CN1144488A - 新型呼吸道病毒性疾病治疗药物 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种防治病毒性疾病的药剂，其活性成分为抗白细胞蛋白酶(ALP)。含有ALP作活性成分的配方对抗病毒性疾病特别有效，尤其是针对由Clara类胰蛋白酶激活的病毒引起的病毒性疾病，也即含有包膜糖蛋白、并通过感染呼吸道进行复制的病毒，如：流感病毒，副流感病毒，RS病毒，麻疹病毒和流行性腮腺炎病毒。

Description

新型呼吸道病毒性疾病治疗药物
发明领域
本发明涉及一种防治病毒性疾病的药剂，其活性成份是抗白细胞蛋白酶(以下简称ALP)。更具体地说，本发明涉及一种含ALP作活性成份，用以防治由Clara类胰蛋白酶激活的病毒所导致呼吸道病毒性疾病的药剂。
发明背景
ALP存在于外分泌物中，如：支气管粘液，唾液，精液，宫颈粘液和鼻涕中。它是一种丝蛋白酶抑制剂，分子量12KDa，包含107个氨基酸残基。它也被认为是与分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)，支气管粘液抑制剂，粘性蛋白酶抑制剂和人精液抑制剂相同的物质。ALP的氨基酸序列已被测定(专利公开号：WO86/03497)。其蛋白基团也被分离并测序(专利公开号：WO86/03519)。
从同源性比较，已知ALP包含两个抑制剂区，一个是N-端区，被认为起抑制多种胰蛋白酶样酶作用，另一个是C-端区，通过X-衍射晶体结构分析，认为与胰凝乳蛋白酶结合，并具有抑制弹性蛋白酶的作用[M.G.Gruetter，The EMBO.Journal.Vol.7，No.2，PP.345-351(1988)]。
由于ALP可抑制胰凝乳蛋白酶样酶如白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G，又可抑制胰蛋白酶样酶如胰蛋白酶，纤溶酶，激肽释放酶和凝血酶等，已知它与肺气肿，关节炎，肾小球肾炎，牙周炎，肌肉萎缩，肿瘤侵入(专利公开号：WO86/03497)，慢性支气管炎和慢性宫颈炎(日本未受审查专利公开号62-259591)有关。当然，ALP在病毒性疾病中的作用还是未知的。
病毒感染有以下几步，1)病毒附着于靶细胞之膜受体上，2)病毒包膜与靶细胞膜间发生膜融合，3)病毒基因组传输到靶细胞内。在发生膜融合的步骤2)中，病毒包膜中的糖蛋白前体必须转化成有膜融合活性的成熟病毒包膜糖蛋白形式。通过蛋白分解完成这步转化后，病毒获得了使病毒包膜与呼吸道细胞膜融合的能力。流感病毒中的血凝素(HA)和仙台(Sendai)病毒(副粘液副流感一型病毒)中的F0是其包膜糖蛋白前体，它们的蛋白分解断裂对病毒感染性表达及病毒复制都是必需的。
近期的发明者们已成功地从鼠肺中分离一种新的精氨酸特异性丝蛋白酶，命名为“Clara类胰蛋白酶”(tryptase Clara)(The Journal of Biological Chemistry，Vol.267，PP.13573-13579，1992)。
Clara类胰蛋白酶将仙台病毒中的F0断裂成两个亚单位F1和F2，在试管内以剂量依赖方式激活该病毒的感染性。另外，已经知道在鼠肺中Clara类胰蛋白酶抗体抑制仙台病毒的蛋白分解激活作用，从而抑制病毒复制和鼠肺上的病理改变(Journal of Virology.Vol.66，PP.7211-7216，1992)。
此外，Clara类胰蛋白酶也断裂流感病毒A/Aichi/2/68(H3N2)中的HA成HA1和HA2(TheJournal of Biological Chemistry，Vol.267，PP.13573-13579，1992)。
总的来说，Clara类胰蛋白酶被认为是决定在呼吸道中接触性传染病毒之致病性的一个主要因素。
本发明者们此前已发现肺的表面活性剂可抑制Clara类胰蛋白酶断裂病毒包膜糖蛋白前体，从而阻断了病毒对支气管粘上皮细胞感染及病毒复制(专利公开号：WO94/00181，FEBS Letters，322，115-119(1993))。
发明内容
为寻找抑制Clara类胰蛋白酶激活病毒的物质，本发明者们不断研究，结果发现ALP能够显著抑制由Clara类胰蛋白酶引起的病毒激活，从而达到抑制被病毒感染动物体内之病毒复制的目的。本发明也因此得以完成。
本发明提供一种含ALP作活性成份的防治病毒性疾病的药剂。
依据本发明所使用的ALP不仅包括天然分离纯化的和使用基因工程方法(如，用专利公开号：WO86/03519，WO89/06239，日本未经审查专利公开No.62-259591，No.3-123490等提供的方法)制备的ALP，也包括对ALP氨基酸序列的某些部分作取代，消去，插入和加成处理、具有与ALP同样活性的蛋白。
本发明之防治药剂所针对的病毒性疾病包括由以下病毒所引起的疾病：流感病毒(influenza virus)，副粘病毒(paramyxovirus)，呼吸道合胞体病毒(respiratorysyncytial virus)(以下简称“RS病毒”)，鼻病毒(rhinovirus)，冠状病毒(coronavirus)，呼吸道肠道病毒(reovirus)，腺病毒(adenovirus)，柯萨奇病毒(Coxsackie virus)，艾柯病毒(echovirus)，单纯疱疹病毒(simple herpes virus)，轮状病毒(rotavirus)，肠道病毒(enterovirus)，脊髓灰质炎病毒(poliovirus)，巨细胞病毒(cytomegalovirus)，带状水痘病毒(varicella zoster virus)和爱滋病毒(HIV)。但它更适合感染发生在呼吸道上的病毒性疾病，而该感染是由于Clara类胰蛋白酶所激活的病毒引起的，也即有包膜的病毒，如流感病毒，副粘病毒，RS病毒，麻疹病毒(measles virus)和流行性腮腺炎病毒(mumps virus)。
附图简述
图1显示了ALP对Clara类胰蛋白酶断裂仙台病毒包膜之糖蛋白前体F0的抑制作用。
图2显示了ALP对Clara类胰蛋白酶断裂流感病毒包膜之糖蛋白前体HA的抑制作用。
图3显示了ALP对在培养细胞中仙台病毒和流感病毒感染的抑制作用。其中“A”代表仙台病毒感染实验，“B”代表流感病毒感染实验。
图4显示了ALP对感染流感病毒(鼠耐(mouse-adapted)流感病毒A/Asia/1/57(H2N2))鼠的作用情况。“A”表示鼠肺上病毒的效价，“B”表示肺部受损害程度。“A”中，实线代表没有ALP时病毒的效价，虚线代表有ALP时病毒的效价，空心圆圈代表病毒总效价，实心圆圈代表活性病毒效价。在箭头所指的点上给予ALP。
发明的最佳实施方案
以下将对ALP对病毒性疾病作用情况作描述，在每个实验中使用下列的ALP，病毒和类胰蛋白酶。ALP
所使用的天然ALP，依照日本未经审查的专利公开62-259591提供的方法制备。病毒
所使用的病毒为仙台病毒，流感病毒[流感病毒A/Aichi/2/68(H3N2)和鼠耐流感病毒A/Asia/1/57(H2N2)]。在发育鸡卵的羊膜腔中培养的仙台病毒和流感病毒被悬浮于不含钙的磷酸盐缓冲液中，比率为254HAU/ml(血细胞凝集作用单位(hemagglutination unit)/毫升)。Clara类胰蛋白酶
依据Kido的方法，Clara类胰蛋白酶由鼠肺中制得(The Journal of BiologicalChemistry，Vol.267，PP.13573-13579，1992)。
鼠肺用生理盐水清洗后用剪刀剪碎，在PH5.5条件下匀化，然后离心，所得的上清液用作提取物。该粗提取物通过一个CM-52 Cellulose柱(商品名)和一个CM-52 Sephadex柱(商品名)作离子交换色谱分离，收集活性组分，其活性用Boc-Gln-Ala-Arg-MCA作底物来测定。所收集的活性组分通过一个精氨酸-Sepharose柱(商品名)作亲和色谱分离，该柱对丝蛋白酶特异性吸附。通过特异性吸附收集洗脱液中的胰蛋白酶样酶。最后酶溶液通过凝胶过滤柱，收集活性组分，分离纯化得Clara类胰蛋白酶。ALP抑制病毒蛋白断裂实验：(实施例1--仙台病毒)
实验依照The Journal of Virology，Vol.66，PP.7211-7216，1992所提供的方法进行。
Clara类胰蛋白酶50μg/ml和不同浓度的ALP(10nM，100nM和1μM)溶于蒸馏水中，在0℃下，预温育5分钟，然后测定生长在LLC-MK2细胞中用[3H]胺基葡萄糖标记的灭活仙台病毒的F0蛋白的可断裂性。图1显示用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺电泳所作的分析结果。
结果发现ALP以剂量依赖的方式抑制Clara类胰蛋白酶断裂F0成亚单位F1、F2，在1μM时100％抑制。(实施例2--流感病毒)
依据The Journal of Biological Chemistry，Vol.267，PP.13573-13579，1992和[实施例1]中提供的方法对Clara类胰蛋白酶断裂流感病毒(流感病毒A/Aichi/2/68(H3N2))中的HA蛋白成HA1和HA2进行研究。
如图2所示，ALP以剂量依赖的方式抑制Clara类胰蛋白酶断裂HA成亚单位HA1和HA2。ALP抑制病毒感染实验(体外)(实施例3--仙台病毒)
此项实验依照专利公开号WO94/00131提供的方法进行。Clara类胰蛋白酶(20μg/ml)和不同浓度的ALP(0.1，10，100和1000nM)在生理盐水中0℃预温育20分钟。然后，在37℃下用此反应混合液处理生长在LLC-MK2细胞中的灭活仙台病毒5分钟。反应用抑蛋白酶肽(100μg/ml)终止，通过此处理所得的活性仙台病毒再加到LLC-MK2细胞中培养15小时，之后，CIU(细胞感染单位Cell Infecting Unit)用免疫荧光细胞计数法测定。病毒感染性由CIU效价(log10CIU/ml)表达。(实施例4--流感病毒：流感病毒A/Aichi/2/68(H3N2))
实验处理过程，CIU测定及病毒感染性效价测定方法同实施例3，只是用流感病毒(流感病毒A/Aichi/2/68(H3N2))代替仙台病毒，用MDCK细胞代替LLC-MK2细胞。
图3显示了ALP对仙台病毒和流感病毒感染的抑制作用。灭活病毒在用Clara类胰蛋白酶处理前的效价分别为1×104 CIU/ml和1.2×104 CIU/ml，用Clara类胰蛋白酶激活后分别上升至4×106 CIU/ml和1.8×106 CIU/ml。
以剂量依赖方式加入ALP(1nM-1μM)，ALP可减弱这两种病毒的感染性，并抑制Clara类胰蛋白酶对病毒包膜糖蛋白的断裂作用。100nM-1μM浓度范围内可观察ALP几乎100％的抑制病毒感染作用。ALP对病毒感染之抑制作用的实验(体内)(实施例5--ALP抗流感作用动物实验)
本实验依照Journal of Virology，Vol.66，PP.7211-7216，1992中所描述方法进行。
具体地说，SD老鼠(3周龄，体重：120g，日本Charles River公司出产)鼻内感染1×104斑块形成单位(plaque-forming unit PFU)的流感病毒(鼠耐流感病毒A/Asia/1/57(H2N2))，在病毒感染后，每只鼠每8小时鼻内给药ALP 6μg(50μl)共15次，对照组给50μl生理盐水。在指定的时间内，每24小时宰杀三只老鼠，测定肺匀浆中总病毒和活性病毒效价。
总的肺部炎症用肉眼观察的损害程度来表达，肺损害程度分0～4共5档，分别代表不同程度的肝样变，也即棕色区对肺的总表面积之比。损害程度规定为，相对于肺的总表面积，0档为0％的肝样变，1档为1～25％，2档为26～50％，3档为51～75％，4档为76～100％。
结果见图4。
感染流感病毒(鼠耐流感病毒A/Asia/1/57(H2N2))并给生理盐水的老鼠，在第5天病毒效价增至2000倍，其中至少95％为活性病毒。可观察到严重的肺部炎症，第7天达到峰值，并持续到第9天。
相反，对于那些鼻腔每次给药ALP 6μg每鼠共15次的老鼠，到第5天仅显示小的病毒效价增加，约为10倍。仅相当于没给ALP鼠的病毒效价的0.5％。此外，这些略微增加的病毒中的95％仍保持灭活。肺部炎症在第5天达到峰值1档，炎症情况仅显示少量的增加。
因此，ALP明显地抑制了病毒感染的造成的肺损害的扩大，证明了其抑制病毒感染发展的作用。方法和剂量
根据本发明，用以防治病毒性疾病的单剂量为：对于婴儿含ALP 0.1μg～500mg，优选为1μg～100mg，更优选为10μg～10mg；对成人含ALP 0.5μg～1000mg，优选为5μg～500mg，更优选为50μg～50mg。药品溶于电解质溶液如水或生理盐水中，其浓度调为0.1～500mg/ml，优选为0.5～200mg/ml，更优选为1～100mg/ml，在病毒感染之前或病毒性疾病发病之后将其灌入或喷入呼吸道中，或也可采用漱口剂形式。
本发明中的防治药剂也可根据需要加入药品添加剂如：稳定剂，防腐剂，等渗剂，缓冲剂或悬浮剂；或加入药剂如：支气管扩张剂，镇咳剂，抗过敏剂，退热镇痛剂，抗生素，合成抗菌药物或别的抗病毒药物。剂型可以是液剂，或供使用前悬浮的粉末剂或气雾剂，也可装填在小瓶，安瓶或别种密封容器中做成防腐制剂。
工业实用性：
因此，ALP可显著地抑制Clara类胰蛋白酶对病毒的激活并抑制病毒在动物体内的复制。
因此，包含ALP为活性成分的配方可有效地应用于防治病毒性疾病，特别是针对由Clara类胰蛋白酶激活的病毒引发的病毒性疾病，也即那些感染呼吸道的有包膜糖蛋白的病毒，如：流感病毒，副流感病毒，RS病毒，麻疹病毒和流行性腮腺炎病毒。

Claims (13)

1.一种含有抗白细胞蛋白酶作活性成份的Clara类胰蛋白酶抑制剂。
2.一种含有抗白细胞蛋白酶作活性成份的防治病毒性疾病的药剂。
3.如权利要求2的防治病毒性疾病的药剂，其中，病毒是指含有包膜糖蛋白，通过感染呼吸道进行复制的病毒。
4.如权利要求2或3的防治病毒性疾病的药剂，其中，病毒是指由Clara类胰蛋白酶激活的病毒。
5.如权利要求2，3或4的防治病毒性疾病的药剂，其中，病毒为流感病毒，副流感病毒，RS病毒，麻疹病毒和流行性腮腺炎病毒。
6.一种治疗病毒性疾病的方法，其中，病人被给予有医疗效能的抗白细胞蛋白酶。
7.如权利要求6的治疗病毒性疾病的方法，其中，病毒是指含有包膜糖蛋白，通过感染呼吸道进行复制的病毒。
8.如权利要求6或7的治疗病毒性疾病的方法，其中，病毒是指由Clara类胰蛋白酶激活的病毒。
9.如权利要求6，7或8的治疗病毒性疾病的方法，其中，病毒为流感病毒，副流感病毒，RS病毒，麻疹病毒和流行性腮腺炎病毒。
10.抗白细胞蛋白酶用于制备治疗病毒性疾病的药物组合物的应用。
11.如权利要求10的用途，其中，病毒是指含有包膜糖蛋白，通过感染呼吸道进行复制的病毒。
12.如权利要求10或11的用途，其中，病毒是指由Clara类胰蛋白酶激活的病毒。
13.如权利要求10，11或12的用途，其中，病毒为流感病毒，副流感病毒，RS病毒，麻疹病毒和流行性腮腺炎病毒。
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