JP2003512884A - 新脈管形成の刺激における需要部損傷のための方法および装置 - Google Patents

新脈管形成の刺激における需要部損傷のための方法および装置

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Abstract

(57)【要約】 心臓虚血により心機能を損失した患者または心臓虚血により心機能を損失する危険がある患者を処置するための種々の方法およびデバイスが、開示される。処置は、まず、患者の心臓またはその一部を画像化し、心筋の灌流低下領域、およびその灌流低下領域に近接する酸素化血液の供給源を同定する工程を包含する。その灌流低下領域とその酸素化血液供給部との間に、標的領域を選択し、その選択領域において、熱的損傷または機械的損傷を導入し、そして必要に応じて再導入し、その損傷から生じる初期毛細血管紅潮を変換する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、心臓虚血による心機能の損失の危険がある患者を処置するための方
法およびデバイスに関する。
【０００２】 （参考文献） 以下の参考文献が、発明の背景に関する参考文献、または発明の詳細な説明に
おいて記載される方法もしくは材料に関する参考文献のいずれかとして、本願に
おいて引用される。
【０００３】 （発明の背景） 心臓障害は、先進国における死亡の一般的原因である。それら障害はまた、痛
み、息切れ、疲労、失神する期間および不安を引き起こすことによって、何百万
人もに人々の生活の質を損ないそして活動を制限する。先進国における心疾患の
主な原因は、損なわれた血液供給または不十分な血液供給である。冠状動脈は、
動脈硬化に起因して狭くなり得、そして心筋の一部は、酸素および他の栄養素が
枯渇する。生じる虚血または妨害物（ｂｌｏｃｋａｇｅ）は、狭心症、心臓の心
筋層への酸素の欠如に起因する胸部、腕または顎の痛み、心筋組織における梗塞
または組織壊死を生じ得る。あるいは、特に加齢により、心臓の血管形成の程度
が、減少し得、有意な動脈硬化がない場合でさえ、心臓を酸素供給不足にする。
【０００４】 冠状動脈妨害物は、多数の方法で軽減され得る。硝酸塩、βブロッカー、およ
び末梢血管拡張剤（動脈を拡張するため）または血栓崩壊剤（血餅を溶解するた
め）を含む、薬物治療が、非常に効果的であり得る。薬物処置が失敗した場合、
経管腔（ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ）血管形成が、しばしば望ましい−アテロー
ム性動脈硬化性斑または他の沈着物が詰った、動脈の狭小部分が、その部位にバ
ルーンを通し、そして穏やかにバルーンをある程度膨張させることによって、拡
張され得る。薬物治療が効果的でないかまたは血管形成が危険すぎる（閉塞した
動脈におけるバルーンの導入は動脈硬化性物質の一部が除外されるのを引き起こ
し得、これは、その閉塞の下流の点での全体的妨害物を生じ得、それにより緊急
処置を必要とする）場合、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）として公知の処置
が、実施されている最も一般的かつ成功する主な心臓手術であり、米国単独で年
間５００，０００件を超える処置が行われる。一定の長さの静脈が、身体の別の
部分から除去される。この静脈部分は、まず、大動脈に縫い付けられ、次いで冠
状動脈上に適所て縫い付けられ、酸素化血液が心臓に直接流れ得るようにされる
。ＣＡＢＧは、代表的には、開胸手術法で実施されるが、最近の進歩により、最
小侵襲性手術（ＭＩＳ）技術もまた使用され得ることが、示唆される。
【０００５】 心筋血液供給を改善する別の方法は、経心筋血管再生（ｔｒａｎｓｍｙｏｃａ
ｒｄｉａｌ ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）（ＴＭＲ）と呼ばれる、心
臓の心内膜部分に心外膜部分からチャネルを作製することである。最初に、この
手順は、「心筋刺鍼術」を実施するために針を使用した。そして、この手順は、
少なくとも１９３０年代程度の早くに実験され、そして１９６０年代以降に臨床
的に使用された。Ｄｅｃｋｅｌｂａｕｍ，Ｌ．Ｉ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ
ａｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｌａｓｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、
Ｌａｓｅｒｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １５：３１５
〜３４１（１９９４）を参照のこと。この手順は、ヒト心臓を爬虫類の心臓に似
たものへと変換することになぞらえられた。爬虫類の心臓において、灌流は、左
心室と冠状動脈との間を連絡するチャネルを介して生じる。Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｏ
．Ｈ．、Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔ
ｈ Ｌａｓｅｒ−Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ、Ｃｉｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ、１９９５；９２［補遺ＩＩ：ＩＩ−５８〜ＩＩ−６４］を参照のこと
。発生中のヒト胚におけるこれらの連絡するチャネルの証拠が存在する。ヒト心
臓において、心筋組織学は、心筋洞様毛細血管の存在を含む。これらの洞様毛細
血管の連絡は、サイズおよび構造が変化するが、動脈−管腔、動脈−動脈、動脈
−静脈、および静脈−管腔の直接の連結のネットワークに似ている。この針技術
は存続しなかった。なぜなら、このチャネルは、開いたままでなく、ＴＭＲを達
成するためにレーザーエネルギーの使用に取って代わられたからである。
【０００６】 新脈管形成成長因子を用いる薬物治療は、冠状動脈の発達を促進および／また
は増強し得る。これらの必要性を達成するために、これらの薬物の正確な量を送
達するための薬物移入デバイスが、この治癒プロセスを増強し得る。最小侵襲性
手術技術を取り扱う外科医および経皮アプローチを取り扱う介入心臓病専門医は
、薬物送達手順用のデバイスを必要とする。近代医学技術において使用される薬
物は、しばしば非常に高価であり、潜在的に混合感受性および／または取り扱い
感受性であり、そして、これらの薬物または他の化合物を、これらの進歩した手
順または他の手順の間の正確な所定の送達に容易に利用可能にすることは、新し
いチャレンジである。
【０００７】 （発明の要旨） 本発明は、１つの局面において、心臓虚血による心機能の損失の危険がある患
者を処置する方法を包含する。この方法は、その患者の心臓またはその一部をま
ず画像化して、（ｉ）心筋の灌流低下（ｕｎｄｅｒｐｅｒｆｕｓｅｄ）領域、（
ｉｉ）この灌流低下領域の境界に近接する酸素化（ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ）血液
の供給源、ならびに（ｉｉｉ）この灌流低下領域境界と、この酸素化血液の供給
部とこの境界との間にある組織の広がりとを含む、標的領域を同定する工程によ
って、実施される。この標的領域全体に広がる複数の部位の各々でツール（ｔｏ
ｏｌ）を適用して、心臓の心筋層における健常な細胞のコア（ｃｏｒｅ）の周り
に損傷の環を生じる。
【０００８】 灌流低下領域は、すぐ近くの疾患の進行に起因して、高まった活性を取り扱う
には不十分に灌流されるか、または近々灌流低下の危険がある可能性があり、そ
して正常な冠動脈流の完全な回復により処置され得ない、心筋の危険領域である
。
【０００９】 通常、患者は、心臓予備力が最適に満たないようである場合または慣用的処置
（例えば、バイパス、脈管形成術もしくはステント）が正常な血流を回復するこ
とができず、そして心臓病専門医または外科医の判断において予備容量の欠如に
起因して危険がある場合、薬物または運動ストレス試験を介して間欠性アンギナ
（間欠性は、動脈の成長および動脈の成熟についての需要が信頼できるようには
行われないことを示す）が出現することによって、この処置レジメンに入る。こ
の危険な領域およびすぐ近くの酸素化血液の供給源（標的）を同定する画像化工
程は、シングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロン放出トモ
グラフィー（ＰＥＴ）、エコープラナー画像法、ＭＲＩ、または血管造影図によ
る心筋灌流画像化によって、心臓における血流をモニターすることによって実行
され得る。
【００１０】 この方法における酸素化血液の供給源は、その中で、約１ｍｍ未満動脈が周囲
の細動脈へと分枝に分枝しており、そして約５０〜２００ミクロンの間の内腔直
径を有する細動脈が豊富に存在する、供給源であり得、そしてこれらの部位は、
互いから０．５〜１ｃｍの間の間隔を隔てている。あるいは、またはさらに、そ
の灌流低下領域は、患者の心室のいずれかの心筋領域、および酸素化血液の供給
源、その灌流低下心室領域の内側であり得る。ここで、この標的領域は、灌流低
下領域の下にある心内膜の領域を含む。
【００１１】 刺激はまた、成長因子（例えば、塩基性または酸性の線維芽細胞成長因子−１
（ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−１）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長
因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、またはこれら成
長因子の２つ以上の組み合わせ）の形態で、標的領域部位の各々に導入され得る
。成長因子は、薬学的に受容可能な媒体中に保有された組換えタンパク質の形態
、その成長因子のコード配列および患者の心筋細胞においてそのコード領域の転
写を促進するに有効な制御領域を含むベクター、および／またはその成長因子を
コードする遺伝子で形質転換された心筋細胞または心筋芽細胞の形態で、導入さ
れ得る。この成長因子を導入する様式は、（ｉ）そのタンパク質、ベクター、ま
たは細胞を、各部位の心筋組織中に直接注入すること、（ｉｉ）各部位に対して
配置されたレザバーから、イオン注入によって各部位の心筋組織中に、タンパク
質またはタンパク質を引き込むこと、（ｉｉｉ）各部位の心筋層中にチャネルを
形成し、そのチャネル内にタンパク質、ベクター、または細胞を配置すること、
または（ｉｖ）タンパク質、ベクターまたは細胞を含むかまたはこれらでコート
した微粒子銃（ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ）の粒子で、各部位に衝撃を与えることによ
り得る。例えば、標的領域が患者の評価および診断段階で、有意なアンギナ（Ｃ
ａｎａｄｉａｎ Ｈｅａｒｔ Ｃｌａｓｓ ４）の形態で酸素についての十分な
既存の組織需要を有すると予め決定されている場合か、または患者が既存の患者
の予備容量を超える細動脈成長についての信頼できる組織需要を提供するための
後の処置を経験し得ると医師が予め決定した場合に、新脈管形成刺激が、付属的
な生物学的誘発因子（ｔｒｉｇｇｅｒ）を伴わずに使用される。
【００１２】 別の局面において、本発明は、患者の心臓における新脈管形成の刺激に使用す
るためのツールを包含する。このツールは、心臓の選択された標的部位を穿孔す
るよう適合されたテーパー状の組織穿孔部分、ならびに組織穿孔部分の周りの１
〜４ｍｍの内径の環にて配置されるかまたは展開され得る損傷生成要素を備える
。この組織穿孔部分および損傷生成要素に、ハンドルが作動可能に連結され、こ
れは、（ｉ）心臓の外側の選択された標的部位にこの組織穿孔部分を配置するこ
と、（ｉｉ）この部位にこの部分を、心筋層の上側１〜３ｍｍ内にこの損傷生成
要素を配置する深さまで挿入すること、および（ｉｉｉ）このツールを操作して
、その心筋層内に組織損傷の環を生成すること、において使用するためのハンド
ルである。
【００１３】 本発明のこれらの特徴および他の特徴は、以下の発明の詳細な説明を添付の図
面とともに読む場合に、より十分に明らかになる。
【００１４】 （発明の詳細な説明） （１．処置方法） 図１は、ヒト心臓２０の簡略図である。心臓の内部は、厚い中央の筋肉壁２２
（中隔として公知である）によって右半分および左半分に分けられる。右側にお
いて、その上側の室は、右心房（２４で示される）として公知である。身体の残
りの部分からの脱酸素化血液は、大静脈を介して右心房に達し、そしてこの血液
は、３０で示される右下の室（右心室として公知である）に、一方向の弁２８（
三尖弁として公知である）を通ってポンプされる。そこから、血液は、肺動脈弁
を通って、肺動脈を介して肺に循環され、ここで、血液は、肺の肺胞を通る循環
によって酸素化される（示さず）。この血液は、肺静脈を介して左心房（３４で
示される）に戻り、そして第２の弁（僧帽弁として公知である）を介して左心室
（３８で示される）に流入する。ここで、血液は、身体の残りの部分に大動脈３
２を介してポンプされる。
【００１５】 図２Ａおよび２Ｂ（これは、図１の表示線２−２に対応する、左心室の壁部分
４０を示す）を参照して、心臓の大部分は、４２で示される、心筋と呼ばれる特
別なタイプの筋肉からなる。心筋は、収縮してそして血管系全体に血液をポンプ
することを可能にするために、酸素および栄養分の定常的な供給を必要とする。
心臓の室の内側表面は、心内膜という、平滑な膜４４で裏打ちされ、そして心臓
全体は、心膜または心膜嚢として公知の、強靭な膜状の嚢４６に包まれている。
【００１６】 心臓は、身体の他の全ての部分に血液を供給するが、心臓自体は、酸素化血液
供給部（ｂｌｏｏｄ ｓｕｐｐｌｙ）との連絡をさほど有さない。従って、２つ
の冠状動脈である、左冠状動脈および右冠状動脈が、大動脈から生じ、そしてい
ずれかの側で心筋を「冠様に」取り囲み、心臓自体に血液を供給する。冠状動脈
は、図２Ａおよび２Ｂにおいて４８で示され、そして細動脈が、これらの動脈か
ら（５０で）分枝する。動脈および細動脈は、大部分が心外膜４５に限定され、
そして心筋領域に隣接する。次いで、細動脈が、これらの３つの心臓壁層内に毛
細血管床を供給する。これらの層にある静脈性の毛細血管系は、冠状動脈から、
冠状静脈、冠状静脈洞そして右心房に血液を戻す。
【００１７】 （Ａ．供給および需要（Ｓｕｐｐｌｙ−ａｎｄ−Ｄｅｍａｎｄ）モデル） 本発明は、心臓虚血による心機能の損失の危険がある患者を処置するための、
方法およびデバイスを提供する。これらの方法は、心臓中の酸素化血液の供給源
から、灌流が低下している領域（すなわち、中程度の負荷またはストレス下にあ
る心臓によって至適に必要とされる量よりも少ない酸素化血液を受ける領域）へ
の、血流または血液循環を増加するよう設計される。この灌流低下、すなわち、
虚血の結果として、患者は、正常な心機能において使用される心筋のいくらかの
損失の危険があるか、またはそのような損失を既に罹患している。その患者が、
危険にも、心筋のいくらかの損失に既に罹患している場合、その損失された筋肉
の領域は、生存能力のない筋肉と呼ばれ、これは、心筋梗塞の指標である。
【００１８】 この処置方法の実施において、患者の心臓を最初に画像化し、（ｉ）心筋の灌
流低下領域、（ｉｉ）その灌流低下領域の境界に近接する、酸素化血液の供給源
、および（ｉｉｉ）この灌流低下領域の境界と、酸素化血液供給部とこの境界と
の間に存在する組織の広がり（ｔｉｓｓｕｅ ｅｘｐａｎｓｅ）とを含む、標的
領域、を同定する。この画像化法はまた、（ｉｖ）この灌流低下領域において自
然に存在し、そして生物学的誘発因子が添加された場合のこの評価に基づく、酸
素化血液の高度な組織需要部の程度および規模を同定するために使用され得る。
【００１９】 画像化工程を、図２Ａおよび２Ｂに例示する、これは、上記のように、心室壁
４０の一部を例示する。これらの図は、心室壁の心筋における灌流低下領域５４
を示す。この灌流低下領域は、少なくともいくらか生存能力があるが冬眠性であ
る筋肉を含み、（ｉ）これらの機能は、その領域への血液供給部の増加によって
改善され得、そして／または、この筋肉は、（ｉｉ）疾患の進行型状態および予
測される進行に起因して、将来的に損傷を罹患する高い危険性にあり、この疾患
は、（ｉｉｉ）医師の判断では、期待される、安全な、完全に正常な血流の修復
手順（例えば、バルーン血管形成術）に理想的でない。灌流低下領域のいくつか
の部分は、血液供給の改善がその細胞状態に影響しない、生存能力のない細胞を
含む可能性がある。この灌流低下領域は、好ましくは、側面次元、および可能な
程度で、切開面次元において同定され、この灌流低下領域の側面画像または三次
元画像を作成する。
【００２０】 酸素化血液の供給源は、代表的に、その灌流低下領域に隣接する、心臓の心膜
、心外膜および外側心筋層に局在化される、動脈性の血液供給部である。理想的
には、この供給源は、その中で、約１ｍｍ未満の高密度な動脈の領域が、周囲の
細動脈に分枝しており、そして約５０〜２００ミクロンの間の内腔直径を有する
細動脈が、豊富に存在する、供給源である。図２Ａおよび２Ｂは、酸素化血液の
適切な供給源を形成する、細動脈５０に分枝している動脈４８を例示する。
【００２１】 本発明の別の実施形態（以下に議論される）において、酸素化血液の供給源は
、心室の内側であり、ここで、この方法は、その室の内側から、心外膜を横切っ
て、心筋層までの間で、血液供給部を促進させる様式で行われる。
【００２２】 同定される酸素化血液の供給部は、灌流低下領域の境界または境界部分５６（
図２Ａ）に近接する。この境界は、この血液供給部からこの灌流低下領域までに
形成される血管網として増加された血液供給部を受ける、灌流低下領域の最初の
部分を表す。この図において、この境界は、その酸素化血液の同定された供給源
に最も近い、全灌流低下領域の２０〜４０％を表す。より多くのこの領域が、こ
の境界に含まれ得るが、この境界領域自体が、最初に血管化され得、これが、そ
の後の新しい成長分布のために十分な血液細胞を確保するまで、この灌流低下領
域の増加した血管化における利益は、ほとんどないかもしれない。従って、この
方法は、この灌流低下領域の境界を血管化するための最初の処置、および、酸素
化血液の供給源としてのこの新しい血管供給部の使用を含み、この灌流低下領域
（すなわち、図２で示されるような、最初の境界部分よりも下にある領域）に血
管網をより深く伸長させる。
【００２３】 この同定された酸素化血液の供給源と灌流低下領域との間の領域（これは、こ
の灌流低下領域の境界部分を含む）、およびこの灌流低下領域とこの酸素化血液
の供給源との間の組織の広がり５８を、記載されるように、新脈管形成の刺激を
導入する、標的領域６０（代表的には、三次元領域）として画像化工程から同定
する。ユーザーは、この標的領域内で、刺激を適用する複数の部位（６２で示さ
れるような）を同定する。標的領域におけるこれらの部位は、好ましくは、約０
．５〜１ｃｍの間の部位間の間隔を有する。
【００２４】 種々のツールが、心臓を画像化するため、および正常以下の血液循環の領域を
局在化するために、利用可能である。１つのこのようなツールとしては、心筋灌
流画像法（ＭＰＩ）による、心臓における血流をモニタリングが挙げられ、これ
は、シングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロン放出トモグ
ラフィー（ＰＥＴ）、エコープラナー画像法または血管造影法による。これらの
技術は、文献に記載されている（例えば、Ａｍａｎｕｌｌａｈ、Ｍａｎｎｔｉｎ
ｇ、Ｇｏｌｕｂ、Ｈａｎｓｅｎ、Ｔｏｍａ、Ｄｉｅｔｌｅｉｎ、Ｓａｎｄ、Ｍａ
ｒｗｉｃｋ、Ｙａｎｇ、Ｉｎｕｏｅ、およびＮｉｓｈｉｍｕｒａ）。
【００２５】 あるいは、またはさらに、患者の心臓を、ダイナミックコントラストＭＲＩに
よる心筋灌流画像法を含む、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）によって画像化し得る。
適切な方法は、文献において詳述されている（例えば、Ｆｕｒｂｅｒ、Ｌａｕｅ
ｒｍａ、およびＳｅｃｈｔｅｍ）。タリウムシンチグラフィーは、なお別の利用
可能な画像化方法技術である（例えば、Ｍａｃｈｅｃｏｕｒｔ）。
【００２６】 さらに、酸素化血液についての組織需要のあらかじめ存在するレベルを決定す
るために、評価をする。疾患がゆっくりと進行する場合、心臓では、天然に生じ
る血管新生が生じるので、血流を必要とする高度ストレス／運動の需要期間が、
損なわれた供給部を超えない。例として、クラス４のアンギナ（胸部疼痛の尺度
、そしてクラス４とは、通常ほとんど不断の疼痛を示す）は、新規の毛細血管成
長の高レベルの需要の良好な指標である。高度のアンギナがない場合、患者は、
心臓予備力を定量し得る運動試験または化学ストレス試験を、代表的に受ける。
医師はまた、高度の、症状を示さない、処置不可能な遠位の冠状動脈の妨害物（
ｂｌｏｃｋａｇｅ）を見出す場合、自らの予測能力を使用し得る。高度の需要が
存在しない場合、本明細書に記載する生物学的誘発因子を使用することによって
、この需要を追加し得る。一般的な健康が、許容する場合、運動によって需要を
増加し得る。
【００２７】 一旦、標的領域および標的領域内の部位を同定すると、酸素化血液の供給源か
ら、灌流低下領域までの心筋組織において血管新生を刺激するのに有効な刺激を
、標的部位の各々に導入する。以下に詳細に考察するように、刺激は、成長因子
タンパク質、所望のタンパク質成長因子を産生する、心筋細胞にトランスフェク
トし得るベクター、または所望の成長因子を含むようにインビトロにおいてトラ
ンスフェクトされた細胞のいずれかとして導入される血管新生成長因子であり得
る。あるいは、刺激は、生物学的誘発因子（例えば、機械的損傷、レーザー損傷
、電気的損傷、高周波損傷、化学的損傷、熱損傷、または超音波損傷によっても
たらされた組織損傷）であり得る。導入された刺激は、成長因子と損傷の組み合
わせの形態であってもよい。
【００２８】 図３Ａおよび３Ｂは、本発明の方法が基づく、血管新生の供給部／需要部モデ
ルを説明する。このモデルは、４つの成分を有する：（ｉ）酸素化血液の供給部
または供給源；（ｉｉ）増加した酸素化についての需要部を表す局所的な灌流低
下領域；（ｉｉｉ）標的領域中に毛細血管紅潮（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｂｌｕｓ
ｈ）を誘導するための、血液の供給源と灌流低下領域との間の標的領域に適用さ
れる局所的な刺激、および（ｉｖ）酸素化血液の供給源から灌流低下領域に供給
する安定かつ効果的な細動脈の脈管構造へと、毛細血管紅潮を変換するのに効果
的な、灌流低下領域内の酸素の持続性の需要部。
【００２９】 最初の血管新生事象は、図３Ａの６４に示すように、血管紅潮である。この紅
潮は、毛細血管の微細なネットワークから作製され、代表的には、最初の血管新
生の刺激後３〜１５以内に形成される。最初の血管紅潮の形成は、酸素化血液の
不足した供給、および血管新生の刺激を必要とするが、増加した血管新生につい
ての需要を必ずしも必要としない。持続した需要を伴わず、かつ刺激の連続した
導入を行なわない場合、毛細血管紅潮は、数週間以内に薄れ始め、そして最終的
には、心臓は、処置前の状態に戻る。
【００３０】 本発明に従って、酸素化血液の供給源から灌流低下領域までの、効果的、かつ
長期の血管ネットワークが、毛細血管紅潮が細動脈のネットワーク（例えば、図
３Ｂの６６において示されるように）に成熟するまで、維持された酸素需要部を
保持すること（または天然の維持された需要部の状態を作製すること）によって
作製される。この血管ネットワークは、酸素化血液の供給源によって供給され、
そして標的領域中に伸長し、以前に灌流低下した領域に対して酸素化血液を供給
する。
【００３１】 従って、この処置方法は、３つの重要な特徴を有する：（ｉ）酸素化血液の供
給源の領域と灌流低下領域との間の標的部位の同定、（ｉｉ）この領域内に血管
紅潮を作製するための、この領域への血管新生刺激の導入、および（ｉｉｉ）血
管紅潮が供給部領域と需要部領域との間で成熟した脈管構造へと発達するのを引
き起こす、天然にまたは人工的に作られた維持された需要部の状態。
【００３２】 （Ｂ．成長因子による血管新生の刺激） 本発明の１つの一般的な実施形態において、標的領域部位中に導入された刺激
は、成長因子が導入される心筋部位内（この部位の周囲の領域を含む）に血管新
生を誘導するのに有効な成長因子である。例示的な成長因子は、塩基性線維芽細
胞成長因子および酸性線維芽細胞成長因子（それぞれ、ＦＧＦ−２およびＦＧＦ
−１）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、イ
ンスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、アンジオポイエチン−１、アンジオポ
イエチン−２、およびこれら成長因子の２つ以上の組み合わせ（ＶＥＧＦと組み
合わせたアンジオポイエチン−１を含む）を含む。代表的な成長因子（例えば、
ＶＥＧＦ（Ｍｕｒａｙａｍａ）またはＦＧＦ−２（Ｈａｓｅｇａｗａ））が、文
献において見出され得る。導入される成長因子は、（ａ）タンパク質（代表的に
は、組換え方法によって作製されたタンパク質）、（ｂ）適切なヒト制御エレメ
ントの制御下の、成長因子のコード領域を含むベクター、または（ｃ）選択され
た成長因子を発現するように、インビトロにおいてトランスフェクトされた心筋
細胞、の形態であり得る。あるいは、成長因子は、新血管新生に寄与し得る特定
の細胞（例えば、骨髄由来の内皮前駆細胞（ＥＰＣ））を介して導入され得る（
単独で、またはＥＰＣを動員することが公知のＶＥＧＦのような成長因子との組
み合わせのいずれかで導入される）。
【００３３】 成長因子は、以下：（ｉ）タンパク質、ベクター、または形質転換された心筋
細胞を、各標的領域部位の心筋組織中に直接注入する手段、（ｉｉ）各部位に対
して配置されたレザバーから、イオン注入によって各部位の心筋組織中に、タン
パク質またはタンパク質を引き込む手段、（ｉｉｉ）各部位の心筋中にチャネル
を形成して、チャネル内にタンパク質、ベクター、または細胞を配置する手段、
および（ｉｖ）タンパク質、ベクターまたは細胞を含むか、またはこれらでコー
トした微粒子銃の粒子で、各部位に衝撃を与える手段、を含む種々の手段によっ
て、導入され得る。
【００３４】 薬学的因子を心筋組織に注入する方法は、当該分野で公知である（例えば、米
国特許第５，６８５，８５３号および同５，６６１，１３３号に詳述される）。
１つの好ましいデバイスは、米国特許出願第０９／０８０，８９２号（１９９８
年９月２４日出願、本明細書において参考として援用される）に開示される薬物
送達モジュールである。手短には、このデバイスは、計量された量の薬剤因子を
、心臓部位に、連続して、調節して導入することを可能にする（例えば、内視鏡
の付属品として）。薬物送達デバイスはまた、センサーデバイス（例えば、米国
特許出願第０８／８５２，９７７号（１９９７年５月７日出願、本明細書におい
て参考として援用される）に開示される超音波デバイス）を備え得る。このセン
サーデバイスは、ユーザーに、心臓の表面から注入ヘッドまでの距離についての
情報を提供する。
【００３５】 成長因子タンパク質またはベクターのイオン注入投与は、多孔性の電極内にタ
ンパク質を包埋し、その電極を標的部位の１つに対応する心臓周囲の壁に対して
配置し、そしてその電極に対して電流を印加することによって、行われ得る。対
電極は、患者の任意の外部部位に付着された任意の電極であり得る。
【００３６】 心筋を横切るチャネルを形成するための種々の道具が、利用可能であり（例え
ば、レーザー切除、超音波、機械的手段など）、そしてこれらの道具は、チャネ
ル内に選択されたタンパク質、ベクターまたは形質転換された細胞を導入するた
めに適切な送達のための道具と組み合わせられ得る。薬物送達のためにレーザー
切除を使用する１つの適切な薬物送達デバイスが、米国特許第５，９２５，０１
２号に開示される（本明細書において参考として援用する）。
【００３７】 成長因子タンパク質の微粒子銃導入のために、ベクターまたは形質転換された
細胞が公知であり、送達される因子が、流体（例えば、空気または水）の高圧流
中に導入され、そして心臓の心臓周囲表面に対して向けられる。あるいは、心臓
周囲に穴をあけ、そして高圧流中の物質を心筋層中に直接導入するように、デバ
イスを設計し得る。
【００３８】 ヒト細胞を形質転換して選択された成長因子の発現を達成するために適切なベ
クターが存在するので、ヒト成長因子を産生する方法が公知である（例えば、組
換え産生が公知である）。血管形成性の成長因子を用いてインビトロで形質転換
され、そして心筋組織中に注入された心筋細胞が報告されている。
【００３９】 成長因子は、遊離の状態、すなわち、適切なキャリア（例えば、リポソームま
たは生分解性粒子）内にカプセル化された溶液形態または懸濁液形態において、
導入され得る。微粒子銃に適切な金粒子は周知であり、組織中への噴出性粒子の
導入方法もまた、周知である。
【００４０】 導入工程は、標的領域部位における成長因子の所望の空間的パターンまたは時
間的パターンを達成する様式において行われ得る。図４Ａに示されるパターンは
、均一の空間的および時間的パターンであり、このパターンにおいて、成長因子
は、各部位（例えば、部位７０）において、ほぼ同等の濃度で、同等に到達し得
る（遊離の形態の薬物が図において点で表され、そして断面図は、図２Ａ、３Ａ
および３Ｂに示される図面と同様であり、同様の番号が、同様の解剖学的特徴を
表す）。このパターンを用いて、標的領域を有する実質的に各部位を、同一の期
間、同一の濃度の成長因子に対して曝露する。この成長因子のパターンは、灌流
低下領域での酸素の維持された需要部を用いることなく、比較的短い持続時間（
例えば、数週間の期間）を有する毛細血管の紅潮を生じる。
【００４１】 図４Ｂに示される成長因子のパターンは、酸素供給部に最も近接する薬剤の短
時間の比較的高濃度を生じる血管新生因子の一時的な勾配を生じ、ここで毛細血
管の紅潮が開始し、そして灌流低下領域に向けて進行する成長因子の長期の放出
を生じるように、設計される。一時的な勾配は、成長因子の自由に利用可能な形
態（例えば、溶液形態中の成長因子タンパク質）を、血液供給部に最も近接する
部位（例えば、部位７２）中に導入することによって、もたらされる。血管供給
部と灌流低下領域との中間の部位（例えば、部位７４）において、成長因子は、
制御された放出の形態（例えば、生分解性粒子）にパッケージされるか、または
形質転換するベクターの形態（比較的長期（例えば、１〜４週間）にわたって部
位からの成長因子を計量する機能を有する）にパッケージされる。灌流低下領域
の境界に近接する部位または境界内の部位（例えば、７６において示される部位
）において、成長因子は、なおゆっくりと放出される形態（例えば、１〜３ヶ月
より長い期間の成長因子の放出または産生）で、含まれる。この一時的な成長因
子の分布は、酸素化血液供給部の供給源の近傍での、毛細血管紅潮の最初の形成
、その後の、心筋における、次第により深いレベルでの血管新生を可能とする。
【００４２】 （Ｃ．損傷による血管新生の刺激） 処置方法の、別の一般的な実施形態において、血管新生刺激は、生物学的誘発
因子である心筋組織の損傷（単独で、または血管新生成長因子との組み合わせの
いずれかにおいて）によって提供される。心筋損傷は、最終的に血管新生をもた
らす一連の生化学的応答を生じることが公知である。この一連の応答は、損傷領
域での乳酸の増加をもたらす、損傷後の低酸素血症状態を一般に含み、このこと
は、マクロファージの損傷部位への浸潤、マクロファージによる血管新生因子の
刺激、そして毛細血管形成をもたらす、成長因子に応答した上皮細胞増殖を刺激
する。
【００４３】 新脈管形成刺激としての損傷の１つの特徴は、この損傷がまた、標的領域およ
び灌流低下領域における安定な血管発生に必要な酸素についての持続性の需要に
寄与し得ることである。すなわち、この損傷が消散するまで、損傷に対する応答
の一部として、身体が、増加した血液供給をこの損傷領域に供給しようとする。
理想的な損傷は、反復性の損傷、および／または消散するのが遅い損傷であるが
、同時に、最小の瘢痕化で消散する。この瘢痕化は、損傷により破壊された細胞
の領域を消散させる身体の手段であり、そして瘢痕化において、取り囲む炎症の
程度および新脈管形成効果は、最小化されるか、または同時に送達される新脈管
形成化合物を欲する（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）。例えば、より多くの熱損傷はよ
り遅く治癒され、そして徐放性ゲルベースの新脈管形成薬物の同時配置を欲し得
るが、より多くの剥奪性（ａｂｒａｓｉｖｅ）／炎症性損傷は、短命の（ｓｈｏ
ｒｔ ｌｉｖｅｄ）遺伝子またはタンパク質構築物を欲し得る。
【００４４】 図５Ａ〜５Ｄは、本発明において新脈管形成刺激として適切な損傷のいくつか
の型を示す。これらの断面図の各々において、図２Ａ、３Ａ、および３Ｂに示さ
れた解剖学的特徴に対応するものは、これらの図と同じ図番号を有する。図５Ａ
に例示された損傷は、新規なコアリング損傷（例えば、損傷８０）であり、この
損傷は、コア、または各標的領域部位（例えば、部位８６）における損傷細胞の
環８４に取り囲まれた健常細胞の島８２を生じる。この損傷は、標的部位８６に
おいて、心外膜で深さ約２〜３ｍｍの比較的狭いチャネル損傷８７、および心筋
層で深さ約２〜３ｍｍの環状損傷を残す様式で生成される。このコア損傷は、血
管化されるより大きな損傷領域（コアの外側および内側両方）および比較的消散
するのが遅い可能性がある損傷を残しつつ、心筋における破壊された細胞の総量
を最小にする。このコアリング損傷はまた、心内膜で心室を指導させることから
生成され得る。このような損傷を生成するために使用されるコアリングデバイス
およびその使用方法のさらなる詳細は、以下の第ＩＩ節に示される。
【００４５】 図５Ｂは、ワイヤデバイス（例えば、デバイス８８）により生成された機械的
損傷を示す。このワイヤデバイス（以下の第ＩＩＩ節においてより詳細に記載さ
れる）は、ワイヤの長さに沿って、一連の棘またはカッター（例えば、棘９２）
を有するワイヤを備える。本明細書中には示さないが、このデバイスは、近位端
部に糸を有し、この糸により、このデバイスは、遠隔部位（ｒｅｍｏｔｅ ｓｉ
ｔｅ）から、例えば、身体外部部位から引き抜かれ得る。最初の新脈管形成刺激
を生じさせるために、心臓において予め選択された標的領域部位９４各々にワイ
ヤデバイスが挿入される。心臓組織が損傷を消散させようとするにつれて、最初
の毛細血管紅潮（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｂｌｕｓｈ）を標的領域に発生させる。
この部位にワイヤが配置された後に周期的間隔で（例えば、より小さなデバイス
および抗線維症コーティング（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）
を用いてあり得るより長い間隔の、代表的には数日または数時間の間隔で）、こ
のワイヤは、第ＩＩＩ節において議論されるように、好ましくは、遠隔部位から
部分的に引き抜かれ得る。この引き抜き工程は、最初の損傷部位を通してワイヤ
の棘を引き出して、標的部位内に酸素についての需要を持続させる反復性の損傷
を生成し、従って、灌流低下領域に対して、最初の毛細血管紅潮をより安定した
細動脈血液供給部への変換を促進する。数週間または数ヶ月間の期間が過ぎると
、このワイヤデバイスは心臓から完全に引き抜かれ、そしてその後、患者の身体
から取り出される。
【００４６】 図５Ｃは、エネルギービーム源（例えば、レーザービーム）により生成された
損傷を示す。示されるように、このビームは、心外膜を通って心筋へと延びる、
蒸発されたかさもなければ破壊された細胞のチャネル（例えば、チャネル９６）
を生成し、そして標的領域において新脈管形成部位を形成する。チャネルの厚さ
（これは、レーザービーム幅より大きい）は、代表的には、約１ｍｍであり；チ
ャネルの深さは、代表的には、約４〜８ｍｍの範囲であり、そして心筋層へとま
たは心筋層を通って延びる。時間が経つにつれてこのチャネルは凝固した血液で
満たされ、そして最終的には、標的領域における新生血管形成およびこのチャネ
ル領域における瘢痕形成により消散される。経心筋血管再生（ｔｒａｎｓｍｙｏ
ｃａｒｄｉａｌ ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）（ＴＭＲ）として公知
の手順において心臓にレーザーチャネル損傷を生成するための装置は、例えば、
米国特許出願第５，９３１，８３４号および同第５，７８５，７０２号に記載さ
れる。本発明は、損傷チャネルが、酸素化血液の供給部と灌流低下領域との間の
心筋領域を橋渡しするために予め選択された標的領域に選択的に配置されるとい
う点で、公知のＴＭＲ法とは異なる。このことは、チャネルの数（従って、灌流
低下心臓領域を効率的に再血管化するために必要な、心臓への瘢痕化損傷の程度
）を最小化しつつ、チャネルの新生血管形成の効果を最大化するという先行技術
を超える利点を有する。
【００４７】 上記に概説された損傷方法の各々において、この損傷は、本来の毛細血管紅潮
の発生を増大または促進するかあるいは標的領域における成熟した血管の発生を
増大するために、成長因子刺激の添加と組み合わせられ得る。例えば、図５Ｃに
示されたチャネル損傷において、脈管形成成長因子がチャネルに導入され得るか
、または標的領域における別の部位に導入され得る。組み合わせられた損傷／成
長因子刺激は、図５Ｄに示され、この図は、予め選択された標的領域部位（例え
ば、部位１００）においてワイヤデバイス（例えば、デバイス９８）により生成
された損傷刺激を有する標的領域および成長因子配置の部位（例えば、部位１０
２）を示す。この成長因子は、最初の毛細血管紅潮を補助し、そしてこのワイヤ
デバイスは、上記のように、発生中の血管に反復性損傷の需要を生じさせるよう
に操作される。
【００４８】 第２の一般的実施形態において、灌流低下心筋領域に供給するための酸素化血
流の供給源は、心臓の左心室壁または右心室壁の内部である。通常は、内部の心
室から心筋への血液通過は、心臓の酸素需要の約２０％を供給するに過ぎない。
残りの８０％は、心臓の外部を取り囲む冠動脈から供給される。心筋への適切な
酸素供給を有する被験体において、比較的非多孔性の心内膜（これは、心室から
心筋への血流を制限する）は、心室に生じる圧力の血液低下極値（ｂｌｏｏｄ
ｄａｍｐｅｎ ｅｘｔｒｅｍｅ）を維持するように働く。しかし、心筋の灌流低
下領域を有する被験体において、心室の局在化壁領域をより多孔性にして、心筋
内部から、隣接する供給低下心筋へと血液供給を指向させるために有用である。
【００４９】 これは、この一般的実施形態に従って、灌流低下領域に隣接した心室壁に損傷
を生成するために生物学的誘発因子を用いること、および／または灌流低下領域
とすぐ「下にある」心内膜との間に位置する標的領域における部位に成長因子を
導入することにより行われる。この方法は、図６Ａおよび６Ｂに例示され、これ
らの図は、心室１０２、内部心内膜層１０４、灌流低下領域１０８を含む心筋層
１０６、および外部心外膜層を含む心臓の断面心室部分１００を示す。この方法
における標的領域は、心室の内壁と灌流低下領域との間の領域１１２であり、そ
して心室壁に隣接する灌流低下領域における境界１１４を含む。この方法を実施
することにおいて、１つは、（ｉ）上記のように画像化することにより、標的領
域、および（ｉｉ）新脈管形成刺激を導入するための複数の標的領域部位を同定
する。この部位は、この新脈管形成刺激が内壁に対する損傷である場合には、内
部心室壁上の部位（例えば、部位１１６）、および／またはこの心脈管形成因子
が成長因子である場合には、心室壁内の部位（例えば、部位１１８）であり得る
。この成長因子は、上記に概説した方法の１つにより予め選択された部位に導入
され得る。内部心室壁に対する損傷は、好ましくは、内部心室（心内膜）壁表面
に沿って細長チャネル（例えば、チャネル１２０）を生成するスカイビング（ｓ
ｋｉｖｉｎｇ）ツールもしくはチャネリングツールにより生成される。このスカ
イビングツールおよび本発明に対するこの適用は、以下の第ＩＩＩ節に詳述され
る。
【００５０】 図６Ａは、損傷および／または成長因子刺激に応答して最初の毛細血管紅潮を
生成する毛細血管のネットワーク１２２を示す。時間が経つにつれて、そしてチ
ャネル損傷により生成される持続した刺激を伴って、この毛細血管紅潮は、より
安定な細動脈を形成するか、または損傷による酸素需要の維持を介するかのいず
れかにより、灌流低下領域に対してより安定な血液供給源へと発生する。
【００５１】 この処置方法はまた、図２〜５に関して記載される、この領域の「外部」境界
に指向される処置と、図６に関して記載される、心臓の「内部」境界に指向され
る処置とを組み合わせることにより、心臓の灌流低下領域を処置することを意図
する。
【００５２】 （Ｄ．需要の維持） すでに示されたように、この処置方法は、最初の毛細血管紅潮を、血液供給源
からのより安定かつ効率的な酸素供給部に変換するために、灌流低下領域におけ
る酸素についての持続した需要を必要とする。
【００５３】 以下の第Ｖ節において詳述される１つの一般的な実施形態において、酸素につ
いての需要は、運動によって灌流低下領域に負荷をかけることにより維持される
。簡潔には、患者が達成する心臓負荷のレベルおよび量を示す運動モニターを、
患者に付ける。代表的には、この患者は、新脈管形成刺激を心臓に導入した後３
〜８日以内に運動レジメンを開始するべきである。この患者は、毛細血管紅潮形
成後、少なくとも１４日の期間にわたり、そして好ましくは２〜３ヶ月の期間に
わたり、所定の運動レベルを達成することが必要とされる。心臓負荷の量および
レベルは、標的領域において、上記の工程（ｂ）により生成される毛細血管紅潮
の細動脈への変換を刺激するために有効である。このレベルは、患者の基礎運動
負荷試験の結果を見て、そして安全かつ能力を試す（ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）
心拍数レベルおよび時間を明らかにすることから容易に導出され得る。この運動
モニターは、必要な安全性かつ記録をとり続けることを提供し得る。ペースメー
カーは、一時的または永続的に、心臓を運動させるために付けられ得る。
【００５４】 別の一般的実施形態において、持続性の需要は、例えば、上記に概説される緩
慢な治癒または反復性の生物学的誘発因子により生じ、そして以下の第ＩＩ節、
ＩＩＩ節およびＩＶ節においても考慮される。損傷により生成される酸素化血液
についての需要は、毛細血管紅潮形成後、少なくとも２〜３ヶ月の期間にわたり
持続される。
【００５５】 （ＩＩ．機械的コアリング損傷のための方法およびデバイス） 図７Ａ〜７Ｂおよび８Ａ〜８Ｃは、種々のコアリング損傷生成デバイスを示す
。これらのデバイスは、種々の型のコアリング損傷（例えば、健常細胞により取
り囲まれた標的部位において損傷細胞の円形領域を規定するかまたは円錐形部分
を切り取る損傷）を生成するように設計される。このコア損傷は、血管化されか
つ消散するのが比較的ゆっくりであり得る、比較的大きな損傷領域を残しながら
、好ましくは、心筋層において表面の下に、および心筋において破壊した細胞の
総数を最小にするような様式で生成される。このような損傷の局在化は、組織へ
進入する手段を有するツールを必要とし、この組織は、好ましくは、下にある心
筋領域における心外膜領域の約１〜４ｍｍ下に生成される損傷自体の導入より下
の外傷にある。
【００５６】 表面下のコアリング損傷を生成するために使用され得る１つのこのような切開
ツールは、図７Ａの１２６でその遠位部分に示される。このツールは、細長スリ
ーブ１２８を有する。この細長スリーブ１２８は、選択された標的領域部位に導
かれ得、そして切開表面１３０におけるその遠位端部で終わる。このスリーブは
、心筋へこのツールを侵入させる深さを制限する半径方向に伸びた環１３２を有
する。
【００５７】 スリーブ１２８は、穿孔要素１３４を収容し、この要素は、このスリーブ内で
放射状に移動して、その穿孔先端部をスリーブの遠位端を超えて突出させ得る。
操作において、この穿孔要素は、心臓における選択された標的部位においてこの
ツールが心筋に導入される場合に、心外膜層を穿孔するよう機能するための位置
に、移動する。一旦、この穿孔先端部が心筋層に入ると、スリーブが心筋層に進
められ得、切開運動がこのスリーブに適用されて、心筋層組織を通して環状の切
開（代表的には心筋層内に約２〜３ｍｍ）を生成し得る。
【００５８】 このツールを心臓から取り除くために、表面下コアリング損傷が作製された後
に、スリーブが心筋から取り除かれ、上記図５Ａに記載した型のコア損傷を残す
。
【００５９】 図７Ｂは、表面コアリング損傷を作製するために使用され得るツールを示す。
ここでは、平滑端ロッド１３６が、穿孔要素１３４の代わりに使用される。この
ロッドは、スリーブが引き出されるにつれてこのスリーブの内側の組織コアに対
して押され、このコアをツールの引き出しの間に適所に保持する。組織コアを適
所に維持しながらこのツールを引き出すために、他の配置もまた使用され得る。
【００６０】 図８Ａ〜８Ｃは、本発明の別の実施形態に従って構成された、コアリングおよ
び薬物送達ツール１３８の遠位端部分を示す。見られるように、このツールは、
軸方向ボア１４２および薬物送達ボア１４６を有する先端に付いた針を備え、こ
の軸方向ボアを通して、ブレード１４４が受容され、そしてこの薬物送達ボア１
４６を通して、薬物の溶液または懸濁液がこの針から送達され得る。ブレード１
４４は、細長い可撓性の金属ブレードであり、その遠位端に隣接して、近位ガイ
ドセグメント１４２ｂと遠位切開セグメント１４４ｃとの間に、実質的な屈曲部
を１４４ａにおいて有する。
【００６１】 操作において、この針は、心膜または心内膜を通して、選択された標的領域部
位において心筋層に導入され、この部位において、損傷および必要に応じて成長
因子が配置される。この導入工程の間に、ブレード１４４は、この針のボアに引
き込まれる。この針が心筋層組織に選択された深さまで挿入されるにつれて、こ
のブレードはこの針のボアから外へと移動する。このブレードの屈曲部がこの針
の外側先端部を通過するにつれて、このブレードにおける張力が、図８Ｂ（これ
は、部分的角度屈曲を示す）および図８Ｃ（これは、完全な直角の屈曲を示す）
に示すように、このブレードの遠位セグメントがこの針の軸から遠ざかって伸長
することを引き起こす。次いで、この針は回転されて、組織において、遠位ブレ
ードの完全な回転を通す移動によって規定される円錐形セクションを生成する。
【００６２】 図８Ｂに示すように、ブレードが部分的に伸長する場合には、このような回転
は、図９Ａに示すような円錐形コア損傷１４８を生成する。図９Ａにおいて、心
外膜、心筋層、および心内膜層が、それぞれ１５０、１５２、１５４で示される
。心筋層組織に円錐形切開を形成した後に、成長因子の溶液または懸濁液が、針
のボア１４６を通して、圧力下でこの損傷部位に導入され得る。分離された組織
は、薬物薬剤がこの部位においてボーラスの形態で受容されることを可能にし、
ここで、この薬物薬剤は、この損傷の部位の周囲に分配され、そして最終的に、
この損傷に隣接する細胞に吸収される。この様式で、成長因子薬剤は、心筋層に
おける所望の領域に配置され、そしてこの領域にわたって分配され得る。
【００６３】 同様に、切開ブレードがその屈曲部を超えて伸長し、従ってその切開セグメン
トにおいて、図８Ｃに示すような完全な直角を呈する場合には、針の回転は、図
９Ｂにおけるように、１５６、１５８および１６０とで示されるように、実質的
に平坦な、円形の切開を生成する。図９Ｂにおける３つの切開は、組織において
、心筋における各新しい深さにおいて、切開ブレードを収縮および伸長させて、
より浅い円形切開を首尾よく作製することによって、生成された。各円形切開に
おいて、薬物が導入され得、この組織に切開された円形スペースを本質的に充填
する。
【００６４】 （ＩＩＩ．持続的なワイヤ損傷のための方法およびデバイス） 本発明に従って損傷を生じさせるための別のデバイスが、図１０〜１３に示さ
れる。このデバイスは、反回の機械的損傷または熱的損傷を、移植部位において
標的領域にわたって生成するために、最初に移植部位において誘導される毛細血
管紅潮から細動脈への転換のために十分な全期間にわたって、周期的な間隔で遠
隔作動されるよう適合される。
【００６５】 １つのこのようなデバイス１５６は、棘１６０のような棘をその長さに沿って
有して形成される、細長ワイヤ１５８を備える。デバイス１５６は、好ましくは
、可撓性糸１６２をさらに備え、この糸の一端は、ワイヤ１５８に取り付けられ
、そしてこの糸の他端は、外部フック１６４に係合する。
【００６６】 ワイヤ１５８の配置を、図１０に示す。このワイヤは、中空針１６６を使用し
て、被験体に挿入され得、この中空針は、漏斗形状のガイド１６８をその近位端
に備える。この針は、針の部分１７０が心筋層の標的領域（これは、図１０に示
すように、灌流低下領域１７２を含む）を通って延びるように、被験体に挿入さ
れる。次いで、このワイヤは、針の中空部分に挿入され、その結果、この針が除
去された場合に、このワイヤは、領域１７２を通して標的領域に移植され、そし
て健常な組織１７４に近く接近して延びる。図１０に示すように、複数のワイヤ
が、挿入され得る。
【００６７】 挿入後、各ワイヤは、本発明の原理に従って、周期的に少量を引き抜かれる。
スリーブ１７８に接続されたクランク機構１７６（これは、胸壁を通って延びる
）が使用されて、図１１に示すように、このワイヤを引き抜き得る。他の適切な
機構もまた、使用され得る。
【００６８】 １日から７日の間の周期的な間隔において、このワイヤは、矢印Ｂに示される
方向で、クランクハンドルを移動させることによってか、または引き抜きを生じ
させるようにワイヤを他の様式で引くことによって、矢印Ａの方向に約１ｃｍの
割出された量だけ引き抜かれる。これらの時間および距離は、単なる例示である
；除去量およびワイヤが逐次的に除去される周期的間隔は、所望の治癒応答曲線
に依存して変動する。その結果は、図１２において１８０で示すように、各割出
された（例えば、１ｃｍの）引き抜きが、新脈管形成を促進する新たなまたは新
鮮な裂傷を作製することである。
【００６９】 ワイヤ１５８の構成の詳細を、図１３に示す。このワイヤは、好ましくは、０
．００２インチ〜０．００５インチの間のステンレスワイヤであり、そして生体
腐食性の強磁性材料から形成される。このワイヤは、好ましくは、その長さに沿
って約１ｃｍの間隔を空けた３〜４個の棘を有し、これらの棘自体は、好ましく
は、ステンレスであり、そして０．０１０型の鋭利な突起であるが、棘の数なら
びにこれらの大きさおよび間隔は、所望の治癒応答に依存する。
【００７０】 本発明の原理に従って、このワイヤは、所望の治癒応答曲線に適合する段階で
、引き抜かれる。このワイヤの、所定の軌道または経路に沿っての周期的かつ不
連続な引き抜きは、組織を再度損傷させ、そして時間を計られた連続的な損傷を
生じ、これは、細動脈のより組織化されたパターンでの軌道に沿っての成長を促
進し、従って、この軌道に沿って血流を集中させる。このデバイスは、同様に、
薬物添加のためのコンジットを含んで、他の様式で形成され得る。
【００７１】 （ＩＶ．心内膜損傷のための方法およびデバイス） 図１４は、心室の内部の心内膜壁の選択された位置において、損傷を生成する
際に使用するためのツール１８４の１つの実施形態を示す。上記で議論したよう
に、この損傷の目的は、血液を心臓の心室から、心室壁の灌流低下領域へと供給
し得る、新脈管形成を刺激することである。
【００７２】 ツール１８４は、一般に、ハンドル１８６、細長い剛性ハンドル伸長部１８８
、およびハンドル伸長部の遠位端に形成されたカッター要素１９０を備え、この
ハンドルによって、操作者は、このツールをガイドおよび操作する。このカッタ
ー要素は、図示するように、湾曲した形状を有し、（ｉ）このカッター要素が心
筋を通して心室へと導入された後、および（ｉｉ）このハンドルが操作されてカ
ッター要素を心室壁表面に対して引き抜いた後に、この要素が操作の間に心室の
湾曲壁部分にぴったりと配置されることを可能にする。
【００７３】 このカッター要素は、凹みセグメント１９２を有し、これに沿って、カッター
ブレード１９４が、ガイド軌道（図示せず）内を、このブレードに取り付けられ
たケーブル１９６およびハンドル１８６に収容されたモータ１９８の影響下で可
動である。このブレードの移動の制御は、モータを作動させるスイッチ２００を
介する。カッター後退レバー２０２は、ブレードをその遠位切開位置にリセット
するために使用される。
【００７４】 操作において、さらに図１５を参照して、このツールは、血液が心室に流入す
ることを防止する変形可能なシールを有する、先に設置された導入器スリーブ２
０４を通して移動される。このツールは、２０６で示される、心室壁の内部に配
置され、そして灌流低下領域に隣接する壁領域に対して配置される。ここで切開
ブレードが作動されて、図１５に示すように、浅いチャネル損傷２０８を心室壁
に形成する。このツールは、約１〜５ｍｍ、好ましくは２〜３ｍｍの幅および０
．５〜２ｍｍ、好ましくは約１ｍｍの深さのチャネルを生成するような寸法にさ
れる。各切開の後に、このツールは移動されて、灌流低下領域の領域に対応する
複数の切開が作製されるまで、隣接する標的領域に別の切開を形成する。チャネ
ルは、代表的に、約１〜３ｃｍ長であり、そして０．５〜１ｃｍの間隔で隔てら
れる。切開操作の後に、このツールは引き抜かれ、次いで導入器スリーブが除去
される。
【００７５】 このツールは、可動カッターブレードを他の損傷生成要素と交換することによ
って、種々の心室壁損傷（例えば、針損傷、コアリング損傷、またはレーザー損
傷）を生成するよう適合され得る。例えば、針損傷の場合には、カッターブレー
ドは、可動針ハウジングによって置換され得、このハウジングを通して、例えば
、ハンドルにおける適切な制御によって、カッターセグメントの軌道に沿って間
隔を空けた間隔で、針が選択的に伸長され得る。同様に、心膜層コアリング損傷
を生成するよう設計されたコアリング要素（上記第ＩＩＩ節において詳述したよ
うな）が、使用され得る。さらに、あるいは代替的に、ツールは、成長因子を心
室壁と灌流低下領域との間の選択された標的領域の選択された部位において導入
するための、針またはバイオリスティック（ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ）要素を備え得
る。ツールによって導入される損傷および／または成長因子刺激は、最初は、心
内膜壁と灌流低下領域との間の領域において新脈管形成を刺激するよう機能し、
実際に、心室からより多くの酸素を必要とする隣接する領域へとより多くの血液
が流れるように、心内膜をさらに多孔質にするよう働く。刺激に応答して毛細血
管床を形成する毛細血管は、毛細血管の血管作用によって、１方向血球キャリア
として機能する。従って、心臓はより漏出性となるが、これは、所望の心内膜か
ら心膜層への方向においてのみである。チャネル損傷またはレーザー損傷によっ
て生成されるような、持続的な損傷を用いて、連続的な新脈管形成刺激は、心室
壁から灌流低下領域に供給する細動脈またはより新生した毛細血管床の形成を導
く。あるいは、Ｖ節に記載したように、最初の刺激に運動レジメンが続いて、成
長中の脈管に関する持続的な需要を出し得る。
【００７６】 この処置方法のこの実施形態は、灌流低下領域の「心外膜」側からこの灌流低
下領域を処置する本発明の他の局面と組み合わせてか、または独立して実施され
得る。組み合わせた方法の利点は、より大きな酸素供給を必要とする領域が、心
臓壁の両側から血管再生されることである。第二の利点は、領域に対する持続的
な需要（例えば、運動による）が、灌流低下領域の内側と外側との両方において
作製される血管新生に寄与することである。
【００７７】 （Ｖ．運動による持続性刺激のための方法およびデバイス） 長期または反復性の損傷に加えて、灌流低下領域内の酸素需要は、患者に所望
のレベルの運動を達成することを要求することによって、選択した一日の期間、
典型的には、一日につき少なくとも１／２時間の間、上昇した心拍数（例えば、
安静時の心拍数より５０〜１００％増加した心拍数）によって測定されるように
、維持され得る。運動レジメンは、最初の新脈管形成刺激後少なくとも４週間か
ら始め、そして最初の刺激後１５〜１６週にわたって継続されるべきである。所
望の終点は、より強い小動脈系への毛細管紅潮の変換であり、そして脈管構造の
転換は、上記の画像化技術に続き得る。
【００７８】 所望の場合、規則的な運動間隔で心臓を刺激するために、ペースメーカが加え
られ得る。
【００７９】 このデバイスのモニタリング要素および追跡要素を図１６に示す。ここで、こ
のデバイスは、脈拍数を検出するための、皮膚を背面にする電極２１２、２１４
を有する手首着用デバイス２１０の形態をとる。他のデバイスは、例えば、着用
者の胸部の周りに固定され、皮膚を背面にする電極が心臓の上の胸部領域に位置
するように設計され得る。このデバイスの前面は、ディスプレイウインドウ２１
６、および使用者が各々の一日の運動プログラムを開始した場合にデバイスに「
起動」シグナルを伝達するスイッチ２１８を備える。
【００８０】 このデバイスの操作を図１７に示し、これはこのデバイスによって実行される
理論工程のフローダイアグラムである。最初に、このデバイスが適所に固定され
る場合、使用者はこのデバイスで平均の安静時脈拍数を測定し（機能２２０によ
り示される）、これは心拍数のベースラインを提供する。運動測定のためにこの
デバイスを作動する（機能２２２および２２４によって示される）ことによって
、このデバイスは、所定の運動期間にわたって、心臓運動の程度をモニタリング
し、そして心臓運動の持続時間を決定し始めるように設定される。このデバイス
は、心拍数をモニタリングし、そして機能２２６により示されるように、いつ心
拍数の適切な上昇が達成されたかを使用者に示す。一旦、上昇した心臓−心臓閾
値に到達すると、このデバイスは、機能２２８により示されるように、上昇した
心拍数の持続期間を測定し始め、そして心拍数および持続時間の両方を使用者に
表示する。その日の十分な心臓運動を示す、積算した上昇心拍数／持続時間の閾
値に達した場合、このデバイスは、機能２３０によって示されるように、使用者
にそのようなシグナルを伝達する。一日の運動データは、適切な保存デバイス２
３２に保存され、この保存デバイスは、（ｉ）心拍運動が測定された日、（ｉｉ
）各運動日における積算した上昇心拍数／持続時間の値、および運動レジメンに
残っている全日数の記録をとり、そしてこのデータは、要求に応じて（例えば、
各一日の運動の開始時）使用者に提供され得る。
【００８１】 運動レジメンの終了時において、使用者は、灌流低下領域への細動脈血液供給
の形成を確認するために試験され得る。あるいは、患者は、このような測定によ
り、心臓の血管新生の改善を、増大した運動耐性、生活の質、または心臓機能不
全の症状（例えば、安静または運動誘発性の胸部の痛み）からの開放として報告
し得る。
【００８２】 上述より、本発明の様々な目的および特徴がどのように満たされるかが理解さ
れ得る。特に、本発明は、心臓の灌流低下領域、従って梗塞および筋肉損失の危
険性のある領域が、どのように心臓への最小の解剖学的損傷を伴う、酸素の最適
な供給を効果的に再供給され得るか、という問題を解決する。
【００８３】 従来技術は、成長因子および損傷の両方を含む新脈管形成刺激が心臓における
新脈管形成を刺激する能力を認識していたが、本発明は、２つの重要な点におけ
るこの解決に及ぶ。第１に、心臓を画像化して灌流低下領域を同定しそして位置
決定し、そしてこの領域を酸素化血液の隣接した供給に関して限局化することに
よって、新脈管形成刺激の部位は、需要の部位（灌流低下領域）を避けるように
酸素化血液の供給源から最適に伸長するように限局化され得る。これは、毛細管
紅潮形成の効率を有意に増大する。第２に、毛細管紅潮が生じた領域に持続性の
需要量を適用することによって、初期の毛細管形成は、灌流低下領域への安定か
つ強力な血管供給への発達を保証される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ヒト心臓の簡略図である。
【図２】 図２Ａおよび図２Ｂは、心室壁の灌流低下領域にあり、そして図１の線２−２
の領域に全体的に対応する、ヒト心臓の心室壁の断面図（２Ａ）および平面図（
２Ｂ）を示す。
【図３】 図３Ａおよび３Ｂは、心室壁の灌流低下領域における毛細血管紅潮の発生（３
Ａ）および持続性の需要部を伴うその後の細動脈の発生（３Ｂ）を示す。ここで
、血液供給源は、冠状動脈供給部である。
【図４】 図４Ａおよび４Ｂは、成長因子の実質的に均一な分布を達成するため（４Ａ）
、ならびに血液供給部に近接するより高い短期的な成長因子効果および灌流低下
領域に近接する長期的な成長因子効果を達成するための、心臓の灌流低下領域の
標的領域に誘導された成長因子刺激の分布を示す。
【図５】 図５Ａ〜Ｄは、以下を含む、灌流低下心臓領域に隣接する標的領域への損傷刺
激を生じる種々の方法を例示する：機械的「コアリング」損傷（５Ａ）、機械的
ワイヤ損傷（５Ｂ）、レーザー誘導チャネル損傷（５Ｃ）、および機械的ワイヤ
損傷および成長因子刺激の組み合わせ。
【図６】 図６Ａおよび６Ｂは、心室壁の灌流低下領域における毛細血管紅潮の発生（６
Ａ）およびその後の持続性の需要部と共に生じる細動脈の発生（６Ｂ）を示す。
ここで、血液供給源は、左心室の内部室である。
【図７】 図７Ａおよび７Ｂは、本発明の実施形態に従って構築されたコアリングツール
を示す。
【図８】 図８Ａ〜８Ｃは、本発明の別の実施形態に従って構築された、コアリング／薬
物送達ツールの種々の状態を示す。
【図９】 図９Ａおよび９Ｂは、図８Ａ〜８Ｃのコアリング／薬物送達ツールによって作
製され得る、異なるタイプの心筋スライス損傷を示す。
【図１０】 図１０は、本発明の１つの実施形態に従って、ワイヤツールが、どのように心
臓の標的領域部位に導入されるかを示す。
【図１１】 図１１は、どのようにしてワイヤツールが、外側の胸部部位から制御され得る
かを示す。
【図１２】 図１２は、図１０のツールからの持続的損傷によって生じる、血管化の機構を
示す。
【図１３】 図１３は、図１０のワイヤツールの一部の詳細を示す。
【図１４】 図１４は、本発明の１つの実施形態に従って構築された、切開ツールの透視図
である。
【図１５】 図１５は、心室の心臓内壁表面へのチャネル損傷の作製における、図１４のツ
ールの配置を示す。
【図１６】 図１６は、心臓の灌流低下領域への持続性の需要部の作製における、心拍運動
のモニタリングおよび追跡における使用のための、運動モニタリングデバイスを
示す。
【図１７】 図１７は、図１６の運動モニタリングツールの操作を例示する。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年５月８日（２００２．５．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｂ 18/20 Ａ６１Ｂ 17/36 ３４０ Ｆターム(参考） 4C026 AA10 DD03 FF58 4C060 FF01 FF25 FF40 JJ11 JJ29 KK47 KK50 MM25

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 心臓虚血による心機能の損失の危険がある患者を処置する方
    法であって、該方法は、以下： （ａ）該患者の心臓またはその一部を画像化し、（ｉ）心筋の灌流低下領域、
    （ｉｉ）該灌流低下領域の境界に近接する酸素化血液の供給源、ならびに（ｉｉ
    ｉ）該灌流低下領域境界と、該酸素化血液供給部と該境界との間に存在する組織
    の広がりとを含む、標的領域、を同定する工程；ならびに （ｂ）該標的領域全体にわたる複数の部位の各々において、該心臓の心筋層中
    の健常な細胞のコアの周りに損傷の環を生成するために有効なツールを適用する
    工程、を包含する、 方法。
  2. 【請求項２】 前記心筋層中の健常な組織のコアの直径が、約１〜４ｍｍの
    間の寸法を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、遠位組
    織穿孔端部および環状切開縁部を有する切開ツールを用いて、心臓の心外膜領域
    または心内膜領域を通って、下にある心筋層に向かって１〜４ｍｍの深さまで切
    開することによって行われる、方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、遠位組
    織穿孔端部および該端部の周りに配置された複数の収縮可能切開要素を有する切
    開ツールを用いて行われ、ここで、該切開要素は前記標的部位に該切開ツールを
    挿入するために収縮され得、そして一旦該標的部位に入ると展開され得る、方法
    。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、（ｉ）
    複数の流体分配開口部を規定する遠位組織穿孔円錐型末端部品、および（ｉｉ）
    該末端部品と連絡している流体注入コンジット、を有する浸軟ツールを用いて行
    われ、ここで、該ツールが前記心臓の心筋層内に位置する場合、圧力下で該コン
    ジットに供給される流体は、該末端部品の開口部付近において組織浸軟を生成す
    るために有効である、方法。
  6. 【請求項６】 患者の心臓における新脈管形成の刺激に使用するためのツー
    ルであって、該ツールは、以下： 該心臓の選択された標的部位を穿孔するよう適合されたテーパー状の組織穿孔
    部分； 損傷生成要素であって、該組織穿孔部分の周りの１〜４ｍｍの内径の環にて配
    置されるかまたは展開され得る、要素；および 該組織穿孔部分および損傷生成要素に作動可能に連結されたハンドルであって
    、（ｉ）該心臓の外側の選択された標的部位に該組織穿孔部分を配置すること、
    （ｉｉ）該部位に該部分を、心筋層の上側１〜３ｍｍ内に該損傷生成要素を配置
    する深さまで挿入すること、および（ｉｉｉ）該ツールを操作して、該心筋層内
    に組織損傷の環を生成すること、において使用するための、ハンドル、を備える
    、 ツール。
  7. 【請求項７】 前記損傷生成要素が、前記組織穿孔部分の周りに配置された
    鋸状の環を備える、請求項６に記載のツール。
  8. 【請求項８】 請求項６に記載のツールであって、前記損傷生成要素が複数
    のブレードを備え、該ブレードは、前記標的部位における最初の穿孔の間に、前
    記ハンドル内に収縮可能であり、そして該部位内で拡大可能である、ツール。
  9. 【請求項９】 請求項６に記載のツールであって、前記組織穿孔部分は円錐
    形末端部品であり、そして前記損傷生成要素は、（ｉ）該末端部品中に形成され
    た複数の流体分配開口部、および前記ハンドルに取り付けられ、該開口部と連絡
    している流体コンジット、を備え、ここで、該ツールが標的部位内に配置される
    場合、該コンジットを通して圧力下で導入される流体は心筋組織を浸軟するため
    に有効である、ツール。
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