JP3517238B2 - レトロウイルス感染の阻害 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、レトロウイルス感染症の治療、さらに特定
すれば、後天性免疫不全症候群（AIDS）を含むヒト免疫
不全ウイルス（HIV）感染症および関連疾患の治療に関
する。
すれば、後天性免疫不全症候群（AIDS）を含むヒト免疫
不全ウイルス（HIV）感染症および関連疾患の治療に関
する。
発明の背景
レトロウイルス因子は、癌、自己免疫疾患およびAIDS
を含む多くの疾患に関連している。ヒト免疫不全ウイル
ス（HIV）感染は、CD4+Tリンパ球（CD4+細胞）の慢性の
進行性欠乏およびマクロファージの感染症を引き起こ
し、後天性の免疫不全症候群となる。現在では、チミジ
ンのアナログであるジドブジン（AZT）は、HIV感染症の
治療に用いられた最初の抗ウイルス薬剤であるが、類似
の作用機構を有する他の２つの薬剤であるジデオキシイ
ノシン（ddI）およびジデオキシシトシン（ddC）もまた
用いられる。Colley,T.P.ら、New Engl.J.Med.（1990）
322:1340−45;Fischl,M.A.ら、New Engl.J.Med.（198
7）317:185−91。これらの薬剤は、ウイルスの複製を阻
害するのに効果的であり、そしてCD4+細胞濃度を安定化
し得るが、これらは、主なウイルスの貯蔵器官の１つで
あるHIVに感染したマクロファージを排除し得ない。Gar
tner,S.ら、Science（1986）233:215−19。特にHIV宿主
骨髄に伴う激しい毒性もまた、AZT治療のより多い投与
量に関連しており、そしてAIDS患者におけるこの薬剤の
有益な効果は、長引く治療により減少される;AZTに耐性
であるHIV株もまた、治療を受けた患者で観察された。
これらの発見は、HIV感染症の治療のための代替薬剤、
特に異なる機構で作用する薬剤の探求を促進した。
を含む多くの疾患に関連している。ヒト免疫不全ウイル
ス（HIV）感染は、CD4+Tリンパ球（CD4+細胞）の慢性の
進行性欠乏およびマクロファージの感染症を引き起こ
し、後天性の免疫不全症候群となる。現在では、チミジ
ンのアナログであるジドブジン（AZT）は、HIV感染症の
治療に用いられた最初の抗ウイルス薬剤であるが、類似
の作用機構を有する他の２つの薬剤であるジデオキシイ
ノシン（ddI）およびジデオキシシトシン（ddC）もまた
用いられる。Colley,T.P.ら、New Engl.J.Med.（1990）
322:1340−45;Fischl,M.A.ら、New Engl.J.Med.（198
7）317:185−91。これらの薬剤は、ウイルスの複製を阻
害するのに効果的であり、そしてCD4+細胞濃度を安定化
し得るが、これらは、主なウイルスの貯蔵器官の１つで
あるHIVに感染したマクロファージを排除し得ない。Gar
tner,S.ら、Science（1986）233:215−19。特にHIV宿主
骨髄に伴う激しい毒性もまた、AZT治療のより多い投与
量に関連しており、そしてAIDS患者におけるこの薬剤の
有益な効果は、長引く治療により減少される;AZTに耐性
であるHIV株もまた、治療を受けた患者で観察された。
これらの発見は、HIV感染症の治療のための代替薬剤、
特に異なる機構で作用する薬剤の探求を促進した。
ヒト免疫不全ウイルス１型（HIV−１）であるレトロ
ウイルスは、AIDSの病因学的原因である。HIV−１エン
ベロープ糖タンパク質であるgp120は、Ｔリンパ球上、
ならびに単球およびマクロファージ上のCD4レセプター
に特異的に結合する。Ｔリンパ球の感染には、細胞増殖
およびDNA合成が必要であるが、単球の増殖的感染が、
細胞のDNA合成とは無関係に生じ得る（Weinberg,J.B.
ら、（1991）J.Exp.Med.174:1477−82）。HIV−１感染
がCE4+リンパ球を活性化する場合、それは致死的である
が、感染した単球は、ウイルスによる破壊に比較的抵抗
する。従って、これらの細胞は、一旦HIV−１に感染す
ると、このウイルスのための長期生存貯蔵器官としてふ
るまう。これらの細胞は、ウイルスを複製する源である
だけでなく、これら細胞のウイルスに介在される機能不
全が、AIDSの特徴である日和見感染へのかかり易さの増
加に貢献する。
ウイルスは、AIDSの病因学的原因である。HIV−１エン
ベロープ糖タンパク質であるgp120は、Ｔリンパ球上、
ならびに単球およびマクロファージ上のCD4レセプター
に特異的に結合する。Ｔリンパ球の感染には、細胞増殖
およびDNA合成が必要であるが、単球の増殖的感染が、
細胞のDNA合成とは無関係に生じ得る（Weinberg,J.B.
ら、（1991）J.Exp.Med.174:1477−82）。HIV−１感染
がCE4+リンパ球を活性化する場合、それは致死的である
が、感染した単球は、ウイルスによる破壊に比較的抵抗
する。従って、これらの細胞は、一旦HIV−１に感染す
ると、このウイルスのための長期生存貯蔵器官としてふ
るまう。これらの細胞は、ウイルスを複製する源である
だけでなく、これら細胞のウイルスに介在される機能不
全が、AIDSの特徴である日和見感染へのかかり易さの増
加に貢献する。
単球−マクロファージが、HIV−１の貯蔵器官として
ふるまうので、Ｔリンパ球に加えて、この個体群を選択
的に標的とすることは、さらなる研究を正当化する（Fi
nberg,R.W.ら、Science 252:1703−05,1991。Foxのグル
ープからの初期の報告（JADA 118:709−711,1989）は、
ヒト唾液成分がHIV複製をブロックすると指摘した。さ
らに最近、Hattori（FEBS Lett.248:48−52,1989）は、
トリプターゼ（トリプシン様の酵素）のインヒビター
が、HIVにより誘発されるＴ−細胞の合胞体形成を阻害
し得ることを示した。
ふるまうので、Ｔリンパ球に加えて、この個体群を選択
的に標的とすることは、さらなる研究を正当化する（Fi
nberg,R.W.ら、Science 252:1703−05,1991。Foxのグル
ープからの初期の報告（JADA 118:709−711,1989）は、
ヒト唾液成分がHIV複製をブロックすると指摘した。さ
らに最近、Hattori（FEBS Lett.248:48−52,1989）は、
トリプターゼ（トリプシン様の酵素）のインヒビター
が、HIVにより誘発されるＴ−細胞の合胞体形成を阻害
し得ることを示した。
HIV−１感染の種々の強力なモジュレーターの調査に
おいて、本発明者らは、最近、HIV−１感染および／ま
たは複製を遅滞させる阻害活性の内因性の源を同定し
た。
おいて、本発明者らは、最近、HIV−１感染および／ま
たは複製を遅滞させる阻害活性の内因性の源を同定し
た。
抗ウイルス活性に応答し得るこの因子は、セリン白血
球プロテアーゼインヒビター（SLPI）である。SLPIは、
ヒト白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ、ならびに
ヒトトリプシンの強力なインヒビターであり、そして耳
下腺分泌物から精製された（Thompson,R.C.およびK.Ohl
sson,（1986）Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83:6692−96;お
よび米国特許第4,760,130号、これらはいずれも本明細
書中に参考として援用されている）。現在では、SLPI
は、組換えDNA技術により作成されて入手可能である;19
91年６月７日出願の米国特許出願第07/712,354号、1985
年12月４日出願のPCT出願第WO86/03519号、および1985
年12月４日出願の欧州特許出願第85 905 953.7号、これ
らはそれぞれ本明細書中に参考として援用されてい
る）。
球プロテアーゼインヒビター（SLPI）である。SLPIは、
ヒト白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ、ならびに
ヒトトリプシンの強力なインヒビターであり、そして耳
下腺分泌物から精製された（Thompson,R.C.およびK.Ohl
sson,（1986）Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83:6692−96;お
よび米国特許第4,760,130号、これらはいずれも本明細
書中に参考として援用されている）。現在では、SLPI
は、組換えDNA技術により作成されて入手可能である;19
91年６月７日出願の米国特許出願第07/712,354号、1985
年12月４日出願のPCT出願第WO86/03519号、および1985
年12月４日出願の欧州特許出願第85 905 953.7号、これ
らはそれぞれ本明細書中に参考として援用されてい
る）。
HIV−１感染および／または複製をブロックするSLPI
および／またはその誘導体およびアナログの能力は、HI
V−１感染における治療的介入の基礎を提供し得る。
および／またはその誘導体およびアナログの能力は、HI
V−１感染における治療的介入の基礎を提供し得る。
発明の要旨
本発明は、哺乳動物細胞のレトロウイルス感染を予防
または治療する新規な方法、特に、ヒト免疫不全ウイル
ス（HIV）によるヒト細胞の感染および後天性免疫不全
症候群（AIDS）を含む関連疾患を予防する新規な方法を
提供する。
または治療する新規な方法、特に、ヒト免疫不全ウイル
ス（HIV）によるヒト細胞の感染および後天性免疫不全
症候群（AIDS）を含む関連疾患を予防する新規な方法を
提供する。
本発明の範囲に含まれるのは、レトロウイルス感染症
（特にヒトのHIV感染症）を治療するためのセリン白血
球プロテアーゼインヒビター（SLPI）、あるいはそれの
アナログまたは誘導体、および薬学的に受容可能な担体
を含む薬学的な組成物である。
（特にヒトのHIV感染症）を治療するためのセリン白血
球プロテアーゼインヒビター（SLPI）、あるいはそれの
アナログまたは誘導体、および薬学的に受容可能な担体
を含む薬学的な組成物である。
本発明は、SLPIあるいはそのアナログまたは誘導体の
効果的な量をヒト細胞に投与することを包含する、ヒト
細胞のHIV感染の治療方法もまた包含する。
効果的な量をヒト細胞に投与することを包含する、ヒト
細胞のHIV感染の治療方法もまた包含する。
図面の簡単な説明
図１は、SLPIが投与量に依存して単球中のHIV複製を
ブロックすることを示す。水簸したヒト単球をプレート
に蒔き、37℃で１時間HIV±SLPIにさらし、洗浄し、そ
して４日毎に上清を除去して新しい培地を添加しながら
37℃で培養した。この実験でのEC50は、＜0.1μg/ml
（8.5nM）であった。このときの完全阻害は、10μg/ml
（850nM）である。
ブロックすることを示す。水簸したヒト単球をプレート
に蒔き、37℃で１時間HIV±SLPIにさらし、洗浄し、そ
して４日毎に上清を除去して新しい培地を添加しながら
37℃で培養した。この実験でのEC50は、＜0.1μg/ml
（8.5nM）であった。このときの完全阻害は、10μg/ml
（850nM）である。
図２は、SLPI阻害効果が長持ちすることを示す。18日
目においても、HIVはいまだ90％阻害される。
目においても、HIVはいまだ90％阻害される。
発明の詳細な説明
本発明は、レトロウイルスの予防方法、特に哺乳動物
細胞（特にヒト細胞）のHIV感染、および後天性免疫不
全症候群（AIDS）を含む関連疾患の予防方法に関する。
細胞（特にヒト細胞）のHIV感染、および後天性免疫不
全症候群（AIDS）を含む関連疾患の予防方法に関する。
本明細書で用いた用語「薬学的に受容可能な担体」と
は、非毒性であり、活性成分に対して一般的に不活性な
賦形剤であり、この賦形剤は、成分および処方物を投与
される患者に対し不利な作用を及ぼさない。
は、非毒性であり、活性成分に対して一般的に不活性な
賦形剤であり、この賦形剤は、成分および処方物を投与
される患者に対し不利な作用を及ぼさない。
本明細書で用いた用語「効果的な量」とは、SLPIまた
はアナログまたはそれらの誘導体のインビボでHIVに効
果を及ぼすのに十分な、前もって測定された量のことで
ある。
はアナログまたはそれらの誘導体のインビボでHIVに効
果を及ぼすのに十分な、前もって測定された量のことで
ある。
本発明によれば、レトロウイルス感染症は、このよう
な感染の影響を減少するのに十分な投与量で抗レトロウ
イルス薬剤を投与することにより治療される。レトロウ
イルス感染症は、癌、自己免疫疾患、および後天性免疫
不全症候群を含むがこれらに限定されない多くの疾患と
深いつながりがある。ヒト免疫不全ウイルス感染は、本
発明の特に関心の対象である。
な感染の影響を減少するのに十分な投与量で抗レトロウ
イルス薬剤を投与することにより治療される。レトロウ
イルス感染症は、癌、自己免疫疾患、および後天性免疫
不全症候群を含むがこれらに限定されない多くの疾患と
深いつながりがある。ヒト免疫不全ウイルス感染は、本
発明の特に関心の対象である。
種々の抗レトロウイルス薬剤が、本分野では公知であ
る。これらの大部分は、レトロウイルスの逆転写酵素の
活性を阻害し、そしてこれらには、チミジンのアナログ
であるジドブジン（AZT）、ジデオキシイノシン（dd
I）、およびジデオキシシトシン（ddC）を包含する。ジ
ドブジンは、HIV感染症の治療に使用された最初の抗ウ
イルス薬剤である。抗ウイルス薬剤は、一般的に約50mg
/日〜約1000mg/日の範囲の投与量が効果的であり、さら
に特定すると約100mg/日〜約500mg/日、そしてジドブジ
ンの場合は、特に約300mg/日〜約500mg/日である。これ
らの薬剤は、一般的には経口処方物として投与される。
る。これらの大部分は、レトロウイルスの逆転写酵素の
活性を阻害し、そしてこれらには、チミジンのアナログ
であるジドブジン（AZT）、ジデオキシイノシン（dd
I）、およびジデオキシシトシン（ddC）を包含する。ジ
ドブジンは、HIV感染症の治療に使用された最初の抗ウ
イルス薬剤である。抗ウイルス薬剤は、一般的に約50mg
/日〜約1000mg/日の範囲の投与量が効果的であり、さら
に特定すると約100mg/日〜約500mg/日、そしてジドブジ
ンの場合は、特に約300mg/日〜約500mg/日である。これ
らの薬剤は、一般的には経口処方物として投与される。
本発明で用いられるプロテアーゼインヒビターは、当
業者に周知の方法により調製され得る（例えば、米国特
許第4,760,130号；欧州特許出願第85 905 953.7号、PCT
出願第WO86/03519号、および米国特許出願第07/712,354
号、前出を参照のこと）。
業者に周知の方法により調製され得る（例えば、米国特
許第4,760,130号；欧州特許出願第85 905 953.7号、PCT
出願第WO86/03519号、および米国特許出願第07/712,354
号、前出を参照のこと）。
本発明は、純粋な形態で単離されたプロテアーゼイン
ヒビターに関する。好ましくは、本発明のセリンプロテ
アーゼインヒビターは、単一ポリペプチド鎖のタンパク
質であり、これは、ヒト耳下腺分泌物から単離した天然
のセリンプロテアーゼインヒビターと実施上相同であ
り、そして最も好ましくは、生物学的に等価である。天
然のセリンプロテアーゼインヒビターはまた、天然の耳
下腺インヒビターとも呼ばれる。本明細書および請求の
範囲の全体で用いた「生物学的に等価」は、SLPIにより
阻害される単球由来プロテアーゼを阻害する能力を有す
るが、同じ程度である必要はない組成物を意味する。以
下の明細書および請求の範囲全体で用いた「誘導体」
は、天然の耳下腺インヒビターに対するアミノ酸の相同
性の程度を意味し、好ましくは40％より高く、最も好ま
しくは50％より高く、特に好ましいタンパク質の基と天
然の耳下腺インヒビターとの相同性は、60％より高い。
上記の相同性の比率は、２つの配列のうちの小さい方で
見いだされ、２つの配列のうちの大きい方でも見いださ
れる成分のパーセントとして計算される。この成分は４
つの連続したアミノ酸の配列として解釈される。
ヒビターに関する。好ましくは、本発明のセリンプロテ
アーゼインヒビターは、単一ポリペプチド鎖のタンパク
質であり、これは、ヒト耳下腺分泌物から単離した天然
のセリンプロテアーゼインヒビターと実施上相同であ
り、そして最も好ましくは、生物学的に等価である。天
然のセリンプロテアーゼインヒビターはまた、天然の耳
下腺インヒビターとも呼ばれる。本明細書および請求の
範囲の全体で用いた「生物学的に等価」は、SLPIにより
阻害される単球由来プロテアーゼを阻害する能力を有す
るが、同じ程度である必要はない組成物を意味する。以
下の明細書および請求の範囲全体で用いた「誘導体」
は、天然の耳下腺インヒビターに対するアミノ酸の相同
性の程度を意味し、好ましくは40％より高く、最も好ま
しくは50％より高く、特に好ましいタンパク質の基と天
然の耳下腺インヒビターとの相同性は、60％より高い。
上記の相同性の比率は、２つの配列のうちの小さい方で
見いだされ、２つの配列のうちの大きい方でも見いださ
れる成分のパーセントとして計算される。この成分は４
つの連続したアミノ酸の配列として解釈される。
１つの有用なSLPI誘導体は、CLPI、つまり天然の耳下
腺インヒビターの最後の60アミノ酸のみを有する欠損SL
PI分子である。これらの60アミノ酸は以下の通り： 以下のヌクレオチド配列は、上記の60アミノ酸分子を
コードするために用いられた： CLPIは、米国特許出願第07/712,354号に記載のよう
に、SLPI遺伝子から、シグナル配列および成熟SLPIタン
パク質の最初の47アミノ酸に対応するヌクレオチドを、
欠失させることにより構築した。CLPIはまた、PCT出願
第WO86/03519号および欧州特許出願第85 905 953.7号の
両方に記載の実施例８の方法により作成され得る。これ
らの２つの出願の実施例８は、SLPIの作成方法を提唱し
ているが、この方法もまたCLPIを作成するのに用い得
る。CLPIは、SLPIを精製するのに有用な抗体を産生する
のに用いられ得る。例えば、抗体は、E.HarlowおよびD.
Lane著、Antibodies:A Laboratory Manual、92−114頁
（Cold Springs Harbor Laboratory,1988）において検
討された方法により産生され得る。
腺インヒビターの最後の60アミノ酸のみを有する欠損SL
PI分子である。これらの60アミノ酸は以下の通り： 以下のヌクレオチド配列は、上記の60アミノ酸分子を
コードするために用いられた： CLPIは、米国特許出願第07/712,354号に記載のよう
に、SLPI遺伝子から、シグナル配列および成熟SLPIタン
パク質の最初の47アミノ酸に対応するヌクレオチドを、
欠失させることにより構築した。CLPIはまた、PCT出願
第WO86/03519号および欧州特許出願第85 905 953.7号の
両方に記載の実施例８の方法により作成され得る。これ
らの２つの出願の実施例８は、SLPIの作成方法を提唱し
ているが、この方法もまたCLPIを作成するのに用い得
る。CLPIは、SLPIを精製するのに有用な抗体を産生する
のに用いられ得る。例えば、抗体は、E.HarlowおよびD.
Lane著、Antibodies:A Laboratory Manual、92−114頁
（Cold Springs Harbor Laboratory,1988）において検
討された方法により産生され得る。
本明細書で用いた「アナログ」は、HIV感染の阻害に
おいて、SLPIと機能的に生物学的に等価なあらゆる化合
物（例えば、小さな有機化合物を含む）を意味する。こ
のような誘導体およびアナログは、SLPIが単球に結合す
るのを予防する化合物をスクリーニングするために単球
を用いることを包含する、当業者に周知の方法により単
離され得る。アナログもまた、天然のタンパク質と少な
くとも等価な活性、およびある場合にはそれよりも高い
活性を有する特定のSLPI変異タンパク質を含む。特に有
用なSLPI変異タンパク質は、列挙した残基の位置で以下
のアミノ酸の置換を含む:Gly 20、Gly 72、Val 72、お
よびPhe 72。
おいて、SLPIと機能的に生物学的に等価なあらゆる化合
物（例えば、小さな有機化合物を含む）を意味する。こ
のような誘導体およびアナログは、SLPIが単球に結合す
るのを予防する化合物をスクリーニングするために単球
を用いることを包含する、当業者に周知の方法により単
離され得る。アナログもまた、天然のタンパク質と少な
くとも等価な活性、およびある場合にはそれよりも高い
活性を有する特定のSLPI変異タンパク質を含む。特に有
用なSLPI変異タンパク質は、列挙した残基の位置で以下
のアミノ酸の置換を含む:Gly 20、Gly 72、Val 72、お
よびPhe 72。
CLPI変異タンパク質もまた、本発明の範囲内にある。
SLPI変異タンパク質のGly 72、Val 72、およびPhe 72に
対応するCLPI変異タンパク質は、本明細書中でそれぞれ
Gly 25、Val 25、およびPhe 25と呼ばれる。いくつかの
企図されたCLPI変異タンパク質は、以下のアミノ酸配列
を有する： ここで、R7がアラニン、そしてR3、R4、R5、R6、および
R8が、同じまたは異なるアミノ酸であり、そして、R3、
R4、R5、R6、およびR8のうち１つ以上が、メチオニン、
バリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリ
プトファン、リジン、グリシンまたはアルギニンであ
る。アナログとしては、例えば天然のSLPIタンパク質よ
り改善された薬学的特徴を有するSLPIまたはCLPIのPEG
化形態を包含する。PEG化に好適な変異タンパク質は、S
LPIの13、23、52、58、68、および／または75位、およ
びCLPIの対応する５、11、21、および28位にシステイン
残基を有する変異タンパク質を包含する。PEG化するた
めのシステイン変異タンパク質の調製は、1992年３月13
日出願のPCT出願第WO92/16221号に記載されており、そ
れは本明細書中に参考として明確に援用されている。変
異タンパク質を作成する有用な工程は、タンパク質を含
有する溶液にシステインを添加する再生工程を含み得
る。上記システインは、再生を促進し得、そして変異タ
ンパク質中で置換された遊離システインと結合し得る。
当業者に周知の標準的な生化学的技術を用いて、単球か
ら、SLPIに阻害され得るタンパク質（SIP）もまたヒト
単球細胞から単離し得、そしてSLPIにより阻害されるタ
ンパク質加水分解活性を有するタンパク質を精製し得
る。このタンパク質の精製（そして必要であればその配
列を決定し、その遺伝子をクローニングし、そして宿主
細胞中で発現、すなわちSIPを組換え技術で作成）後、
当業者に周知の方法によりSIPのインヒビターをスクリ
ーニングし得る。あるいは、当業者に周知の方法によ
り、その構造を決定し得、そしてそこからインヒビター
もまた設計し得る。
SLPI変異タンパク質のGly 72、Val 72、およびPhe 72に
対応するCLPI変異タンパク質は、本明細書中でそれぞれ
Gly 25、Val 25、およびPhe 25と呼ばれる。いくつかの
企図されたCLPI変異タンパク質は、以下のアミノ酸配列
を有する： ここで、R7がアラニン、そしてR3、R4、R5、R6、および
R8が、同じまたは異なるアミノ酸であり、そして、R3、
R4、R5、R6、およびR8のうち１つ以上が、メチオニン、
バリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリ
プトファン、リジン、グリシンまたはアルギニンであ
る。アナログとしては、例えば天然のSLPIタンパク質よ
り改善された薬学的特徴を有するSLPIまたはCLPIのPEG
化形態を包含する。PEG化に好適な変異タンパク質は、S
LPIの13、23、52、58、68、および／または75位、およ
びCLPIの対応する５、11、21、および28位にシステイン
残基を有する変異タンパク質を包含する。PEG化するた
めのシステイン変異タンパク質の調製は、1992年３月13
日出願のPCT出願第WO92/16221号に記載されており、そ
れは本明細書中に参考として明確に援用されている。変
異タンパク質を作成する有用な工程は、タンパク質を含
有する溶液にシステインを添加する再生工程を含み得
る。上記システインは、再生を促進し得、そして変異タ
ンパク質中で置換された遊離システインと結合し得る。
当業者に周知の標準的な生化学的技術を用いて、単球か
ら、SLPIに阻害され得るタンパク質（SIP）もまたヒト
単球細胞から単離し得、そしてSLPIにより阻害されるタ
ンパク質加水分解活性を有するタンパク質を精製し得
る。このタンパク質の精製（そして必要であればその配
列を決定し、その遺伝子をクローニングし、そして宿主
細胞中で発現、すなわちSIPを組換え技術で作成）後、
当業者に周知の方法によりSIPのインヒビターをスクリ
ーニングし得る。あるいは、当業者に周知の方法によ
り、その構造を決定し得、そしてそこからインヒビター
もまた設計し得る。
SLPI、あるいはそのアナログまたは誘導体（以下、本
化合物）が、HIV感染症に抵抗するためにヒトに用いら
れる場合、本化合物は１つ以上の薬学的に受容可能な担
体を含有する賦形剤中で、経口投与または非経口投与さ
れ得、その比率は、本化合物の可溶性および化学的性
質、選択した投与経路および標準的な生物学的経験によ
り決定される。経口投与のためには、SLPI、あるいはそ
のアナログまたは誘導体は、薬学的に受容可能な担体
中、患者１人につき１日あたり約10mg〜約1000mg、より
好ましくは患者１人につき１日あたり約10mg〜約200m
g、さらに好ましくは患者１人につき１日あたり約20mg
〜約200mgの範囲において前もって測定された量の活性
成分をそれぞれ含有するカプセル、または錠剤などの単
位投与量形態で処方され得る。
化合物）が、HIV感染症に抵抗するためにヒトに用いら
れる場合、本化合物は１つ以上の薬学的に受容可能な担
体を含有する賦形剤中で、経口投与または非経口投与さ
れ得、その比率は、本化合物の可溶性および化学的性
質、選択した投与経路および標準的な生物学的経験によ
り決定される。経口投与のためには、SLPI、あるいはそ
のアナログまたは誘導体は、薬学的に受容可能な担体
中、患者１人につき１日あたり約10mg〜約1000mg、より
好ましくは患者１人につき１日あたり約10mg〜約200m
g、さらに好ましくは患者１人につき１日あたり約20mg
〜約200mgの範囲において前もって測定された量の活性
成分をそれぞれ含有するカプセル、または錠剤などの単
位投与量形態で処方され得る。
非経口投与のためには、SLPI、あるいはそのアナログ
または誘導体は、薬学的に受容可能な賦形剤または担体
との組成物中で、静脈内注射、皮下注射、または筋内注
射により投与される。注射による投与のためには、滅菌
水性媒体中での溶液状態の化合物を用いるのが好まし
く、この媒体には、バッファーまたは保存薬などの他の
溶質、および溶液を等張にする薬学的に受容可能な十分
量の塩またはグルコースが含有され得る。皮下注射は、
好ましい投与経路である。これらの場合の投与量は、経
口投与に関して上述した投与量と実質的に同様である。
または誘導体は、薬学的に受容可能な賦形剤または担体
との組成物中で、静脈内注射、皮下注射、または筋内注
射により投与される。注射による投与のためには、滅菌
水性媒体中での溶液状態の化合物を用いるのが好まし
く、この媒体には、バッファーまたは保存薬などの他の
溶質、および溶液を等張にする薬学的に受容可能な十分
量の塩またはグルコースが含有され得る。皮下注射は、
好ましい投与経路である。これらの場合の投与量は、経
口投与に関して上述した投与量と実質的に同様である。
上記の処方物に好適な賦形剤または担体は、一般的な
薬学上のテキスト中（例えば、「Remington's Pharmace
utical Sciences」、第16版、Mack Publishing Compan
y,Easton,PA,1980年刊）に見出され得、そしてこれは本
明細書中に参考として援用されている。
薬学上のテキスト中（例えば、「Remington's Pharmace
utical Sciences」、第16版、Mack Publishing Compan
y,Easton,PA,1980年刊）に見出され得、そしてこれは本
明細書中に参考として援用されている。
本化合物の投与量は、投与形態および特定の選択した
活性薬剤により変化する。さらに、それは治療を受ける
特定の患者または宿主（ヒトを含む哺乳動物を含む）に
より変化する。一般的に、治療は、本化合物の最適投与
量より実質上少ない投与量で開始される。その後、投与
量は、到達した状況下で最適効果になるまで少しずつ増
加される。概して、本化合物は、いかなる危険または有
害な副作用も引き起こすことのない抗ウイルス性の効果
的な結果を一般的にもたらす濃度レベルで投与されるの
が最も望ましい。宿主細胞のレトロウイルス感染を阻害
するのに十分なレベルの本化合物の血中レベルを維持す
るのが望ましい。これは、宿主細胞のレトロウイルス感
染（例えば、単球へのHIV感染）を予防するのに効果的
である化合物量をインビトロにおいてアッセイし、次い
で、標準的な薬動学技術を用いて、同じ阻害性のレベル
または10〜100倍以上までのレベルに血漿中のレベルを
保つのに必要である化合物量を測定することにより概算
され得る。
活性薬剤により変化する。さらに、それは治療を受ける
特定の患者または宿主（ヒトを含む哺乳動物を含む）に
より変化する。一般的に、治療は、本化合物の最適投与
量より実質上少ない投与量で開始される。その後、投与
量は、到達した状況下で最適効果になるまで少しずつ増
加される。概して、本化合物は、いかなる危険または有
害な副作用も引き起こすことのない抗ウイルス性の効果
的な結果を一般的にもたらす濃度レベルで投与されるの
が最も望ましい。宿主細胞のレトロウイルス感染を阻害
するのに十分なレベルの本化合物の血中レベルを維持す
るのが望ましい。これは、宿主細胞のレトロウイルス感
染（例えば、単球へのHIV感染）を予防するのに効果的
である化合物量をインビトロにおいてアッセイし、次い
で、標準的な薬動学技術を用いて、同じ阻害性のレベル
または10〜100倍以上までのレベルに血漿中のレベルを
保つのに必要である化合物量を測定することにより概算
され得る。
上記の処方物は、HIV感染症を治療するために効果的
であり比較的安全な薬物であるが、これらの処方物を他
の抗ウイルス性薬物または薬剤と同時に投与して有益な
結果が得られる可能性は、排除されない。このような他
の抗ウイルス性薬物または薬剤には、可溶性CD4、ジド
ブジン、ジデオキシシチジン、ホスホノホルマート、リ
ババリン（ribavarin）、抗ウイルス性インターフェロ
ン（例えば、アルファ−インターフェロンまたはインタ
ーロイキン−２）、またはエアロゾルペンタミジンが含
まれる。
であり比較的安全な薬物であるが、これらの処方物を他
の抗ウイルス性薬物または薬剤と同時に投与して有益な
結果が得られる可能性は、排除されない。このような他
の抗ウイルス性薬物または薬剤には、可溶性CD4、ジド
ブジン、ジデオキシシチジン、ホスホノホルマート、リ
ババリン（ribavarin）、抗ウイルス性インターフェロ
ン（例えば、アルファ−インターフェロンまたはインタ
ーロイキン−２）、またはエアロゾルペンタミジンが含
まれる。
本発明は、以下の実施例により例示される。
実施例1. 末梢血単球（PBM）を、健康な提供者から水
簸により単離し、培養プレートに蒔き、そして数日間イ
ンキュベートした。SLPIをHIV（Bal）と混合し、そして
37℃で１時間PBMに加えた。細胞を洗浄し、そして培地
を交換してさらに培養し、３日毎に上清の逆転写酵素の
測定を行った。本発明者らは、１μg/mlの濃度で、SLPI
が効果的にHIV複製をブロックすることを見出した（図
１）。≦20μg/mlの濃度では、SLPI阻害が減少する。阻
害性効果が長く続き、18日間かなりの阻害が観察される
（図２）。
簸により単離し、培養プレートに蒔き、そして数日間イ
ンキュベートした。SLPIをHIV（Bal）と混合し、そして
37℃で１時間PBMに加えた。細胞を洗浄し、そして培地
を交換してさらに培養し、３日毎に上清の逆転写酵素の
測定を行った。本発明者らは、１μg/mlの濃度で、SLPI
が効果的にHIV複製をブロックすることを見出した（図
１）。≦20μg/mlの濃度では、SLPI阻害が減少する。阻
害性効果が長く続き、18日間かなりの阻害が観察される
（図２）。
実施例2. PBMを、実施例１と同様にプレートに蒔いて
インキュベートした。SLPIを約１時間細胞に加えて、次
いで細胞を洗浄し、そしてHIVで処理した。培地を交換
して、実施例１のようにアッセイした。本発明者らは、
細胞をSLPIで前処理した場合は、細胞をSLPIおよびHIV
の混合物で処理した場合より、HIVのブロッキングにお
いてSLPIがより効果的であることを発見した。
インキュベートした。SLPIを約１時間細胞に加えて、次
いで細胞を洗浄し、そしてHIVで処理した。培地を交換
して、実施例１のようにアッセイした。本発明者らは、
細胞をSLPIで前処理した場合は、細胞をSLPIおよびHIV
の混合物で処理した場合より、HIVのブロッキングにお
いてSLPIがより効果的であることを発見した。
実施例3. 本発明者らはまた、単球をＴ−細胞に替えて
はいるが本質的に実施例１と同じプロトコールを用い
て、Ｔ−細胞中でSLPIがHIV複製の阻害に効果的である
ことを証明した。
はいるが本質的に実施例１と同じプロトコールを用い
て、Ｔ−細胞中でSLPIがHIV複製の阻害に効果的である
ことを証明した。
実施例4. ヒトＴ−リンパ球性細胞株（Ｈ−９）を、10
％ウシ胎児血清（FCS）および１リットルあたり200マイ
クログラムのゲンタマイシンの入ったRPMI 1640中での
懸濁培養で維持した。SLPIを、１ミリリットルあたり10
0マイクログラムの最終濃度で、培養培地に添加した。2
4時間後、細胞を洗浄し、HIV株III Bで４時間接種し、
再度洗浄し、そして１ミリリットルあたり細胞500,000
個の密度で再懸濁した。再懸濁直後（Ｔ＝０）または再
懸濁の２日後（Ｔ＝２）に、培地が供給され、そして１
ミリリットルあたり100マイクログラムの最終濃度でSLP
Iを維持した。２日毎に培養上清を集めて、そして培養
物には培地を補給した。感染後８日目に集めた上清を、
ポリ（rA）−オリゴ（dT）テンプレートへのトリチウム
化チミジンの取り込みを測定することにより、逆転写酵
素活性についてアッセイした。
％ウシ胎児血清（FCS）および１リットルあたり200マイ
クログラムのゲンタマイシンの入ったRPMI 1640中での
懸濁培養で維持した。SLPIを、１ミリリットルあたり10
0マイクログラムの最終濃度で、培養培地に添加した。2
4時間後、細胞を洗浄し、HIV株III Bで４時間接種し、
再度洗浄し、そして１ミリリットルあたり細胞500,000
個の密度で再懸濁した。再懸濁直後（Ｔ＝０）または再
懸濁の２日後（Ｔ＝２）に、培地が供給され、そして１
ミリリットルあたり100マイクログラムの最終濃度でSLP
Iを維持した。２日毎に培養上清を集めて、そして培養
物には培地を補給した。感染後８日目に集めた上清を、
ポリ（rA）−オリゴ（dT）テンプレートへのトリチウム
化チミジンの取り込みを測定することにより、逆転写酵
素活性についてアッセイした。
表１に示すように、SLPIで前処理した細胞では、SLPI
を感染直後または感染後２日目に添加すると、ウイルス
の複製をそれぞれ約62％および約54％阻害した。
を感染直後または感染後２日目に添加すると、ウイルス
の複製をそれぞれ約62％および約54％阻害した。
実施例5. 1000倍に濃縮したHIV株III Bを、接種前に氷
上で６時間、１ミリリットルあたり100マイクログラム
のSLPIとインキュベートした以外は、実施例４に記載し
たように実験を行った。このHIV/SLPI混合物を、接種の
４時間前に1000倍に希釈した。
上で６時間、１ミリリットルあたり100マイクログラム
のSLPIとインキュベートした以外は、実施例４に記載し
たように実験を行った。このHIV/SLPI混合物を、接種の
４時間前に1000倍に希釈した。
表２に示したように、SLPIで前処理したウイルスおよ
び細胞を用いて、SLPIを感染直後および感染後２日目に
添加すると、ウイルスの複製をそれぞれ約64％および約
26％阻害した。
び細胞を用いて、SLPIを感染直後および感染後２日目に
添加すると、ウイルスの複製をそれぞれ約64％および約
26％阻害した。
実施例6. 細胞が純粋であった、すなわち接種前にSLPI
と培養しなかった以外は、実施例５にあるように実験を
行った。純粋な細胞およびSLPIで前処理したウイルスを
用いて、SLPIを感染直後および感染後２日目に添加する
と、ウイルスの複製をそれぞれ約59％および約32％阻害
した（表３）。
と培養しなかった以外は、実施例５にあるように実験を
行った。純粋な細胞およびSLPIで前処理したウイルスを
用いて、SLPIを感染直後および感染後２日目に添加する
と、ウイルスの複製をそれぞれ約59％および約32％阻害
した（表３）。
実施例7. 細胞もウイルスも接種前にSLPIにさらさなか
った以外は、実施例４−６にあるように実験を行った。
純粋な細胞および純粋なウイルスを用いて、SLPIを感染
直後および感染後２日目に添加すると、ウイルスの複製
をそれぞれ約50％および約42％阻害した（表４）。表５
は、感染後４日目、６日目、および８日目にアッセイし
た培養上清中に存在する逆転写酵素活性を示す。
った以外は、実施例４−６にあるように実験を行った。
純粋な細胞および純粋なウイルスを用いて、SLPIを感染
直後および感染後２日目に添加すると、ウイルスの複製
をそれぞれ約50％および約42％阻害した（表４）。表５
は、感染後４日目、６日目、および８日目にアッセイし
た培養上清中に存在する逆転写酵素活性を示す。
実施例8. ウイルス複製に及ぼす種々のSLPI変異タンパ
ク質の効果もまた研究した。純粋なＨ−９細胞を、実施
例７にあるように純粋なウイルスと４時間インキュベー
トした。洗浄後、細胞を１ミリリットルあたり細胞500,
000個の密度で、１ミリリットルあたり30マイクログラ
ムのSLPIまたは表６に示したSLPI変異タンパク質を含む
培地に再懸濁した。培養上清を、逆転写酵素活性につい
て８日後にアッセイした（表６）。
ク質の効果もまた研究した。純粋なＨ−９細胞を、実施
例７にあるように純粋なウイルスと４時間インキュベー
トした。洗浄後、細胞を１ミリリットルあたり細胞500,
000個の密度で、１ミリリットルあたり30マイクログラ
ムのSLPIまたは表６に示したSLPI変異タンパク質を含む
培地に再懸濁した。培養上清を、逆転写酵素活性につい
て８日後にアッセイした（表６）。
実施例9. 接種後に、細胞を１ミリリットルあたり100
マイクログラムのSLPIまたはPhe 72変異タンパク質を含
む培地に再懸濁した以外は、実施例８にあるように実験
を行った。培養上清を、逆転写酵素活性について、感染
後２日目、４日目、６日目、８日目および10日目にアッ
セイした（表７）。表６および７は、Phe−72変異タン
パク質の効果が、特に顕著であったことを示す。
マイクログラムのSLPIまたはPhe 72変異タンパク質を含
む培地に再懸濁した以外は、実施例８にあるように実験
を行った。培養上清を、逆転写酵素活性について、感染
後２日目、４日目、６日目、８日目および10日目にアッ
セイした（表７）。表６および７は、Phe−72変異タン
パク質の効果が、特に顕著であったことを示す。
実施例10. SLPI単独の影響を測定するために、１ミリ
リットルあたり100マイクログラムのSLPIと培養したま
たはSLPIと培養しなかった200,000個のＨ−９細胞を用
いて、Ｈ−９細胞増殖を評価した。培養物に2.5マイク
ロキュリーのトリチウム化チミジンを含む培地を、０日
目、１日目、および２日目に加えた；取り込み総数を、
１日目、２日目、および３日目に測定した。表８に示す
ように、SLPIはこれらの細胞にとって毒性ではない。
リットルあたり100マイクログラムのSLPIと培養したま
たはSLPIと培養しなかった200,000個のＨ−９細胞を用
いて、Ｈ−９細胞増殖を評価した。培養物に2.5マイク
ロキュリーのトリチウム化チミジンを含む培地を、０日
目、１日目、および２日目に加えた；取り込み総数を、
１日目、２日目、および３日目に測定した。表８に示す
ように、SLPIはこれらの細胞にとって毒性ではない。
実施例11. 本発明者らは、前単球細胞株U1を用いて、
慢性的に感染した細胞からのウイルス産生の阻害もまた
研究した。U1の懸濁培養物を、10％FCSおよび１リット
ルあたり200マイクログラムのゲンタマイシンの入ったR
PMI中に維持した。細胞を集め、洗浄し、そして１ミリ
リットルあたり細胞250万個の密度で懸濁した。懸濁し
た細胞を、１ミリリットルあたり100または200マイクロ
グラムのSLPIを含む培地中または培地だけの中で終夜培
養した。13−ホルボール−12−ミリステートアセテート
（PMA）を１マイクロモラーの最終濃度での添加によ
り、ウイルスが誘発された。48時間後、細胞培養上清を
逆転写酵素活性について、実施例４−９にあるようにア
ッセイした。表９に示すように、SLPIは、これらの慢性
的に感染した細胞からのウイルス産生を著しく阻害し
た。
慢性的に感染した細胞からのウイルス産生の阻害もまた
研究した。U1の懸濁培養物を、10％FCSおよび１リット
ルあたり200マイクログラムのゲンタマイシンの入ったR
PMI中に維持した。細胞を集め、洗浄し、そして１ミリ
リットルあたり細胞250万個の密度で懸濁した。懸濁し
た細胞を、１ミリリットルあたり100または200マイクロ
グラムのSLPIを含む培地中または培地だけの中で終夜培
養した。13−ホルボール−12−ミリステートアセテート
（PMA）を１マイクロモラーの最終濃度での添加によ
り、ウイルスが誘発された。48時間後、細胞培養上清を
逆転写酵素活性について、実施例４−９にあるようにア
ッセイした。表９に示すように、SLPIは、これらの慢性
的に感染した細胞からのウイルス産生を著しく阻害し
た。
本発明についての以上の記載は、例示および説明の目
的のための典型である。種々の改変は、本発明の主旨お
よび範囲から逸脱せずに成し得ることは、理解されるべ
きである。従って、ここに記載の請求の範囲は、このよ
うな全ての改変を含んで解釈されるように意図されてい
る。
的のための典型である。種々の改変は、本発明の主旨お
よび範囲から逸脱せずに成し得ることは、理解されるべ
きである。従って、ここに記載の請求の範囲は、このよ
うな全ての改変を含んで解釈されるように意図されてい
る。
フロントページの続き
(73)特許権者 999999999
ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッ
ド ステイツ オブ アメリカ，アズ
レプリゼンテッド バイ ザ セクレタ
リー，デパートメント オブ ヘルス
アンド ヒューマン サービシーズ
アメリカ合衆国 メリーランド 20892,
ベセスダ，ボックス オーティーティ
ー，オフィス オブ テクノロジー ト
ランスファー，デパートメント オブ
ヘルス アンド ヒューマン サービシ
ーズ（番地なし)
(72)発明者 アイゼンバーグ，ステファン
アメリカ合衆国 コロラド 80303，ボ
ールダー，ペンシルバニア プレイス
5664
(72)発明者 ワール，シャロン エム.
アメリカ合衆国 メリーランド 20878,
ゲイザーズバーグ，ロングドラフト ロ
ード 17121
(72)発明者 トンプソン，ロバート シー.
アメリカ合衆国 コロラド 80303，ボ
ールダー，リーハイ ストリート 1820
(56)参考文献 Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅ
ｓ．，Ｖｏｌ．14，Ｎｏ．20（1986）,
ｐ．7883−7896
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏ
ｌ．96，Ｎｏ．１（1995），ｐ．456−
464
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C12N 15/00 - 15/90
C12N 9/99
ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＰｕｂＭｅｄ
Claims (4)
- 【請求項１】ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を処置
する医薬の製造のための、セリン白血球プロテアーゼイ
ンヒビター（SLPI）、または１つもしくは数個のアミノ
酸の付加、置換、もしくは欠失を有し、かつSLPIの活性
を有する、SLPIの変異タンパク質を含む組成物であっ
て、ここで、細胞のHIV感染が、該セリン白血球プロテ
アーゼインヒビターによって阻害される、組成物。 - 【請求項２】ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を阻害
するための組成物であって、該HIVによる細胞の感染を
ブロックするのに十分な量のSLPI、または１つもしくは
数個のアミノ酸の付加、置換、もしくは欠失を有し、か
つSLPIの活性を有する、SLPIの変異タンパク質を含む、
組成物。 - 【請求項３】前記ヒト免疫不全ウイルス（HIV）が、HIV
−１である、請求項１または２に記載の組成物。 - 【請求項４】前記SLPIの変異タンパク質が、SLPIのPhe
72変異タンパク質、SLPIのGly 20変異タンパク質、S
LPIのGly 72変異タンパク質、およびSLPIのVal 72変
異タンパク質からなる群から選択される、請求項１〜３
のいずれか１項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94336992A | 1992-09-09 | 1992-09-09 | |
| US07/943,369 | 1992-09-09 | ||
| PCT/US1993/008486 WO1994006454A2 (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Inhibitiion of retrovirus infection |
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|---|---|---|---|
| JP2003271629A Division JP2004002455A (ja) | 1992-09-09 | 2003-07-07 | レトロウイルス感染の阻害 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08505042A JPH08505042A (ja) | 1996-06-04 |
| JP3517238B2 true JP3517238B2 (ja) | 2004-04-12 |
Family
ID=25479533
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50816294A Expired - Fee Related JP3517238B2 (ja) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | レトロウイルス感染の阻害 |
| JP2003271629A Withdrawn JP2004002455A (ja) | 1992-09-09 | 2003-07-07 | レトロウイルス感染の阻害 |
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