损伤后，骨髓再生过程的早期有一个骨形成的阶段，在这个阶段血清中的OGP水平明显升高，提示OGP与骨髓损伤后的修复过程可能有密切的关系。形成的骨小梁被破骨细胞吸收后位置被新形成的骨髓代替(Bab et al.1992，1994)。骨髓再生过程的骨形成阶段受到多种因子的调节，OGP也是其中一个重要的因子(Bab 1993)。另外，OGP还具有调节骨髓基质细胞增殖和造血机能的功能，给小鼠注射OGP后不仅可以增加骨髓细胞的数量，还可以诱导小鼠各种血细胞(白细胞、红细胞和血小板等)的细胞数量的增长，而且不会改变这些细胞之间原来的比例；接受了致死量骨髓放射并进行了骨髓移植的小鼠，如果事先注射OGP，可以在移植后一周增加一倍的骨髓量并能重建造血机能，使成活率增加约3倍(Robinson et al，1995；Gurevitch et al.1996)。
目前临床上使用的造血因子主要有粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、各种白介素和红细胞生成素(erythropoietin，EPO)等，但这些因子只能促进特定的血细胞系的增加。OGP刺激各种血细胞数量平衡增加的多系效果，是OGP在促进造血机能上不同于其它造血因子最突出的特点。
造血干细胞的自我增殖能力受到骨髓基质微环境(包括各种血细胞数量的正常比例)的调节。只能促进单种血细胞增殖的因子使单种血细胞数量增加，会破坏这种微环境使造血干细胞丧失增殖能力，从而降低了机体自身的造血潜能。OGP可全面促进各种血细胞数量的平衡增加，不会破坏造血干细胞增殖所需的微环境，因而可以保证机体保持或恢复正常的造血机能。所以在促进病人骨髓移植物的生长和造血功能上，OGP具有上述因子无可比拟的优越性(Gurevitch et al.1996)。
虽然OGP具有非常显著的特点与明显的优势，但由于其氨基酸残基数量较多，单位体积内的药物有效浓度不是很高，且通透性也受到影响。同时，不论是自体内提取，还是体外合成，工艺均很复杂，成本较高。
发明内容
本发明的研究表明，OGP碳末端的5个氨基酸残基，序列为N’-YGFGG-C’的短肽，具有OGP的特性，并将它命名为OGP-5。
该短肽可以用常规的化学合成方法或生物合成方法获得。
以治疗有效量的上述5肽为活性成份的促进骨形成的药物、促进骨髓增殖的药物以及促进造血的药物，具有与OGP基本相同甚至优于OGP的特性，而且生产工艺及所需设备简单，并且可以提高单位药物中的有效浓度。
上述短肽OGP-5可以广泛应用于制造促进骨形成的药物、促进骨髓增殖的药物及促进造血的药物中。
需要的时候，在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
本发明的药物可以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物的用量一般为每天10-7mg/kg体重。
本发明的药物具有以下几个方面的意义。
1、用于放化疗病人造血机能的恢复
目前临床上使用的造血因子主要有rhG-CSF和rhGM-CSF等，这些因子主要作用于造血干细胞，使其定向分化为不同的白细胞，从而减少白细胞和中性粒细胞的恢复时间。在接受了放化疗治疗后，病人的血细胞数量全面下降，而上述造血因子只能使白细胞数量增加。因此还必须要结合其它因子共同使用才能有效地使病人的造血机能全面恢复。而单独使用OGP-5肽就可以使各种血细胞数量平衡增加。
许多肿瘤细胞都有G-CSF和GM-CSF的受体，所以注射这些因子反而有导致放化疗后残存的癌细胞增殖，使肿瘤复发率升高的潜在危险。初步的实验表明OGP-5对移植的恶性造血细胞没有刺激增殖的作用，但是要排除或减少这种潜在的危险还需要进一步的实验依据，比如研究OGP-5肽对各种白血病细胞和成纤维细胞来源的肿瘤细胞增殖的影响等。
虽然还不能肯定OGP-5肽的副作用，但是至少就放化疗后病人造血机能的恢复上看应该比G-CSF和GM-CSF等因子具有更好的前景。
2、骨髓移植病人的恢复
骨髓移植(bone marrow transplantation)是各种血液肿瘤、再生不良性贫血症、重度地中海型贫血症以及一些先天性免疫缺乏症或代谢性疾病救命的根本治疗方法。近年来世界上接受骨髓移植的病患逐年增加，显示骨髓移植已经成为目前治疗的趋势。
如果能够减少骨髓移植恢复的时间，就可以减少患者被感染的机会并减少住院时间。目前用于骨髓移植的临床治疗药物主要也是rhG-CSF和rhGM-CSF，它们的作用主要是通过短时间内增加白细胞数量来提高机体抗感染的能力。OGP-5一方面可以在短时间内刺激骨髓移植物的生长，另一方面还可以通过促进造血干细胞的非定向分化来全面促进血细胞水平的恢复。从OGP-5的作用机制上来看，OGP应该可以提供比rhG-CSF和rhGM-CSF更好的治疗效果。
对于骨髓供体来说，由于OGP-5可以刺激骨髓细胞的增殖，所以可以减少供体的骨髓抽取量。现在的抽取量是1000毫升，使用了OGP后移植量可以减少到几十甚至几毫升。
3、贫血
OGP-5可以用于治疗慢性癌性贫血、再生障碍性贫血和其它贫血病。
4、提高运动员体能水平和促进体能恢复
红细胞生成素EPO具有促进红细胞生成的作用，可以在短时间内提高运动员的体能水平。由于极少量的EPO就可以提高红细胞的水平，而且人体内也有内源性的EPO，所以对外源EPO的检定非常困难。EPO的使用会使血液粘稠度升高而造成高血压和血管栓塞，对运动员的身体和生命都会造成危害，目前EPO已被列入违禁药物。OGP-5能促进各种血液细胞的平衡增加，其中包括红细胞，因此OGP-5对于提高运动员体能水平和促进体能恢复有帮助，而且用量很少。
5、治疗骨质疏松和促进骨折愈合
骨质疏松症是一种骨质低下和骨组织微结构退化而导致骨脆性增加和随后引起骨折危险性增加的骨代谢疾病，它是老年性常见疾病之一。随着世界人口老龄化趋势的加剧，骨质疏松治疗药物有了快速发展。这些药物大都是在已发现的骨代谢调节因子基础上研制的，常见有两种类型：一种为促进骨形成疗法，主要采用甲状腺旁素和氟化钠类药物。另一类是抗吸收类药物，如雌激素和降钙素类药物。OGP-5具有促进骨形成和增加骨密度的作用，因此也可以用于骨质疏松的治疗。由于OGP-5直接作用于成骨细胞，因此不会产生其它激素类药物带来的副作用。
由于OGP-5对成骨和骨髓修复的促进作用，在促进骨折愈合上也是一个很好的候选药物。
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步说明。
附图说明
图1为不同药物浓度对红细胞系集落形成的影响直方图
图2为不同药物浓度对粒细胞巨噬细胞系集落形成的影响直方图
图3为不同药物浓度对巨核细胞系集落形成的影响直方图
图4为OGP-5肽对环磷酰胺所致小鼠骨髓造血细胞的减少在CFU-E/0.2ml体系中治疗恢复的直方图
图5为OGP-5肽对环磷酰胺所致小鼠骨髓造血细胞的减少在CFU-GM/1ml体系中治疗恢复的直方图
图6为OGP-5肽对环磷酰胺所致小鼠骨髓造血细胞的减少在CFU-MEG/0.2ml体系中治疗恢复的直方图
具体实施方式
实施例1、OGP-5肽刺激体外培养的小鼠骨髓造血干细胞非定向分化
取小鼠骨髓细胞进行体外培养，加入一定剂量的OGP-5肽水溶液，观察不同血细胞数量的增殖情况。其中，粒细胞-巨噬细胞系集落的培养和计数培养体系为：马血清2ml，5％琼脂0.4ml，OGP-5肽溶液或GM-CSF 0.76ml，小鼠骨髓有核细胞1×105/ml，1640培养液补充至7.6ml，将体系混匀后，每培养皿加1ml，于37℃ CO2孵箱，饱和湿度下培养6天后用显微镜观察计数，大于等于50细胞为一个集落。红细胞系、巨核细胞系集落的混合培养和计数培养体系为：马血清0.7ml，10-4M 2-巯基乙醇0.2ml，3％ L-谷胺酰胺0.03ml，EPO 4个IU，IL-3 100ng，IL-11 100ng，2.7％甲基纤维素0.7ml，有核细胞1×105/0.2ml，1640培养液加至2ml。上述体系振荡混匀后，加入验血板，每孔0.2ml，放置37℃、饱和湿度CO2培养箱中培养。于3天后计数红细胞系集落，大于等于8个细胞为一集落；7天后计数巨核细胞系集落，大于等于2细胞为一集落。结果如图l、图2、图3所示，图1中，l组为阳性对照(EP0)，2-6组用OGP-5肽作为细胞培养的刺激因子，浓度依次为10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M；图2中1组为阳性对照(GM-CSF)，2-6组用OGP-5肽作为细胞培养的刺激因子，浓度依次为10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M；图3中1组为阳性对照(IL-11)，2-5组用0GP-5肽作为细胞培养的刺激因子，浓度依次为10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M。从图中的结果可以看出，OGP-5肽处理过的小鼠骨髓细胞在一定时间的培养后，其红细胞系、粒细胞-巨噬细胞系、巨核细胞系的集落形成明显增加。说明OGP-5肽有刺激小鼠骨髓造血干细胞非定向分化的能力。
实施例2、促进化疗后小鼠各种血细胞的增加
用化疗药物环磷酰胺处理小鼠(体重20-24g)，造成造血机能损伤。小鼠腹腔注射环磷酰胺，0.1mg/g体重，每日一次连续3天，停药3天后，骨髓有核细胞数及外周血全血指标下降到最低。OGP-5肽的治疗：小鼠股四头肌注射各组剂量的OGP-5肽水溶液100μl，每天一次，连续5天，于第3、4、5天同时腹腔注射环磷酰胺。外周血取样及检验：末次注射3天后，每组取2只小鼠，眼眶后静脉采血，每0.5ml血样以7.5％ EDTA 10μl作抗凝处理，分别检验各组小鼠的红细胞、白细胞及血小板指标。骨髓有核细胞悬液的制备及体外培养：每组3只小鼠，各取1只股骨，用1640液5ml，通过6 号针头冲出全部骨髓并将细胞充分吹散，取3只小鼠的混合骨髓细胞悬液0.1ml，分别加入如实施例1所述的粒细胞-巨噬细胞系集落的培养和计数培养体系及红细胞系、巨核细胞系集落的混合培养和计数培养体系两种培养体系，培养后计各细胞系集落数。
处理结果如图4、图5、图6所示。其中，1-7组为治疗组，OGP-5肽剂量依次为10-12g/mouse/day、10-11 g/mouse/day、10-10 g/mouse/day、10-9 g/mouse/day、10-8g/mouse/day、10-7 g/mouse/day、10-6 g/mouse/day；8组为正常对照组：9组为环磷酰胺对照组。从图中结果可以看出，接受了OGP处理的小鼠红细胞造血祖细胞的数量达到或超过了正常的对照细胞。

Claims (7)

1、一种短肽，它的氨基酸残基序列为N’-YGFGG-C’。
2、一种促进骨形成的药物，它的活性成份是治疗有效量的权利要求1的短肽。
3、一种促进骨髓增殖的药物，它的活性成份是治疗有效量的权利要求1的短肽。
4、一种促进造血的药物，它的活性成份是治疗有效量的权利要求1的短肽。
6、权利要求1的短肽在制造促进骨形成的药物中的应用。
7、权利要求1的短肽在制造促进骨髓增殖的药物中的应用。
8、权利要求1的短肽在制造促进造血的药物中的应用。
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