JP3469909B2 - フィブリノーゲン測定のための実用的テストおよび試薬 - Google Patents

フィブリノーゲン測定のための実用的テストおよび試薬

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、未希釈血漿サンプルか
らフィブリノーゲンを測定するための方法および試薬に
関する。
【0002】
【従来の技術】フィブリノーゲンは分子量340000
の糖蛋白質である。トロンビンによってフィブリノペプ
チドAおよびBが蛋白質の加水分解により除去される結
果、凝集してフィブリンを生じるフィブリンモノマーが
形成される。血液凝固のこの最後の工程は、それが血餅
の形成を表すがゆえに不可欠のものである。フィブリノ
ーゲンの濃度は極めて様々である。それは消費(後天的
フィブリノーゲン欠乏)により減少することもあり、ま
たある疾患の急性期、例えば火傷の後に非常に増加する
こともある。血漿凝固に対するその重要な機能ゆえに、
フィブリノーゲンは凝血診断に際して最も頻繁に用いら
れる蛋白質である。最近の研究では、フィブリノーゲン
濃度の慢性的増加は心血管性疾患罹患率増加と相関する
ことが示されている〔N.S. Cook および D. Ubben, TIP
S (1990) 11:444-451;J. Cooperおよび A.S. Dougla
s, Fibrinolysis (1991) 5:105-108〕。
【0003】フィブリノーゲン測定のための多くの方法
が知られている。種々の免疫的決定法が知られている
が、測定された分子の作用活性についての結論を引き出
すまでには至っていない。それらは、フィブリノーゲ
ン、フィブリンおよびフィブリン(フィブリノーゲン)
分解産物を識別することができないので、医師に極めて
限られた情報しか提供できず、本発明の課題ではない。
種々の試薬を用いる沈降反応を利用する方法もまた同様
に知られている〔M. Macart他、 Clin. Chem. (1989)、 3
5:211-214〕。これらの場合にもトロンビンによって血
餅が形成されないので、 同様にその作用活性を決定する
ことができない。さらに、沈降反応は非常に非特異性で
あるので、他の蛋白質もまた巻き込み、結果を歪めるこ
とがある。これらの方法は慣例の診断として使用される
には至っておらず、同様に本発明の課題ではない。
【0004】本来の機能を有するフィブリノーゲンを測
定する方法は、二つの本質的なグループに分けることが
できる。 1.希釈血漿の凝固時間を決定する方法。凝固時間は、
サンプル中のフィブリノーゲンの濃度に依存する。従っ
て、被験サンプルは、凝固時間の測定が可能な程度まで
予め希釈されていることが必要である〔A. Clauss, Act
a Haemat. (1957)、17:237-246;C. Vermylen他、 Cli
n. Chim. Acta (1963) 8:418-424〕。この方法では、
フィブリノーゲンの量的増加は、凝固時間の短縮と相関
関係にある。
【0005】2.産生された血餅量を測定する方法。こ
れは、例えば被験混合物から血餅を分離し、洗浄し、そ
の中に含まれる蛋白量を決定することにより実施するこ
とができる〔O.D. Ratnoff および C.A.B. Menzie, J.
Lab. Clin. Med. (1951) 37:316-320〕。この方法は非
常に労働集約的で、 また時間がかかるので、慣例の診断
としては用いられていない。
【0006】光学的システムは、光学密度に達する全体
的な上昇、または凝血開始時の光分散性を測定するため
にしばしば用いられる〔Y. Inada他, Clin. Chem. (197
8) 24:351-353;E. Denegri および L. Prencipe, Cli
n. Chem. (1982) 28:1502-1505〕。後者の方法に関連
するものは、Agkistrodon属の仲間から得られるトロン
ビン様蛇毒酵素(EP 0 137 269)をフィブリノーゲンの
反応のために用いるものである。凝集速度を調べる必要
があるので、検定に光度測定システムが必要である。シ
グナルの全体的な上昇を測定に用いる上記の方法と同様
に、濁りの上昇率がフィブリノーゲン濃度の尺度であ
る。この場合にはさらに濁り発生の時間をフィブリノー
ゲン分解生成物の尺度として用いることが可能である。
【0007】項目1で詳述したように、従来法(A.Clau
ss、 1957)の特に不利な点は、付加的工程として、サン
プルを予め1:10に希釈しなければならないというこ
とである。未希釈サンプルを用いた場合、必然的に高濃
度のトロンビンにより極めて短時間に凝血が生じ、もは
や検定は不可能である。実際、フィブリノーゲン濃度が
非常に高い場合は、二度目の希釈工程および再度の測定
もしばしば必要となる。この方法で、予備的希釈を省略
した場合、さらに極めて短時間で使用に耐えない凝固時
間を延長させるためにトロンビンの量を減少させた場
合、フィブリノーゲンの低濃度および高濃度の両方で凝
固時間の延長が認められ、測定凝固時間はもはや特定の
濃度を示すことができない。
【0008】従来法における別の不利な点は、高希釈の
ために非常に微弱で小さな血餅しか産生し得ないという
ことである。機械的に測定する機器はこのようなものを
測定することができるが、未希釈血漿を用いる凝固試験
と比べてその精度は劣る。現在、著しく利用されている
光度測定機器では、もはや信頼できる微小な血餅測定が
不可能であることが非常に多い。これが、このような機
器が、本質的にあまり適しているとはいえない、しかも
少ない情報しか提供し得ない他の方法と共にしばしば用
いられる理由である。
【0009】存在するフィブリノーゲン量を測定するた
めに血餅を処理する方法は、あまりにも労働集約的であ
るので、慣例的使用には不向きである。比濁法は、サン
プル中の固有の濁りに依存し、従って常に信頼できる結
果を提供するとは限らず、またそのために特に設定され
た機器の制限を受ける。これは、この方法の一般的な利
用性を制限するものである。
【0010】
【本発明が解決しようとする課題および課題解決の手
段】本発明は、サンプルを前処理することなく、一般的
な凝固検査室で慣用的な機器を用いて、フィブリノーゲ
ンを測定することができる方法を発見することを目的と
している。
【0011】驚くべきことに、これは、フィブリン凝集
を特異的な抑制剤によって部分的に抑制することによっ
て達成できることが見いだされた。フィブリン凝固は、
本質的にはフィブリンモノマーの凝集と同じものを意味
するが、抑制剤の適切な濃度を選択することにより、極
めて低い濃度と極めて高い両方の濃度のサンプルが、実
際の測定が可能な時間枠内で凝固するように凝固時間を
調整することができる。さらに本発明が達成したこと
は、二種の一定のフィブリン濃度間の凝固時間の差は、
従来技術におけるものより遥かに大きくなっていること
である。得られた、参照プロットの各点の間の拡大は、
正確なフィブリノーゲン測定に本質的な役割を果たすも
のである。
【0012】本発明の方法では、全フィブリノーゲンが
直ちに可溶性フィブリンに変換できるように、非常に過
剰のトロンビンまたはバトロキソビン〔(batroxobin)、
蛇(学名 Agkistrodon rhodostoma)の毒液由来プロテア
ーゼ〕のような同様な活性を有するプロテアーゼを用い
る。 このことは、 凝固時間は、今やフィブリン凝集速度
にのみ依存することを意味している。抑制剤の濃度が一
定のとき、これは、フィブリン濃度の関数となる。
【0013】適切な抑制剤は、ヒトフィブリンα−鎖の
アミノ末端と同じ構造をもつペプチドである。このよう
なペプチドは、それ自体、それが達成するフィブリン凝
集抑制と同様に既知である〔A.P. Laudano他、 Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA (1978)、3085-3089;DE 40 14 65
5〕。
【0014】この種類の抑制剤は、血餅形成の完全な抑
制が必要な種々の凝固試験システムでも使用されるに至
っている〔C.C. Miragla他、 Anal.Biochem. (1985)、 14
4、 165-171、 DE 38 11 647〕。これらは、血餅抑制剤そ
れ自体とは別に実際のテストとの干渉を避けるために、
常に過剰量で用いられる。
【0015】本発明の方法における濃度は、凝固時間に
よりフィブリン濃度を実際に測定できるように、そして
凝固時間が、好ましくはフィブリン濃度1g/リットル
においておよそ50から150秒であるように調整され
る。
【0016】本発明の方法は、好ましくは水溶性多価ア
ルコール、例えばポリエチレングリコール6000の存
在下で実施される。その効果は、たとえフィブリンが低
濃度でも凝集し従って測定が可能であるということであ
る。さらに、ヘパリン抑制剤、例えばポリブレン(臭化
ヘキサジメトリン)または硫酸もしくは塩化プロタミン
の存在下で、本方法を実施するのが好ましい。これによ
って、ヘパリン化サンプル中のAT IIIがヘパリンと連
係して、 試薬中のトロンビンを抑制し、従ってテストに
悪影響を与えるのを防ぐことができる。DE40146
55に記載されたペプチドが、好ましくはフィブリン凝
集抑制剤として用いられる。
【0017】本発明は、従ってサンプルを未希釈状態で
用い、さらにフィブリン凝集抑制剤を使用するフィブリ
ノーゲン測定方法に関する。
【0018】本発明は、さらに凝固時間を測定する、上
記方法に関する。さらにまた、本発明は、凝固がトロン
ビンまたは同様な活性を有するプロテアーゼの添加によ
り誘発される、上記方法に関する。本発明は、また、ト
ロンビンが用いられる場合、血漿1mlにつき少なくとも
20Uの過剰量で添加される、上記方法に関する。さら
にまた、本発明は、サンプルと試薬が1:1から1:5
の割合で混合される、上記のような方法に関する。
【0019】本発明は、また、ただ一種の試薬が用いら
れる、上記方法に関する。さらにまた本発明は、好まし
くは、10〜600U/mlのトロンビン、20〜200
0μg/mlの凝集抑制剤、0.02〜0.8%の水溶性多
価アルコール、50〜250mMの塩化ナトリウム、20
〜100mMの緩衝液(pH7.0から8.5)、2〜25mM
の塩化カルシウム、2〜100μg/mlのヘパリン中和
物質および充填剤を含む試薬に関する。
【0020】充填剤の例は、糖、糖アルコール、アミノ
酸、コラーゲン水和物またはアルブミンである(例えば
蔗糖、マンニトール、グリシン、ポリゲリン)。特に好
ましい試薬は、30〜300U/mlのトロンビン、アミ
ノ酸シーケンスG−P−R−P−A−アミドを有する1
00〜500μg/mlの凝集抑制剤、0.06〜0.1%
のポリエチレングリコール6000、100〜150mM
のNaCl、50mMトリス(pH7.8〜8.3)、10mM
のCaCl2、10〜20μg/mlのポリブレンおよび1
%のウシ血清アルブミンを含む。
【0021】本発明の方法の典型的な手順は以下のよう
なものとなる:1〜5倍、好ましくは2倍容量の本発明
の試薬を、好ましくは37℃に平衡化したサンプル(例
えばクエン酸塩加血漿)に添加する。それ自体既知の測
定方法を用いて、凝固時間を求める。
【0022】
【実施例】以下の実施例は、本発明を詳細に説明するた
めのものである。実施例1 適切な試薬の調製:以下の物質を記述した濃度で水に溶
かし、pHを調整した。これにより溶液は使用可能とな
る。200μg/ml凝集抑制剤(G−P−R−P−A−
アミド)、50U/mlウシトロンビン、 0.08%ポリ
エチレングリコール6000、110mM NaCl、1
5μg/mlポリブレン、1%ウシ血清アルブミン10mM
CaCl2、50mMトリス、pH8.0
【0023】実施例2 種々の機器によるフィブリノーゲン測定のための方法:
100μlのクエン酸塩加血漿を37℃で平衡化し、2
00μlの実施例1の試薬(37℃)を加えた。表1
は、凝固時間測定のための種々の方法を用いて、機械で
測定した凝固時間を示す。
【0024】
【表1】
【0025】実施例3 本発明の方法による参照プロットと予備希釈サンプルを
用いる従来法による参照基準図との比較 種々のフィブリノーゲン濃度のサンプルを、本発明の方
法および市販テスト(MultifibrenR、 Behring-Werke社
製)を用いて、機械(Fibrintimer 2チャンネル、Behr
ing-Werke社製)で測定した。市販の方法では、血漿サ
ンプルを緩衝液で1:10に予備希釈する。希釈したサ
ンプルの200μlを1分間インキュベートし、その後
100μlの試薬を加え、凝固時間を測定した。図1
は、サンプル中のフィブリノーゲン濃度の関数として二
方法により求めた凝固時間を示す。(○−○):従来
法。(●−●):本発明の方法。これまでの慣用的な方
法では、特に高濃度領域のサンプルを測定することは不
可能で、従ってデータに白丸印は書き込まれていない。
【図面の簡単な説明】
【図1】サンプル中のフィブリノーゲン濃度の関数とし
て二方法により求めた凝固時間を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−66996(JP,A) 特開 昭63−177061(JP,A) 特開 昭50−84298(JP,A) 特開 平1−309700(JP,A) Vharles C. Miragl ia, et al.,Measure ment of Blood Coag ulation Factor XII Ia Formation in Pl asma ...,Analytica l Biochemistry,1985 年,Vol. 144,p.165−171 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C12Q 1/00 - 1/66 G01N 33/86 BIOSIS(DIALOG) EUROPAT(QUESTEL) JICSTファイル(JOIS) MEDLINE(STN) WPI(DIALOG)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 a)未希釈血漿サンプルと、凝固時間を
    フィブリン濃度1g/リットルにおいておよそ50〜1
    50秒であるように調整するフィブリン凝集抑制剤及び
    フィブリノーゲンを可溶性フィブリンに変換する有効量
    のトロンビン又は同様な活性を有するプロテアーゼを含
    む試薬とを1:1〜1:5の割合で混合する段階; b)凝固時間を測定する段階;及び c)フィブリノーゲンを凝固時間と相関させる段階; からなる未希釈血漿サンプル中のフィブリノーゲン測定
    方法。
  2. 【請求項2】 トロンビンを用いる場合、血漿1mlにつ
    き少なくとも20Uの過剰量のトロンビンを加える請求
    項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 使用する試薬が、10〜200U/mlの
    トロンビン、0.02〜0.8%の水溶性多価アルコー
    ル、50〜250mMの塩化ナトリウム、20〜100mM
    の緩衝液(pH 7.0〜8.5)、2〜25mMの塩化カル
    シウム、2〜100μg/mlのへパリン中和剤、フィブ
    リン凝集を抑制する20〜1000μg/mlのぺプチド
    および充填剤を含む試薬である請求項1記載の方法。
  4. 【請求項4】 凝固時間をフィブリン濃度1g/リット
    ルにおいておよそ50〜150秒であるように調整する
    フィブリン凝集抑制剤、及びフィブリノーゲンを可溶性
    フィブリンに変換する有効量のトロンビン又は同様な活
    性を有するプロテアーゼを含むフィブリノーゲン測定試
    薬。
  5. 【請求項5】 フィブリン凝集抑制剤としてヒトフィブ
    リンα−鎖のアミノ末端と同じ構造をもつペプチドを含
    む、請求項4記載の試薬。
  6. 【請求項6】 プロテアーゼがヒト、動物由来または遺
    伝子組み換えによるものである、請求項4記載の試薬。
  7. 【請求項7】 10〜200U/mlのトロンビン、0.
    02〜0.8%の水溶性多価アルコール、50〜250m
    Mの塩化ナトリウム、20〜100 mMの緩衝液(pH
    7.0〜8.5)、2〜25mMの塩化カルシウム、2〜1
    00μg/mlのへパリン中和剤、フィブリンの凝集を抑
    制する20〜1000μg/mlのぺプチドおよび充填剤
    を含む、請求項4記載の試薬。
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