KR20220079600A - 비분해성 방사선 불투과성 색전술 미소구체 - Google Patents

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KR20220079600A
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안느 베일베흐
에멜린 코뤼
로랑 베두에
올리비에 푸저
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Abstract

본 발명은 가교형 매트릭스를 포함하는 중합체에 관한 것으로, 매트릭스는 적어도 a) 20% 내지 90%의 친수성 단량체; b) 5% 내지 50%의 방사선 불투과성 할로겐화 단량체; c) 1% 내지 15%의 비생분해성 친수성 가교제; 및 d) 알킬 할로겐화물, 및 특히 2개 내지 24개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 아미노기, 하이드록시기 및 카르복시기 중에서 선택되는 다른 작용기를 갖는 지환족 또는 지방족 티올 중에서 선택되는 0.1% 내지 10%의 이동제에 기반을 두고 있다. 또한, 본 발명은 유리하게는 비경구 투여를 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 연합하여 본 발명에 따른 적어도 하나의 중합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비경구 투여를 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 연합하여 본 발명에 따른 중합체를 포함하는 약학 조성물 및 주사 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

비분해성 방사선 불투과성 색전술 미소구체
본 발명은 특히 개인에 이식하기에 적합하고, 선택적으로는 유효 성분 또는 거대 분자의 제어 방출에 적합한 비생분해성 방사선 불투과성 중합체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 비생분해성 방사선 불투과성 중합체는 특히 개인에 주입되도록 의도된 비생분해성 방사선 불투과성 색전술 미소구체를 형성한다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 중합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
치료용 혈관 폐색(즉, 색전술)은 원 위치에서 특정 병리학적 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 이는 이미지화 제어 하에 입자상 폐색제(즉, 색전 또는 색전제)를 순환계에 위치시키는 것을 가능케 하는 카테터에 의해 실시될 수 있다. 이는 혈관 기형, 출혈 과정 또는 종양(예를 들어, 자궁 섬유종, 원발성 또는 이차성 간 종양을 포함함)의 치료와 같은 다양한 의료적 응용을 갖는다. 예를 들어, 혈관 폐색은 종양성 괴사를 유발할 수 있고, 추가의 침습성 수술을 회피할 수 있다. 이러한 폐색 기법은 또한 화학 색전술의 맥락에서 항암제의 전달과 결합될 수 있다. 이는 표적화된 주사에 의해 의약품의 국소 농도뿐만 아니라, 종양 내 이의 체류 시간을 증가시키는 것이 가능하다. 혈관 기형의 경우, 혈관 폐색은 정상 조직으로의 혈류를 정상화하고, 출혈의 위험성을 제한함으로써 수술에 도움을 주는 것이 가능하다. 출혈 과정에서, 혈관 폐색은 흐름의 감소를 초래할 수 있으며, 이는 동맥 상처의 치유를 조장한다. 또한, 치료되는 병적 이상에 따라 일시적 목적 또는 영구적 목적으로 색전술이 사용될 수 있다.
혈관 폐색을 위한 상업용 색전제는 색전술 액체(아크릴 접착제, 겔), 기계 장치 및 색전술용 입자를 포함한다. 구체적인 재료의 선택은 치료될 병변의 유형 및 사용될 카테터의 유형 및 일시적 또는 영구적 색전술에 대한 필요성과 같은 많은 인자에 의존한다.
색전술용 입자는 주로 천연 및 합성 중합체를 포함한다. 중합체 유형의 색전제는 이들이 일반적으로 조직과 양호한 생체 적합성을 가지므로 하나의 이점을 제공한다.
이들은 소수성 재료일 수 있다. 그러나, 후자는 카테터에서 주사하기 어렵거나 심지어는 불가능하고, 카테터의 폐쇄 위험성을 나타내며, 이로 인해 사용자는 후자를 대체해야 할 필요성이 있으며, 수술을 길게 하고 이의 위험성을 증가시키기 때문에 색전술에서 이의 사용이 점점 줄어들고 있다.
예를 들어, 폴리비닐 알코올(PVA)의 건조 입자는 식염수 및 요오드화 조영제와 같은 주사용 액체에 현탁한 이후에 카테터에 주사된다. 이들은 현탁한 이후에도 다소 소수성으로 유지되며, 주사기, 카테터의 기부 및 루멘에서 응집체를 형성하는 경향이 있으며, 이는 주사 카테터를 폐쇄한다. 몇몇 기술적 조치(콜라겐, 알부민, 덱스트란, 젤라틴 스폰지의 입자, 알코올 등의 첨가)는 이들 응집체 및 폐쇄를 방지하기 위해 제안되었지만, 성공하지 못하였다(문헌[Derdeyn CP, Moran CJ, Cross DT, Dietrich HH, Dacey RG Jr. Polyvinyl alcohol particle size and suspension characteristics. AJNR Am J Neuroradiol. 1995 Jun~Jul; 16(6): 1335~43]).
따라서, 친수성 재료는 트리스아크릴 젤라틴 또는 젤라틴 스폰지의 미소구체와 같이 색전술용으로 고려되고 있으며, 이들이 현탁하기 용이하기 때문에 주사 가능하며, 소수성 재료에서보다 낮은 빈도로 카테터 폐쇄를 야기한다(문헌[C P Derdeyn, V B Graves, M S Salamat and A Rappe, Collagen-coated acrylic microspheres for embolotherapy: in vivo and in vitro characteristics. American Journal of Neuroradiology April 1997, 18 (4) 647~653]).
색전술 입자의 정확한 위치를 확인하고 표적화되지 않은 장기에서의 환류를 검출하기 위해, 색전술 입자는 방사선 불투과성으로 만들고, 즉 X-선 이미지에서 가시화하도록 한다. 따라서, 방사선 불투과성 색전술 입자는, 화학 요법의 범위가 적절한지 적절하지 않은지를 검출하기 위해, 표적 구역 내의 색전술 입자의 분산이 균질한지 불균질한지, 또는 완전한지 불완전한지를 관찰하기 위해, 또는 입자가 표적 구역 외부에 위치하는지를 검출하기 위해 국소화될 수 있다.
방사선 불투과성 중합체의 색전술 입자는 미국 특허 제4,622,367호 및 문헌[Horak et al., Biomaterials, 1987, 8, 142]에 기술되어 있다. 이들 입자는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 중합체 및 공중합체의 토대를 이루며, 아미노트리요오도벤조산의 유도체를 포함하며, 이는 매트릭스 네트워크 내에 분포되어 있다. 그러나 트리요오드화 분자는 너무 커서 네트워크에서 쉽게 확산되지 않으며, 따라서 입자의 표면 상에 접목되어, 입자 내부로의 물의 전달을 제한하며, 따라서 재료의 친수성 특징을 상실하게 되며, 결과적으로 수중에서의 팽창 특성을 상실하게 된다. 이러한 단점은, 특히 주사에 의한 이들의 투여를 매우 어렵게 하거나 심지어 불가능하게 함으로써 이러한 종류의 재료의 의료적 응용을 제한한다.
문헌[Jayakrishnan et al., J. Biomed Mat Res, 1990, 24, 993]에는 PHEMA/이오탈라민산(iothalamic acid) 및 PHEMA/아이오파논산(iopanoic acid) 공중합체에 기반을 두고 있는 하이드로겔 유형의 방사선 불투과성 미소구체가 기술되어 있다. 그러나, 이들 미소구체는 매우 강성이며, 따라서 주사하기 어렵다.
문헌[Horak et al., J. Biomed Mat Res, 1997, 34, 183]에는 PHEMA에 기반을 두고 있는 방사선 불투과성 하이드로겔 유형의 입자가 기술되어 있다. 구조 내부에 이온화 가능한 기가 존재하면 미소구체의 팽창 특성이 개선되지만, 이들의 특성은 미소구체의 다공성 구조로 인해 제한된다. 따라서, 이들은 여전히 주사하기 어렵다.
미국 특허 출원 제2009/0297612호에는 제어 가능한 팽창 특성을 갖는 방사선 불투과성 공중합체의 고체 균질한 구형 입자 및 색전술에서의 이의 용도가 기술되어 있다. 이들 입자는 적어도 하나의 친수성 단량체, 및 일반 화학식: (CH2=CR)-CO-R1의 적어도 하나의 방사선 불투과성 단량체에 기반을 두고 있다. 이러한 응용에서의 실시예에는 요오드화 단량체의 함량이 증가하는 경우에 팽창 특성이 감소하며, 따라서 미소구체를 보다 강성으로 만든다는 것이 나타나 있다. 이러한 종류의 색전술 미소구체는 X-Spheres®이란 명칭 하에 판매되고 있다. 따라서, 요오드화 단량체를 충분한 양으로 포함하는 비-강성 미소구체를 수득하는 것이 어렵다.
미국 특허 출원 제2015/0110722호 및 문헌[Duran et al., Theranostics 2016, 6, 28]에는 가교형 PVA 및 요오드화 화합물(트리요오도벤질)에 기반을 두고 있는 방사선 불투과성 입자가 기술되어 있다. 그러나 이들 입자는 높은 밀도(1.21 g/㎤ 내지 1.36 g/㎤의 밀도) 및 강성 구조를 가지며, 감소된 수분 함량을 가져서 현탁액의 형성에 어려움을 초래하고, 매우 제한된 주사 가능성을 가지거나, 미소구체의 직경 보다 큰 내부 직경을 갖는 카테터의 사용을 요구한다.
이들 모든 예에서, 할로겐화 기를 갖는 방사선 불투과성 엔티티(entity) 또는 단량체의 첨가에 의해 재료의 친수성 특징이 상당히 감소한다는 것이 명백하게 관찰되었다. 요약하면, X-선 조사에서 가시화하기 위해 요오드로 로딩된 현재의 미소구체는 소수성이고, 조밀하며, 강성이다. 그 결과 (1) 이들은 카테터에서의 주사 기간 동안 현탁액으로 유지하기 어렵고, (2) 이들은 종종 이들의 직경이 카테터의 내부 직경보다 작은 경우도 종종 카테터를 막는다(문헌[Duran 2016]).
따라서, 할로겐(약 5 mol% 내지 50 mol%)을 포함하지만 물을 이용하여 팽창하는 경우에 친수성 및 가요성으로 유지되는 방사선 불투과성 중합체에 기반을 두고 있는 미소구체의 제조에 대한 요구가 높다. 따라서, 이들 미소구체가 카테터 또는 마이크로카테터를 통한 주사에 적합하고 표적 부위에서 멀리 떨어진 색전술을 회피하면서 주사 이후에 이들의 초기 형상을 유지할 수 있는 기계적 특성, 특히 팽창 정도, 탄성 및 압축성을 갖는 것이 바람직하다.
또한, 이들 미소구체가 카테터에서의 주사 기간 동안 조형제와 완충 용액의 혼합물에서 현탁액으로 유지될 수 있는 것이 바람직하다. 사실, 주사 가능하기 위해, 미소구체는 일반적으로 비이온성 요오드화 조형제와 완충 용액의 혼합물에서 현탁된다. 이를 위해, 방사선 전문의는 일반적으로 조형제 용액, 및 선택적으로 식염수, 중탄산 완충액 또는 인산 완충액, 유리하게는 100%의 조형제 용액을 사용한다. 주사 가능성을 보장하기 위해, 미소구체는 이러한 용액에서 현탁액으로 균질하게 유지되어야 한다. 미소구체가 침강하거나, 반대로 용액의 표면에 부유하면, 얻어진 현탁액은 불균질하고, 불안정하며, 따라서 환자에 주사할 수 없다.
따라서, 50/50 및 0/100의 비율로 조형제와 식염수, 중탄산 완충액 또는 인산 완충액을 포함하는 혼합물에서 균질한 현탁액을 허용하기에 적합한 밀도를 갖는 미소구체를 갖는 것이 유리하다.
게다가, 이들이 자기 공명 이미지화(MRI)에서 가시화하도록 할 수 있고, 유효 성분으로 로딩될 수 있다는 것이 필수적이다.
따라서, 본 발명은 이들 필요성을 충족시키고 선행 기술분야에서 직면한 다양한 단점에 대한 해결책을 제안하는 것을 가능케 한다.
본 발명은 주로 가교형 매트릭스를 포함하는 중합체에 관한 것으로, 상기 매트릭스는 적어도,
a) N-비닐피롤리돈 및 하기 화학식 I의 단량체로부터 선택되는 20% 내지 90%의 친수성 단량체:
[화학식 I]
(CH2=CR1)-CO-D
(상기 식에서,
ㆍ D는 O-Z 또는 NH-Z를 나타내며, 여기서 Z는 (C1-C6)알킬, -(CR2R3)m-CH3, -(CH2-CH2-O)m-H, -(CH2-CH2-O)m-CH3, -C(R4OH)m 또는 -(CH2)m-NR5R6을 나타내며, 이때 m은 1 내지 30의 정수를 나타내고, 바람직하게는 m은 4 또는 5와 같고;
ㆍ R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄);
b) 하기 일반 화학식 II의 5% 내지 50%의 할로겐화 방사선 불투과성 단량체:
[화학식 II]
(CH2=CR7)-CO-Y
(상기 식에서,
ㆍ Y는 O-W, (O-R8)p-W, (NH-R8)p-W 또는 NH-W를 나타내고, 여기서 W는 Ar, L-Ar을 나타내고, p는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 4 사이의 정수이고, 여기서,
ㆍ Ar은 (C5-C36)아릴기 또는 (C5-C36)헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 기는 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRcCORd, -COORe, -ORf, -OCORg, -CONRhRi, -OCONRjRk, -NR1COORo, -NRrCONR5Rt, -OCOORu 및 -CORv로부터 선택되는 1개 내지 4개, 바람직하게는 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
ㆍ L은 -(CH2)n-, -(HCCH)n-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2 -, -NR9-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCOO-, -CONR10-, -NR11CO-, -OCONR12-, -NR13COO- 또는 -NR14CONR15-를 나타내며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고;
ㆍ R9 내지 R15 및 Ra 내지 Rv는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C10)알킬을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C10)알킬은 선택적으로 1개 내지 10개의 OH기 또는 기 -(CH2-CH2-O)q-R'로 치환되며, 이때 R'은 수소 원자 또는 -(C1-C6)알킬이고, q는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 5 사이의 정수이고;
ㆍ R7은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
ㆍ R8은 (C1-C36)알킬렌, (C3-C36)사이클로알킬렌, (C2-C36)알케닐렌, (C3-C36)사이클로알케닐렌, (C2-C36)알키닐렌, (C3-C36)사이클로알키닐렌, (C5-C36)아릴렌 및 (C5-C36)헤테로아릴렌으로부터 선택되는 기를 나타냄);
c) 이의 말단 각각에 기 (CH2=(CR16))-를 가지며, 여기서 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것인 1% 내지 15%의 비생분해성의 선형 또는 분지형 친수성 가교제; 및
d) 알킬 할로겐화물, 및 특히 2개 내지 24개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 아미노기, 하이드록시기 및 카르복시기로부터 선택되는 다른 작용기를 갖는 지환족 또는 지방족 티올로부터 선택되는 0.1% 내지 10%의 이동제에 기반을 두고 있으며,
이때 단량체 a) 내지 단량체 c)의 비율(%)은 단량체의 총 몰수 대비 몰 단위로 나타내고, 화합물 d)의 비율(%)은 친수성 단량체 a)의 몰수 대비 몰 단위로 나타낸다.
본 발명자들은 방사선 불투과성 중합체의 중합 동안에 이동제를 첨가하면 이러한 중합체에 의해 형성된 미소구체의 친수성 특성을 개선시키는 것이 가능하며, 따라서 이들이 주사될 수 있도록 한다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따른 중합체에 이동제를 첨가하지 않는 경우, 수득된 미소구체는 주사 불가능하며, 이는 이들의 치료적 응용 범위를 제한한다. 따라서, 본 발명에 따른 중합체는 쉽게 주사 가능한 색전술 미소구체를 수득하는 것이 가능하게 하며, 상술한 모든 요건을 충족시킨다.
본 발명은 또한 유리하게는 주사에 의한 투여를 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 연합하여 본 발명에 따른 적어도 하나의 중합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 약학 조성물, 및 비경구 경로에 의한 상기 조성물의 투여를 위한 적어도 하나의 주사 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 한편으로는 상기에서 정의된 바와 같은 약학 조성물 및 다른 한편으로는 X-선, 자기 공명 또는 초음파 검사에 의한 이미지화를 위한 조영 제제, 및 선택적으로는 비경구 투여를 위한 적어도 하나의 주사 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반 화학식 V를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 V]
(CH2=CR28)-CO-Y'
(상기 식에서,
ㆍ R28은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
ㆍ Y'는 (O-R29)t-W'-Ar' 또는 NH-W'-Ar'을 나타내며, 여기서 t는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 4 사이의 정수이고;
ㆍ R29는 (C2-C36)알킬렌으로부터 선택되는 기를 나타내고;
ㆍ W'는 단일 결합, -CONR30- 또는 -NR31CO-를 나타내고;
ㆍ Ar'은 (C5-C36)아릴기를 나타내며, 여기서 상기 기는 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자로 치환되고, 선택적으로 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34COR35, -COOR36, -OR37, -OCOR38, -CONR39R40, -OCONR41R42, -NR43COOR44, -NR45CONR46R47, -OCOOR48 및 -COR49로부터 선택되는 1개 내지 4개, 바람직하게는 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
ㆍ R30 및 R31은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
ㆍ R32 내지 R49는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C10)알킬을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C10)알킬은 선택적으로 1개 내지 10개의 OH기 또는 기 -(CH2-CH2-O)t'-R"로 치환되며, 여기서 R"는 수소 원자 또는 -(C1-C6)알킬이고, t'는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 5 사이의 정수이다.
본 발명은 또한 방사선 불투과성 할로겐화 단량체로서의 상기에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 V의 화합물의 용도에 관한 것이다.
정의
"~에 기반을 두고 있는 매트릭스"란 표현은 이러한 매트릭스의 불균일 중합을 위해 사용되는 베이스 구성성분의 반응 혼합물 및/또는 생성물, 바람직하게는 이러한 매트릭스용으로 사용되는 상이한 베이스 구성성분의 반응 생성물만을 포함하는 매트릭스로서 이해되어야 하며, 이들 중 일부는 매트릭스의 제조 방법의 상이한 단계, 특히 중합 단계 동안에 적어도 부분적으로 함께 반응하거나 이들의 밀접한 화학 환경과 반응하도록 의도될 수 있거나, 함께 반응하거나 이들의 밀접한 화학 환경과 반응하기 쉬울 수 있다. 따라서, 베이스 구성성분은 매트릭스의 중합 동안에 함께 반응하도록 의도된 반응물이다. 따라서, 베이스 구성성분은 선택적으로는 용매 또는 용매의 혼합물 및/또는 기타 첨가제(예를 들어, 적어도 하나의 염) 및/또는 적어도 하나의 중합 개시제 및/또는 적어도 하나의 안정화제(예를 들어, PVA)를 추가로 포함하는 반응 혼합물 내에 도입된다.
본 발명의 맥락에서, 반응 혼합물은 본 발명의 설명에서 베이스 구성성분으로서 언급된 적어도 단량체 a), 단량체 b), 단량체 c) 및 이동제 d)를 포함하고, 선택적으로는 예를 들어 t-부틸 퍼옥시드, 벤조일 퍼옥시드, 아조비스시아노발레르산(4,4'-아조비스(4-시아노펜탄산)으로도 지칭됨), AIBN(아조비스이소부티로니트릴) 또는 1,1'-아조비스(사이클로헥산 카르보니트릴)과 같은 중합 개시제, 또는 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논(106797-53-9); 2-하이드록시-2-메틸프로피오페논(Darocur® 1173, 7473-98-5); 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논(24650-42-8); 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논(Irgacure®, 24650-42-8) 또는 2-메틸-4'-(메틸티오)-2-모르폴리노프로피오페논(Irgacure®, 71868-10-5)과 같은 하나 이상의 열적 개시제, 및 적어도 하나의 용매, 바람직하게는 수성 용매 및 유기 용매(예를 들어, 비극성 비양성자성 용매)를 포함하는 용매 혼합물, 예를 들어 물/톨루엔 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따르면, 매트릭스는 적어도 본 설명에 언급된 단량체 a), 단량체 b), 단량체 c) 및 이동제 d)에 기반을 두고 있으며, 따라서 이들 화합물은 베이스 구성성분이다.
따라서, 본 설명에서, "[베이스 구성성분 X]가 특히 YY% 내지 YYY%의 양으로 반응 혼합물에 첨가된다" 및 "가교형 매트릭스가 특히 YY% 내지 YYY%의 양으로 [베이스 구성성분 X]에 기반을 두고 있다"와 유사한 표현은 유사하게 해석된다. 또한, "반응 혼합물이 적어도 [베이스 구성성분 X]을 포함한다" 및 "가교형 매트릭스가 적어도 [베이스 구성성분 X]에 기반을 두고 있다"와 유사한 표현은 유사하게 해석된다.
본 발명의 측면에서, 반응 혼합물의 "유기상"은 유기 용매, 및 상기 유기 용매에서 가용성인 화합물(특히, 단량체), 이동제 및 중합 개시제를 포함하는 상을 의미한다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)알킬"기는 X개 내지 Y개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 함유 사슬을 의미하며, 여기서 X 및 Y는 1과 36 사이, 바람직하게는 1과 18 사이, 특히 1과 6 사이의 정수이다. 예로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기가 언급될 수 있다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)아릴"은 바람직하게는 X개 내지 Y개의 탄소 원자를 포함하고 하나의 고리 또는 몇몇 융합된 고리를 포함하는 방향족 탄화수소 함유 기를 의미하며, 여기서 X 및 Y는 5와 36 사이, 바람직하게는 5와 18 사이, 특히 5와 10 사이의 정수이다. 예로서, 페닐기 또는 나프틸기가 언급될 수 있다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)헤테로아릴"은, 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자와 같은 하나 이상, 유리하게는 1개 내지 4개 및 더욱더 유리하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 X개 내지 Y개의 환형 원자를 포함하며, 기타 환형 원자가 탄소 원자인 방향족 기를 의미한다. X 및 Y는 5와 36 사이, 바람직하게는 5와 18 사이, 특히 5와 10 사이의 정수이다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴기, 티에닐기, 피롤일기, 피리딘일기, 피리미딘일기, 피라졸일기, 이미다졸일기, 트리아졸일기, 테트라졸일기 또는 인딜기가 있다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)알킬렌기"는 X개 내지 Y개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 함유 사슬을 의미하며, 여기서 X 및 Y는 1과 36 사이, 바람직하게는 1과 18 사이, 특히 1과 6 사이의 정수이다. 예로서, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기 또는 헥실렌기가 언급될 수 있다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)사이클로알킬렌기"는 X개 내지 Y개의 환형 탄소 원자를 포함하는 포화된 환형 2가 탄화수소 함유 기를 의미하며, 여기서 X 및 Y는 3과 36 사이, 바람직하게는 3과 18 사이, 특히 3과 6 사이의 정수이다. 예로서, 사이클로프로필렌기, 사이클로헥실렌기 또는 사이클로펜틸렌기가 언급될 수 있다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)알케닐렌기"는 X개 내지 Y개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 함유 사슬을 의미하며, 여기서 X 및 Y는 2와 36 사이, 바람직하게는 2와 18 사이, 특히 2와 6 사이의 정수이다. 예로서, 비닐렌기(에테닐렌기) 또는 프로페닐렌기가 언급될 수 있다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)사이클로알케닐렌기"는 X개 내지 Y개의 환형 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 포화된 환형 2가 탄화수소 함유 기를 의미하며, 여기서 X 및 Y는 3과 36 사이, 바람직하게는 3과 18 사이, 특히 3과 6 사이의 정수이다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)알키닐렌기"는 X개 내지 Y개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 함유 사슬을 의미하며, 여기서 X 및 Y는 2와 36 사이, 바람직하게는 2와 18 사이, 특히 2와 6 사이의 정수이다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)사이클로알키닐렌기"는 X개 내지 Y개의 환형 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 포화된 환형 2가 탄화수소 함유 기를 의미하며, 여기서 X 및 Y는 3과 36 사이, 바람직하게는 3과 18 사이, 특히 3과 6 사이의 정수이다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)아릴렌"은 X개 내지 Y개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 융합된 고리를 포함하는 2가 방향족 탄화수소 함유 기를 의미하며, 여기서 X 및 Y는 5와 36 사이, 바람직하게는 5와 18 사이, 특히 5와 10 사이의 정수이다. 예로서, 페닐렌기가 언급될 수 있다.
본 발명의 측면에서, "(CX-CY)헤테로아릴렌"은, 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자와 같은 하나 이상, 유리하게는 1개 내지 4개 및 더욱더 유리하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 X개 내지 Y개의 환형 원자를 포함하며, 기타 환형 원자가 탄소 원자인 2가 방향족 기를 의미한다. X 및 Y는 5와 36 사이, 바람직하게는 5와 18 사이, 특히 5와 10 사이의 정수이다.
본 발명의 측면에서, "2가 라디칼"은 2의 원자가를 갖는 라디칼, 즉 2개의 공유 결합, 극성 공유 결합 또는 이온성 화학 결합을 갖는 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼은, 예를 들어 탄소 원자 및/또는 산소 원자를 포함할 수 있다.
본 발명의 측면에서, "건조 추출물"은 물에 의해 팽창된 미소구체 1 ㎖ 내에 포함된 건조 미소구체의 질량을 의미한다.
상세한 설명
본 발명은 주로 가교형 매트릭스를 포함하는 중합체에 관한 것으로, 이때 상기 매트릭스는 적어도,
a) N-비닐피롤리돈, 및 하기 화학식 I의 단량체로부터 선택되는 20% 내지 90%의 친수성 단량체:
[화학식 I]
(CH2=CR1)-CO-D
(상기 식에서,
ㆍ D는 O-Z 또는 NH-Z를 나타내며, 여기서 Z는 (C1-C6)알킬, -(CR2R3)m-CH3, -(CH2-CH2-O)m-H, -(CH2-CH2-O)m-CH3, -C(R4OH)m 또는 -(CH2)m-NR5R6을 나타내며, 이때 m은 1 내지 30의 정수를 나타내고;
ㆍ R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄);
b) 하기 일반 화학식 II의 5% 내지 50%의 할로겐화 방사선 불투과성 단량체:
[화학식 II]
(CH2=CR7)-CO-Y
(상기 식에서,
ㆍ Y는 O-W, (O-R8)p-W, (NH-R8)p-W 또는 NH-W를 나타내고, 여기서 W는 Ar, L-Ar을 나타내고, p는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 4 사이의 정수이고, 여기서,
ㆍ Ar은 (C5-C36)아릴기 또는 (C5-C36)헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 기는 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRcCORd, -COORe, -ORf, -OCORg, -CONRhRi, -OCONRjRk, -NRlCOORo-, -NRrCONR5Rt, -OCOORu 및 -CORv로부터 선택되는 1개 내지 4개, 바람직하게는 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
ㆍ L은 -(CH2)n-, -(HCCH)n-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2 -, -NR9-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCOO-, -CONR10-, -NR11CO-, -OCONR12-, -NR13COO- 또는 -NR14CONR11-을 나타내며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고;
ㆍ R9 내지 R15 및 Ra 내지 Rv는 서로 독립적으로 수소 원자; (C1-C10)알킬을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C10)알킬은 선택적으로 1개 내지 10개의 OH기; 또는 기 -(CH2-CH2-O)q-R'로 치환되며, 이때 R'은 수소 원자 또는 -(C1-C6)알킬이고, q는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 5 사이의 정수이고;
ㆍ R7은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
ㆍ R8은 (C1-C36)알킬렌, (C3-C36)사이클로알킬렌, (C2-C36)알케닐렌, (C3-C36)사이클로알케닐렌, (C2-C36)알키닐렌, (C3-C36)사이클로알키닐렌, (C5-C36)아릴렌 및 (C5-C36)헤테로아릴렌으로부터 선택되는 기를 나타냄);
c) 이의 말단 각각에 기 (CH2=(CR16))-를 가지며, 여기서 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것인 1% 내지 15%의 비생분해성의 선형 또는 분지형 친수성 가교제; 및
d) 알킬 할로겐화물, 및 특히 2개 내지 24개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 아미노기, 하이드록시기 및 카르복시기로부터 선택되는 다른 작용기를 갖는 지환족 또는 지방족 티올로부터 선택되는 0.1% 내지 10%의 이동제에 기반을 두고 있으며,
이때 단량체 a) 내지 단량체 c)의 비율(%)은 단량체의 총 몰수 대비 몰 단위로 나타내고, 화합물 d)의 비율(%)은 친수성 단량체 a)의 몰수 대비 몰 단위로 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 중합체는 구형 입자의 형태이다. 구형 입자는 바람직하게는 미소구체이다.
본 발명의 측면에서, "미소구체"는 광학 현미경 검사에 의해 결정할 때 20 ㎛ 내지 1,200 ㎛, 예를 들어 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 40 ㎛ 내지 150 ㎛, 100 ㎛ 내지 300 ㎛, 300 ㎛ 내지 500 ㎛, 500 ㎛ 내지 700 ㎛, 700 ㎛ 내지 900 ㎛ 또는 900 ㎛ 내지 1,200 ㎛의 범위의 팽창 후 직경을 갖는 구형 입자를 의미한다. 미소구체는 유리하게는 수 백 마이크로미터 내지 1 밀리미터 초과 범위의 내부 직경을 갖는 바늘, 카테터 또는 마이크로카테터에 의해 주사하기에 충분히 작은 직경을 갖는다.
"팽창 후"란 표현은 미소구체의 크기가 이들이 제조 동안에 일어나는 중합 단계 및 멸균 단계 이후에 고려된다는 것을 의미한다. 멸균 단계는, 예를 들어 고온, 전형적으로 100℃ 초과의 온도, 바람직하게는 110℃와 150℃ 사이의 온도, 바람직하게는 121℃의 온도에서 오토클레이브 내에서 중합 단계 이후에 미소구체의 통과를 수반한다. 이러한 멸균 단계 동안, 미소구체는 제어 방식으로, 즉 제어된 팽창 정도로 계속해서 팽창한다. 팽창 정도는 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00001
상기 식에서, mw는 1 ㎖의 침전된 미소구체의 중량(단위: 그램)이고, md는 이후에 동결 건조되는 침전된 미소구체 1 ㎖의 중량(단위: 그램)이다.
본 발명의 측면에서, "제어된 팽창 정도"는 팽창 정도가 배치의 함수로서 재현 가능하다는 것을 의미하며, 특히 이는 배치마다 15% 미만으로 다르다는 것을 의미한다.
본 발명의 측면에서, "침전된 미소구체"는 용기 내 용액에 넣은 후, 이들이 담겨 있는 용기의 바닥까지 이들이 가라앉도록 교반 없이 충분히 긴 시간 동안 방치하여 상층액을 제거하는 것이 가능한 미소구체를 의미한다.
본 발명의 측면에서, "동결 건조된 미소구체"는 승화에 의한 탈수 이후에 냉동을 겪은 미소구체를 의미한다.
본 발명의 측면에서, "친수성 단량체"는 물에 대한 강력한 친화도, 즉 물에서 용해되거나, 물과 혼합하거나, 물에 의해 습윤되거나, 중합 이후에 물에서 팽창할 수 있는 경향을 갖는 단량체를 의미한다.
본 발명의 친수성 단량체 a)는 N-비닐피롤리돈 및 하기 화학식 I:의 단량체로부터 선택된다:
[화학식 I]
(CH2=CR1)-CO-D
(상기 식에서,
D는 O-Z 또는 NH-Z를 나타내며, 여기서 Z는 (C1-C6)알킬, -(CR2R3)m-CH3, -(CH2-CH2-O)m-H, -(CH2-CH2-O)m-CH3, -C(R4OH)m 또는 -(CH2)m-NR5R6을 나타내며, 이때 m은 바람직하게는 1과 10 사이의 정수를 나타내고, 보다 바람직하게는 m은 4 또는 5와 같다.
유리하게는, 본 발명에 따른 친수성 단량체 a)는 N-비닐피롤리돈, 비닐 알코올, 2-하이드록시에틸메타크릴레이트, sec-부틸 아크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, t-부틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, N-디메틸아미노에틸(메틸)아크릴레이트, N,N-디메틸아미노프로필-(메트)아크릴레이트, t-부틸아미노에틸(메틸)아크릴레이트, N,N-디에틸아미노아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥사이드) (메트)아크릴레이트, 메톡시 폴리(에틸렌 옥사이드) (메트)아크릴레이트, 부톡시 폴리(에틸렌 옥사이드) (메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜) (메트)아크릴레이트, 메톡시 폴리(에틸렌글리콜) (메트)아크릴레이트, 부톡시 폴리(에틸렌글리콜) (메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(m-PEGMA), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 유리하게는, 친수성 단량체 a)는 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(m-PEGMA)이다.
본 발명의 맥락에서, 친수성 단량체 a)는 특히 단량체의 총 몰수 대비 20% 내지 90%, 바람직하게는 30% 내지 80%, 바람직하게는 40% 내지 70%, 특히 45% 내지 65%(mol%)의 양으로 반응 혼합물에 첨가된다. 따라서, 본 발명의 맥락에서 가교형 매트릭스는 특히 단량체의 총 몰수 대비 20% 내지 90%, 바람직하게는 30% 내지 80%, 바람직하게는 40% 내지 70%, 특히 45% 내지 65%(mol%)의 양인 친수성 단량체 a)에 기반을 두고 있다.
방사선 불투과성은 전자기, 특히 X-선이 조밀한 재료를 통과하지 못하는 상대적 불능을 지칭하며, 이는 "방사선 불투과성"으로서 기술되어 있으며, 방사선 사진 이미지에서 불투명/백색으로 나타난다. 방사선 사진 또는 형광 투시 이미지에서의 내용물의 복잡성을 유념하면서, 임상의는 이미지에서의 재료로부터의 광도 또는 신호의 제기와 관련하여 이미지의 품질에 민감하다. 방사선 불투과성 수준에 기여하는 2개의 주요 인자는 밀도 및 원자 번호이다. 방사선 불투과성이 요구되는 중합체에 기반을 두고 있는 의료 장치는 전형적으로 중합체의 혼합물을 이용하며, 여기서 혼합물에는 예를 들어 중원자(예를 들어, 할로겐, 특히 요오드)와 같은 방사선 불투과성 요소가 소량(단위: 중량%)으로 혼입되어 있다. 형광 투시에 의해 가시화될 장치의 용량은 재료와 혼합되는 방사선 불투과성 요소의 양 또는 밀도에 의존한다. 혼합물 내의 방사선 불투과성 요소의 양은 일반적으로 소량으로 제한되는데, 이는 방사선 불투과성 요소가 베이스 중합체의 재료의 특성에 바람직하지 못한 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
본 발명의 맥락에서, 방사선 불투과성 단량체는 유리하게는 상기에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 II의 단량체이며, 이때 Y는 NH-W, O-W 또는 (O-R8)p-W, 유리하게는 NH-W 또는 (O-R8)p-W, 보다 유리하게는 (O-R8)p-W를 나타내며, 여기서 W는 Ar 또는 L-Ar을 나타내고, p, R8, L 및 Ar은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R8은 (C1-C36)알킬렌, 특히 (C1-C18)알킬렌, 보다 구체적으로는 (C1-C6)알킬렌이며, 여기서 L은 OCO-을 나타내고; Ar은 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로 -NRaRb, -NRcCORd, -COORe, -OCORg, -CONRhRi, -OCONRjRk, -NR1COORo- 및 -NRrCONR5Rt, 바람직하게는 -NRaRb, -NRcCORd로부터 선택되는 2개 또는 3개의 기로 치환되는 (C5-C36)아릴, 특히 (C5-C10)아릴, 보다 구체적으로는 페닐을 나타낸다.
유리하게는, 방사선 불투과성 단량체는 상기에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 II의 단량체이며, 이때 Y는 NH-W 또는 (O-R8)p-W, 보다 유리하게는 (O-R8)p-W를 나타내며, 여기서 W는 Ar 또는 L-Ar을 나타내고, p, R8, L 및 Ar은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R8은 (C2-C36)알킬렌, 특히 (C2-C18)알킬렌, 보다 구체적으로는 (C2-C6)알킬렌을 나타내고; L은 -OCO-, -C(O)NR10- 또는 -NR11C(O)-를 나타내고; Ar은 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로는 -NRaRb, -NRcCORd, -COORe, -OCORg, -CONRhRi, -OCONRjRk, -NR1COORo- 및 -NRrCONR5Rt, 바람직하게는 -NRaRb, -NRcCORd 및 -C(O)NRhRi로부터 선택되는 선택적으로 2개 또는 3개의 기로 치환되는 (C5-C36)아릴, 특히 (C5-C10)아릴, 보다 구체적으로는 페닐을 나타낸다.
유리하게는, Ar는 3개의 요오드 원자 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRcCORd, -COORe, -OCORg, -CONRhRi, -OCONRjRk, -NRlCOORo- 및 -NRrCONR5Rt로부터 선택되는 2개의 기로 치환되는 (C5-C10)아릴, 보다 구체적으로는 페닐이다.
유리하게는, Ar은 3개의 요오드 원자 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRcCORd, -COORe, -OCORg, -CONRhRi, -OCONRjRk, -NR1COORo- 및 -NRrCONR5Rt, 유리하게는 (C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRcCORd, -COORe, -CONRhRi, -NR1COORo- 및 -NRrCONR5Rt로부터 선택되는 2개의 기로 치환되는 페닐을 나타낸다.
유리하게는, 방사선 불투과성 단량체는 상기에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 II의 단량체이며, 이때 Y는 O-C6H4I, O-C6H2I2, O-C6H2I3, NH-C6H4I, NH-C6H3I2, NH-C6H2I3, O-CH2-CH2-C(O)-C6H4I, O-CH2-CH2-O-C(O)-C6H3I2, O-CH2-CH2-O-C(O)-C6H2I3, NH-CH2-CH2-C(O)-C6H4I, NH-CH2-CH2-O-C(O)-C6H3I2 또는 NH-CH2-CH2-O-C(O)-C6H2I3, 특히 O-C6H2I3, NH-C6H2I3, O-CH2-CH2-O-C(O)-C6H2I3 또는 NH-CH2-CH2-O-C(O)-C6H2I3을 나타낸다.
유리하게는, 할로겐화 단량체는 하기 일반 화학식 V의 화합물로부터 선택된다:
[화학식 V]
(CH2=CR28)-CO-Y'
(상기 식에서,
ㆍ R28은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
ㆍ Y'는 (O-R29)t-W'-Ar' 또는 NH-W'-Ar'을 나타내며, 여기서 t는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 4 사이의 정수이고;
ㆍ R29는 (C2-C36)알킬렌으로부터 선택되는 기를 나타내고;
ㆍ W'는 단일 결합, -CONR30- 또는 -NR31CO-을 나타내고;
ㆍ Ar'은 (C5-C36)아릴기를 나타내며, 여기서 상기 기는 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34COR35, -COOR36, -OR37, -OCOR38, -CONR39R40, -OCONR41R42, -NR43COOR44, -NR45CONR46R47, -OCOOR48 및 -COR49로부터 선택되는 1개 내지 4개, 바람직하게는 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
ㆍ R30 및 R31은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
ㆍ R32 내지 R49는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C10)알킬을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C10)알킬은 선택적으로는 1개 내지 10개의 OH기 또는 기 -(CH2-CH2-O)t'-R"로 치환되며, 이때 R"은 수소 원자 또는 -(C1-C6)알킬이고, t'는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 5 사이의 정수임).
유리하게는, R28은 (C1-C6)알킬, 보다 유리하게는 (C1-C3)알킬, 보다 유리하게는 메틸을 나타낸다.
유리하게는, R29는 (C2-C18)알킬렌, 보다 구체적으로는 (C2-C6)알킬렌, 보다 유리하게는 에틸렌을 나타낸다.
유리하게는, R30 및 R31은 서로 독립적으로 수소 원자를 나타낸다. 따라서, W'는 유리하게는 단일 결합, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-을 나타낸다.
유리하게는, Ar'은 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34C(O)R35, -C(O)OR36, -OR37, -OC(O)R38, -C(O)NR39R40, -OC(O)NR41R42, -NR43C(O)OR44, -NR45C(O)NR46R47, -OC(O)OR48 및 -C(O)R49로부터 선택되는 2개 또는 3개의 기로 치환되는 (C5-C10)아릴, 보다 구체적으로는 페닐을 나타낸다.
유리하게는, Ar'은 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34C(O)R35, -C(O)OR36, -OR37, -OC(O)R38, -C(O)NR39R40, -OC(O)NR41R42, -NR43C(O)OR44, -NR45C(O)NR46R47, -OC(O)OR48 및 -C(O)R49로부터 선택되는 2개의 기로 치환되는 (C5-C10)아릴, 보다 구체적으로는 페닐을 나타낸다.
유리하게는, Ar'은 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34C(O)R35, -C(O)OR36, -OR37, -OC(O)R38, -C(O)NR39R40, -OC(O)NR41R42, -NR43C(O)OR44, -NR45C(O)NR46R47, -OC(O)OR48 및 -C(O)R49, 유리하게는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34C(O)R35, -C(O)OR36, -OR37, -C(O)NR39R40, -NR43C(O)OR44, -NR45C(O)NR46R47, -OC(O)OR48 및 -C(O)R49로부터 선택되는 2개의 기로 치환되는 페닐을 나타낸다.
유리하게는, 할로겐화 단량체는 하기 화합물로부터 선택된다:
[화합물 IIa]
Figure pct00002
[화합물 IIb]
Figure pct00003
[화합물 Va]
Figure pct00004
[화합물 Vb]
Figure pct00005
[화합물 Vc]
Figure pct00006
및
[화합물 Vd]
Figure pct00007
유리하게는, 할로겐화 단량체는 하기 화합물로부터 선택된다:
[화합물 IIb]
Figure pct00008
[화합물 Va]
Figure pct00009
[화합물 IIa]
Figure pct00010
및
[화합물 Vb]
Figure pct00011
보다 유리하게는, 방사선 불투과성 단량체는 하기 화학식 IIa의 (트리-요오도벤조일)옥소 에틸 메타크릴레이트(MAOETIB)이거나,
[화학식 IIa]
Figure pct00012
하기 화학식의 2-(2-(2-(2,3,5-트리요오도벤즈아미도)에톡시)에틸 메타크릴레이트이다:
[화합물 Vb]
Figure pct00013
본 발명의 맥락에서, 방사선 불투과성 단량체는 특히 반응 혼합물에 단량체의 총 몰수에 대해 5% 내지 50%의 양, 특히 7% 초과 및 50% 이하의 양, 특히 10% 초과 및 50% 이하의 양, 보다 구체적으로는 15% 초과 및 50% 이하의 양, 바람직하게는 15% 초과 및 35% 이하의 양 및 특히 20% 내지 30%(mol%)의 양으로 첨가된다.
본 발명의 측면에서, "가교 단량체"는 적어도 이작용성 단량체를 의미하지만, 각각의 중합 가능한 말단에서 이중 결합을 갖는 적어도 다중 작용성 단량체를 의미한다. 가교 단량체는 혼합물 내의 기타 단량체와 결합하여 가교형 네트워크 형성을 가능케 한다. 단량체의 혼합물 내의 가교 단량체(들)의 구조 및 양은 목적하는 가교 밀도를 제공하기 위해 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 가교제는 또한 미소구체의 안정성에 유리하다. 가교제는 미소구체가 임의의 용매에 용해될 수 있는 것을 방지한다. 가교제는 또한 색전술에 이로운 미소구체의 압축성을 개선시키는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 측면에서, "비생분해성 친수성 가교제"는 물에 대한 강력한 친화도를 갖고, 포유동물의 몸체, 특히 인체의 생리학적 조건에서 분해되지 않을 수 있는, 상기에서 정의된 바와 같은 가교제를 의미한다. 사실, 분자의 생분해는 후자가 생리적 조건에서 포유동물의 몸체, 특히 인체 내의 내생성 효소에 의해, 및/또는 생리적 pH(일반적으로 대략 pH 7.4)에서 개열될 수 있는 충분한 작용성 부위를 함유하는 경우에 허용된다. 생리적 조건에 개열 가능한 작용성 부위는 특히 아미드 결합, 에스테르 결합 및 아세탈이다. 따라서, 상기 작용성 부위를 부족한 개수로 포함하는 분자는 비생분해성으로 간주될 것이다. 본 발명의 맥락에서, 가교 단량체는 생리적 조건에 개열 가능한 20개 미만의 작용성 부위, 바람직하게는 15개 미만의 부위, 보다 바람직하게는 10개 미만의 부위, 더더욱 바람직하게는 5개 미만의 부위를 함유한다.
비생분해성 선형 또는 분지형 친수성 가교제는 특히 유기 용매에서 가용성이고, 디아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드 및/또는 메타크릴아미드 중합 가능한 기를 포함하는 비생분해성 가교제이다.
유리하게는, 가교제는 이의 적어도 2개의 말단에 (CH2=(CR16))CO-기 또는 (CH2=(CR16))CO-O-기를 가지며, 여기서 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고; 유리하게는 라디칼 R16은 동일하고, H 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
특히, 가교제는 하기 일반 화학식 IIIa 또는 IIIb를 갖는다:
[일반 화학식 IIIa]
(CH2=(CR16))CO-NH-A-HN-OC((CR16)=CH2)
[일반 화학식 IIIb]
(CH2=(CR16))CO-O-A-O-OC((CR16)=CH2)
(상기 식에서,
각각의 R16은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고, 유리하게는 라디칼 R16은 동일하고, H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
A는 단독 또는 이것이 결합한 원자들 중 적어도 하나와 함께 (C1-C6)알킬렌, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리실록산, 폴리(디메틸실록산) (PDMS), 폴리글리세롤 에스테르(PGE) 또는 비스페놀 A를 나타냄).
유리하게는, 가교제는 하기 일반 화학식 IIa 또는 IIb를 갖는다:
[일반 화학식 IIIa]
(CH2=(CR16))CO-NH-A-HN-OC((CR16)=CH2)
[일반 화학식 IIIb]
(CH2=(CR16))CO-O-A-O-OC((CR16)=CH2)
(상기 식에서,
각각의 R16은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고, 유리하게는 라디칼 R16은 동일하고, H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
A는 바람직하게는 단독 또는 이것이 결합한 원자들 중 적어도 하나와 함께 (C1-C6)알킬렌 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 나타냄).
상기에 나타나 있는 A의 정의의 맥락에서, 폴리에틸렌글리콜은 200 g/mol 내지 10 000 g/mol, 바람직하게는 200 g/mol 내지 2,000 g/mol, 보다 바람직하게는 500 g/mol 내지 1,000 g/mol 범위의 길이를 갖는다.
본 발명의 맥락에서 이용 가능한 가교 단량체의 예로서, 1,4-부탄디올 디아크릴레이트, 펜타에리트리톨 테트라아크릴레이트, 메틸렌비스아크릴아미드, 글리세롤 1,3-디글리세롤레이트 디아크릴레이트 및 폴리(에틸렌글리콜)디메타크릴레이트(PEGDMA)가 언급될 수 있다(이에 제한되지 않음).
유리하게는, 가교 단량체는 폴리(에틸렌글리콜)디메타크릴레이트(PEGDMA)이며, 여기서 폴리에틸렌글리콜 단위는 200 g/mol 내지 10 000 g/mol, 바람직하게는 200 g/mol 내지 2000 g/mol, 보다 바람직하게는 500 g/mol 내지 1,000 g/mol 범위의 길이를 갖는다.
본 발명의 맥락에서, 가교 단량체는 특히 반응 혼합물에 단량체의 총 몰수에 대해 1% 내지 15%, 바람직하게는 2% 내지 10%, 특히 2% 내지 7%, 보다 구체적으로는 2% 내지 5%(mol%)의 양으로 첨가된다.
본 발명의 맥락에서, "이동제"는 적어도 하나의 약한 화학 결합을 갖는 화합물을 의미한다. 이러한 제제는 성장하는 중합체 사슬의 라디칼 부위와 반응하며, 사슬 성장을 중단시킨다. 사슬 전달 공정에서, 라디칼은 일시적으로 이동제에 전달되고, 이는 라디칼을 다른 중합체 또는 단량체에 전달함으로써 성장을 재개한다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 중합체를 수득하기 위한 이동제의 사용은 방사선 불투과성 단량체의 첨가에도 불구하고 이의 친수성을 보존하는 것을 가능하게 하며, 따라서 미소구체의 주사를 가능케 한다. 이는 개선된 탄성 특성을 갖는 보다 균질한 중합체 네트워크를 수득하는 것이 가능하게 되며, 따라서 팽창 특성을 개선시킨다.
유리하게는, 상기 사슬 이동제는 단일 작용성 또는 다중 작용성 티올 및 알킬 할로겐화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이동제로서 사용될 수 있는 알킬 할로겐화물은 특히 브로모트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 및 테트라브로모메탄을 포함한다.
특히 유리하게는, 상기 사슬 이동제는 전형적으로 2개 내지 약 24개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로는 아미노기, 하이드록시기 및 카르복시기로부터 선택되는 추가적인 작용기를 갖는 지방족 또는 지환족 티올이다.
특히 바람직한 사슬 이동제의 예로는 티오글리콜산, 2-메르캅토에탄올, 도데칸티올, 헥산티올 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 헥산티올이 있다.
본 발명의 맥락에서, 이동제는 특히 반응 혼합물에 친수성 단량체 a)의 몰수 대비 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.5% 내지 8%, 보다 유리하게는 1.5% 내지 6% 및 특히 1.5% 내지 4.5%(mol%)의 양, 및 특히 3 mol%의 양으로 첨가된다.
본 발명에 따른 특정 실시형태에서, 미소구체의 가교형 중합체 매트릭스는 전적으로 단량체 및 이동제가 상술한 비율로 있고 어떠한 기타 베이스 구성성분도 반응 혼합물에 첨가되지 않는, 상기에서 정의된 바와 같은 베이스 구성성분 a), 베이스 구성성분 b), 베이스 구성성분 c) 및 베이스 구성성분 d)에 기반을 두고 있다. 따라서, 단량체 a), 단량체 b) 및 단량체 c)의 상술한 비율의 합은 100%와 같아야 한다는 것이 명백하다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 본 발명에 따른 중합체의 매트릭스는 또한 하기 화학식 IV의 적어도 하나의 이온화되거나 이온화 가능한 단량체에 기반을 두고 있다:
[화학식 IV]
(CH2=CR17)-M-E
(상기 식에서,
ㆍ R17은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
ㆍ M은 단일 결합, 또는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 2가 라디칼, 바람직하게는 단일 결합을 나타내고;
ㆍ E는 이온화되거나 이온화 가능한 기를 나타내며, 여기서 E는 유리하게는 -COOH, -COO-, -SO3H, -SO3 -, -PO4H2, -PO4H-, -PO4 2-, -NR18R19 및 -NR20R21R22 +로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ㆍ R18, R19, R20, R21 및 R22는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄).
본 발명의 측면에서, "이온화되거나 이온화 가능한 기"는 하전되거나 하전된 형태(이온의 형태)일 수 있는 기, 즉 매질의 pH에 따라 적어도 하나의 양전하 또는 음전하를 갖는 기를 의미한다. 예를 들어, COOH 기는 COO-의 형태로 이온화될 수 있으며, NH2 기는 NH3 +의 이온화된 형태일 수 있다.
반응 혼합물 내에 이온화되거나 이온화 가능한 단량체의 도입은 얻어진 미소구체의 친수성을 증가시키는 것을 가능하게 하며, 따라서 상기 미소구체의 팽창 정도를 증가시켜 카테터 및 마이크로카테터를 통한 이들의 주사를 용이하게 한다. 또한, 이온화되거나 이온화 가능한 단량체의 존재는 미소구체 내부의 활성 물질의 로딩을 허용한다.
바람직하게는, 이온화되거나 이온화 가능한 단량체는 유리하게는 (메타크릴로일옥시)에틸포스포릴콜린, 2-(디메틸아미노)에틸 (메트)아크릴레이트, (2-(디에틸아미노)에틸) (메트)아크릴레이트 및 2-((메트)아크릴로일옥시)에틸)-트리메틸암모늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 양이온성 단량체이고; 유리하게는 양이온성 단량체는 (디에틸아미노)에틸 (메트)아크릴레이트이다. 유리하게는, 본 발명에 따른 가교형 매트릭스는 단량체의 총 몰수 대비 1 mol%와 40 mol% 사이의 양인 상술한 양이온성 단량체에 기반을 두고 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 가교형 매트릭스는, 얻어진 미소구체가 활성 물질로 로딩되도록 의도되지 않은 경우, 단량체의 총 몰수 대비 5%와 15% 사이, 바람직하게는 10 mol%의 양인 이온화되거나 이온화 가능한 단량체에 기반을 두고 있다. 다른 실시형태에 따르면, 미소구체가 활성 물질로 로딩되도록 의도되는 경우, 본 발명에 따른 가교형 매트릭스는 반응 혼합물에 단량체의 총 몰수 대비 20%와 40% 사이의 이온화되거나 이온화 가능한 단량체를 첨가함으로써, 바람직하게는 반응 혼합물에 20 mol% 내지 30 mol%를 첨가함으로써 수득된다.
다른 유리한 실시형태에서, 이온화되거나 이온화 가능한 단량체는 유리하게는 아크릴산, 메타크릴산, 2-카르복시에틸 아크릴레이트, 카르복시에틸 아크릴레이트의 2-올리고머, 3-설포프로필 (메트)아크릴레이트, 2-((메타크릴로일옥시)에틸)디메틸-(3-설포프로필)암모늄의 칼륨염 및 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 음이온성 단량체이다. 유리하게는, 본 발명에 따른 가교형 매트릭스는 단량체의 총량을 기준으로 1 mol%와 40 mol% 사이의 양인 상술한 음이온성 단량체에 기반을 두고 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 가교형 매트릭스는, 얻어진 미소구체가 활성 물질로 로딩되도록 의도되지 않은 경우, 단량체의 총량을 기준으로 5%와 15% 사이, 바람직하게는 10 mol%의 양인 이온화되거나 이온화 가능한 단량체에 기반을 두고 있다. 다른 실시형태에 따르면, 미소구체가 활성 물질로 로딩되도록 의도되는 경우, 본 발명에 따른 가교형 매트릭스는 단량체의 총량을 기준으로 20%와 40% 사이, 바람직하게는 20% 내지 30%의 양인 이온화되거나 이온화 가능한 단량체에 기반을 두고 있다.
특히 유리하게는, 이온화되거나 이온화 가능한 단량체는 메타크릴산(MA)이다. 유리하게는, 본 발명에 따른 가교형 매트릭스는 단량체의 총량을 기준으로 10 mol%와 30 mol% 사이의 양인 메타크릴산(MA)에 기반을 두고 있다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 가교형 매트릭스는 또한 이의 육안 가시성(visibility)을 개선시키기 위해 적어도 하나의 착색 단량체 기반을 두고 있다. 이는 특히 주사 이전에 중합체의 현탁액이 주사기에서 적절히 균질한지를 점검하고, 주사 속도를 제어하는 것을 가능하게 한다.
따라서, 특정 실시형태에 따르면 본 발명에 따른 중합체의 매트릭스는 또한 하기 일반 화학식 VI의 적어도 하나의 착색 단량체에 기반을 두고 있다:
[일반 화학식 VI]
Figure pct00014
(상기 식에서,
ㆍ Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 H 또는 OR25를 나타내며, 여기서 R25는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고, 유리하게는 Z1 및 Z2는 H를 나타내고;
ㆍ X는 H 또는 할로겐(예를 들어, Cl), 유리하게는 H를 나타내고;
ㆍ R23은 H 또는 (C1-C6)알킬, 유리하게는 (C1-C6)알킬, 특히 메틸을 나타내고;
ㆍ R24는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌, (C5-C36)아릴렌, (C5-C36)아릴렌-O-R26, (C5-C36)헤테로아릴렌 및 (C5-C36)헤테로아릴렌-O-R27로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 R26 및 R27은 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬렌을 나타내고, 유리하게는 R24는 -C6H4-O-(CH2)2- 기 또는 -C(CH3)2-CH2- 기를 나타냄).
유리하게는, 착색 단량체는 하기 화학식 VIa 또는 화학식 VIb를 갖는다:
[화학식 VIa]
Figure pct00015
[화학식 VIb]
Figure pct00016
보다 유리하게는, 착색 단량체는 상기 화학식 VIb를 갖는다.
본 발명의 맥락에서, 착색 단량체는 특히 반응 혼합물에 단량체의 총 몰수 대비 0% 내지 1%, 바람직하게는 0% 내지 0.5%, 보다 구체적으로는 0.02% 내지 0.2% 및 더더욱 구체적으로는 0.04% 내지 0.1%(mol%)의 양으로 첨가한다.
자기 공명 이미지화(MRI)는 환자 신체의 내부 구조에 해로운 방사선을 조사하지 않으면서 상기 내부 구조의 2차원 단면의 이미지를 공급하도록 의료 환경에 사용된다. 본 발명에 따른 중합체의 매트릭스는 특히 중합체를 자기 공명 이미지화(MRI)를 이용하여 가시화하도록 하는 입자에 기반을 두고 있을 수 있다.
따라서, 유리하게는 본 발명에 따른 중합체의 매트릭스는 또한 자기 공명 이미지화(MRI)에서 가시화되는 적어도 하나의 제제(예를 들어, 산화철의 나노입자, 가돌리늄 킬레이트 또는 마그네슘 킬레이트), 유리하게는 산화철의 나노입자, 예를 들어 USPIO(초소형 초상자성 산화철 또는 초소형 상자성 산화철, 즉 이들을 MRI에서 가시화하도록 하는 초상자성 특징을 갖는 철 화합물에 기반을 두고 있는 자성 입자)에 기반을 두고 있다.
본 발명의 맥락에서, MRI에서 가시화되는 입자는 유리하게는 반응 혼합물에 유기상의 부피를 기준으로 0% 내지 10%, 바람직하게는 0.5% 내지 8%, 보다 바람직하게는 0.5% 내지 5%, 특히 1%의 양으로 첨가된다.
본 발명의 맥락에서, 중합체의 매트릭스가 베이스 구성성분으로서 이온화되거나 이온화 가능한 단량체를 포함하지 않는 경우, 이는 유리하게는,
- 34.5% 내지 84%, 바람직하게는 64.9% 내지 77.98%의 친수성 단량체 a);
- 15% 초과 내지 50%, 바람직하게는 20% 내지 30%의 방사선 불투과성 단량체 b);
- 1% 내지 15%, 바람직하게는 2% 내지 5%의 비생분해성 친수성 가교제 c);
- 1.5% 내지 4.5%, 바람직하게는 3%의 이동제 d);
- 0% 내지 0.5%, 바람직하게는 0.02% 내지 0.1%의 착색 단량체; 및
- MRI에서 가시화되는 0% 내지 10%, 바람직하게는 1% 내지 5%의 입자에 기반을 두고 있으며,
이때 언급된 단량체 각각 및 이들의 연관 비율의 본성은 본 발명의 설명에서 상기에서 정의된 바와 같다. 단량체의 상술한 비율의 합은 100%와 같아야 한다는 것이 명백하다.
본 발명의 맥락에서, 중합체의 매트릭스가 베이스 구성성분으로서 이온화되거나 이온화 가능한 단량체를 포함하지 않는 경우, 이는 유리하게는,
- 74.5% 내지 78%의 친수성 단량체 a)
- 20%의 방사선 불투과성 단량체 b);
- 2% 내지 5%의 비생분해성 친수성 가교제 c);
- 1.5% 내지 4.5%의 이동제 d);
- 0% 내지 0.5%의 착색 단량체; 및
- MRI에서 가시화되는 0% 내지 10%의 입자에 기반을 두고 있으며,
이때 언급된 단량체 각각 및 이들의 연관 비율의 본성은 본 발명의 설명에서 상기에서 정의된 바와 같다. 단량체의 상술한 비율의 합은 100%와 같아야 한다는 것이 명백하다.
본 발명의 맥락에서, 중합체의 매트릭스가 베이스 구성성분으로서 적어도 하나의 이온화되거나 이온화 가능한 단량체를 포함하는 경우, 이는 유리하게는,
- 34.9% 내지 67.98%, 바람직하게는 34.96% 내지 67.96%의 친수성 단량체 a);
- 20% 내지 30%의 방사선 불투과성 단량체 b);
- 2% 내지 5%의 비생분해성 친수성 가교제 c);
- 1.5% 내지 3%의 이동제 d);
- 10% 내지 30%의 이온화 가능하거나 하전된 단량체;
- 0.02% 내지 0.1%, 바람직하게는 0.04%의 착색 단량체; 및
- MRI에서 가시화되는 0% 내지 10%의 입자에 기반을 두고 있으며,
이때 언급된 단량체 각각 및 이들의 연관 비율의 본성은 본 발명의 설명에서 상기에서 정의된 바와 같다. 단량체의 상술한 비율의 합은 100%와 같아야 한다는 것이 명백하다.
본 발명에 따른 중합체는 당업자에게 익숙한 많은 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 일례로서, 본 발명에 따른 중합체는 하기 및 실시예에 기술되어 있는 바와 같이 현탁 중합에 의해 수득될 수 있다.
직접 현탁은 하기와 같이 일어날 수 있다:
(a) (i) 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 친수성 단량체 a), 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 방사선 불투과성 단량체 b), 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 비생분해성 친수성 가교제 c) 및 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 이동제 d);
(ii) 단량체 100 중량부에 대해 0.1 중량부 내지 약 2 중량부의 양으로 존재하는 중합 개시제;
(iii) 수성상 100 중량부에 대해 약 5 중량부 이하, 바람직하게는 약 3 중량부 이하 및 가장 바람직하게는 0.2 중량부 내지 1.5 중량부 범위의 양인 계면활성제; 및
(iv) 수중유 현탁액을 형성하기 위한 물을 포함하는 반응 혼합물을 혼합 또는 교반하고;
(b) 베이스 구성성분을 중합한다.
이러한 직접 현탁액 방법에서, 계면활성제는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리소르베이트 20(트윈® 20)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 이는 PVA이다.
이어서, 이렇게 수득된 미소구체는 당업자에게 익숙한 기법에 의해 세척 및 보정된다.
역 현탁액은 하기와 같이 제조될 수 있다:
(a) (i) 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 친수성 단량체 a), 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 방사선 불투과성 단량체 b), 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 비생분해성 친수성 가교제 c) 및 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 이동제 d);
(ii) 단량체 100 중량부에 대해 0.1 중량부 내지 약 2 중량부의 양으로 존재하는 중합 개시제;
(iii) 오일상 100 중량부에 대해 약 10 중량부 이하, 바람직하게는 오일상 100 중량부에 대해 약 8 중량부 이하 및 가장 바람직하게는 오일상 100 중량부에 대해 3 중량부 내지 7 중량부 범위의 양인 계면활성제; 및
(iv) 유중수 현탁액을 형성하기 위한 오일을 포함하는 반응 혼합물을 혼합 또는 교반하고;
(b) 베이스 구성성분을 중합한다.
상술한 방법에서, 중합 개시제는 특히 t-부틸 퍼옥시드, 벤조일 퍼옥시드, 아조비스시아노발레르산(4,4'-아조비스(4-시아노펜탄산)으로도 지칭됨), AIBN(아조비스이소부티로니트릴) 또는 1,1'-아조비스(사이클로헥산 카르보니트릴)일 수 있거나, 2-하이드록시-4'-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논(106797-53-9); 2-하이드록시-2-메틸프로피오페논(Darocur® 1173, 7473-98-5); 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논(24650-42-8); 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논(Irgacure®, 24650-42-8) 또는 2-메틸-4'-(메틸티오)-2-모르폴리노프로피오페논(Irgacure®, 71868-10-5)과 같은 하나 이상의 열적 개시제일 수 있다.
이러한 역 현탁 방법에서, 계면활성제는 소르비탄 모노라우레이트(Span® 20), 소르비탄 모노팔미테이트(Span® 40), 소르비탄 모노올리에이트(Span® 80) 및 소르비탄 트리올리에이트(Span® 85)와 같은 소르비탄 에스테르, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 글리세릴 스테아레이트와 PEG 스테아레이트(Arlacel®)의 혼합물, 및 셀룰로오스 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상술한 방법에서 사용되는 오일은 파라핀 오일, 실리콘 오일, 및 헥산, 사이클로헥산, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 유기 용매로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 중합체가 적어도 하나의 이온화되거나 이온화 가능한 단량체의 중합에 기초하여 수득되는 경우, 의약품, 활성 물질, 진단제 또는 거대 분자는 또한 선택적으로는 당업자에게 익숙한 약학적으로 허용 가능한 부형제(들)의 존재 하에 중합체 상에 로딩될 수 있으며, 즉, 비공유성 상호작용에 의해 중합체 상에 흡착될 수 있다. 의약품 또는 활성 물질을 트래핑하는 이러한 특정 방식은 물리적 캡슐화로 지칭된다. 어떠한 특정 요건도 로딩될 의약품 또는 활성 물질에 부과되지 않는다.
로딩은 당업자에게 익숙한 많은 방법, 예를 들어 수동 흡착(의약품 용액에서의 중합체의 팽창)에 의해 수행될 수 있거나, 이온성 상호작용에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 국제 출원 WO 2012/120138, 특히 페이지 22의 라인 20 내지 페이지 26의 라인 7에 기술되어 있다. 캡슐화의 효능은 주로 2개의 구조 사이의 상용성 및/또는 바람직한 상호작용에 의존한다.
본 발명의 맥락에서, 중합체는 의약품, 활성 물질 또는 진단제로 로딩될 수 있으며, 따라서 표적 부위에서의 이들의 방출을 가능케 하며, 여기서 상기 표적 부위는 포유동물의 몸체, 특히 인체 내부에 있다. X-선 조사 또는 MRI에 의한 로딩된 중합체의 모니터링은 의약품/활성 물질/진단제의 방출이 목적하는 구체적인 부위에서 일어난다는 것을 보장하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명에 따른 중합체는 유리하게는 5,000 Da 미만, 전형적으로 1,000 Da 미만의 분자량을 갖는 의약품 또는 활성 물질 또는 진단제로 로딩될 수 있으며, 여기서 의약품 또는 활성 물질은 유리하게는 항염증제, 국소 마취제, 진통제, 항생제, 항암제, 스테로이드, 방부제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 중합체는 항암제로 로딩될 수 있다.
항암제는 바람직하게는 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin) 또는 이다루비신(idarubicin)과 같은 안트라사이클린; 백금 복합체, 미톡산트론(mitoxantrone) 및 네모루비신(nemorubicin)과 같은 안트라사이클린과 관련된 화합물; 미토마이신 C(mitomycin C; Ametycine®), 블레오마이신(bleomycin) 및 악티노마이신 D(actinomycin D)과 같은 항생제; 이리노테칸, 5-플루오로-우라실(Adrucil®), 소라페닙(sorafenib; Nevaxar®), 수니티닙(sunitinib; Sutent®), 레고라페닙(regorafenib), 브리바닙(brivanib), 오란티닙(orantinib), 린시티닙(linsitinib), 엘로티닙(erlotinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 포레티닙(foretinib), 티반티닙(tivantinib), 포테무스틴(fotemustine), 타우로무스틴(tauromustine; TCNU), 카르무스틴(carmustine), 시토신 C, 사이클로포스폰아미드, 시토신 아라비노시드(또는 시타라빈(cytarabine)), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 메토트렉세이트(methotrexate), 에버롤리무스(everolimus; Afinitor®), PEG-아르기닌 데이미나아제(PEG-arginine deiminase), 테가푸르(tegafur)/기메라실(gimeracil)/오테라실(oteracil) 조합(Teysuno®), 무파르포스타트(muparfostat), 페레티노인(peretinoine), 겜시타빈(gemcitabine), 베바시주맙(bevacizumab; Avastin®), 라무시루맙(ramucirumab), 플록수리딘(floxuridine)과 같은 기타 항신생물 화합물; GM-CSF (과립구-대식세포 콜로니 자극 인자) 및 이의 재조합 형태, 즉 몰그라모스팀(molgramostim) 또는 사그라모스팀(sargramostim; Leukine®)과 같은 면역 자극제, OK-432(Picibanil®), 인터류킨-2, 인터류킨-4 및 종양 괴사 인자-알파 (TNFalpha), 항체, 방사성 요소, 킬레이트와 이들 방사성 요소의 복합체, 핵산 서열, 및 이들 화합물 중 하나 이상의 혼합물(바람직하게는 하나 이상의 안트라사이클린의 혼합물)로부터 선택된다.
바람직하게는, 항암제는 안트라사이클린, 면역 자극제, 백금 복합체, 항신생물제 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
더더욱 바람직하게는, 항암제는 안트라사이클린, 항체, 항신생물제 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
항체는, 예를 들어 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-CTLA-4, 항-CEA (암배아 항원) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
항-PD-1은, 예를 들어 니볼루맙(nivolumab) 또는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)이다.
항-PD-L1은, 예를 들어 아벨루맙(avelumab), 더발루맙(durvalumab) 또는 아테졸리주맙(atezolizumab)이다.
항-CTLA-4는, 예를 들어 이필리무맙(ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(tremelimumab)이다.
더욱더 유리하게는, 항암제는 파클리탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 이리노테칸, GM-CSF(과립구-대식세포 콜로니 자극 인자), 종양 괴사 인자-알파(TNFalpha), 항체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 국소 마취제는 리도카인(lidocaine), 부피바케인(bupivacaine) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 니플룸산(niflumic acid), 덱사메타손(dexamethasone), 나프록센 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 맥락에서, 중합체는 특히 임시 흡착에 의해 효소, 항체, 사이토카인, 성장 인자, 응고 인자, 호르몬, 플라스미드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 리보자임, DNA 효소(DNAzyme으로 지칭됨), 앱타머, 항염증성 단백질, 뼈 형성 단백질(BMP), 전구 혈관신생 인자, 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF), 및 TGF-베타 및 혈관신생 억제제 또는 항-티로신 키나아제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 거대 분자로 로딩될 수 있다.
항염증성 단백질은, 예를 들어 인플릭시맙(infliximab) 또는 릴로나셉트(rilonacept) 및 이들의 혼합물이다.
전구 혈관신생 인자는, 예를 들어 섬유아세포 성장 인자(FGF) 및 이들의 혼합물이다.
혈관신생 억제제는, 예를 들어 베바시주맙, 라무시루맙, 네스바쿠맙(nesvacumab), 올라라투맙(olaratumab), 바누시주맙(vanucizumab), 릴로투무맙(rilotumumab), 에미베투주맙(emibetuzumab), 아플리베르셉트(aflibercept), 피클라투주맙(ficlatuzumab), 페갑타닙(pegaptanib) 및 이들의 혼합물이다.
항-티로신 키나아제는, 예를 들어 렌바티닙(lenvatinib), 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙(pazopanib), 반데타닙(vandetanib), 악시티닙(axitinib), 레고라페닙, 카보잔티닙, 프루퀸티닙(fruquintinib), 닌테다닙(nintedanib), 안로티닙(anlotinib), 모테사닙(motesanib), 세디라닙(cediranib), 술파티닙(sulfatinib), 도베티닙(dovetinib), 리니파닙(linifanib) 및 이들의 혼합물이다.
유리하게는, 중합체는 항-티로신 키나아제, TGF-베타, 혈관신생 억제제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 거대 분자로 로딩될 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 유리하게는 주사에 의한 투여를 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 연합하여 본 발명에 따른 적어도 하나의 중합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
약학적으로 허용 가능한 비히클의 예는 주사용수, 식염수(생리적 혈청으로도 지칭됨), 전분, 하이드로겔, 폴리비닐피롤리돈, 다당류, 히알루론산의 에스테르, 플라즈마, X-선, 자기 공명 또는 초음파 검사에 의한 이미지화를 위한 조영 제제, 완충제, 보존제, 겔화제, 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유리하게는, 약학적으로 허용 가능한 비히클은 식염수, 주사용수, X-선, 자기 공명 또는 초음파 검사에 의한 이미지화를 위한 조영 제제 또는 이들의 혼합물이다. 보다 유리하게는, 약학적으로 허용 가능한 비히클은 X-선, 자기 공명 또는 초음파 검사에 의한 이미지화를 위한 조영 제제, 식염수, 또는 X-선, 자기 공명 또는 초음파 검사에 의한 이미지화를 위한 조영 제제와 식염수의 혼합물이다.
본 발명에 따르면, 조영 제제는 바람직하게는 X-선 이미지화를 위한 조영 제제이다. 유리하게는, 이는 하나 이상의 비이온성 요오드화 수용성 조영 제제, 예를 들어 이오비트리돌(iobitridol; Xenetix®), 아이오파미돌(iopamidol; Iopamiron®, Isovue®), 이오메프롤(iomeprol; Iomeron®), 아이오버솔(ioversol; Optiray®, Optiject®), 아이오헥솔(iohexol; Omnipaque®), 아이오펜톨(iopentol; Imagopaque®), 아이옥시톨(ioxitol; Oxylan®), 아이오프로미드(iopromide; Ultravist®), 메트리자미드(metrizamide; Amipaque®), 아이오사르콜(iosarcol; Melitrast®), 아이오트롤란(iotrolan; Isovist®), 아이오딕사놀(iodixanol; Visipaque®), 아이오시메놀(iosimenol) 및 아이오시미드(iosimide; Univist®) 및 이들의 혼합물이다.
다른 실시형태에 따르면, 조영 제제는 자기 공명 이미지화(MRI)를 위한 조영 제제이다. 이는 유리하게는 가돌리늄 킬레이트(Dotarem®)이다.
다른 실시형태에 따르면, 조영 제제는 초음파 검사에 의한 이미지화를 위한 조영 제제이다. 이는 유리하게는 헥사플루오르화황(Sonovue®)이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 약학 조성물은 식염수와 연합하여 본 발명에 따른 중합체를 포함하며, 여기서 상기 조성물은 주사에 의한 투여 이전에 상기에서 정의된 바와 같은 X-선, 자기 공명 또는 초음파 검사에 의한 이미지화, 특히 X-선 이미지화를 위한 적어도 하나의 조영 제제와 혼합하기 위한 것이고, 상기 혼합은 본 발명에 따른 중합체로부터 수득된 미소구체의 현탁을 초래한다.
본 발명에 따른 특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기에서 정의된 바와 같은 식염수와 조영 제제의 혼합물과 연합하여 본 발명에 따른 중합체를 포함하며, 여기서 식염수 및 조영 제제는 50/50 내지 0/100, 유리하게는 40/60 내지 0/100, 바람직하게는 30/70 내지 0/100의 비율로 존재한다.
본 발명에 따른 특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기에서 정의된 바와 같은 단지 하나 이상의 조영 제제, 특히 상기에서 정의된 바와 같은 X-선 이미지화를 위한 하나 이상의 조영 제제와 연합하여 본 발명에 따른 중합체를 포함한다.
약학 조성물은 주사를 위해 허용 가능한 점도를 가져야 한다.
본 발명에 따른 방사선 불투과성 중합체의 응용 분야는 특히 색전술 및 화학 색전술을 포함한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 중합체는 다양한 생물 의학 목적으로 사용될 수 있으며, 이는 포유동물의 몸체 및 특히 인체와 상용이어야 한다는 것을 의미한다. 보다 구체적으로는, 적합한 생물 의학 재료는 용혈 특성을 갖지 않는다.
본 발명은 추가로 상기 방사선 불투과성 중합체의 주사, 특히 수백 마이크로미터 내지 1 밀리미터 초과 범위의 내부 직경을 갖는 카테터 또는 마이크로카테터에서의 주사를 허용하기 위한 방사선 불투과성 중합체의 중합에서의 이동제의 구체적인 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 중합체의 친수성 및 수중 팽창 특성을 개선하고, 따라서 이의 주사를 조장하기 위한 방사선 불투과성 중합체의 중합에서의 이동제의 구체적인 용도에 관한 것이다. 상기 이동제는 특히 상기에서 정의된 바와 같고, 상기에서 정의된 바와 같은 내용 내에 있으며, 특히 2개 내지 24개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로는 아미노기, 하이드록시기 및 카르복시기로부터 선택되는 다른 작용기를 갖는 지환족 또는 지방족 티올로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 약학 조성물, 및 상기 조성물의 비경구 투여를 위한 상기 조성물의 적어도 하나의 주사 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, "주사 수단"은 비경구 경로에 의한 투여를 허용하는 임의의 수단을 의미한다. 유리하게는, 상기 주사 수단은 사전 충전될 수 있는 하나 이상의 주사기, 및/또는 하나 이상의 카테터 또는 마이크로카테터이다.
유리하게는, 상기 키트에 포함된 약학 조성물은 식염수, 상기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 조영 제제, 특히 상기에서 정의된 바와 같은 X-선 이미지화를 위한 하나 이상의 조영 제제, 또는 이들의 혼합물과 연합하여 본 발명에 따른 중합체를 포함한다. 보다 유리하게는, 상기 약학 조성물은 50/50과 0/100 사이, 유리하게는 40/60과 0/100 사이, 바람직하게는 30/70과 0/100 사이의 비율로 상기에서 정의된 바와 같은 식염수와 하나 이상의 조영 제제, 특히 상기에서 정의된 바와 같은 X-선 이미지화를 위한 하나 이상의 조영 제제의 혼합물과 연합하여 본 발명에 따른 중합체를 포함한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 키트에 포함된 하나 이상의 주사 수단은 본 발명에 따른 약학 조성물의 비경구 투여에 적합하다. 따라서, 주사기(들) 또는 (마이크로)카테터(들)의 크기는 본 발명에 따른 중합체로부터 수득된 미소구체의 크기 및 색전술을 위해 주사될 부피의 함수로서 적합할 것이며, 여기서 미소구체 자체의 크기는 색전 형성될 용기의 크기의 함수로서 선택된다.
당업자라면 미소구체의 적절한 크기를 선택하고, 따라서 적절한 주사 수단을 선택하는 방법을 알 것이다.
본 발명은 또한 한편으로 상기에서 정의된 바와 같은 약학 조성물, 및 다른 한편으로는 X-선, 자기 공명 또는 초음파 검사에 의한 이미지화를 위한 적어도 하나의 조영 제제를 포함하고, 선택적으로 비경구 투여를 위한 적어도 하나의 주사 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다. 주사 수단은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 키트에서, 약학 조성물 및 조영 제제는 별도로 포장되며, 주사에 의한 투여 직전에 혼합되도록 의도된다.
상기 키트에서, 적어도 하나의 조영 제제는 상기 설명에서 상기에 정의된 바와 같다. 특히, 적어도 하나의 조영 제제는 상기 설명에서 상기에 정의된 바와 같은 X-선 이미지화를 위한 조영 제제이다.
상기 키트에서, 약학 조성물은 유리하게는 주사에 의한 투여를 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 연합하여 본 발명에 따른 중합체를 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 비히클은, 예를 들어 주사용수, 식염수, 전분, 하이드로겔, 폴리비닐피롤리돈, 다당류, 히알루론산의 에스테르 및/또는 플라즈마일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 키트에서 약학 조성물은 유리하게는 식염수 또는 주사용수와 연합하여 본 발명에 따른 중합체를 포함한다.
상기 키트에서, 약학 조성물은 유리하게는 비경구 경로에 의한 색전술 미소구체의 주사에 적합한 주사 수단, 특히 주사기에서 직접 포장된다.
상기 키트에서, 조영 제제는 유리하게는 바이알에 포장되거나, 비경구 경로에 의한 색전술 미소구체의 주사에 특히 적합한 주사 수단, 특히 주사기에 직접 포장된다.
상기 키트에서, 약학적으로 허용 가능한 비히클/조영 제제의 비율은 50/50과 0/100 사이, 유리하게는 40/60과 0/100 사이, 바람직하게는 30/70 내지 0/100이다.
또한, 본 발명은 하기 일반 화학식 V를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[일반 화학식 V]
(CH2=CR28)-CO-Y'
(상기 식에서,
ㆍ R28은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
ㆍ Y'는 (O-R29)t-W'-Ar' 또는 NH-W'-Ar'을 나타내며, 여기서 t는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 4 사이의 정수이고;
ㆍ R29는 (C2-C36)알킬렌으로부터 선택되는 기를 나타내고;
ㆍ W'는 단일 결합, -CONR30- 또는 -NR31CO-을 나타내고;
ㆍ Ar'은 (C5-C36)아릴기를 나타내며, 여기서 상기 기는 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34COR35, -COOR36, -OR37, -OCOR38, -CONR39R40, -OCONR41R42, -NR43COOR44, -NR45CONR46R47, -OCOOR48 및 -COR49로부터 선택되는 1개 내지 4개, 바람직하게는 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
ㆍ R30 및 R31은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
ㆍ R32 내지 R49는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C10)알킬을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C10)알킬은 선택적으로 1개 내지 10개의 OH기 또는 기 -(CH2-CH2-O)t'-R"로 치환되고, 이때 R"은 수소 원자 또는 -(C1-C6)알킬이고, t'는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 5 사이의 정수임).
유리하게는, R28은 (C1-C6)알킬, 보다 유리하게는 (C1-C3)알킬, 보다 유리하게는 메틸을 나타낸다.
유리하게는, R29는 (C2-C18)알킬렌, 보다 구체적으로는 (C2-C6)알킬렌, 보다 유리하게는 에틸렌을 나타낸다.
유리하게는, R30 및 R31은 서로 독립적으로 수소 원자를 나타낸다. 따라서, W'는 유리하게는 단일 결합, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-를 나타낸다.
유리하게는, Ar'은 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34C(O)R35, -C(O)OR36, -OR37, -OC(O)R38, -C(O)NR39R40, -OC(O)NR41R42, -NR43C(O)OR44, -NR45C(O)NR46R47, -OC(O)OR48 및 -C(O)R49로부터 선택되는 2개 또는 3개의 기로 치환되는 (C5-C10)아릴, 보다 구체적으로는 페닐을 나타낸다.
유리하게는, Ar'은 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34C(O)R35, -C(O)OR36, -OR37, -OC(O)R38, -C(O)NR39R40, -OC(O)NR41R42, -NR43C(O)OR44, -NR45C(O)NR46R47, -OC(O)OR48 및 -C(O)R49로부터 선택되는 2개의 기로 치환되는 (C5-C10)아릴, 보다 구체적으로는 페닐을 나타낸다.
유리하게는, Ar'은 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자, 바람직하게는 요오드 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34C(O)R35, -C(O)OR36, -OR37, -OC(O)R38, -C(O)NR39R40, -OC(O)NR41R42, -NR43C(O)OR44, -NR45C(O)NR46R47, -OC(O)OR48 및 -C(O)R49, 유리하게는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34C(O)R35, -C(O)OR36, -OR37, -C(O)NR39R40, -NR43C(O)OR44, -NR45C(O)NR46R47, -OC(O)OR48 및 -C(O)R49로부터 선택되는 2개의 기로 치환되는 페닐을 나타낸다.
유리하게는, 일반 화학식 V의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다.:
[화학식 Va]
Figure pct00017
[화학식 Vb]
Figure pct00018
[화학식 Vc]
Figure pct00019
및
[화학식 Vd]
Figure pct00020
본 발명의 맥락에서, 상기에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 V의 화합물은 유리하게는 방사선 불투과성 할로겐화 단량체로서 사용된다. 따라서, 본 발명은 또한 방사선 불투과성 할로겐화 단량체로서의 상기에서 정의된 바와 같은 일반 화학식 V의 화합물의 용도에 관한 것이다.
하기에 나타나 있는 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 이후, 단수형이든 복수형이든 "미소구체"란 단어는 일반적으로 "MS"로 약칭될 것이다.
실시예
실시예 1a: 트리-요오드화 단량체인 2-메타크릴로일옥시에틸 (2,3,5-트리요오도벤조에이트)(MAOETIB)의 합성
Figure pct00021
40 g(80 mmol)의 2,3,5-트리요오도벤조산을 소량씩 나눠 11.46 g(88 mmol, 1.1 당량)의 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 18.17 g(88 mmol, 1.1 당량)의 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드 및 1.19 g(8 mmol, 0.1 당량)의 4-피롤리디노피리딘을 함유하는 0℃의 디에틸 에테르 용액(400 ㎖)에 첨가한다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 형성된 고체를 프릿(frit) 상에서 여과하고, 디에틸 에테르로 수회 세척한다. 이어서, 에테르 용액을 염산 용액(2 N)으로 세척한 후, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한다. 여과 후, 회전 증발기에서 용매를 제거하여 오렌지색 고체를 얻는다. 이어서, 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 용액(9/1)으로 용출하면서 실리카 겔 상에서 정제한다. 용매의 증발 후, 오렌지색의 고체를 수득하고, 하룻밤 동안 4℃에서 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 혼합물에서의 느린 확산에 의한 재결정화에 이해 다시 정제한다. 여과 후, 차가운 용액으로 세척하고, 진공 하에 건조하고, MAOETIB의 순수한 백색 플레이크를 31.1 g 수득한다(수율 = 64%).
1H NMR (CDCl3) 1.97 (s, 3H, CH3), 4.57 및 4.48 (m, 4H, OCH2CH2O), 5.61 (s, 1H, 올레핀성), 6.16 (s, 1H, 올레핀성), 7.33 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).
실시예 1b: 트리-요오드화 단량체인 2-(2-(2-(2,3,5-트리요오도벤즈아미도)에톡시)에틸 메타크릴레이트(화학식 Vb)의 합성
Figure pct00022
단계 1:
20.0 g(40.0 mmol)의 2,3,5-트리요오도벤조산을 디클로로메탄(60 ㎖)에 용해하고, 여기에 디메틸포름아미드를 (몇 방울) 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤 하에 방치하고, 0℃의 온도까지 냉각시킨다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 0℃에 가깝게 유지하면서 17.15 ㎖(200 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 5분 내지 10분 범위의 기간에 걸쳐 적가한다. 용액을 실온으로 되돌아갈 때까지 계속해서 교반한 후, 30시간 동안 환류(70℃) 하에 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시킨다. 여전히 존재하는 미량의 옥살릴 클로라이드를 제거하기 위해 수득된 고체를 디클로로메탄으로 3 내지 4회 동시 증발시킨다. 오렌지빛 갈색 고체를 수득한다. 이러한 단계에서 생성물은 단리되지 않지만, 합성의 나머지 부분에서 직접 사용된다.
단계 2:
13.44 g(90 mmol)의 2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에탄-1-올을 60℃에서 235 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란(THF)에 용해한다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 3구 플라스크에 부어 넣는다. 12.6 ㎖(90.4 mmol)의 트리에틸아민(TEA)을 혼합물에 첨가한다. 이어서, 혼합물을 아르곤 하에 방치하고, 0℃의 온도까지 냉각시킨다. 20.74 g(40 mmol)의 2,3,5-트리요오도벤조일 클로라이드를 60 ㎖의 무수 THF에 용해하고, 온도를 0℃에 가깝게 유지하면서 5분의 간격으로 반응 혼합물에 적가한다. 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온(RT)에서 하룻밤 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 1.8 ℓ의 물에서 1시간 동안 현탁한다. 혼합물을 분리 깔때기에 부어 넣고, 235 ㎖의 디클로로메탄(DCM)을 첨가한다. 수성상을 115 ㎖의 DCM으로 3회 세척한다. 유기상을 모은 후, MgSO4 상에서 건조한다. 갈색 오일이 수득될 때까지 진공 증발을 실시한다. 23.4 g의 이러한 오일을 수득한다. 본 단계에서의 수율은 92.7%이다.
단계 3:
23.4 g(37 mmol)의 N-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-2,3,5-트리요오도벤즈아미드를 235 ㎖의 무수 THF에 용해한다. 26 ㎖(186.5 mmol)의 트리에틸아민을 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 T = 0℃까지 냉각시킨다. 27.5 ㎖(185.5 mmol)의 메타크릴레이트 무수물을 혼합물에 적가하며, 이때 온도를 0℃에 가깝게 유지한다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 환류(80℃) 하에 하룻밤 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5 ℓ의 물에서 1시간 동안 현탁한 후, 디캔팅(decanting)한다. 350 ㎖의 DCM을 첨가하고, 수성상을 DCM(120 ㎖)로 3회 세척한다. 유기상을 모은 후, MgSO4 상에서 건조한다. 진공 하의 증발 후, 32.64 g의 갈색 오일을 회수한다. 이어서, 조 생성물을 DCM/아세토니트릴(9/1) 용출 혼합물을 이용하여 실리카 칼럼(330 g, Si40-60) 상에서 puriFlash®에 의해 정제한다. 용매의 증발 후, 11.31 g의 백색 고체를 수득한다.
총 수율은 40.4%이다.
HPLC-MS 분석 방법의 조건
BEH C18 칼럼 번호: 516
T가열로 = 30℃
이동상의 조성: 물-HCO2H 0.5%(v/v)/MeCN
등용매 농도구배: 55/45
흐름; 0.7 ㎖/분
주사 부피 = 1 ㎕
λ = 235 ㎚
결과:
체류 시간: 2.2분
질량(m/z): 699.89
순도 UV: 82.3%
1H NMR (아세톤) 1.97 (s, 3H, CH3), 2.93 (t, 2H, NCH2), 3.57 (m, 10H, CH2OCH2CH2OCH2), 4.32 (t, 2H, CH2O), 5.65 (s, 1H, 올레핀성), 6.15 (s, 1H, 올레핀성), 7.65 (d, 2H, 벤질 및 NH), 8.38 (d, 1H, 벤질).
실시예 2: 단량체의 농도 변화에 따라 700 ㎛ 내지 900 ㎛의 크기를 갖는 미소구체 형태로 본 발명의 따른 MAOETIB를 함유하는 중합체의 직접 현탁 중합에 의한 합성
가수분해된 폴리비닐 알코올 및 염화나트륨의 수용액을 반응기에 부어 넣고, 50℃까지 가열한다. 이어서, 톨루엔에 용해된 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(m-PEGMA)(친수성 단량체), 폴리(에틸렌글리콜) 디메타크릴레이트(PEGDMA)(가교제), 메타크릴산(MA)(이온화 가능한 단량체), MAOETIB(방사선 불투과성 단량체), 헥산티올(이동제), (1-(4-((2-메타크릴옥시에틸)옥시)페닐아미노)-안트라퀴논) 보라색 염료 및 AIBN(개시제)을 함유하는 유기상을 반응기에 공급한다. 목적하는 직경을 갖는 액적을 수득하기에 적합한 속도로 프로펠러 유형의 교반기를 사용하여 교반을 가한다. 이어서, 온도를 80℃까지 증가시키고, 교반을 8시간 동안 유지한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 미소구체를 체로 거르기 전에 아세톤으로 세척한 후, 물로 세척한 후, 오토클레이빙(autoclaving)한다.
하기 표 1에는 유기상의 주요 파라미터 및 조성이 요약되어 있다.
Figure pct00023
실시예 3: 본 발명에 따른 상이한 농도의 MAOETIB를 미소구체 형태로 함유하는 중합체의 직접 현탁 중합에 의한 합성
가수분해된 폴리비닐 알코올 및 염화나트륨의 수용액을 반응기에 부어 넣고, 50℃까지 가열한다. 이어서, 톨루엔에 용해된 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(m-PEGMA)(친수성 단량체), 폴리(에틸렌글리콜) 디메타크릴레이트(PEGDMA)(가교제), 메타크릴산(MA)(이온화 가능한 단량체), MAOETIB(방사선 불투과성 단량체), 헥산티올(이동제), (1-(4-((2-메타크릴옥시에틸)옥시)페닐아미노)-안트라퀴논) 보라색 염료 및 AIBN(개시제)을 함유하는 유기상을 반응기에 공급한다. 목적하는 직경을 갖는 액적을 수득하기에 적합한 속도로 프로펠러 유형의 교반기를 사용하여 교반을 가한다. 이어서, 온도를 80℃까지 증가시키고, 교반을 8시간 동안 유지한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 미소구체를 체로 거르기 전에 아세톤으로 세척한 후, 물로 세척한 후, 오토클레이빙한다.
하기 표 2에는 유기상의 주요 파라미터 및 조성이 요약되어 있다.
Figure pct00024
실시예 4: 본 발명에 따른 USPIO를 미소구체 형태로 함유하는 중합체의 직접 현탁 중합에 의한 합성
가수분해된 폴리비닐 알코올 및 염화나트륨의 수용액을 반응기에 부어 넣고, 50℃까지 가열한다. 이어서, 톨루엔에 용해된 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(m-PEGMA)(친수성 단량체), 폴리(에틸렌글리콜) 디메타크릴레이트(PEGDMA)(가교제), 메타크릴산(MA)(이온화 가능한 단량체), MAOETIB(방사선 불투과성 단량체), 헥산티올(이동제), (1-(4-((2-메타크릴옥시에틸)옥시)페닐아미노)-안트라퀴논) 보라색 염료, USPIO 및 AIBN(개시제)을 함유하는 유기상을 반응기에 공급한다. 목적하는 직경을 갖는 액적을 수득하기에 적합한 속도로 프로펠러 유형의 교반기를 사용하여 교반을 가한다. 이어서, 온도를 80℃까지 증가시키고, 교반을 8시간 동안 유지한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 미소구체를 체로 거르기 전에 아세톤으로 세척한 후, 물로 세척한 후, 오토클레이빙한다.
하기 표 3에는 유기상의 주요 파라미터 및 조성이 요약되어 있다.
Figure pct00025
실시예 5: 300 ㎛ 내지 500 ㎛ 및 700 ㎛ 내지 900 ㎛의 크기를 갖는 미소구체 형태로 MAOETIB를 함유하고 메타크릴산(MA)을 포함하지 않은 본 발명에 따른 중합체의 직접 현탁 중합에 의한 합성
가수분해된 폴리비닐 알코올 및 염화나트륨의 수용액을 반응기에 부어 넣고, 50℃까지 가열한다. 이어서, 톨루엔에 용해된 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(m-PEGMA)(친수성 단량체), 폴리(에틸렌글리콜) 디메타크릴레이트(PEGDMA)(가교제), MAOETIB(방사선 불투과성 단량체), 헥산티올(이동제), (1-(4-((2-메타크릴옥시에틸)옥시)페닐아미노)-안트라퀴논) 보라색 염료 및 AIBN(개시제)을 함유하는 유기상을 반응기에 공급한다. 목적하는 직경을 갖는 액적을 수득하기에 적합한 속도로 프로펠러 유형의 교반기를 사용하여 교반을 가한다. 이어서, 온도를 80℃까지 증가시키고, 교반을 8시간 동안 유지한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 미소구체를 체로 거르기 전에 아세톤으로 세척한 후, 물로 세척한 후, 오토클레이빙한다. 2개의 분획, 즉 300 ㎛ 내지 500 ㎛ 크기의 미소구체 및 500 ㎛ 내지 700 ㎛ 크기의 미소구체를 회수한다.
하기 표 4에는 유기상의 주요 파라미터 및 조성이 요약되어 있다.
Figure pct00026
특성분석:
건조 추출물(건조 중량)을 하기와 같이 측정하였다: 1 ㎖의 침전된 MS를 5 ㎖의 에펜도르프 바이알에 넣고, -80℃에서 냉동시키고, 동결 건조기(Heto PowerDry® LL 1500, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific))에서 하룻밤 동안 동결 건조한다. 이어서, 동결 건조 후의 미소구체의 질량을 측정한다. 3개의 샘플에 대해 측정을 실시하고, MS의 건조물의 최종 값으로서 평균값을 취하였다.
2000개의 미소구체의 현미경 이미지(Morphologi 4, 맬번(Malvern))를 분석함으로써 평균 직경을 측정한다.
앞서 10 ㎖의 요오드화 조형제(70%의 Optiray® 300, 게르베(Guerbet), 30%의 식염수)에서 현탁된 1 ㎖의 미소구체 침전물을 이용하여 마이크로카테터에서의 주사 가능성 시험을 실시한다. 이어서, 3 ㎖의 주사기 내의 미소구체의 균질한 현탁액을 마이크로카테터에서 주사한다. 테루모(Terumo)사가 공급하는 마이크로카테터의 내부 직경이 미소구체의 평균 직경보다 조금 더 크도록 이들 마이크로카테터를 선택하였다. 마이크로카테터에서의 미소구체의 주사 동안에 느끼는 저항을 기록한다(표 4Bis). 주사 동안의 막힘은 주사 실패를 의미할 것이다. 주사 후, 미소구체가 이들의 구형 형상을 회복하는지를 점검하기 위해 현미경을 이용하여 미소구체를 관찰한다.
결과 :
Figure pct00027
실시예 6: 미소구체 형태의 본 발명에 따른 중합체의 직접 현탁 중합에 의한 기타 합성
가수분해된 폴리비닐 알코올 및 염화나트륨의 수용액을 반응기에 부어 넣고, 50℃까지 가열한다. 이어서, 톨루엔에 용해된 주요 친수성 단량체, 가교제, 방사선 불투과성 단량체, 선택적으로 이온화 가능한 단량체, 이동제, (1-(4-((2-메타크릴옥시에틸)옥시)페닐아미노)-안트라퀴논) 보라색 염료 및 AIBN(개시제)을 함유하는 유기상을 반응기에 공급한다. 목적하는 직경을 갖는 액적을 수득하기에 적합한 속도로 프로펠러 유형의 교반기를 사용하여 교반을 가한다. 이어서, 온도를 80℃까지 증가시키고, 교반을 8시간 동안 유지한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 미소구체를 체로 거르기 전에 아세톤으로 세척한 후, 물로 세척한 후, 오토클레이빙한다.
하기 표 5에는 유기상의 주요 파라미터 및 조성이 요약되어 있다.
Figure pct00028
배치 L2 및 배치 L4의 미소구체의 평균 직경은 각각 731 ± 53 및 652 ± 39이다.
실시예 7: 미소구체 형태의 본 발명에 따른 상이한 농도의 이동제를 함유하는 중합체의 직접 현탁 중합의 의한 합성
가수분해된 폴리비닐 알코올 및 염화나트륨의 수용액을 반응기에 부어 넣고, 50℃까지 가열한다. 이어서, 톨루엔에 용해된 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(m-PEGMA)(친수성 단량체), 폴리(에틸렌글리콜) 디메타크릴레이트(PEGDMA)(가교제), 메타크릴산(MA)(이온화 가능한 단량체), MAOETIB(방사선 불투과성 단량체), 헥산티올(이동제), (1-(4-((2-메타크릴옥시에틸)옥시)페닐아미노)-안트라퀴논) 보라색 염료 및 AIBN(개시제)을 함유하는 유기상을 반응기에 공급한다. 목적하는 직경을 갖는 액적을 수득하기에 적합한 속도로 프로펠러 유형의 교반기를 사용하여 교반을 가한다. 이어서, 온도를 80℃까지 증가시키고, 교반을 8시간 동안 유지한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 미소구체를 체로 거르기 전에 아세톤으로 세척한 후, 물로 세척한 후, 오토클레이빙한다.
하기 표 6에는 유기상의 주요 파라미터 및 조성이 요약되어 있다.
Figure pct00029
특성분석 :
실시예 5에서 동일한 방식으로 특성분석을 실시하고, 결과는 표 6bis에 나타나 있다.
결과:
Figure pct00030
따라서, 이들 결과는 미소구체의 주사 가능성 및 선택된 농도 범위의 이점에 대한 이동제의 첨가 효과를 보여준다. 이동제의 양이 이러한 범위보다 훨씬 높으면 미소구체가 얻어지지 않는다.
실시예 8: 미소구체 형태의 본 발명의 따른 방사선 불투과성 할로겐화 단량체로서 실시예 1b)의 화합물(화학식 Vb)을 함유하는 중합체의 직접 현탁 중합에 의한 합성
가수분해된 폴리비닐 알코올 및 염화나트륨의 수용액을 반응기에 부어 넣고, 50℃까지 가열한다. 이어서, 톨루엔에 용해된 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(m-PEGMA)(친수성 단량체), 폴리(에틸렌글리콜) 디메타크릴레이트(PEGDMA)(가교제), 메타크릴산(MA)(이온화 가능한 단량체), 실시예 1b)의 화합물(방사선 불투과성 단량체), 브로모트리클로로메탄(이동제), (1-(4-((2-메타크릴옥시에틸)옥시)페닐아미노)-안트라퀴논) 보라색 염료 및 AIBN(개시제)을 함유하는 유기상을 반응기에 공급한다. 목적하는 직경을 갖는 액적을 수득하기에 적합한 속도로 프로펠러 유형의 교반기를 사용하여 교반을 가한다. 이어서, 온도를 80℃까지 증가시키고, 교반을 8시간 동안 유지한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 미소구체를 체로 거르기 전에 아세톤으로 세척한 후, 물로 세척한 후, 오토클레이빙한다.
하기 표 7에는 유기상의 주요 파라미터 및 조성이 요약되어 있다.
Figure pct00031
실시예 9: 마이크로카테터 내의 본 발명에 따른 중합체를 포함하는 700 ㎛ 내지 900 ㎛의 미소구체의 주사 가능성에 대한 이동제의 영향
배치 4, 배치 5, 배치 6 및 배치 L6에 대해 실시예 2에서 나타나 있는 바와 같이 미소구체를 제조한다. 배치 1, 배치 2 및 배치 3를 동등하게 합성하지만, 이동제를 첨가하지 않는다. 10 ㎖의 요오드화 조형제(70%의 Iopamiron® 300, 브라코(Bracco), 30%의 식염수 또는 배치 L6의 경우: 70%의 Optiray ® 300, Guerbet, 30%의 식염수)에서 미리 현탁된 1 ㎖ 의 미소구체 침전물에 대해 마이크로카테터(Progreat® 2.8 Fr, 테루모, 내부 직경: 700 ㎛)에서의 주사 가능성을 실시한다. 이어서, 3 ㎖의 주사기 내의 미소구체의 균질한 현탁액을 마이크로카테터에서 주사한다. 미소구체의 가요성을 증명하기 위해 카테터의 내부 직경보다 큰 미소구체의 평균 직경을 선택하였다. 마이크로카테터에서의 미소구체의 주사 동안에 느끼는 저항을 기록한다(표 8). 주사 동안의 막힘은 주사 실패를 의미한다. 주사 후, 미소구체가 이들의 구형 형상을 회복하는지를 점검하기 위해 현미경을 이용하여 미소구체를 관찰한다.
Figure pct00032
주사 후, 본 발명에 따라 이동제를 이용하여 제조된 미소구체는 이들의 구형 형상을 유지하며, 파손되지 않는다.
이동제의 부재 시, 미소구체는 마이크로카테터를 막는다.
이동제의 존재 시, 본 발명에 따른 중합체를 포함하는 미소구체는 용이하게 주사 가능하며, 즉 이들만이 주사에 대한 낮은 저항을 제공하며, 마이크로카테터를 막지 않는다.
실시예 10: 생체 내에서의 X-선에 대한 본 발명에 따른 미소구체의 가시성
이식 3개월 후에 토끼에 피하 이식된 실시예 3에 따른 미소구체의 가시성을 분석한다. 동물(n = 2)을 안락사시키고, 등을 면도하고, 26G 바늘을 미소구체의 주사 부위에서 피부 내에 위치시켜 참고로 사용한다. 동물 등의 사진을 찍는데 형광 투시/방사선 사진 이동 유닛(GE Healthcare OEC 9900 Elite)을 사용한다(63 kV의 X-선 빔 에너지, 1.3 mA의 전류 세기). 하운드필드 단위(Hounsfield unit: HU)로 방사선 불투과성의 정량화는 ANALYZE 11.0 소프트웨어를 사용하여 실시하였다(표 9).
Figure pct00033
토끼 피부의 진피에 이식된 방사선 불투과성 미소구체는 X-선에 보인다(표 9). 미소구체의 세기는 동물의 늑골에 대해 관찰된 세기에 가깝다. 요오드가 없는 미소구체(Embosphere®)는 X-선에 보이지 않는다.
실시예 11: 본 발명에 따른 방사선 불투과성 미소구체 상의 유효 성분의 로딩 및 방출
오토클레이빙에 의해 멸균되고 메타크릴산과 같은 이온화되거나 이온화 가능한 단량체를 포함하거나 포함하지 않은 100 ㎛ 내지 300 ㎛의 방사선 불투과성 미소구체에 대해 항암 약물의 로딩 및 제어 방출 시험을 수행하였다.
메타크릴산을 갖는 미소구체는 배치 13의 미소구체이며, 이의 조성은 실시예 3에 나타나 있다. 메타크릴산이 없는 미소구체는 실시예 5에 기술되어 있는 배치 L1 및 배치 L1Bis의 미소구체와 동일한 조성을 갖는다.
독소루비신에 의한 로딩: 로딩용 표적은 미소구체 ㎖ 당 37.5 ㎎의 독소루비신이다. 이를 위해, 수중 용액 내의 3.8 ㎖의 독소루비신-HCl(Adriblastine®, 화이자(Pfizer)) 2.5 mg/㎖를 250 ㎕의 미소구체의 습윤 침전물에 첨가한다. 전도에 의한 혼합 후, 중탄산나트륨(라부아지에(Lavoisier))을 사용하여 현탁액을 최대 6 mM로 만든다. 실온에서 1시간 동안 교반하면서 로딩을 실시한다. 상층액에 존재하는 독소루비신(490 ㎚에서의 흡광도)의 잔류량의 측정은 미소구체 상에 로딩된 약물의 양을 측정하기 위한 것이다.
미소구체로부터 독소루비신의 방출을 연구하기 위해, 침전물을 10 ㎖의 물에서 세척한 후, 50 ㎖의 완충액(50 mM 트리스-HCl, 0.9% NaCl, pH 7.4)을 첨가한다. 배양은 37℃에서 교반하면서 이루어진다. 독소루비신의 방출을 490 ㎚에서 상이한 시간에 측정한다.
이리노테칸에 의한 로딩: 로딩 표적은 미소구체 ㎖ 당 50 ㎎의 이리노테칸이다. 방사선 불투과성 미소구체의 침전물을 과량의 중탄산나트륨(1.4%, Lavoisier)에서 교반 없이 30분 동안 배양한다. 이어서, 상층액을 제거하고, 625 ㎕의 이리노테칸 용액(Campto, 화이자)을 20 mg/㎖로 첨가한다. 30분 후, 상층액 중의 이리노테칸(370 ㎚에서의 흡광도)의 잔류량의 측정은 미소구체 상에 로딩된 양을 측정하기 위한 것이다.
미소구체로부터 이리노테칸의 방출을 연구하기 위해, 미소구체를 10 ㎖의 물에서 세척한 후, 37℃에서 평형화된 50 ㎖의 PBS(10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4, 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl, pH 7.4)를 첨가한다. 370 ㎚에서 흡광도를 판독함으로써 시간의 경과에 따른 약물의 방출을 측정한다.
수니티닙에 의한 로딩: 방사선 불투과성 미소구체의 침전물을 수중에서 말리에이트 형태의 수니티닙(LC 레보러토리스(LC Laboratories)) 10 ㎖에서 1 mg/㎖로 실온에서 1시간 동안 배양한다. 중탄산나트륨의 최종 농도는 4 mM이다. 휠(wheel) 상에서 1시간 동안 교반한 후, 상층액 중의 수니티닙(405 ㎚에서의 흡광도)의 잔류량의 측정은 미소구체 상에 로딩된 양을 측정하기 위한 것이다.
수니티닙의 방출을 연구하기 위해, 미소구체를 10 ㎖의 물에서 세척한 후, 37℃에서 평형화된 50 ㎖의 PBS를 첨가한다. 405 ㎚에서 흡광도를 판독함으로써 시간의 경과에 따른 약물의 방출을 측정한다.
반데타닙에 의한 로딩: 방사선 불투과성 미소구체의 침전물을 5 mg의 반데타닙(LC 레보러토리스)을 함유하는 10 ㎖의 물/DMSO(1/1) 혼합물에서 실온에서 2시간 동안 배양한다. 미소구체 상에 로딩된 양을 계산하기 위해 상층액 중의 반데타닙의 잔류량을 254 ㎚에서 측정한다.
반데타닙의 방출을 연구하기 위해, 미소구체를 10 ㎖의 물에서 세척한 후, 37℃에서 평형화된 50 ㎖의 PBS를 첨가한다. 254 ㎚에서 흡광도를 판독함으로써 시간의 경과에 따른 약물의 방출을 측정한다.
Figure pct00034
다양한 항암 약물(세포 독성 및 혈관 형성 억제 약물)의 로딩은 직경이 100 ㎛ 내지 300 ㎛인 방사선 불투과성 미소구체에 대해 가능하다. 미소구체 상의 약물의 로딩은 신속하다(2시간 미만).
PBS에서의 용출은 로딩된 약물에 의존한다. 이리노테칸의 방출은 빠르고(1시간 내에 50%); 독소루비신, 수니티닙 및 반데타닙의 방출을 보다 느리며, 수일에 걸쳐 확산된다.
하기 식을 이용하여 로딩 효능을 계산한다:
Figure pct00035
LC: 로딩 용량
LE: 로딩 효능
M 약물 초기 : 용해된 약물의 양
C 약물_상층액 : 로딩 후 상층액 중의 약물의 농도
V 상층액 : 상층액의 부피
VMS: 미소구체의 부피
메타크릴산 부재 시의 로딩 효능은 83.5%이며, 이는 20%의 메타크릴산의 존재 하의 99.7%와 비교된다. 수행된 연구에 따르면 메타크릴산을 포함하는 미소구체보다 메타크릴산이 없는 미소구체의 경우에 로딩 효능이 보다 낮은 것으로 나타난다.
독소루비신을 로딩하기 위한 이온화 가능한 단량체가 없는 미소구체의 용량은 소수성 결합 또는 반데르발스 결합의 확립을 통해 설명된다. 이온화 가능한 단량체의 존재 시, 이들 결합뿐만 아니라, 정전기 결합에 의해 독소루비신이 로딩된다. 이에 의해 반응속도 및 로딩 용량이 개선된다.
실시예 12: USPIO로 로딩된 본 발명에 따른 미소구체의 시험관 내 MRI에서의 신호의 변형: T2의 측정
실시예 4에 따른 미소구체를 2% 아가로스 겔에서 50/50(v/v)으로 현탁하였다. 미소구체 삽입체를 아가로스 겔 플레이트에서 2%로 포매하였다. 플레이트를 1.5 T MRI(필립스(Phillips))를 이용하여 이미지화하였다. 이러한 이미지화에 사용된 서열은 다음과 같다: 서열 T2: TR = 2,000 밀리초, 10 밀리초 내지 310 밀리초 단계의 TE: 20 밀리초. 복셀(Voxel) = 0.5 * 0.5 * 2 ㎜, T2를 수득하기 위한 매트랩(Matlab) 하의 처리. 복셀의 크기는 0.5 * 0.5 * 1 ㎜이다. FOV(시야)는 150 * 150 ㎜이다.
Figure pct00036
신호 세기의 감소는 USPIO의 T2 효과와 일치한다. 신호 세기는 미소구체의 USPIO의 양과 함께 증가한다. 이는 또한 USPIO의 크기가 (30 ㎚에서 10 ㎚까지) 감소함에 따라 증가한다.

Claims (17)

  1. 가교형 매트릭스를 포함하는 중합체로서, 상기 매트릭스는 적어도,
    a) N-비닐피롤리돈 및 하기 화학식 I의 단량체로부터 선택되는 20% 내지 90%의 친수성 단량체:
    [화학식 I]
    (CH2=CR1)-CO-D
    (상기 식에서,
    ㆍ D는 O-Z 또는 NH-Z를 나타내며, 여기서 Z는 (C1-C6)알킬, -(CR2R3)m-CH3, -(CH2-CH2-O)m-H, -(CH2-CH2-O)m-CH3, -C(R4OH)m 또는 -(CH2)m-NR5R6을 나타내며, 이때 m은 1 내지 30의 정수를 나타내고;
    ㆍ R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄);
    b) 하기 일반 화학식 II의 5% 내지 50%의 할로겐화 방사선 불투과성 단량체:
    [일반 화학식 II]
    (CH2=CR7)-CO-Y
    (상기 식에서,
    ㆍ Y는 O-W, (O-R8)p-W, (NH-R8)p-W 또는 NH-W를 나타내며, 여기서 W는 Ar, L-Ar를 나타내고, p는 1과 10 사이, 바람직하게는 1 및 4 사이의 정수이고, 여기서,
    ㆍ Ar은 (C5-C36)아릴기 또는 (C5-C36)헤테로아릴기를 나타내며, 여기서 상기 기는 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자로 치환되어 있고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NRaRb, -NRcCORd, -COORe, -ORf, -OCORg, -CONRhRi, -OCONRjRk, -NRlCOORo-, -NRrCONR5Rt, -OCOORu 및 -CORv로부터 선택되는 1개 내지 4개, 바람직하게는 2개 또는 3개의 기로 치환되어 있고;
    ㆍ L은 -(CH2)n-, -(HCCH)n-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2 -, -NR9-, -CO-, -COO-, -OCO-, -OCOO-, -CONR10-, -NR11CO-, -OCONR12-, -NR13COO- 또는 -NR14CONR15-를 나타내며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고;
    ㆍ R9 내지 R15 및 Ra 내지 Rv는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C10)알킬을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C10)알킬은 선택적으로는 1개 내지 10개의 OH기 또는 기 -(CH2-CH2-O)q-R'로 치환되어 있으며, 이때 R'은 수소 원자 또는 -(C1-C6)알킬이고, q는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 5 사이의 정수이고;
    ㆍ R7은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    ㆍ R8은 (C1-C36)알킬렌, (C3-C36)사이클로알킬렌, (C2-C36)알케닐렌, (C3-C36)사이클로알케닐렌, (C2-C36)알키닐렌, (C3-C36)사이클로알키닐렌, (C5-C36)아릴렌 및 (C5-C36)헤테로아릴렌으로부터 선택되는 기를 나타냄);
    c) 이의 말단 각각에 기 (CH2=(CR16))-를 가지며, 여기서 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것인 1% 내지 15%의 비생분해성의 선형 또는 분지형 친수성 가교제; 및
    d) 알킬 할로겐화물, 및 특히 2개 내지 24개의 탄소 원자를 갖고 선택적으로 아미노기, 하이드록시기 및 카르복시기로부터 선택되는 다른 작용기를 갖는 지환족 또는 지방족 티올로부터 선택되는 0.1% 내지 10%의 이동제에 기반을 두고 있으며,
    이때 상기 단량체 a) 내지 단량체 c)의 비율(%)은 단량체의 총 몰수 대비 몰 단위로 나타내고, 화합물 d)의 비율(%)은 상기 친수성 단량체 a)의 몰수 대비 몰 단위로 나타내는 것인 중합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 매트릭스는 단량체의 총 몰수 대비 7% 초과 및 50% 이하의 양, 유리하게는 10% 초과 및 50% 이하의 양, 유리하게는 15% 초과 및 50% 이하의 양, 보다 유리하게는 15% 초과 및 35% 이하의 양, 특히 20% 내지 30%(mol%)의 양인 일반 화학식 II의 할로겐화 방사선 불투과성 단량체에 기반을 두고 있는 것인 중합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 단량체 a)는 N-비닐피롤리돈, 비닐 알코올, 2-하이드록시에틸메타크릴레이트, sec-부틸 아크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, t-부틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, N-디메틸아미노에틸(메틸)아크릴레이트, N,N-디메틸아미노프로필-(메트)아크릴레이트, t-부틸아미노에틸(메틸)아크릴레이트, N,N-디에틸아미노아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥사이드) (메트)아크릴레이트, 메톡시 폴리(에틸렌 옥사이드) (메트)아크릴레이트, 부톡시 폴리(에틸렌 옥사이드) (메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜) (메트)아크릴레이트, 메톡시 폴리(에틸렌글리콜) (메트)아크릴레이트, 부톡시 폴리(에틸렌글리콜) (메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 유리하게는 단량체 a)는 폴리(에틸렌글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트인 것인 중합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 단량체는 제1항에 정의된 바와 같은 일반 화학식 II를 가지며, 이때 Y는 O-C6H4I, O-C6H3I2, O-C6H2I3, NH-C6H4I, NH-C6H3I2, NH-C6H2I3, O-CH2-CH2-C(O)-C6H4I, O-CH2-CH2-O-C(O)-C6H3I2, O-CH2-CH2-O-C(O)-C6H2I3, NH-CH2-CH2-C(O)-C6H4I, NH-CH2-CH2-O-C(O)-C6H3I2 또는 NH-CH2-CH2-O-C(O)-C6H2I3을 나타내는 것인 중합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 불투과성 단량체는 하기 화학식 IIa의 (트리-요오도벤조일)옥소 에틸 메타크릴레이트인 것인 중합체:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00037
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선형 또는 분지형의 비생분해성 친수성 가교제는 이의 적어도 2개의 말단에 기 (CH2=(CR16))CO- 또는 (CH2=(CR16))CO-O-를 갖고, 여기서 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것인 중합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이동제는 티오글리콜산, 2-메르캅토에탄올, 도데칸티올, 헥산티올 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 중합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 또한 하기 화학식 IV의 적어도 하나의 이온화되거나 이온화 가능한 단량체에 기반을 두고 있는 것인 중합체:
    [화학식 IV]
    (CH2=CR17)-M-E
    (상기 식에서,
    ㆍ R17은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    ㆍ M은 단일 결합, 또는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 2가 라디칼을 나타내고;
    ㆍ E는 많아도 100개의 원자를 갖는 하전되거나 이온화 가능한 기를 나타내며, 여기서 E는 유리하게는 -COOH, -COO-, -SO3H, -SO3 -, -PO4H2, -PO4H-, -PO4 2-, -NR18R19, -NR20R21R22 +로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    ㆍ R18, R19, R20, R21 및 R22는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타냄).
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 또한 하기 일반 화학식 VI의 적어도 하나의 착색 단량체에 기반을 두고 있는 것인 중합체:
    [일반 화학식 VI]
    Figure pct00038

    (상기 식에서,
    ㆍ Z1 및 Z2는 서로 독립적으로 H 또는 OR25를 나타내며, 여기서 R25는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내며, 유리하게는 Z1 및 Z2는 H를 나타내고;
    ㆍ X는 H 또는 Cl, 유리하게는 H를 나타내고;
    ㆍ R23은 H 또는 (C1-C6)알킬, 유리하게는 (C1-C6)알킬, 특히 메틸을 나타내고;
    ㆍ R24는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌, (C5-C36)아릴렌, (C5-C36)아릴렌-O-R26, (C5-C36)헤테로아릴렌 및 (C5-C36)헤테로아릴렌-O-R27로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 R26 및 R27은 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬렌을 나타내고, 유리하게는 R24는 기 C6H4-O-(CH2)2-O 또는 C(CH3)2-CH2-O를 나타냄).
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스는 또한 산화철의 나노입자, 가돌리늄 킬레이트 또는 마그네슘 킬레이트, 유리하게는 산화철의 나노입자와 같은 자기 공명 이미지화(MRI)에서 가시화되는 입자에 기반을 두고 있는 것인 중합체.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유리하게는 5,000 Da 미만, 전형적으로 1,000 Da 미만의 분자량을 갖는 약물 또는 활성 물질 또는 진단제로 로딩된 중합체로서, 상기 약물 또는 상기 활성 물질은 유리하게는 항염증제, 국소 마취제, 진통제, 항생제, 항암제, 스테로이드, 방부제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 중합체.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 효소, 항체, 사이토카인, 성장 인자, 응고 인자, 호르몬, 플라스미드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, 리보자임, DNA 효소, 앱타머, 항염증성 단백질, 뼈 형성 단백질(BMP), 전구 혈관신생 인자, 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 및 TGF-베타, 및 혈관신생 억제제 또는 항-티로신 키나아제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 거대분자로 로딩된 중합체.
  13. 유리하게는 비경구 경로에 의한 투여를 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 연합하여 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 중합체를 포함하는 약학 조성물.
  14. 비경구 투여를 위한 약학적으로 허용 가능한 비히클과 연합하여 제13항에 따른 약학 조성물 및 적어도 하나의 주사 수단을 포함하는 키트.
  15. 한편으로는 제13항에 따른 약학 조성물 및 다른 한편으로는 X-선, 자기 공명 또는 초음파 검사에 의한 이미지화를 위한 적어도 하나의 조영 제제, 및 선택적으로는 비경구 투여를 위한 적어도 하나의 주사 수단을 포함하며, 이때 상기 약학 조성물 및 상기 적어도 하나의 조영 제제는 별도로 포장되는 것인 키트.
  16. 하기 일반 화학식 V를 갖는 화합물:
    [일반 화학식 V]
    (CH2=CR28)-CO-Y'
    (상기 식에서,
    ㆍ R28은 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    ㆍ Y'는 (O-R29)t-W'-Ar' 또는 NH-W'-Ar'을 나타내고, 여기서 t는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 4 사이의 정수이고;
    ㆍ R29는 (C2-C36)알킬렌으로부터 선택되는 기를 나타내고;
    ㆍ W'는 단일 결합, -CONR30- 또는 -NR31CO-를 나타내고;
    ㆍ Ar'은 (C5-C36)아릴기를 나타내며, 여기서 상기 기는 1개, 2개 또는 3개의 요오드 및/또는 브롬 원자로 치환되고, 선택적으로는 (C1-C10)알킬, -NR32R33, -NR34COR35, -COOR36, -OR37, -OCOR38, -CONR39R40, -OCONR41R42, -NR43COOR44, -NR45CONR46R47, -OCOOR48 및 -COR49로부터 선택되는 1개 내지 4개, 바람직하게는 2개 또는 3개의 기로 치환되고;
    ㆍ R30 및 R31은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    ㆍ R32 내지 R49는 서로 독립적으로 수소 원자, (C1-C10)알킬을 나타내며, 여기서 상기 (C1-C10)알킬은 선택적으로는 1개 내지 10개의 OH기 또는 기 -(CH2-CH2-O)t'-R"로 치환되며, 여기서 R"는 수소 원자 또는 -(C1-C6)알킬이고, t'는 1과 10 사이, 바람직하게는 1과 5 사이의 정수임).
  17. 방사선 불투과성 할로겐화 단량체로서 제16항에 따른 일반 화학식 V의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114106252B (zh) * 2021-12-13 2022-11-08 科睿驰（深圳）医疗科技发展有限公司 显色栓塞微球及其制备方法
EP4299080A1 (fr) 2022-06-28 2024-01-03 Guerbet Monomère radio-opaque et microsphères d'embolisation le comprenant
CN117362214B (zh) * 2023-08-29 2024-03-26 湖州神华高分子材料有限公司 一种从n-乙烯基吡咯烷酮溶液中去除胺类物质的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191119A (en) * 1983-10-20 1993-03-02 Cook Imaging Corp. Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation
CS255809B1 (en) 1984-12-12 1988-03-15 Daniel Horak Rentgenocontrast spherical hydrogel particles on the base of polymers and copolymers acrylates and methacrylates and process for preparing them
EP0436316A1 (en) * 1989-12-08 1991-07-10 Milos Sovak X-ray contrast media for prolonged opacification
FR2676927B1 (fr) * 1991-05-29 1995-06-23 Ibf Microspheres utilisables pour les occlusions vasculaires therapeutiques et solutions injectables les contenant.
DK0777503T3 (da) * 1994-08-19 2000-03-20 Biomat Bv Radiopake polymerer og fremgangsmåder til fremstilling deraf
CA2670022A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Universiteit Maastricht Homogeneous, intrinsic radiopaque embolic particles
WO2009014549A1 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Celonova Biosciences, Inc. Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same
EP2683753B1 (en) * 2011-03-09 2016-08-03 Occlugel Implantable bio-resorbable polymer charged with fragile macromolecules
WO2012120138A1 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Occlugel Implantable swellable bio-resorbable polymer
CN105209078B (zh) * 2013-03-15 2021-11-09 恩多沙普公司 具有增强的不透射线性的聚合物组合物
GB2519738A (en) 2013-09-06 2015-05-06 Biocompatibles Uk Ltd Radiopaque polymers
US9907880B2 (en) * 2015-03-26 2018-03-06 Microvention, Inc. Particles

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