JP3509858B2 - 治療上の血管閉塞に有用な微小球およびそれを含む注射液 - Google Patents

治療上の血管閉塞に有用な微小球およびそれを含む注射液

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ラシスタンス ピュビュリック―オピトゥー ド パリ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は塞栓形成用の物質に関するものである。より
詳細には、本発明は、特に塞栓形成に適する、新規なキ
ャリブレーションを行った接着性の粒子に関するもので
ある。
治療上の血管閉塞（塞栓形成）はある種の病的状態の
in situ（その部位での）治療に用いられる技法であ
る。それは一般的にはカテーテルを使って実施され、画
像コントロールのもとで、カテーテルにより循環系の中
に粒状の閉塞物質（塞栓）が配置される。それは腫瘍、
血管の奇形、出血など、さまざまなプロセスの血管に関
係するものである。特に、腫瘍の場合は、血管閉塞が痛
みを和らげ、塞栓形成の外科手術が介在するときの血液
の損失を少なくし、あるいは腫瘍の壊死さえも引き起こ
し、そして手術を避けることができる。血管奇形の場合
は、それが“正常”な組織への血液の流れを正常化し、
外科手術を助け、そして出血の危険性を少なくする。出
血の過程では、血管閉塞が血液の流れを低下させ、これ
により動脈開口部の治癒を促進する。
さらに、治療する病的状態に応じて、塞栓形成は一時
的にも永久的にも実施することができる。
さまざまなタイプの塞栓が従来の技術分野において知
られている。特に、液体物質（アクリルグルー、ゲル、
粘稠な懸濁液など）または粒状物質（種々のポリマー、
硬膜、ゼラチンスポンジ、球、バルーン、螺旋など）が
含まれる。既知の液体塞栓の主な欠点は、壊死現象を生
じさせる組織へのその毒性と、カテーテルを突き刺す危
険性にある。
入手可能な固体塞栓の欠点は、本質的に、それらが非
球形でキャリブレーションし難い形状であること、非親
水性であること、硬質であること、さらに非常にコスト
が高いことにある。
本発明は上記の欠点を改善するものである。本出願人
は、実際に、塞栓として非常に効果的に使用し得るある
種の球状物質の特に有利な性質を明らかにした。本発明
は、また、それらを塞栓形成に適用する目的で、これら
の物質の改変により得られた新規な塞栓を提供する。
本発明の１つの目的は、より詳細には、細胞接着促進
剤を被覆した親水性アクリルコポリマーから成る微小球
の使用にある。
特に、本発明は、直径が約10〜2,000μｍの範囲の微
小球の使用に関するものである。
驚いたことに、上で定義した微小球は塞栓形成にとっ
て非常に有利な性質を提供する。とりわけ、それらは有
効性、生物適合性および安定性を兼ね備えた唯一の塞栓
である。
より明確には、本発明で用いる微小球は血管腔の100
％閉塞を可能にする。さらに、それらはキャリブレーシ
ョンするのが簡単で、閉塞の距離のコントロールが可能
である。最後に、それらは非再吸収性で、非生物分解性
であり、長期にわたって変わらない閉塞が可能である。
他方で、これらの微小球はin vitro（無数の細胞系）
およびin vivoにおいて無毒性で、生物適合性であり、
それらが促進する細胞増殖を介して血管壁に付着する。
また、これらの微小球は安定している。かくして、そ
れらは変化を受けることなく細いカテーテルの中を通過
するために柔軟性で変形可能であるが、塞栓形成術によ
り発生した圧力に耐えることが好ましい。同様に、それ
らは滅菌または凍結するために熱的に安定で、さらに懸
濁液中に保存しかつ各種の液体と共に注入するために懸
濁液中で安定である。
最後に、それらは親水性であるために、凝集物を形成
することなく、そしてカテーテル、注射器、針および塞
栓形成で用いる他の材料の壁に付着することなく、特に
無菌で発熱性の注射液の形で、懸濁させることが可能で
ある。
親水性アクリルコポリマーは、好ましくは、共重合形
態で、約25〜98重量％の中性親水性アクリルモノマー、
約２〜50重量％の二官能性モノマーおよび約０〜50重量
％の１種以上の陽電荷を有するモノマーを含んでいる。
微小球表面の陽電荷の存在は細胞接着を開始させかつ
改善することを可能にする。
一例として、フランス特許第2,378,808号に記載され
たコポリマーは、本発明において、基礎コポリマーの形
成に適している。
親水性アクリルモノマーとして、アクリルアミドとそ
の誘導体、メタクリルアミドとその誘導体、またはヒド
ロメチルメタクリレートを特に挙げることができる。
二官能性モノマーの例として、N,N′−メチレン−ビ
ス−アクリルアミド、Ｎ′Ｎ′−ジアリルタルトラジア
ミド、またはグリオキサ−ル−ビス−アクリルアミドを
挙げることができる。
最後に、陽電荷を有するモノマーとしては、第三また
は第四アミン官能基を有するものが好ましく、例えばジ
エチルアミノエチルアクリルアミド、メタクリルアミド
プロピルトリメチルアンモニウム、またはアクリルアミ
ドエチルトリエチルアンモニウムが好ましい。
特に有利な方法では、約25〜98重量％のメタクリルア
ミド、約２〜50重量％のN,N′−メチレン−ビス−アク
リルアミドを含むコポリマーが用いられる。
さまざまなタイプの細胞接着促進剤が使用される。特
に、細胞接着促進剤はコラーゲン、ゼラチン、グルコサ
ミノグリカン、フィブロネクチン、レクチン、ポリカチ
オン（ポリリシン）、または他の天然もしくは合成の生
物学的細胞接着物質であり得る。
細胞接着促進剤は、微小球において、親水性アクリル
コポリマーの約１〜50容量％を占めることが好ましい。
１つの特に有利な本発明の態様では、接着物質を網状
化して微小球の安定性を高めることが可能である。例え
ば、ゼラチンの場合は、ゼラチンアミンと反応する二官
能性化学薬剤（グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒ
ド、グリオキサールなど）の中から網状化剤を選択する
ことができる。
さらに、本出願人は、塞栓形成への一層容易な適用を
可能にする、以前に記載されたものから誘導された新規
な微小球をも開発した。特に、従来技術において開示さ
れた物質の欠点の１つは、肉眼でまたは画像のもとで、
注入の前、途中および後にそれらを可視化するのに使用
者が感じる困難性にある。
この問題は、マーカーと細胞接着促進剤を被覆した親
水性アクリルコポリマーを含む同定可能な微小球から成
る、本発明の変形により解決される。微小球のこの性質
は、それらの合成中または合成後の改変により得ること
ができる。
この改変は、それらの合成中に、微小球の検出を可能
にする同定可能な官能基を有する官能化モノマーを他の
コモノマーと共に組み込むことにより得られる。
そのために、本発明のより具体的な目的は、共重合形
態で、約25〜98重量％の中性親水性アクリルモノマー、
約２〜50重量％の二官能性モノマー、約０〜50重量％の
１種以上の陽電荷を有するモノマー、および約１〜30重
量％の微小球の検出を可能にする官能化モノマーを含
む、細胞接着促進剤を被覆したコポリマーから成る塞栓
形成用の微小球を提供することにある。
より好ましくは、直径約10〜2,000μｍの範囲の微小
球が含まれる。
中性親水性アクリルモノマー、二官能性モノマー、荷
電モノマーおよび細胞接着物質としては、先に定義した
ものが用いられる。
官能化モノマーは、一般に、該モノマーとマーカーと
の化学カップリングにより得られ、マーカーは次のもの
であり得る： − 化学染料、例えばシバクロンブルー（Cibacron Blu
e）またはプロシオンレッド（Procion Red）HE−3B、微
小球の直接可視化を可能にする［Boschette,J.Biochem
−Biophys.Meth.19:21−36（1989）］。このタイプのマ
ーキングに使用できる官能化モノマーとして、Ｎ−アク
リロイルヘキサメチレンシバクロンブルーまたはＮ−ア
クリロイルヘキサメチレンプロシオンレッドHE−3Bを挙
げることができる； − 磁気共鳴画像形成剤（エルビウム、ガドリニウム、
磁鉄鉱）；または − 造影剤、例えばバリウムまたはヨウ素塩。一例とし
て、ボシェットら（Boschette et al.,Bull.Soc.Chim.F
rance,1986 No.4）により記載された条件下で製造し得
る（アクリルアミノ−３−プロピオン−アミド）−３−
トリヨード−2,4,6−安息香酸を挙げることができる。
バリウムや磁鉄鉱塩の場合は、それらを粉末の形で初期
モノマー溶液中に直接導入することができる。
先に示したように、微小球の合成後にそれらをマーキ
ングすることも可能である。これは、例えば、エリスロ
シンまたはフルオレセインもしくはこれらの誘導体（FI
TC、EITCなど）のような蛍光マーカーのグラフト化によ
り実施できる。
本発明の他の目的は、先に定義した微小球を含有する
注射液に関するものである。それは、好ましくは、約20
0μのキャリバー区分（caliber segment）内に分布する
微小球を含有する注射液を含む。
本出願人は、実際に、限定されたキャリバー区分を用
いることにより、閉塞の効力とその遠位コントロールが
著しく改善されることを見いだした。かくして、この種
の注射液により、閉塞の効力を改善することと、塞栓化
しようとする血管の直径および性質並びに関与するプロ
セスに処置を適合させることが可能である。
本発明の微小球は従来技術（フランス特許第2,378,80
8号）において開示された標準的な重合法により得られ
る。一般に、溶液中のモノマーの重合は、約０〜100℃
および約40〜60℃の範囲の温度で重合反応開始剤の存在
下に行われる。
重合開始剤はレドックス系の中から選ぶことが好まし
い。特に、過硫酸アルカリ金属塩とN,N,N',N'−テトラ
メチルエチレンジアミンまたはジメチルアミノプロピオ
ニトリルとの組合せ、過酸化ベンゾイルのような有機過
酸化物、または2,2′−アゾ−ビス−イソブチロニトリ
ルを使用することができる。
用いる開始剤の量は、当業者によって、モノマーの量
と要求される重合速度に適合される。
重合は塊状重合または乳化重合で行うことができる。
塊状重合の場合は、個々の溶解成分と開始剤を含む水
溶液を均質な媒体中で重合させる。これにより水性ゲル
の塊を得ることができ、次いで水性ゲルの塊は、例えば
ふるいの網目を通すことにより、微小球へ分離される。
乳化重合は、希望する大きさの微小球を直接得ること
ができるので、好ましい製造法である。これは次のよう
に実施される：個々の溶解成分（個々のモノマー、細胞
接着物質）を含む水溶液を、攪拌しながら、水不混和性
の液体有機相と、場合により乳化剤の存在下に、混合す
る。希望の直径の液適を形成する有機相中の水相エマル
ジョンを得るように攪拌速度を調節する。その後、開始
剤を添加して重合を開始させる。これは発熱反応により
達成され、発熱は反応媒体の温度を測定することにより
追跡できる。
有機相として、植物油または鉱油、ある種の石油蒸留
物、塩素化炭化水素、またはこれら異なる溶液の混合物
を使用することができる。さらに、重合開始剤が数種の
成分（レドックス系）を含む場合、乳化前に水相中にそ
れらの１種を加えることも可能である。
その後、このようにして得られた微小球は冷却、デカ
ンテーションおよび濾過により回収する。続いて、それ
らを大きさにより選別し、痕跡量の二次生成物を除くた
めに洗浄する。
重合工程に続いて細胞接着物質の網状化工程を行い、
場合により、合成後のグラフト化により同定可能にする
微小球の場合にはマーキング工程を行う。
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、これ
らは例示するためのものであって、制限するものではな
い。
実施例１ 脱イオン水100mlを含むビーカー中で、塩化ナトリウ
ム58gと酢酸ナトリウム27gを溶解する。グリセロール40
0mlを加え、pHを5.9〜6.1に調整する。次いで、Ｎ−ト
リス−ヒドロキシ−メチルメチルアクリルアミド90g、
ジエチルアミノエチルアクリルアミド35g、およびN,N−
メチレン−ビス−アクリルアミド10gを加える。60〜70
℃に加熱し、加温した300mg/mlゼラチン溶液100mlを加
える。混合物の全容量を温水の添加により980mlに調整
し、続いて70mg/ml過硫酸アンモニウム溶液20mlとN,N,
N',N'テトラメチルエチレンジアミン4mlを加える。
この溶液を50〜70℃で攪拌しながらパラフィン油中に
注ぐ。2,3分後、アクリルモノマーの重合反応を温度上
昇により確認する。その後、微小球をデカンテーション
により回収し、慎重に洗い、選別し、緩衝化媒体中でオ
ートクレーブ滅菌する。
これらの微小球は、ふるいによりキャリブレーション
した後、顕著な陽電荷および効果的な接着物質（ゼラチ
ンまたは変性コラーゲン）を含む塞栓形成に望ましい特
徴を備えている。
実施例２ ジエチルアミノエチルアクリルアミドの代わりにトリ
エチルアミノエチルアクリルアミドを用いて、実施例１
の方法を行う。
微小球の回収後、25％グルタルアルデヒド溶液を用い
て網状化する（100mlの全微小球）。この処理は４℃で
一夜攪拌しながら行う。続いて、脱イオン水で洗う。
実施例３および４ Ｎ−トリス−ヒドロキシメチルメチルアクリルアミド
10gをＮ−アクリロイルヘキサメチレンシバクロンブル
ー10gと置き換えて、実施例１および２の方法を行う。
得られた微小球は、ポリマー格子へのアクリル染料の
組み込みのために強い青色を有する。
これらの微小球は取扱い中に使用者が直接観察できる
ところで有利に用いられる。
実施例５および６ Ｎ−トリス−ヒドロキシメチルメチルアクリルアミド
を10gのＮ−アクリロイルヘキサメチレンプロシオンレ
ッドHE−3Bと置き換えて、実施例１および２の方法を行
う。
得られた微小球は、ポリマー格子へのアクリル染料の
組み込みのために強い赤色を有する。
これらの微小球は取扱い中に使用者が直接観察できる
ところで有利に用いられる。
実施例７および８ 実施例１および２により得られた100mlの微小球を0.1
Mホウ酸緩衝液（pH8）で洗い、その後5mg/mlエリスロシ
ンイソチオシアネート溶液50ml中に懸濁させる。この懸
濁液を少なくとも15時間攪拌し、その後中性緩衝液で洗
って無色の上澄み液とする。
次に、これら赤色微小球をキャリブレーションし、滅
菌し、そして経皮塞栓形成において使用する。
実施例９および10 Ｎ−トリス−ヒドロキシメチルメチルアクリルアミド
10gをＸ線不透過性モノマーの（アクリルアミド−３−
プロピオンアミド）−３−トリヨード−2,4,6−安息香
酸10gと置き換えて、実施例１および２の方法を行う。
得られた微小球はＸ線を吸収する性質を有し、それ故
に塞栓形成後のin vivo追跡調査において特に興味がも
てる。
実施例11〜14 初期モノマー溶液にＸ線不透過性可溶性線状ポリマー
のアクリルアミノ−３−トリヨード−2,4,6−ベンゾイ
ックポリ酸（実施例11および12）または（アクリルアミ
ノ−３−プロピオンアミド）−３−トリヨード−2,4,6
−ベンゾイックポリ酸（実施例13および14）5gを加え
て、実施例１および２の方法を行う。
100,000ダルトンを越える分子量を有するこれらのポ
リマーはポリマー格子中に閉じ込められ、本発明の微小
球の一般的性質を妨げることなく、塞栓形成術のin viv
o追跡調査に利用し得るＸ線不透過性を付与することが
できる。
実施例15および16 初期モノマー溶液に硫酸バリウムの粉末200gをを加え
て、実施例１および２の方法を行う。得られた微小球は
可視光線とＸ線の両方を通さない。
実施例17および18 初期モノマー溶液に磁鉄鉱（Fe3O4）50mgを加えて、
実施例１および２の方法を行う。
得られた微小球はMRI（磁気共鳴撮影法）で検出され
る性質を有する。
実施例19 − ２種類の非再吸収性微小球の比較検討 この実験は、２種類のキャリブレーションした微小
球、すなわち実施例２に従って製造した微小球とポリス
チレン製の微小球（Biosilon Munc Danemark）をラット
肺動脈の血管新生において注入し、細胞反応の程度と閉
塞血管の改造様式を０日目と８日目と30日目に観察する
ことから成っていた。
この実験は４つの重要な事実を明らかにした： − ポリスチレン球の懸濁液への配合および血管注入が
難しく、注射器のノズルを構成する狭い部分、カテーテ
ルの基部、そしてカテーテルの直径の起こりうる変化で
クラスターが形成される； − 細胞反応がポリスチレンを用いたときよりも実施例
１の微小球を用いたときにより早く、より強く、より長
続きする。８日目に、本発明の微小球を覆う細胞反応の
厚さは、ポリスチレン球を覆うもののほぼ３倍である
（13μに対して34μ）； − どちらの物質を用いても血管改造において速度の差
がない； − どちらの物質も毒性を示す現象が観察されなかっ
た。
結論として、本発明の微小球は扱いやすく、接着物質
としてより効果的である。
実施例20 − 89人の患者の臨床上の評価 いろいろなプロセスに対して100の手法を実施した：
腫瘍19、動静脈の奇形75（面AVM 12、髄性AVM 40、大
脳AVM 23）および雑多（出血を含む）６。
用いた微小球は実施例１に従って製造し、次の区分
（μｍ）:200−400、400−600、600−800、800−1000お
よび1000−1200を得るようにキャリブレーションし、す
ぐに使えるびんの中に懸濁させた微小球であった。
この実験の終わりに、いくつかの所見を述べることが
できる： 1. これらの微小球は、他の現存する粒子よりも、極め
て単純かつ容易に注入できる。注入に必要なシステム
（注射器、ノズル、基部、接続部、カテーテルなど）の
閉塞に似た現象はどんな時にも起こらなかった。100の
手法の中から、装備、その性質または形状に関連した事
故が全く起きなかった。Ｘ線透視法による微小球注入の
追跡調査は、注射器中の微小球含有溶液に造影剤を添加
することにより簡単に行うことができた。微小球と種々
の市販用の血管造影剤との不適合現象は何も観察されな
かった。
2. 腫瘍の場合は、常に、微小球の量とその直径の２つ
のパラメーターにより、血管遮断を好ましく制御するこ
とができた。微小球の分布を狭い区分に限定したことに
より、閉塞の良好な遠位コントロールおよびその閉塞の
結果（虚血、壊死、水腫など）の管理が可能である。こ
れは、特に頭蓋内髄膜腫（その腫瘍壊死は健康な脳を圧
縮する苛酷な水腫攻撃により達成され得る）のようなあ
る種の腫瘍の塞栓形成を行う際に非常に重要である。19
の事例の腫瘍の臨床経過を通して、手術前に腫瘍の血管
遮断を行うために、増大するキャリバーを用いていくつ
かの段階で塞栓形成を行うことから成る、ある種の腫瘍
の新規な治療戦略が明らかになった。
3. 動静脈の奇形においては、粒子の必要とされるサイ
ズがプロセスに応じて変化し、第一のアプローチでは次
の傾向があった： −面AVM:300,500μ −髄性AVM:700,900μ −大脳AVM:900〜1500μ 4. 16事例の塞栓形成を行った腫瘍、つまり広い区分
（500±300μ）に分布する微小球を用いた８事例と狭い
区分（200±50μ、400±50μ、600±100μ、800±100
μ）に分布する微小球を用いた８事例における、２つの
タイプの微小球分布の組織学的データと血管造影による
血管遮断との相関関係の研究により、壊死の程度および
腫瘍内微小球の数が、広い区分に分布する微小球で処置
したグループよりも、狭い区分にわたって分布する微小
球で処置したグループにおいて有意に大きいことが実証
された。
結論として、本発明の微小球はすべてのプロセスにお
いて使用するのが簡単で、効果的であり、そしてサイズ
のピークが接近している場合に閉塞の組織効果を制御す
ることが可能である。
実施例21 市販用の非球状粒子および実施例１により製造した微
小球を用いて処置した髄性動静脈奇形における閉塞の持
続性の比較実験。
塞栓形成を行った血管腫の84の輸入動脈、すなわち非
球状物質を用いた48事例と微小球を用いた26事例に対し
て行った。
実験の結果は次の通りである： − 微小球による奇形の完全なまたはほぼ完全な閉塞が
25％の事例において得られ、80％閉塞が50％の事例にお
いて得られた。対照的に、非球状の閉塞物質を用いた事
例では、たった5.4％の事例において奇形の100％閉塞が
達成されたにすぎなかった； − 閉塞の期間は閉塞物質が球状であるか否かにより異
なる。非球状粒子の場合は９か月で再び開口した割合が
80％であり、微小球の場合は40％である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/17 Ａ６１Ｋ 37/04 49/00 37/02 Ａ６１Ｐ 9/00 37/12 (72)発明者 ボスシェッティー，エギスト フランス国 78190 クロワシー シュ ール セーヌ，アレー ドゥ ボワ グ ージュノ ９ (72)発明者 ブルアール，ミッシェル フランス国 95270 ベロイ アン フ ランス ビ ルー フォバール 12 (72)発明者 ドルーエ，ルードヴィック フランス国 92340 ブール ラ ライ ン アベニュー デ コテージ 14 (72)発明者 ギロ，ピエール フランス国 75010 パリ ルー ドゥ テラージ ７ (72)発明者 ローレン，アレクサンドレ フランス国 92400 クーベヴォワ，パ ルク ド ラトレ ド タッシーニー ３ (72)発明者 ワサール，ミッシェル フランス国 75005 パリ ルー セイ ント ジャック 175 (56)参考文献 特開 昭60−21764（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−20934（ＪＰ，Ａ) Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，1990，Ｖ ｏｌ．11，Ｎｏ．７，ｐｐ．477−481 Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，1988，Ｖ ｏｌ．９，Ｎｏ．４，ｐｐ．367−371 Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，1987，Ｎ ｏｌ．８，Ｎｏ．２，ｐｐ．142−145 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/78 A61K 9/50 A61K 31/726 A61K 38/00 A61K 38/16 A61K 38/17 A61K 49/00 A61P 9/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (48)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】親水性アクリルコポリマー及び細胞接着促
    進剤を含み、直径が約10〜約2,000μｍの範囲である、
    塞栓形成に有用な微小球。
  2. 【請求項２】さらにマーキング剤を含む、請求項１記載
    の微小球。
  3. 【請求項３】前記マーキング剤が、染料、画像形成剤及
    び造影剤より成る群から選ばれる、請求項２記載の微小
    球。
  4. 【請求項４】前記マーキング剤が、初期モノマー溶液中
    に粉末形態で直接導入されることを特徴とする、請求項
    ２記載の微小球。
  5. 【請求項５】共重合形態で、約25〜約98重量％の中性親
    水性アクリルモノマー、約２〜約50重量％の二官能性モ
    ノマー、約０〜約50重量％の１種以上の陽電荷を有する
    モノマー、及び約１〜約30重量％の微小球の検出を可能
    にする官能化モノマーを含む共重合体、並びに細胞接着
    促進剤を含み、直径が約10〜約2,000μｍの範囲であ
    る、塞栓形成に有用な微小球。
  6. 【請求項６】前記官能化モノマーが、染料、画像形成剤
    及び造影剤より成る群から選ばれるマーキング剤に共有
    結合で結合されたモノマーを含むことを特徴とする、請
    求項５記載の微小球。
  7. 【請求項７】前記官能化モノマーが、Ｎ−アクリロイル
    ヘキサメチレンアントラキノン染料、Ｎ−アクリロイル
    ヘキサメチレンアゾ染料、場合により重合形態の（アク
    リルアミド−３−プロピオンアミド）−３−トリヨード
    −2,4,6−安息香酸及びアクリルアミド−３−トリヨー
    ド−2,4,6−ベンゾイックポリ酸より成る群から選ばれ
    ることを特徴とする、請求項６記載の微小球。
  8. 【請求項８】前記マーキング剤が、初期モノマー溶液中
    に粉末形態で直接導入されることを特徴とする、請求項
    ６記載の微小球。
  9. 【請求項９】前記アクリルコポリマーが、共重合形態
    で、約25〜約98重量％の中性親水性アクリルモノマー、
    約２〜約50重量％の二官能性モノマー、及び約０〜約50
    重量％の１種以上の陽電荷を有するモノマーを含むこと
    を特徴とする、請求項１記載の微小球。
  10. 【請求項１０】前記中性親水性アクリルモノマーが、ア
    クリルアミド、メタクリルアミド及びヒドロキシメチル
    メタクリレートより成る群から選ばれることを特徴とす
    る、請求項９記載の微小球。
  11. 【請求項１１】前記二官能性モノマーがN,N'−メチレン
    ビスアクリルアミド、N',N'−ジアリル酒石酸ジアミド
    及びグリオキサルビスアクリルアミドより成る群から選
    ばれることを特徴とする、請求項９記載の微小球。
  12. 【請求項１２】前記陽電荷を有するモノマーが三級及び
    ／又は四球アミン官能基を有するモノマーであることを
    特徴とする、請求項９記載の微小球。
  13. 【請求項１３】前記細胞接着促進剤がコラーゲン、ゼラ
    チン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レク
    チン、ポリカチオン、及び他の天然又は合成の生物学的
    細胞接着物質より成る群から選ばれることを特徴とす
    る、請求項９記載の微小球。
  14. 【請求項１４】前記細胞接着促進剤がアクリルコポリマ
    ーの約１〜約50容量％をなすことを特徴とする、請求項
    13記載の微小球。
  15. 【請求項１５】共重合形態で、約25〜約98重量％の中性
    親水性アクリルモノマー、約２〜約50重量％の二官能性
    モノマー、約０〜約50重量％の１種以上の陽電荷を有す
    るモノマーを含む共重合体、並びに細胞接着促進剤を含
    み、直径が約10〜約2,000μｍの範囲である、塞栓形成
    に有用な微小球。
  16. 【請求項１６】さらにマーキング剤を含む、請求項15記
    載の微小球。
  17. 【請求項１７】前記マーキング剤が、染料、画像形成剤
    及び造影剤より成る群から選ばれる、請求項16記載の微
    小球。
  18. 【請求項１８】前記マーキング剤が、初期モノマー溶液
    中に粉末形態で直接導入されることを特徴とする、請求
    項16記載の微小球。
  19. 【請求項１９】共重合形態で、約25〜約98重量％の中性
    親水性アクリルモノマー、約２〜約50重量％の二官能性
    モノマー、約０〜約50重量％の１種以上の陽電荷を有す
    るモノマー、及び約１〜約30重量％の微小球の検出を可
    能にする官能化モノマーを含む共重合体、並びに細胞接
    着促進剤を含み、直径が約10〜約2,000μｍの範囲であ
    る微小球を含む、塞栓形成治療に適する注射液。
  20. 【請求項２０】前記官能化モノマーが、染料、画像形成
    剤及び造影剤より成る群から選ばれるマーキング剤に共
    有結合で結合されたモノマーを含むことを特徴とする、
    請求項19記載の注射液。
  21. 【請求項２１】前記官能化モノマーが、Ｎ−アクリロイ
    ルヘキサメチレンアントラキノン染料、Ｎ−アクリロイ
    ルヘキサメチレンアゾ染料、場合により重合形態の（ア
    クリルアミド−３−プロピオンアミド）−３−トリヨー
    ド−2,4,6−安息香酸及びアクリルアミド−３−トリヨ
    ード−2,4,6−ベンゾイックポリ酸より成る群から選ば
    れることを特徴とする、請求項20記載の注射液。
  22. 【請求項２２】前記マーキング剤が、初期モノマー溶液
    中に粉末形態で直接導入されることを特徴とする、請求
    項20記載の注射液。
  23. 【請求項２３】直径が約10〜約2,000μｍの範囲である
    微小球を含み、該微小球が親水性アクリルコポリマー及
    び細胞接着促進剤を含む、塞栓形成治療のための注射
    液。
  24. 【請求項２４】微小球がさらにマーキング剤を含む、請
    求項23記載の注射液。
  25. 【請求項２５】前記マーキング剤が、染料、画像形成剤
    及び造影剤より成る群から選ばれる、請求項24記載の注
    射液。
  26. 【請求項２６】前記マーキング剤が、初期モノマー溶液
    中に粉末形態で直接導入されることを特徴とする、請求
    項24記載の注射液。
  27. 【請求項２７】哺乳動物の塞栓形成治療に用いる薬剤の
    製造のために、請求項19〜22のいずれかに記載の注射液
    を使用する方法。
  28. 【請求項２８】前記アクリルコポリマーが、共重合形態
    で、約25〜約98重量％の中性親水性アクリルモノマー、
    約２〜約50重量％の二官能性モノマー、及び約０〜約50
    重量％の１種以上の陽電荷を有するモノマーを含む、請
    求項27記載の方法。
  29. 【請求項２９】前記中性親水性アクリルモノマーが、ア
    クリルアミド、メタクリルアミド及びヒドロキシメチル
    メタクリレートより成る群から選ばれることを特徴とす
    る、請求項28記載の方法。
  30. 【請求項３０】前記二官能性モノマーがN,N'−メチレン
    ビスアクリルアミド、N',N'−ジアリル酒石酸ジアミド
    及びグリオキサルビスアクリルアミドより成る群から選
    ばれることを特徴とする、請求項28記載の方法。
  31. 【請求項３１】前記陽電荷を有するモノマーが三級及び
    ／又は四級アミン官能基を有するモノマーであることを
    特徴とする、請求項28記載の方法。
  32. 【請求項３２】前記アクリルコポリマーが、共重合形態
    で、約25〜約98重量％の中性親水性アクリルモノマー、
    約２〜約50重量％の二官能性モノマー、及び約０〜約50
    重量％の１種以上の陽電荷を有するモノマーを含む、請
    求項23記載の注射液。
  33. 【請求項３３】前記中性親水性アクリルモノマーが、ア
    クリルアミド、メタクリルアミド及びヒドロキシメチル
    メタクリレートより成る群から選ばれることを特徴とす
    る、請求項32記載の注射液。
  34. 【請求項３４】前記二官能性モノマーがN,N'−メチレン
    ビスアクリルアミド、N',N'−ジアリル酒石酸ジアミド
    及びグリオキサルビスアクリルアミドより成る群から選
    ばれることを特徴とする、請求項32記載の注射液。
  35. 【請求項３５】前記陽電荷を有するモノマーが三級及び
    ／又は四級アミン官能基を有するモノマーであることを
    特徴とする、請求項32記載の注射液。
  36. 【請求項３６】前記細胞接着促進剤がコラーゲン、ゼラ
    チン、グルコサミノグリカン、フィブロネクチン、レク
    チン、ポリカチオン、及び他の天然又は合成の生物学的
    細胞接着物質より成る群から選ばれることを特徴とす
    る、請求項23記載の注射液。
  37. 【請求項３７】前記細胞接着促進剤がアクリルコポリマ
    ーの約１〜約50容量％をなすことを特徴とする、請求項
    36記載の注射液。
  38. 【請求項３８】哺乳動物の塞栓形成治療に用いる薬剤の
    製造のための微小球の使用方法であって、該微小球は直
    径が約10〜約2,000μｍの範囲であり、親水性アクリル
    コポリマー及び細胞接着促進剤を含む、前記使用方法。
  39. 【請求項３９】微小球がさらにマーキング剤を含む、請
    求項38記載の使用方法。
  40. 【請求項４０】前記マーキング剤が、染料、画像形成剤
    及び造影剤より成る群から選ばれる、請求項39記載の使
    用方法。
  41. 【請求項４１】前記マーキング剤が、初期モノマー溶液
    中に粉末形態で直接導入されることを特徴とする、請求
    項39記載の使用方法。
  42. 【請求項４２】哺乳動物の塞栓形成治療に用いる薬剤の
    製造のための直径が約10〜約2,000μｍの範囲である微
    小球の使用方法であって、該微小球は、共重合形態で、
    約25〜約98重量％の中性親水性アクリルモノマー、約２
    〜約50重量％の二官能性モノマー、約０〜約50重量％の
    １種以上の陽電荷を有するモノマー、及び約１〜約30重
    量％の微小球の検出を可能にする官能化モノマーを含む
    共重合体を含み、該共重合体は細胞接着促進剤を含むこ
    とを特徴とする、前記使用方法。
  43. 【請求項４３】直径約200μｍの画分の微小球を含む、
    請求項23記載の注射液。
  44. 【請求項４４】哺乳動物の塞栓形成治療に用いる薬剤の
    製造のために、請求項23〜26のいずれかに記載の注射液
    を使用する方法。
  45. 【請求項４５】前記アクリルコポリマーが、共重合形態
    で、約25〜約98重量％の中性親水性アクリルモノマー、
    約２〜約50重量％の二官能性モノマー、及び約０〜約50
    重量％の１種以上の陽電荷を有するモノマーを含む、請
    求項44記載の方法。
  46. 【請求項４６】前記中性親水性アクリルモノマーが、ア
    クリルアミド、メタクリルアミド及びヒドロキシメチル
    メタクリレートより成る群から選ばれることを特徴とす
    る、請求項45記載の方法。
  47. 【請求項４７】前記二官能性モノマーがN,N'−メチレン
    ビスアクリルアミド、N',N'−ジアリル酒石酸ジアミド
    及びグリオキサルビスアクリルアミドより成る群から選
    ばれることを特徴とする、請求項45記載の方法。
  48. 【請求項４８】前記陽電荷を有するモノマーが三級及び
    ／又は四級アミン官能基を有するモノマーであることを
    特徴とする、請求項45記載の方法。
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