JP2783407B2 - Ａｐｃポリペプチドの前駆体蛋白質、この遺伝情報を指定するｄｎａ、およびｄｎａおよび前記蛋白質の診断的使用 - Google Patents

Ａｐｃポリペプチドの前駆体蛋白質、この遺伝情報を指定するｄｎａ、およびｄｎａおよび前記蛋白質の診断的使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミロイドプラークコア（amyloid plaqu
e core）（APC）ポリペプチドの前駆体蛋白質、前記前
駆体蛋白質の断片、および前記前駆体蛋白質および断片
の診断的使用に関する。さらに、本発明は、前記前駆体
蛋白質の遺伝情報を指定するDNA、このDNAの断片、およ
び前記DNAおよび断片の診断的使用に関する。
アルツハイメル病は、1907年に、ドイツ国の神経学者
のアロイス・アルツハイメル（Alois Alzheimer）氏に
よって最初に独立の臨床的および病理学的実在として記
載された［アルツハイメル（Alzheimer）、A.（190
7）、ゼントラブラット・フール・ネルベンハイルクン
デ・ウント・プシキアトリエ（Zentralblatt fur Ner
venheilkunde und Psychiatrie）、177−179］。それ
は老齢者の最も普通の変質的脳の病気である。アメリカ
単独において、現在約200万人がこの病気に悩まされて
おり、そして毎年少なくとも100,000人が死亡している
［ウルトマン（Wurtman）、R.J.（1985）、Sci.Am.25
2、48−56］。
この病気は年令40〜80才の人に現われる。影響を受け
た人は記憶および集中能力を徐々に失う。精神の変質の
状態は、３〜10年以内に、患者が話すこと、考えるこ
と、または自分自身の面倒を見ることが出来なくなるま
で、進行し、そして、最後に死亡する。この痴呆の原因
は未知である。明確な診断または治療はいずれも存在し
ない。
アルツハイメル病で死亡した人の脳の剖検は、顕微鏡
下で典型的な変化を示す。
神経単位の数は、ことに頭頂葉において、すなわち、
記憶の機能が局在化する脳の部分において、減少してい
た。常態でアセチルコリンを放出する神経単位の損失
を、同様に、見ることができる。さらに、２つの極めて
異常な構造が脳皮質に現われ、これらの構造は健康な人
の脳において存在せず、こうして診断に使用される（死
亡後）： １） 細胞内神経原線維 ［NFTs、神経原線維の濃縮体（neurofibrillary tangl
es］ 脳皮質の神経単位および海馬の細胞質体において、互
いのまわりにらせんの方法でねじれた、２本の２糸状体
（filament）から成る束が存在する（PHFs、対になった
らせん状糸状体）。
２） 細胞外アミロイドプラーク （APC、アミロイドプラークコア） 神経炎のプラークは、アミロイドおよび死亡した細胞
の残留物を含有し、そして脳皮質、海馬および類扁桃核
にわたって分散している。プラークの数は痴呆の程度と
相関関係をもつ。
３） 脳血管のアミロイド ［ACA、アミロイドコンゴフィリックアンギオパシイ（c
ongophilic angiopathy）］ アミロイドは蛋白質に富んだ組成物に与えられた名称
である。このような非晶質蛋白質凝集体は血管のまわり
および脳の血管の壁中のすべてに存在する。
ACAの蛋白質成分は分離されおよび配列決定された
［グレンナー（Glenner）、G.G.およびウォング（Won
g）、C.W.（1984）、バイオケミカル・アンド・バイオ
フィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Bioche
m.Biophys.Res.Commun.）、120、885−890］。アミノ酸
配列は既知の蛋白質配列と相同性をもたない。PHFsおよ
びAPCの蛋白質成分は、同様に、分離されおよび配列決
定された［マスターズ（Masters）、C.L.、ムルタウプ
ト（Multhaupt）、G.、シンムス（Simms）、G.、ポット
ジエッサー（Pottgiesser）、J.、マーチンス（Martin
s）、R.N.およびベイレウサー（Beyreuther）、K.（198
5）EMBO ４、2757−2763およびマスターズ（Master
s）、C.L.、シンムス（Simms）、G.、ウェインマン（We
inman）、N.A.、ムルタウプト（Multhaupt）、G.、マク
ドナルド（McDonald）、B.L.およびベイレウサー（Beyr
euther）、K.（1985）、ブロシーディングス・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Nat
l.Acad.Sci.）USA、4245−4249］。アミノ酸配列は、３
つのポリペプチドのすべてが、多分同一のものであり、
4.5kDの分子量をもつことを示す。関連する配列は第１
図ａ〜ｃのいて囲み線で示されている（位置597−63
8）。
このAPC蛋白質の起源を説明するために、いくつかの
仮説が存在する。それは、生合成の調節が混乱されるよ
うになったか、あるいは生理学的破壊が損傷されてい
る、脳（または他の器官）における正常の蛋白質であろ
う。それゆえ、非常に大量の蓄積はこの病気の原因であ
ろう。それが異常な蛋白質であり、そしてその凝集する
異常な能力がこの病気を引き起こす場合、それは、ま
た、ある因子または他の因子、例えば、ウイルス、食物
または環境の毒素により不完全な制御下にあった、健康
なヒト遺伝子によって遺伝情報を指定されうるであろ
う。この不完全さは、また、もとの前駆体蛋白質の修飾
を含むであろう。しかしながら、他方において、ウイル
スの遺伝子は、また、APC蛋白質の合成の原因となるで
あろう。
本発明に導いた研究において、今回APC蛋白質の起源
および性質を確立する試みがなされ、APC蛋白質の脳皮
質中の凝集は、これによってアルツハイメル病の改良さ
れた診断を得るための、アルツハイメル病の患者におけ
る主要な生化学的徴候の１つである。
この目的で、脳皮質のpA＋mRNAをもつヒト胎児脳ｃ−
DNAバンク（bank）を構成した。
ｃ−DNAはオカヤマおよびベルグの方法によって合成
し［オカヤマ（Okayam）、H.およびベルグ（Berg）、
P.、モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー
（Mol.Cell.Biol.）、２、161−170（1982）；オカヤマ
（Okayam）、H.およびベルグ（Berg）、P.、モレキュラ
ー・アンド・セルラー・バイロオジー（Mol.Cell.Bio
l.）、３、280−289（1983）］、そしてｃ−DNAをE.co
l.HB 101中に形質転換した［アビブ（Aviv）、H.およ
びレーダー（Leder）、プロシーディングス・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Nat
l.Acad.Sci.）USA、69、1408（1972）］。このようにし
て得られたｃ−DNAバンクの各々は、１×106より多い独
立のｃ−DNAクローンを含有する。
このバンクをスクリーニングするために、APC蛋白質
の配列から誘導した配列を有するDNAプローブを使用し
た。選択した配列はAPCの位置10〜16におけるアミノ酸
に相当する。関連する配列は、第１図ｃに囲み線で示さ
れている（位置1815−1835）。最適なハイブリダイゼー
ションを確実にするために、遺伝暗号の縮重を考慮に入
れ、そして次の配列を有する混合物を調製し、そしてプ
ローブとして使用した： これは64倍の縮重した20マーである。ヒト胎児脳皮質バ
ンクからの100,000のｃ−DNAクローンについての試験
は、完全（全長）ｃ−DNAクローンの分離を生じ、この
クローンは系列No.EC 9,110を有し、APC配列を含有す
る蛋白質の遺伝情報を指定し、こうしてAPCペプチドの
前駆体蛋白質を表わす。このｃ−DNAの配列、およびコ
ードされた（coded）蛋白質のアミノ酸配列は、第１図
に見出されるであろう。配列の分析はジデオキシ法によ
って実施した［サンガー（Sanger）、F.、ニックレン
（Nicklen）、S.およびコウルソン（Coulson）、A.R.プ
ロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Acad.Sci.）USA、74、54
63−5467（1977）］および急速および簡単なプラスミド
配列決定のガイドライン（Guidelines for quick an
d simple Plasmid Sequencing）、ハンドブック（Ha
ndbook）、（1986）ベーリンガー・マンハイム（Boehri
nger Mannheim）GmbH、バイオヘミカ（Biochemica）、
Ｄ−6880、マンハイム］。現在、APC前駆体蛋白質の本
来の機能について知られていない。
こうして、本発明は、第１図に示す配列のデオキシリ
ボ核酸、およびその機能的同等体に関する。この文脈に
おいて、用語機能的同等体（functinal equvalents）
は、遺伝暗号の縮重のため、配列中の個々のヌクレオチ
ドがこの核酸の機能に影響を及ぼさないで、交換または
誘導化することができることを意味する。とくに、音発
明は第１図に示す配列の位置１〜2098のDNA、およびそ
の機能的同等体に関する。DNAのこの部分は、前駆体蛋
白質の遺伝情報を指定する部分である。配列における多
少の特異性のため、蛋白質および対応するDNA配列は、
分子のレベルにおいてアルツハイメル病を診断するため
の興味ある道具である。これに関して、ほぼ位置600か
らほぼ位置900までの領域は、とくに述べる価値をも
つ。この部分は、この分画の長さに関して異常に大き
い、ある数の酸性アミノ酸の遺伝情報を指定する。ま
た、７つの連続するスレオニン（位置:DNA 819−840/
アミノ酸 274−280）は、非常にとくに注目に値する。
このような領域は、それらの異常な配列のため、独特で
あり、こうして高度に特異的な検出を可能とするので、
診断のためのDNAプローブの開発のために、とくに興味
がある。本発明は、また、第１図からのDNAの断片、こ
のDNAから誘導されたオリゴヌクレオチド、および診断
におけるプローブとしてのそれらの使用に関する。この
DNAは、ハイブリダイゼーションの実験のために、その
全長で使用しない。通常、約10〜50ヌクレオチドの断片
をハイブリダイゼーションのために使用する。より長い
部分は、通常、操作の問題を生ずる。10より小さいヌク
レオチドをもつ断片は、通常、適切な特異性をもたない
か、あるいは結合は弱すぎる。
第１図に示すDNA、およびこのDNAの断片は、アルツハ
イメル病の診断のために非常に満足に使用することがで
き、突然変異、例えば、欠失、挿入および点変異または
転位の誤りを検出することができる。
本発明は、アルツハイメル病を分子レベルで診断する
ことを可能とする。これはアルツハイメル病の症候前の
診断（presymptomatic diagnosis）に等しく適用でき
る。分析は、DNA技術の既知の技術、例えば、アントナ
ルカイス（Antonarkais）ら、（1985）、ヒューマン・
ジェネチックス（Hum.Gen）69、１−14によって実施で
きる。
本発明は、また、このDNAによって遺伝情報を指定さ
れる前駆体蛋白質、およびこの蛋白質の断片を包含す
る。この蛋白質または断片の検出は、同様に、アルツハ
イメル病の診断に対するアプローチを表わす。再びま
た、この配列（アミノ酸：約位置200から約位置290）の
特異性はとくに重要である。前駆体蛋白質の断片、こと
に領域200〜290、は、ポリクローナルまたはモノクロー
ナル抗体の調製のための抗原ペプチドとして非常に満足
に使用でき、そしてこれらの抗体は診断において使用で
きる。
蛋白質またはペプチドの文脈において機能的同等体
は、変異型が、これらのペプチドの機能に影響を与えな
いで、アミノ酸の交換または誘導化の形で、例えば、抗
原として、前記蛋白質の配列およびまたペプチドの両者
において、可能であることを意味する。
第１図ａ〜ｃの脚注 APCポリペプチドの前駆体蛋白質の遺伝情報を指定す
るｃ−DNAクローンのヌクレオチド配列５′→３′およ
びこのDNAから誘導されたアミノ酸配列。アミノ酸は次
の１文字のコードを使用して表示されている： アミノ酸 Ａ Ala アラニン Ｂ Asx AsnまたはAsp Ｃ Cys システイン（シスチン） Ｄ Asp アスパラギン酸 Ｅ Glu グルタミン酸 Ｆ Phe フェニルアラニン Ｇ Gly グリシン Ｈ His ヒスチジン HS ホモセリン HSL ホモセリンラクトン Ｉ Ile イソロイシン Ｋ Lys リジン Ｌ Leu ロイシン Ｍ Met メチオニン Ｎ AsN アスパラギン Nle ノルロイシン Ｐ Pro プロリン Ｑ GlN グルタミン Ｒ Arg アルギニン Ｓ Ser セリン Ｔ Thr スレオニン Ｖ Val バリン Ｗ Trp トリプトファン Ｙ Tyr チロシン Ｚ Glx GluまたはGlN Ｘ 同定されず。
【図面の簡単な説明】
第１図は、デオキシリボ核酸の配列を示す。
フロントページの続き (72)発明者 アクセル・ウンターベツク アモリカ合衆国コネチカツト州06516ウ エストヘブン・アパートメト116・キヤ ンベルアベニユー １ (56)参考文献 Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ, Ｖｏｌ．４ Ｎｏ．11（1985）Ｐ．2757 −2763 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．82（1985−６) Ｐ．4245−4249 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．83（1986−４) Ｐ．2662−2666

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の配列からなるデオキシリボ核酸。
  2. 【請求項２】下記の配列からなるデオキシリボ核酸。
  3. 【請求項３】下記の配列からなるデオキシリボ核酸。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
    載のデオキシリボ核酸を有効性分として含有することを
    特徴とするアルツハイマー病の診断剤。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
    載のデオキシリボ核酸を含有する試験キット。
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