JP3513795B2 - Ａｐｃポリペプチドの前駆体蛋白質およびその診断的使用 - Google Patents

Ａｐｃポリペプチドの前駆体蛋白質およびその診断的使用

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、アミロイドプラークコア（amyl
oid plaque core）（ＡＰＣ）ポリペプチドの前駆体
蛋白質、前記前駆体蛋白質の断片、および前記前駆体蛋
白質および断片の診断的使用に関する。さらに、本発明
は、前記前駆体蛋白質の遺伝情報を指定するＤＮＡ、こ
のＤＮＡの断片、および前記ＤＮＡおよび断片の診断的
使用に関する。
【０００２】アルツハイメル病は、１９０７年に、ドイ
ツ国の神経学者のアロイス・アルツハイメル（Ａlois
Ａlzheimer）氏によって最初に独立の臨床的および病理
学的実在として記載された［アルツハイメル（Ａlzheim
er）、Ａ．（１９０７）、ゼントラブラット・フール・
ネルベンハイルクンデ・ウント・プシキアトリエ（Ｚen
tralblatt fur Ｎervenheilkunde und Ｐsychiatri
e）、１７７−１７９］。それは老齢者の最も普通の変
質的脳の病気である。アメリカ単独において、現在約２
００万人がこの病気に悩まされており、そして毎年少な
くとも１００，０００人が死亡している［ウルトマン
（Ｗurtman）、Ｒ.Ｊ.（１９８５）、Ｓci．Ａm．２５
２、４８−５６］。
【０００３】この病気は年令４０〜８０才の人に現われ
る。影響を受けた人は記憶および集中能力を徐々に失
う。精神の変質の状態は、３〜１０年以内に、患者が話
すこと、考えること、または自分自身の面倒を見ること
が出来なくなるまで、進行し、そして最後に死亡する。
この痴呆の原因は未知である。明確な診断または治療は
いずれも存在しない。
【０００４】アルツハイメル病で死亡した人の脳の剖検
は、顕微鏡下で典型的な変化を示す。
【０００５】神経単位の数は、ことに頭頂葉において、
すなわち、記憶の機能が局在化する脳の部分において、
減少していた。常態でアセチルコリンを放出する神経単
位の損失を、同様に、見ることができる。さらに、３つ
の極めて異常な構造が脳皮質に現われ、これらの構造は
健康な人の脳において存在せず、こうして診断に使用さ
れる（死亡後）： １） 細胞内神経原線維 ［ＮＦＴs、神経原線維の濃縮体（neurofi brillary
tangles］脳皮質の神経単位および海馬の細胞質体にお
いて、互いのまわりにらせんの方法でねじれた、２本の
糸状体（filament）から成る束が存在する（ＰＨＦs、
対になったらせん状糸状体）。
【０００６】２） 細胞外アミロイドプラーク （ＡＰＣ、アミロイドプラークコア）神経炎のプラーク
は、アミロイドおよび死亡した細胞の残留物を含有し、
そして脳皮質、海馬および類扁桃核にわたって分散して
いる。プラークの数は痴呆の程度と相関関係をもつ。
【０００７】３） 脳血管のアミロイド ［ＡＣＡ、アミロイドコンゴフィリックアンギオパシイ
(congophilic angiopathy)］アミロイドは蛋白質に富
んだ組成物に与えられた名称である。このような非晶質
蛋白質凝集体は血管のまわりおよび脳の血管の壁中のす
べてに存在する。
【０００８】ＡＣＡの蛋白質成分は分離されおよび配列
決定された［グレンナー（Ｇlenner）、Ｇ．Ｇ．および
ウォング（Ｗong）、Ｃ．Ｗ．（１９８４）、バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommu
n.）、１２０、８８５−８９０］。アミノ酸配列は既知
の蛋白質配列と相同性をもたない。ＰＨＦsおよびＡＰ
Ｃの蛋白質成分は、同様に、分離されおよび配列決定さ
れた［マスターズ（Ｍasters）、Ｃ．Ｌ．、ムルタウプ
ト（Ｍulthaupt）、Ｇ．、シンムス（Ｓimms)、Ｇ.、ポ
ットジエッサー（Ｐottgiesser）、Ｊ．、マーチンス
（Ｍartins）、Ｒ．Ｎ．およびベイレウサー（Ｂeyreut
her）、Ｋ．（１９８５）ＥＭＢＯ ４、２７５７−２
７６３およびマスターズ（Ｍasters）、Ｃ．Ｌ．、シン
ムス（Ｓimms）、Ｇ．、ウェインマン（Ｗeinman）、
Ｎ．Ａ．、ムルタウプト（Ｍulthaupt）、Ｇ．、マクド
ナルド（ＭcＤonald）、Ｂ．Ｌ．およびベイレウサー
（Ｂeyreuther）、Ｋ．（１９８５）、プロシーディン
グス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
シズ（Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．）ＵＳＡ、４２４
５−４２４９］。アミノ酸配列は、３つのポリペプチド
のすべてが、多分同一のものであり、４．５kＤの分子
量をもつことを示す。関連する配列は図１乃至図３にお
いて囲み線で示されている（位置５９７−６３８）。
【０００９】このＡＰＣ蛋白質の起源を説明するため
に、いくつかの仮説が存在する。それは、生合成の調節
が混乱されるようになったか、あるいは生理学的破壊が
損傷されている、脳（または他の器官）における正常の
蛋白質であろう。それゆえ、非常に大量の蓄積はこの病
気の原因であろう。それが異常な蛋白質であり、そして
その凝集する異常な能力がこの病気を引き起こす場合、
それは、また、ある因子または他の因子、例えば、ウイ
ルス、食物または環境の毒素により不完全な制御下にあ
った、健康なヒト遺伝子によって遺伝情報を指定されう
るであろう。この不完全さは、また、もとの前駆体蛋白
質の修飾を含むであろう。しかしながら、他方におい
て、ウイルスの遺伝子は、また、ＡＰＣ蛋白質の合成の
原因となるであろう。
【００１０】本発明に導いた研究において、今回ＡＰＣ
蛋白質の起源および性質を確立する試みがなされ、ＡＰ
Ｃ蛋白質の脳皮質中の凝集は、これによってアルツハイ
メル病の改良された診断を得るための、アルツハイメル
病の患者における主要な生化学的徴候の１つである。
【００１１】この目的で、脳皮質のpＡ＋mＲＮＡをもつ
ヒト胎児脳c−ＤＮＡバンク（bank）を構成した。
【００１２】c−ＤＮＡはオカヤマおよびベルグの方法
によって合成し［オカヤマ（Ｏkayam）、Ｈ．およびベ
ルグ（Ｂerg）、Ｐ．、モレキュラー・アンド・セルラ
ー・バイオロジー（Ｍol．Ｃell．Ｂiol.)、２、１６１
−１７０（１９８２）；オカヤマ（Ｏkayam）、Ｈ．お
よびベルグ（Ｂerg）、Ｐ．、モレキュラー・アンド・
セルラー・バイオロジー（Ｍol．Ｃell．Ｂiol.）、
３、２８０−２８９（１９８３）］、そしてc−ＤＮＡ
をＥ．col． ＨＢ １０１中に形質転換した［アビブ
(Ａviv）、Ｈ．およびレーダー（Ｌeder）、プロシーデ
ィングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ
エンシズ（Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci.）ＵＳＡ、６
９、１４０８（１９７２）］。このようにして得られた
c−ＤＮＡバンクの各々は、１×１０6より多い独立のc
−ＤＮＡクローンを含有する。
【００１３】このバンクをスクリーニングするために、
ＡＰＣ蛋白質の配列から誘導した配列を有するＤＮＡプ
ローブを使用した。選択した配列はＡＰＣの位置１０〜
１６におけるアミノ酸に相当する。関連する配列は、図
３に囲み線で示されている（位置１８１５−１８３
５）。最適なハイブリダイゼーションを確実にするため
に、遺伝暗号の縮重を考慮に入れ、そして次の配列を有
する混合物を調製し、そしてプローブとして使用した：
【００１４】
【表５】
【００１５】これは６４倍の縮重した２０マーである。
ヒト胎児脳皮質バンクからの１００，０００のc−ＤＮ
Ａクローンについての試験は、完全（全長）c−ＤＮＡ
クローンの分離を生じ、このクローンは系列Ｎo．ＥＣ
９，１１０を有し、ＡＰＣ配列を含有する蛋白質の遺
伝情報を指定し、こうしてＡＰＣペプチドの前駆体蛋白
質を表わす。このc−ＤＮＡの配列、およびコードされ
た（coded）蛋白質のアミノ酸配列は、図１乃至図３に
見出されるであろう。配列の分析はジデオキシ法によっ
て実施した［サンガー（Ｓanger）、Ｆ．、ニックレン
（Ｎicklen）、Ｓ．およびコウルソン（Ｃoulson）、
Ａ．Ｒ．プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシズ（Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．
Ｓci.）ＵＳＡ、７４、５４６３−５４６７（１９７
７）］および急速および簡単なプラスミド配列決定のガ
イドライン（Ｇuidelines for quick and simple
Ｐlasmid Ｓequencing)、ハンドブック（Ｈandboo
k）、（１９８６）ベーリンガー・マンハイム（Ｂoehri
nger Ｍannheim）ＧmbＨ、バイオヘミカ（Ｂiochemic
a）、Ｄ−６８８０、マンハイム］。現在、ＡＰＣ前駆
体蛋白質の本来の機能について知られていない。
【００１６】こうして、本発明は、図１乃至図３に示す
配列のデオキシリボ核酸、およびその機能的同等体に関
する。この文脈において、用語機能的同等体（functina
l equvalents）は、遺伝暗号の縮重のため、配列中の
個々のヌクレオチドがこの核酸の機能に影響を及ぼさな
いで、交換または誘導化することができることを意味す
る。とくに、本発明は図１乃至図３に示す配列の位置１
〜２０９８のＤＮＡ、およびその機能的同等体に関す
る。ＤＮＡのこの部分は、前駆体蛋白質の遺伝情報を指
定する部分である。配列における多少の特異性のため、
蛋白質および対応するＤＮＡ配列は、分子のレベルにお
いてアルツハイメル病を診断するための興味ある道具で
ある。これに関して、ほぼ位置６００からほぼ位置９０
０までの領域は、とくに述べる価値をもつ。この部分
は、この分画の長さに関して異常に大きい、ある数の酸
性アミノ酸の遺伝情報を指定する。また、７つの連続す
るスレオニン（位置：ＤＮＡ ８１９−８４０／アミノ
酸 ２７４−２８０）は、非常にとくに注目に値する。
このような領域は、それらの異常な配列のため、独特で
あり、こうして高度に特異的な検出を可能とするので、
診断のためのＤＮＡプローブの開発のために、とくに興
味がある。本発明は、また、図１乃至図３からのＤＮＡ
の断片、このＤＮＡから誘導されたオリゴヌクレオチ
ド、および診断におけるプローブとしてのそれらの使用
に関する。このＤＮＡは、ハイブリダイゼーションの実
験のために、その全長で使用しない。通常、約１０〜５
０ヌクレオチドの断片をハイブリダイゼーションのため
に使用する。より長い部分は、通常、操作の問題を生ず
る。１０より小さいヌクレオチドをもつ断片は、通常、
適切な特異性をもたないか、あるいは結合は弱すぎる。
【００１７】図１乃至図３に示すＤＮＡ、およびこのＤ
ＮＡの断片は、アルツハイメル病の診断のために非常に
満足に使用することができ、突然変異、例えば、欠失、
挿入および点変異または転位の誤りを検出することがで
きる。
【００１８】本発明は、アルツハイメル病を分子レベル
で診断することを可能とする。これはアルツハイメル病
の症候前の診断（presymptomatic diagnosis）に等し
く適用できる。分析は、ＤＮＡ技術の既知の技術、例え
ば、アントナルカイス（Ａntonarkais）ら、（１９８
５）、ヒューマン・ジェネチックス（Ｈum．Ｇen）６
９、１−１４によって実施できる。
【００１９】本発明は、また、このＤＮＡによって遺伝
情報を指定される前駆体蛋白質、およびこの蛋白質の断
片を包含する。この蛋白質または断片の検出は、同様
に、アルツハイメル病の診断に対するアプローチを表わ
す。再びまた、この配列（アミノ酸：約位置２００から
約位置２９０）の特異性はとくに重要である。前駆体蛋
白質の断片、ことに領域２００〜２９０、は、ポリクロ
ーナルまたはモノクローナル抗体の調製のための抗原ペ
プチドとして非常に満足に使用でき、そしてこれらの抗
体は診断において使用できる。
【００２０】蛋白質またはペプチドの文脈において機能
的同等体は、変異型が、これらのペプチドの機能に影響
を与えないで、アミノ酸の交換または誘導化の形で、例
えば、抗原として、前記蛋白質の配列およびまたペプチ
ドの両者において、可能であることを意味する。
【００２１】図１乃至図３の脚注 ＡＰＣポリペプチドの前駆体蛋白質の遺伝情報を指定す
るc−ＤＮＡクローンのヌクレオチド配列５’→３’お
よびこのＤＮＡから誘導されたアミノ酸配列。アミノ酸
は次の１文字のコードを使用して表示されている：
【図面の簡単な説明】
【図１】デオキシリボ核酸の配列を示す。
【図２】デオキシリボ核酸の配列を示す。
【図３】デオキシリボ核酸の配列を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエ・カン ドイツ連邦共和国デー5300ボン２・ライ ンアレー37 (72)発明者 ハンス−ゲオルク・レマイレ ドイツ連邦共和国デー5000ケルン１・マ イスター−ゲルハルトシユトラーセ33 (72)発明者 アクセル・ウンターベツク アメリカ合衆国コネチカツト州06516ウ エストヘブン・アパートメント116・キ ヤンベルアベニユー１ (56)参考文献 Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ, Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．11（1985）Ｐ．2757 −2763 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．82（1985−６) Ｐ．4245−4249 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．83（1986−４) Ｐ．2662−2666

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の配列からなるアミロイドプラーク
    ポリペプチドの前駆体蛋白質。 【表１】 【表２】 【表３】
  2. 【請求項２】 下記の配列からなるアミロイドプラーク
    蛋白質の前駆体蛋白質断片。 【表４】
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