JP3468242B2 - 緑膿菌のリポタンパク質ｉ - Google Patents
緑膿菌のリポタンパク質ｉInfo
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56911—Bacteria
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/21—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Pseudomonadaceae (F)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
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- C12Q1/689—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms for bacteria
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Description
【発明の詳細な説明】
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）は、広く分布して
おり、ヒトの医学分野で「厄介な微生物」とみなされて
いる。その主な標的は、衰弱した患者で、抗生物質療法
が頻繁に用いられるが、辛うじてコントロールされるの
みである。特に、集中治療室の患者、対痲痺（parapleg
ia）の患者、火傷を負ったヒト、または消防夫または製
鋼職工のような火傷の危険性の高い人々で、特に危険で
ある。これら全ての場合において、能動免疫による感染
防御が期待される。リポタンパク質（OMP I）（lipopro
tein I）は、ポリンＦ（porin F（OMPF））のように、
緑膿菌の外膜の主要成分であり、このために、同様にワ
クチンの成分として適している可能性がある。 本発明は、血清型６、ATCC33354の緑膿菌からの外膜
タンパク質Ｉ（OMP I）の遺伝子の完全な特徴付けに基
づいている。それから得られたDNA配列およびアミノ酸
配列は表１に示された通りである。表中、アミノ酸の３
文字コードを対応する塩基トリプレットの下に示し、シ
グナルペプチドをイタリック体で強調している。 この目的のために、外膜のタンパク質を緑膿菌から得
て、これから古典的な方法にてモノクローナル抗体を得
た。 ゲノムDNAを菌株から単離精製して、ラムダEMBL3遺伝
子バンクを既述（A.−M.Frischaufら:J.Mol.Biol.170
（1983）827−842、M.Ducheneら:J.Bacteriol.170（198
8）155−162）のようにして作出した。この遺伝子バン
クをプレーティングして、得られたプラークからの材料
をニトロセルロース膜に移した。緑膿菌のリポタンパク
質Ｉに特異的なモノクローナル抗体を少量のリポタンパ
ク質Ｉを発現したプラークを検出するために用いた。す
なわち、抗体−抗原反応をアルカリホスファターゼとカ
ップリングした第二抗体と適当な呈色反応とを用いるこ
とによって可視化した。リポタンパク質Ｉをコードする
遺伝子は、15kbの大きさで陽性のλファージに含まれて
いるDNA断片上に位置させて、次いで、626bpの大きさの
Taq I断片に配置させた。DNAの両鎖をSanger（Sanger
ら:Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74（1977）5463−5467）の
方法によって完全に配列決定した。対応するアミノ酸配
列をこのようにして得たDNA配列から推知した。成熟タ
ンパク質のＮ末端を、成熟タンパク質が同様にシステイ
ン残基で始まる、対応する大腸菌タンパク質と比較して
推知した。このシステイン残基は、緑膿菌におけるよう
に同じ配列集合Gly−Cys−Ser−Ser（K.Nakamuraおよび
M.Inouye:Cell 18（1979）1109−1117）に位置してい
る。 遺伝子の単離によって、ここで、リポタンパク質Ｉお
よびこのタンパク質の免疫原性を有する部分配列をワク
チンの調製に用いるに必要な量および純度で得ることが
可能になる。 このように、本発明は、表１に示されたアミノ酸配列
を有するリポタンパク質Ｉ（OMP I）、それをコードす
るDNA（そのタンパク質コード鎖は表に示されてい
る）、リポタンパク質Ｉの免疫原性部分配列、リポタン
パク質Ｉおよびこのタンパク質の免疫原性部分配列を用
いて得られたポリクローナルおよびモノクローナル抗体
ならびに対応する血清、さらにはそのような抗体または
対応するヌクレオチド配列を含む診断補助物およびそれ
らの診断補助物を用いる診断方法、さらに、リポタンパ
ク質Ｉまたは免疫原性部分タンパク質の調製のための遺
伝子操作法、に関する。 さらに、本発明は、ヒトモノクローナル抗体を用いる
受動免疫の道を開く。本発明は、したがって、本発明に
よって得られる抗原の、対応するモノクローナル抗体を
生産するリンパ細胞の誘導およびそのような抗体の産生
についてのリンパ細胞の試験のための、使用にも関す
る。 調製操作、精製、免疫および血清および抗体の獲得
は、公知の方法で行うことができる。例えば、M.E.Gill
elandら:Infection and Immunity 44（1984）49−54、
R.E.W.Hancockら:J.Infectious Diseases 149（1984）2
20−226、S.Sawadaら:J.Infectious Diseases 150（198
4）570−576）を参照されたい。 本発明は、以下の例において更に詳細に説明される。
特に記載がない限り、パーセントは重量パーセントを表
す。 例１ リポタンパク質Ｉの調製 リポタンパク質ＩをInouyeら（J.of Bacteriology 12
7（1976）555−563）の方法に従って得る。 例２ リポタンパク質Ｉに対するモノクローナル抗体の調製 精製したリポタンパク質Ｉをフロイントのアジュバン
トまたはAl（OH）３とともにBalb/cマウスに腹腔内注射
する。溶解した抗原を６週間後のブースターに用いる。
抗体価をELISAによって１週間後に決定する。免疫応答
が適当でない場合には、さらなる注射を行う。10μｇの
溶解抗原を、細胞融合の３日前にマウスの静注ブースタ
ーに用いる。標準法（G.KoehlerおよびC.Milstein:Natu
re 256（1975）495−497）を用いて脾臓細胞をNS1細胞
と融合させる。HAT培地における選択の後、単一コロニ
ーをマイクロウェルで増殖させて、それらの培養上清
を、リポタンパク質Ｉに対する抗体について順次ELISA
で試験する。陽性のコロニーをサブクローニングする。
抗体を培養上清からおよびBalb/cマウスの誘導した腹水
から得て、従来の生化学的方法によって精製して特徴付
けを行った。 例３ リポタンパク質I DNAの調製および特徴付け 緑膿菌からの遺伝子バンクの作出： 遺伝子バンクの作出については報告（M.Ducheneら:J.
Bacteriol.170（1988）155−162）があり、これに従っ
て行った。 リポタンパク質Ｉ配列のための遺伝子バンクのスクリ
ーニング： 組換えファージを500pfu（plaque forming units、プ
ラーク形成単位）の密度でNM539細菌ローンにプレーテ
ィングして一晩培養した。ファージプラークをさらに37
℃で６時間培養して、それからニトロセルロース膜に移
す。陽性のプラークをそれらのリポタンパク質Ｉの含有
量によって同定する。すなわち、フィルターをまずモノ
クローナル抗体6A4とともにインキュベートして、次い
で、陽性の抗体ー抗原反応を第二の抗体およびアルカリ
ホスファターゼによる酵素呈色反応を用いて同定する。 リポタンパク質Ｉ遺伝子およびそれに隣接する領域の
配列分析： 単離したファージの一つを大量培養（１リットル）し
て、DNAをそれから調製した（Maniatisら:Molecular Cl
oning、Cold spring Harbor Publications、1982）。後
者を制限酵素Sal Iで切断して、得られる制限断片をシ
ョットガン法にてpBR322（Bolivarら:Gene 2（1977）95
−113）に、次いでpUC19（Vanisch−Perronら:Gene 33
（1985）103−119）にサブクローニングする。この場
合、形質転換された大腸菌細胞中で、陽性の形質転換体
が抗体反応によって認識されるほど充分な量のリポタン
パク質Ｉ（OMP I）が同様に発現される。タンパク質を
発現する最小のサブクローンは、クローンp I Taqであ
る。プラスミドDNAをこのクローンから単離して、Exo I
IIおよびExo VIIで消化（Vanisch−Perronら：上記を参
照されたい）の後、ChenおよびSeeburg（DNA 4（1985）
165−170）の方法で配列決定する。クローンは625bpの
大きさでリポタンパク質Ｉ（OMP I）をコードする完全
な配列を含むTaq I挿入物を有している。この配列は、
表１に示される通りである。 例４ リポタンパク質Ｉの発現： リポタンパク質Ｉ遺伝子の緑膿菌における転写を導く
プロモーターは大腸菌のコンセンサスプロモーターとき
わめて似ていることから、タンパク質は、今日までに研
究されたリポタンパク質Ｉ転写単位の完全な配列を含む
全てのプラスミドで発現される。 リポタンパク質Ｉは、プラスミドp I Taqで形質転換
された大腸菌細胞の培養物から上記したInouyeらの方法
によってそれを単離して得られる。 例５ 抗血清の調製： アレルギー、糖尿病、免疫不全症、貧血または皮膚病
の病歴を持たない健康成人を、異質組織で（heterologo
usly）発現させたリポタンパク質Ｉ、またはその部分配
列物、で免疫する。接種は、第１日目、８日目および15
日目に行う。最後の接種から３週間の後に、ボランティ
ア被験者から採血して、Ｂ型肝炎表面抗原およびHIV抗
原について試験した。陰性反応を示す供与血漿のみをプ
ールして、管理された無菌条件下で分画して包装する。
おり、ヒトの医学分野で「厄介な微生物」とみなされて
いる。その主な標的は、衰弱した患者で、抗生物質療法
が頻繁に用いられるが、辛うじてコントロールされるの
みである。特に、集中治療室の患者、対痲痺（parapleg
ia）の患者、火傷を負ったヒト、または消防夫または製
鋼職工のような火傷の危険性の高い人々で、特に危険で
ある。これら全ての場合において、能動免疫による感染
防御が期待される。リポタンパク質（OMP I）（lipopro
tein I）は、ポリンＦ（porin F（OMPF））のように、
緑膿菌の外膜の主要成分であり、このために、同様にワ
クチンの成分として適している可能性がある。 本発明は、血清型６、ATCC33354の緑膿菌からの外膜
タンパク質Ｉ（OMP I）の遺伝子の完全な特徴付けに基
づいている。それから得られたDNA配列およびアミノ酸
配列は表１に示された通りである。表中、アミノ酸の３
文字コードを対応する塩基トリプレットの下に示し、シ
グナルペプチドをイタリック体で強調している。 この目的のために、外膜のタンパク質を緑膿菌から得
て、これから古典的な方法にてモノクローナル抗体を得
た。 ゲノムDNAを菌株から単離精製して、ラムダEMBL3遺伝
子バンクを既述（A.−M.Frischaufら:J.Mol.Biol.170
（1983）827−842、M.Ducheneら:J.Bacteriol.170（198
8）155−162）のようにして作出した。この遺伝子バン
クをプレーティングして、得られたプラークからの材料
をニトロセルロース膜に移した。緑膿菌のリポタンパク
質Ｉに特異的なモノクローナル抗体を少量のリポタンパ
ク質Ｉを発現したプラークを検出するために用いた。す
なわち、抗体−抗原反応をアルカリホスファターゼとカ
ップリングした第二抗体と適当な呈色反応とを用いるこ
とによって可視化した。リポタンパク質Ｉをコードする
遺伝子は、15kbの大きさで陽性のλファージに含まれて
いるDNA断片上に位置させて、次いで、626bpの大きさの
Taq I断片に配置させた。DNAの両鎖をSanger（Sanger
ら:Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74（1977）5463−5467）の
方法によって完全に配列決定した。対応するアミノ酸配
列をこのようにして得たDNA配列から推知した。成熟タ
ンパク質のＮ末端を、成熟タンパク質が同様にシステイ
ン残基で始まる、対応する大腸菌タンパク質と比較して
推知した。このシステイン残基は、緑膿菌におけるよう
に同じ配列集合Gly−Cys−Ser−Ser（K.Nakamuraおよび
M.Inouye:Cell 18（1979）1109−1117）に位置してい
る。 遺伝子の単離によって、ここで、リポタンパク質Ｉお
よびこのタンパク質の免疫原性を有する部分配列をワク
チンの調製に用いるに必要な量および純度で得ることが
可能になる。 このように、本発明は、表１に示されたアミノ酸配列
を有するリポタンパク質Ｉ（OMP I）、それをコードす
るDNA（そのタンパク質コード鎖は表に示されてい
る）、リポタンパク質Ｉの免疫原性部分配列、リポタン
パク質Ｉおよびこのタンパク質の免疫原性部分配列を用
いて得られたポリクローナルおよびモノクローナル抗体
ならびに対応する血清、さらにはそのような抗体または
対応するヌクレオチド配列を含む診断補助物およびそれ
らの診断補助物を用いる診断方法、さらに、リポタンパ
ク質Ｉまたは免疫原性部分タンパク質の調製のための遺
伝子操作法、に関する。 さらに、本発明は、ヒトモノクローナル抗体を用いる
受動免疫の道を開く。本発明は、したがって、本発明に
よって得られる抗原の、対応するモノクローナル抗体を
生産するリンパ細胞の誘導およびそのような抗体の産生
についてのリンパ細胞の試験のための、使用にも関す
る。 調製操作、精製、免疫および血清および抗体の獲得
は、公知の方法で行うことができる。例えば、M.E.Gill
elandら:Infection and Immunity 44（1984）49−54、
R.E.W.Hancockら:J.Infectious Diseases 149（1984）2
20−226、S.Sawadaら:J.Infectious Diseases 150（198
4）570−576）を参照されたい。 本発明は、以下の例において更に詳細に説明される。
特に記載がない限り、パーセントは重量パーセントを表
す。 例１ リポタンパク質Ｉの調製 リポタンパク質ＩをInouyeら（J.of Bacteriology 12
7（1976）555−563）の方法に従って得る。 例２ リポタンパク質Ｉに対するモノクローナル抗体の調製 精製したリポタンパク質Ｉをフロイントのアジュバン
トまたはAl（OH）３とともにBalb/cマウスに腹腔内注射
する。溶解した抗原を６週間後のブースターに用いる。
抗体価をELISAによって１週間後に決定する。免疫応答
が適当でない場合には、さらなる注射を行う。10μｇの
溶解抗原を、細胞融合の３日前にマウスの静注ブースタ
ーに用いる。標準法（G.KoehlerおよびC.Milstein:Natu
re 256（1975）495−497）を用いて脾臓細胞をNS1細胞
と融合させる。HAT培地における選択の後、単一コロニ
ーをマイクロウェルで増殖させて、それらの培養上清
を、リポタンパク質Ｉに対する抗体について順次ELISA
で試験する。陽性のコロニーをサブクローニングする。
抗体を培養上清からおよびBalb/cマウスの誘導した腹水
から得て、従来の生化学的方法によって精製して特徴付
けを行った。 例３ リポタンパク質I DNAの調製および特徴付け 緑膿菌からの遺伝子バンクの作出： 遺伝子バンクの作出については報告（M.Ducheneら:J.
Bacteriol.170（1988）155−162）があり、これに従っ
て行った。 リポタンパク質Ｉ配列のための遺伝子バンクのスクリ
ーニング： 組換えファージを500pfu（plaque forming units、プ
ラーク形成単位）の密度でNM539細菌ローンにプレーテ
ィングして一晩培養した。ファージプラークをさらに37
℃で６時間培養して、それからニトロセルロース膜に移
す。陽性のプラークをそれらのリポタンパク質Ｉの含有
量によって同定する。すなわち、フィルターをまずモノ
クローナル抗体6A4とともにインキュベートして、次い
で、陽性の抗体ー抗原反応を第二の抗体およびアルカリ
ホスファターゼによる酵素呈色反応を用いて同定する。 リポタンパク質Ｉ遺伝子およびそれに隣接する領域の
配列分析： 単離したファージの一つを大量培養（１リットル）し
て、DNAをそれから調製した（Maniatisら:Molecular Cl
oning、Cold spring Harbor Publications、1982）。後
者を制限酵素Sal Iで切断して、得られる制限断片をシ
ョットガン法にてpBR322（Bolivarら:Gene 2（1977）95
−113）に、次いでpUC19（Vanisch−Perronら:Gene 33
（1985）103−119）にサブクローニングする。この場
合、形質転換された大腸菌細胞中で、陽性の形質転換体
が抗体反応によって認識されるほど充分な量のリポタン
パク質Ｉ（OMP I）が同様に発現される。タンパク質を
発現する最小のサブクローンは、クローンp I Taqであ
る。プラスミドDNAをこのクローンから単離して、Exo I
IIおよびExo VIIで消化（Vanisch−Perronら：上記を参
照されたい）の後、ChenおよびSeeburg（DNA 4（1985）
165−170）の方法で配列決定する。クローンは625bpの
大きさでリポタンパク質Ｉ（OMP I）をコードする完全
な配列を含むTaq I挿入物を有している。この配列は、
表１に示される通りである。 例４ リポタンパク質Ｉの発現： リポタンパク質Ｉ遺伝子の緑膿菌における転写を導く
プロモーターは大腸菌のコンセンサスプロモーターとき
わめて似ていることから、タンパク質は、今日までに研
究されたリポタンパク質Ｉ転写単位の完全な配列を含む
全てのプラスミドで発現される。 リポタンパク質Ｉは、プラスミドp I Taqで形質転換
された大腸菌細胞の培養物から上記したInouyeらの方法
によってそれを単離して得られる。 例５ 抗血清の調製： アレルギー、糖尿病、免疫不全症、貧血または皮膚病
の病歴を持たない健康成人を、異質組織で（heterologo
usly）発現させたリポタンパク質Ｉ、またはその部分配
列物、で免疫する。接種は、第１日目、８日目および15
日目に行う。最後の接種から３週間の後に、ボランティ
ア被験者から採血して、Ｂ型肝炎表面抗原およびHIV抗
原について試験した。陰性反応を示す供与血漿のみをプ
ールして、管理された無菌条件下で分画して包装する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ウルリッヒ、フォン、シュペヒト
ドイツ連邦共和国アムバッハ、アム、ワ
ルトウェーク（番地なし)
(72)発明者 ホルスト、ドムダイ
ドイツ連邦共和国ノイリート、ファザー
ネンウェーク、６
(56)参考文献 １．Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ.
（1974）Ｖｏｌ．120，Ｎｏ．３，ｐ.
1204−1208
２．Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ.
（1976）Ｖｏｌ．127，Ｎｏ．１，ｐ.
555−563
３．Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ.
（1979）Ｖｏｌ．137，Ｎｏ．１，ｐ.
595−604
４．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉ
ｍｍｕｎｉｔｙ，Ｊｕｌｙ1982，Ｐ.
166−171
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】以下に示されたアミノ酸配列を有する、緑
膿菌の外膜タンパク質（リポタンパク質）Ｉをコードす
る、DNA:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3829616.0 | 1988-09-01 | ||
| DE3829616A DE3829616C2 (de) | 1988-09-01 | 1988-09-01 | Lipoprotein I (OMPI) von Pseudomonas aeruginosa |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11206921A Division JP2000152794A (ja) | 1988-09-01 | 1999-07-21 | 緑膿菌のリポタンパク質ｉ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02163088A JPH02163088A (ja) | 1990-06-22 |
| JP3468242B2 true JP3468242B2 (ja) | 2003-11-17 |
Family
ID=6362019
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22730489A Expired - Lifetime JP3468242B2 (ja) | 1988-09-01 | 1989-09-01 | 緑膿菌のリポタンパク質ｉ |
| JP11206921A Withdrawn JP2000152794A (ja) | 1988-09-01 | 1999-07-21 | 緑膿菌のリポタンパク質ｉ |
| JP2004293137A Withdrawn JP2005060405A (ja) | 1988-09-01 | 2004-10-05 | 緑膿菌のリポタンパク質ｉ |
| JP2006196285A Expired - Lifetime JP4204607B2 (ja) | 1988-09-01 | 2006-07-18 | 緑膿菌のリポタンパク質ｉ |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11206921A Withdrawn JP2000152794A (ja) | 1988-09-01 | 1999-07-21 | 緑膿菌のリポタンパク質ｉ |
| JP2004293137A Withdrawn JP2005060405A (ja) | 1988-09-01 | 2004-10-05 | 緑膿菌のリポタンパク質ｉ |
| JP2006196285A Expired - Lifetime JP4204607B2 (ja) | 1988-09-01 | 2006-07-18 | 緑膿菌のリポタンパク質ｉ |
Country Status (10)
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|---|---|
| US (1) | US5550223A (ja) |
| EP (1) | EP0357024A3 (ja) |
| JP (4) | JP3468242B2 (ja) |
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