JP3486477B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤、特に尿素を
配合した皮膚外用剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】尿素は皮膚の角質の保湿性を高める作用
や、角質溶解作用があるので、尋常性魚鱗癬、老人性乾
皮症、アトピー性皮膚炎、進行性指掌角皮症等の皮膚科
学的疾病用の外用剤中に配合され、薬物の経皮吸収促進
剤として配合されている。また、保湿効果を高めるた
め、医薬品をはじめとして医薬部外品や化粧料中にも配
合されている。 【０００３】しかし、尿素は水の共存下で徐々に加水分
解することが知られており、この分解は酸、アルカリの
存在下でさらに促進される。尿素は分解するとアンモニ
アを発生し、系のｐＨが上昇してしまう。尿素分解に起
因するｐＨの上昇は、皮膚のアルカリ中和能に障害を与
え、皮膚の細菌感染を促進する上に、アンモニア臭の発
生により、著しく商品価値を低下させてしまう。そのた
めになかなか製剤化しにくいという問題があった。特に
尿素の濃度が高くなるとこの傾向は増大する。 【０００４】従来、尿素の分解を抑制する方法として、
中性又は酸性アミノ酸を添加する方法（特公昭５９−１
３４７０７号）、乳酸を加える方法（西ドイツ公開特許
第１９１１１４４号）、塩化アンモニウム化合物（不反
応性）を添加する方法（特公昭４６ー１１０１０号）、
脂肪族ジカルボン酸を添加する方法（特開昭５２−１０
９４８７号）、アラントインを添加する方法（特開昭５
２−１０９４８７号）、ヒドロキシルアミン鉱酸塩を添
加する方法（特開昭５５−１２２７５３号）など数多く
の方法が開示されているが、これらの方法は基剤中に配
合される安定化剤の量も多く、また、尿素をエマルジョ
ンに安定に配合するためには安定化剤に加えて多くの界
面活性剤を使用しなければならず、皮膚安全性的にも好
ましくない。 【０００５】近年、少量の安定化剤により、尿素の安定
性を維持した皮膚外用剤が開発されている。このような
皮膚外用剤の具体例としては、特開平３−３６８０２号
公報に記載されたものが挙げられる。この皮膚外用剤で
は、尿素を配合した外用製剤中に、緩衝液を加えてｐＨ
調整を行い、さらに、高級脂肪酸アンモニア石鹸を配合
することにより、少量の安定化剤添加でも、効果的に尿
素の分解反応を抑制できるというものである。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述の
ようにアンモニアは皮膚に刺激を与え、製剤のｐＨを上
昇させる働きがある。そのため、分解によりアンモニア
発生のおそれのある高級脂肪酸アンモニア石鹸に代わる
安定化剤の開発が望まれている。 【０００７】本発明は前記従来技術の課題を鑑みなされ
たものであり、その目的は、尿素を配合する皮膚外用剤
において、高級脂肪酸アンモニア石鹸に変わる安定化剤
を添加することにより、尿素を安定に配合することが可
能である皮膚外用剤を提供することにある。 【０００８】 【課題を解決するための手段】前記目的を達成するた
め、本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、尿素を含有し
た外用剤中に、緩衝液を加えてｐＨ調整を行い、さらに
安定化剤として高級脂肪酸アミン石鹸を添加することに
より、尿素の安定性を保持することが可能であり、ま
た、高級脂肪酸アミン石鹸のアミンとして抗ヒスタミン
剤であるジフェンヒドラミン及び／又はクロルフェニラ
ミンを用いることにより、鎮痒効果のある皮膚外用剤を
得られることを見出し、本発明の完成に至った。 【０００９】すなわち、本発明請求項１記載の皮膚外用
剤は、尿素と高級脂肪酸アミン石鹸とを含有し、高級脂
肪酸アミン石鹸のアミンが、ジフェンヒドラミン及び／
又はクロルフェニラミンであり、かつ系のｐＨが６〜９
に調整されたことを特徴とする。以下、本発明の構成に
ついて詳細に説明する。 【００１０】本発明で用いられる尿素は、角質の保湿効
果を高め、角質を軟化する効果を有する物質として公知
のものである。本発明において尿素の配合量は、任意で
あるが、好ましくは皮膚外用剤全量中１〜４０重量％で
ある。 【００１１】本発明で用いられる高級脂肪酸アミン石鹸
を構成する高級脂肪酸は、炭素数１２〜３０の直鎖、分
子、飽和、不飽和、の高級脂肪酸であり、例えば、ラウ
リン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、セ
ロチン酸、オレイン酸、イソステアリン酸などが挙げら
れる。本発明においては、これらの一種あるいは二種以
上を用いればよい。 【００１２】本発明で用いられる高級脂肪酸アミン石鹸
を構成するアミンとしては、抗ヒスタミン作用を持つア
ミンを用いることが好ましく、ジフェンヒドラミン及び
／又はクロルフェニラミンが用いられる。 【００１３】ジフェンヒドラミンに代表される抗ヒスタ
ミン剤は、高い鎮痒効果を発揮するが、それ自体が高い
ｐＨを示すため、尿素と共存させることは困難である。
しかしながら、本発明のように、抗ヒスタミン剤を高級
脂肪酸アミン石鹸のアミンとして用いることにより、皮
膚外用剤が抗ヒスタミン剤の効果による鎮痒効果をも
ち、しかもｐＨが安定し、尿素と抗ヒスタミン剤を安定
に共存させることが可能となるのである。 【００１４】本発明に配合される高級脂肪酸アミン石鹸
は、前記脂肪酸を前記アミンにより中和することにより
得られる。この中和は、皮膚外用剤製造前に行いこれを
配合しても良いし、また皮膚外用剤製造工程中に行って
も良い。本発明において高級脂肪酸アミン石鹸の配合量
は、アミンの薬理活性を失わない量以上配合されれば良
いが、好ましくは０．１〜１０重量％であり、より好ま
しくは、０．５〜５重量％である。特に、高級脂肪酸よ
りアミンが過剰に添加されることが好ましい。 【００１５】本発明にかかる皮膚外用剤のｐＨは、高級
脂肪酸アミン石鹸の生成に関与しない余剰の高級脂肪酸
の他、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、
酢酸等の緩衝剤を添加するなどの方法で、ｐＨ６〜９の
範囲内に調製する。皮膚外用剤のｐＨが６以下となる
と、酸性が強くなり、一方ｐＨが９以上となるとアルカ
リ性が強くなり、いずれも皮膚外用剤として好ましくな
い。 【００１６】さらに本発明にかかる皮膚外用剤には、高
級アルコールや水溶性高分子、粘土鉱物等の水溶性増粘
剤の添加剤を加え、ゲル化し軟膏とすることも可能であ
る。また、油性成分を添加することにより乳化された乳
液状製剤とすることも可能である。さらに、本発明にか
かる皮膚外用剤には、皮膚科領域で汎用される種々の薬
物を添加することも可能である。 【００１７】 【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。本発明は、これによって限定されるものではな
い。配合量は全て重量％で示す。まず、アミンとしてジ
フェンヒドラミン、高級脂肪酸としてステアリン酸及び
オレイン酸を配合した例について説明する。 【００１８】 【表１】 ──────────────────────────────────── 実施例１ 比較例１ 比較例２ 比較例 ３ ──────────────────────────────────── （１）ステアリン酸 1.0 − 1.0 − （２）オレイン酸 1.0 − 1.0 − （３）ジフェンヒドラミン 0.5 − − 0.5 （４）ワセリン 4.0 4.0 4.0 4.0 （５）イソプロピルミリステート 1.0 1.0 1.0 1.0 （６）ジメチルポリシロキサン 2.0 2.0 2.0 2.0 （７）セトステアリルアルコール 4.0 4.0 4.0 4.0 （８）モノステアリン酸グリセリン 2.0 2.0 2.0 2.0 （９）ＰＯＥ（40）ステアリン酸エステル − 3.0 − 3.0 （10）ＰＯＥ（50）硬化ヒマシ油 0.3 0.3 0.3 0.3 （11）エチルパラベン 0.1 0.1 0.1 0.1 （12）尿素 20.0 20.0 20.0 20.0 （13）グリセリン 15.0 15.0 15.0 15.0 （14）精製水 残余 残余 残余 残余 ──────────────────────────────────── 上記表１の処方に基づき以下の方法で皮膚外用剤を調製
した。 【００１９】（１）、（２）の高級脂肪酸を予め別容器
を用いて７０℃に加熱溶解して（３）のジフェンヒドラ
ミンを反応させて高級脂肪酸アミン石鹸をつくり、水相
部（12）〜（14）に加えて７０℃に温度を調製する。他
方、（４）〜（11）の油相部を７０℃に加熱して攪拌溶
解した後に、前に調製しておいた水相部中に添加し、乳
化を行ってから、ホモミキサー処理し、３５℃まで攪拌
冷却した。以上のようにして得られた実施例１及び比較
例１〜３をガラス瓶に充填し、５０℃にて苛酷テストを
行った。結果を表２に示す。 【００２０】 【表２】 ──────────────────────────────────── ｐＨ値 尿素残存率 アンモニア臭 ──────────────────────────── 試作直後 50℃２カ月 50℃２カ月 50℃２カ月 ──────────────────────────────────── 実施例１ 6.43 8.48 98.5 ○ 比較例１ 6.07 9.23 90.0 × 比較例２ 5.42 7.65 90.7 ○ 比較例３ 8.51 10.23 85.5 × ──────────────────────────────────── 【００２１】以上の結果より明らかなように、アミン
（ジフェンヒドラミン）及び脂肪酸（ステアリン酸、オ
レイン酸）の存在しない比較例１では、試作直後のｐＨ
が６．０７であるが、５０℃で２カ月放置された後で
は、９．２３とかなり高いアルカリ性を示している。ま
た、脂肪酸は存在するがアミンの存在しない比較例２で
は、試作直後のｐＨは５．４２と低いものの、５０℃で
２カ月放置後は、７．６５となる。また、アミンは存在
するが脂肪酸の存在しない比較例３では、試作直後のｐ
Ｈが８．５１とすでに高くなっており、さらに５０℃で
２カ月放置後では、１０．２３となり、かなりアルカリ
性が強くなっている。また、尿素の残存率は、比較例１
及び２では９０％程度で、１０％程度の尿素が分解さ
れ、さらに試作直後のｐＨが高かった比較例３では、８
５．５％で、約１５％の尿素がアンモニアに分解されて
いることになる。従って、尿素が分解された結果アンモ
ニアが生成され、ｐＨが上昇し、アンモニア臭もきつく
なる。なお、比較例２においては、試作直後のｐＨが低
く、分解されたアンモニアにより中和が起こっているた
め、アンモニア臭が感知されなかったものと思われる。
しかしながら、比較例２においても尿素残存率は９０．
７％であり、尿素が安定に配合されているとはいえな
い。 【００２２】以上のように、アミン及び脂肪酸の不存在
ないし各成分の単独配合では、高級脂肪酸アミンを形成
しないため、ｐＨないし尿素残存率に問題を生じること
が理解される。 【００２３】一方、本実施例によれば、試作直後のｐＨ
値は、６．４３とかなり抑えられており、５０℃で２カ
月放置された後も、８．４８となり、高いアルカリ性は
示していない。また、尿素残存率も、９８．５％と高
く、わずか１．５％の尿素が分解されたにすぎない。し
たがって、尿素の分解によるアンモニアの生成も少な
く、高いアルカリ性も示さず、アンモニア臭も感知され
ない。以上の結果、本実施例の配合によれば尿素を配合
した皮膚外用剤を安定に保てることが示唆される。 【００２４】次に、アミンとしてクロルフェニラミン、
脂肪酸としてイソステアリン酸を配合した例について説
明する。 【表３】 ──────────────────────────────────── 実施例２ 比較例４ 比較例５ ──────────────────────────────────── （１）クロルフェニラミン 0.5 − 0.5 （２）イソステアリン酸 1.0 1.0 − （３）酢酸トコフェロール 0.3 0.3 0.3 （４）１−メントール 0.2 0.2 0.2 （５）エチルパラベン 0.1 0.1 0.1 （６）ＰＯＥ（60）硬化ヒマシ油 1.0 1.0 1.0 （７）エタノール 10.0 10.0 10.0 （８）尿素 10.0 10.0 10.0 （９）塩酸リドカイン 0.5 0.5 0.5 （10）グリチルリチン酸２カリウム 0.5 0.5 0.5 （11）ヒアルロン酸ナトリウム 0.05 0.05 0.05 （12）１，３ブチレングリコール 3.0 3.0 3.0 （13）精製水 残余 残余 残余 ──────────────────────────────────── 以上の処方で下記の方法により皮膚外用剤を調製した。 【００２５】（２）のイソステアリン酸酸に（１）のク
ロルフェニラミンを添加して反応させて高級脂肪酸アミ
ン石鹸をつくり、アルコール相（３）〜（７）に加え
る。他方、（８）〜（13）の水槽部を攪拌溶解混合した
後に、前に調製しておいたアルコール相を水相部中に添
加し、攪拌混合した。 【００２６】以上のように得られた実施例２及び比較例
４ないし比較例５を用いて同様に５０℃で苛酷テストを
行った。結果を表４に示す。 【表４】 ──────────────────────────────────── ｐＨ値 尿素残存率 アンモニア臭 ──────────────────────────── 試作直後 50℃２カ月 50℃２カ月 50℃２カ月 ──────────────────────────────────── 実施例２ 6.41 8.53 98.3 ○ 比較例４ 5.02 7.74 90.6 ○ 比較例５ 8.56 10.73 87.6 × ──────────────────────────────────── 【００２７】以上の結果より明らかなように、アミン
（クロルフェニラミン）を配合せずに高級脂肪酸（イソ
ステアリン酸）を単独で配合する比較例４では、試作直
後のｐＨは５．０２と低いものの、５０℃で２カ月放置
後は、７．７４となる。また、高級脂肪酸を配合せずに
アミンを単独で配合する比較例５では、試作直後のｐＨ
が８．５６とすでに高くなっており、さらに５０℃で２
カ月放置後では、１０．７３となり、かなりアルカリ性
が強くなっている。また、尿素の残存率は、比較例４で
は９０．６％で、約１０％の尿素が分解され、さらに試
作直後のｐＨが高かった比較例５では８５．５％で、約
１５％の尿素がアンモニアに分解されていることにな
る。従って、尿素が分解された結果アンモニアが生成さ
れ、ｐＨが上昇し、アンモニア臭もきつくなる。なお、
比較例４においても、比較例２と同様に分解されたアン
モニアによる中和が起こっているため、アンモニア臭が
感知されなかったものと思われる。しかしながら、尿素
残存率は９０．６％であり、尿素が安定に配合されてい
るとはいえない。以上のように本比較例においても、ｐ
Ｈないし尿素残存率に問題を生じることが理解される。 【００２８】一方、本実施例によれば、試作直後のｐＨ
値は、６．４１とかなり抑えられており、５０℃で２カ
月放置された後も、８．５３となり、高いアルカリ性は
示していない。また、尿素残存率も、９８．３％と高
く、わずか１．７％の尿素が分解されたにすぎない。し
たがって、尿素の分解によるアンモニアの生成も少な
く、高いアルカリ性も示さず、アンモニア臭も感知され
ない。 【００２９】以上の結果より、本実施例の配合によれば
尿素を配合した皮膚外用剤を安定に保てることが示唆さ
れる。したがって、実施例１、２の場合と異なる高級脂
肪酸を用いた場合においても皮膚外用剤を安定に保持す
ることが可能であり、高級脂肪酸の種類に拘泥されない
ものと思われる。 【００３０】 【発明の効果】以上説明したように、本発明にかかる皮
膚外用剤は、高級脂肪酸アミン石鹸を配合することによ
り、皮膚外用剤中に尿素を安定に配合することが可能で
ある。また、高級脂肪酸アミン石鹸のアミンとして抗ヒ
スタミン薬であるジフェンヒドラミン及び／又はクロル
フェニラミンを用いることにより、尿素と共存が困難で
あった抗ヒスタミン薬を配合することが可能となり、尿
素による角質保湿効果に加え、抗ヒスタミン薬による鎮
痒効果を持つ皮膚外用剤を得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 喬 神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１ 株式会社 資生堂 第二リサーチセンタ ー内 (56)参考文献 特開 平６−24954（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−117321（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−200904（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−20217（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−291221（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−166825（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】尿素と高級脂肪酸アミン石鹸とを含有し、
   高級脂肪酸アミン石鹸のアミンが、ジフェンヒドラミン
   及び／又はクロルフェニラミンであり、かつ系のｐＨが
   ６〜９に調整されたことを特徴とする皮膚外用剤。