JP3398747B2

JP3398747B2 - 抗血小板剤としての立体配位が制限されたペプチド類似体

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Publication number: JP3398747B2
Application number: JP50059594A
Authority: JP
Inventors: エル．ハーベソン，スコット; ジェイ．ビトンティ．アラン
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1992-06-04
Filing date: 1993-05-14
Publication date: 2003-04-21
Anticipated expiration: 2018-04-21
Also published as: ES2121088T3; GR3027738T3; NZ253452A; KR100297184B1; US6107275A; KR950701935A; EP0648224B1; DE69319733T2; DK0648224T3; IL105885A; CA2137072A1; TW274085B; DE69319733D1; AU4378393A; MX9303332A; CA2137072C; AU672010B2; IL105885A0; WO1993024520A1; JPH07507310A

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、血小板凝集抑制剤としての立体配位が制限
されたペプチド類似体に関する。これらの化合物は、血
小板凝集を抑制する血小板GP II b−III aインテグリン
受容体（インテグリンファミリー＝細胞接着に関与する
細胞膜を貫通する受容体の総称）へのフィブリノーゲン
の結合を抑制し、従ってこれらの化合物は強力な抗血栓
症剤として作用する。

発明の背景全血中には血小板が存在し、血小板は血栓形成と血液
凝固に組入れられた成分である。インテグリンスーパー
ファミリーの一員である糖蛋白質II b−III aは、血小
板表面上に発見出来、アミノ酸配列Arg−Gly−Aspを含
有するフィブリノーゲンなどの蛋白質との相互作用によ
って、血小板機能に参加する。種々の因子がGP II b−I
II a受容体を活性化してフィブリノーゲンとの相互作用
を可能にしそして血小板凝集と血栓形成を刺激する。GP
II b−III aのフィブリノーゲンなどのArg−Gly−Asp
含有ペプチドとの相互作用を封じる化合物は、任意の刺
激によって血小板活性化を拮抗し、そして重要な抗血栓
剤であろう。

多くの病気が、血栓形成による血管の閉塞によって特
徴付けられる。これらの血栓による病気幾つかをあげれ
ば、心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、深部血管の血栓症、
末梢動脈閉塞症、血管移植の後の冠状動脈再閉塞症があ
る。血流が人工的な表面上にある患者も血栓形成の危険
がある。GP II b−III a受容体に体するフィブリノーゲ
ンの結合を抑制することによって血小板凝集を封じる薬
剤は、これらの血栓過多症状において有用なものである
はずである。

種々の治療的な効能に対し有用な、「架橋」部分と
「アミノ酸に似た」部分などを有する小さな環状のペプ
チドは、この技術分野で既に開示されている。この点に
関し、次の文献を参照出来る。

− WO−Ａ−91/0133は、血小板凝集抑制剤として有用
な、環中にトリペプチド配列Arg−Gly−Aspとアルキル
（又はチオエーテル等のエーテル）とを含有する、ある
種の合成環状ペンタペプチドに関する。

− WO−Ａ−92/00995は、細胞接着調節活性により特徴
付けられ、心臓血管病、血小板凝集、その他を含めた、
幾つかの症状の試験、診断、又は処置に有用な、環状の
ペプチド及びペプチド類似の化合物に関する。

本発明は、種々の長さのペプチドであって、Arg−Gly
−Asp配列又はそれらの類似体を含有し、アミノ酸残基
側鎖が骨格（CH₂NH）アミド結合置換に対し環化するこ
とにより立体配位（conformation）が制限されている、
そのような試薬、を記載している。記載される環化の戦
略は、重要なArg−Gly−Asp配列での立体配位制限を含
有する異なる長さの線状ペプチドの製造を可能にする。
変化するペプチド長さと局部的な立体配位制限の組合せ
は、高い血小板凝集抑制活性を与えるであろう。

発明のまとめ式１〔式中、Ｙは、断片−A₁−A₂−A₃−NR₁R₂であり、ここでA₁は
結合であるか又はSer、Asp、Met、Trp、Phe、又はAlaか
らなる群から選択されるアミノ酸であり、A₂は結合であ
るか又はPro、Nle、Met、Leu、Asn、Asp、Val、Arg、又
はLeuからなる群から選択されるアミノ酸であり、A₃は
結合であるか又はAla、Asp、Pro、又はAsnからなる群か
ら選択されるアミノ酸であり、R₁とR₂はそれぞれ独立に
水素、C₁〜C₁₀アルキル、ベンジル、インドリル、ピリ
ジニル、又は、１〜３個のCl、Br、NO₂、NH₂、OH、又は
OCH₃からなる群から選択される置換基で置換されること
もあり得るフェニルであり、Ｚは、断片Ｗ−A₆−A₅−A₄−であり、ここで、A₄は結
合であるか又はGly又はβAlaからなる群から選択される
アミノ酸であり、A₅は結合であるか又はArg、Lys、Th
r、Ile、Leu、Phe、Asp、Asn又はValからなる群から選
択されるアミノ酸であり、A₆は結合であるか又はVal、L
ys、Arg、Asp、Asn又はAlaからなる群から選択されるア
ミノ酸であり、Ｗは水素、サクシニル、C₁〜C₁₀アシ
ル、C₁〜C₁₀アルキル、ｍが１〜３の整数である−（C
H₂）mC₆H₅、又はｐが１〜４の整数である−（CH₂）pCO₂
Hであり、Ｘは、CONH、CH₂NH、COCH₂、CH₂CH₂、−CH₂O−、又は
−CH＝CH−であり、Ｒは、水素、C₁〜C₁₀アルキル、ベンジル、インドリ
ル、ナフチル、チエニル、ｐ−HO−ベンジル、ｐ−NO₂
−ベンジル、ｐ−Cl−ベンジル、及びｐ−NH₂−ベンジ
ルであり、ｎは、１〜３の整数であるが、但し、 A₆、A₅、及びA₄のうちのいずれかがアミノ酸であると
きは、ＷはC₁〜C₁₀アルキル、−（CH₂）mC₆H₅、又は−
（CH₂）pCO₂Hではないことを条件とする。〕を有する立
体配位が制限されたペプチド又は製薬上受け入れられる
その塩からなる抗血小板剤。

これらの立体配位が制限されたペプチド類似体及びそ
れらの製剤組成物は、抗血栓症剤として有用である。

発明の詳細な記載 C₁〜C₁₀アルキルという用語は、１〜10個の炭素原子
の直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、第二ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、又は
デシルをさしている。C₁〜C₁₀アシルという用語は、１
〜10個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アシル基、例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノ
イル、ペプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、及び
デカノイルをさしている。

明細書全体を通じて、次の一般的な天然のアミノ酸の
省略形が使用される。

Ala−アラニン、 Arg−アルギニン、 Gly−グリシン、 Asp−アスパラギン酸、 Glu−グルタミン酸、 Leu−ロイシン、 Trp−トリプトファン、 Ser−セリン、 Met−メチオニン、 Phe−フェニルアラニン、 Pro−プロリン、 Nle−ノルロイシン、 Asn−アスパラギン、 Val−バリン、 βAla−β−アラニン、 Lys−リジン、 Ile−イソロイシン、明細書全体を通じて、次の一般的な保護基の省略形が
使用される。

Boc −ｔ−ブチルオキシカルボニル、 Bn −ベンジル、 Chxl −シクロヘキシル、 Tos又はTosyl−ｐ−トルエンスルホニル、 Cbz −カルボベンジロキシ、 Ac −アセチル、 Suc −サクシニル、 TFA −トリフルオロ酢酸、 C₆H₅ −非置換フェニル、ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸に使用され
るα−アミノ保護基は、この技術で知られた任意のこの
ような保護基でありうる。本発明での使用に考えられる
α−アミノ保護基の部類には、（１）ホルミル、トリフ
ルオロアセチル、フタリル、トルエンスルホニル（Tos
又はトシル）、ベンゼンスルホニル、ニトロフェニルス
ルフェニル、トリチルスルフェニル、ｏ−ニトロフェノ
キシアセチル、及びα−クロロブチリルのようなアシル
型の保護基；（２）ベンジロキシカルボニル及び置換ベ
ンジロキシカルボニル、例えばｐ−クロロベンジロキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−
ブロモベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロ
キシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチ
ルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−3,5−ジメ
トキシベンジロキシカルボニル、及びベンズヒドロキシ
カルボニルのような芳香族ウレタン型保護基；（３）第
三ブチルオキシカルボニル（Boc）、ジイソプロピルメ
トキシカルボニル、イソプロピロキシカルボニル、エト
キシカルボニル、及びアリロキシカルボニルのような脂
肪族ウレタン保護基；（４）シクロペンチロキシカルボ
ニル、アダマンチロキシカルボニル及びシクロヘキシル
カルボニルのようなシクロアルキルウレタン型保護基；
（５）フェニルチオカルボニルなどのチオウレタン型保
護基；（６）トリフェニルメチル（トリチル）及びベン
ジルのようなアルキル型の保護基；（７）トリメチルシ
ランのようなトリアルキルシラン基がある。好ましいα
−アミノ保護基は、第三ブチルオキシカルボニル（Bo
c）である。

本発明の立体配位が制限されたペプチド誘導体を記載
するのに使用される他の命名記号は、記号Ψが修飾され
たペプチド結合を示すΨ［CH₂NH］、Ψ［COCH₂］、Ψ
［CH₂O］、Ψ［CH₂CH₂］、及びΨ［エリスロ−CH＝CH
−］である。

グリシンを例外として天然のアミノ酸はキラル炭素原
子を含有する。特定して別に示されない限り本明細書で
記載される光学活性アミノ酸はＬ−立体配置である。Ｒ
置換基を有する炭素原子での立体化学はＤ−又はＬ−立
体配置である。通常用いられているように、本明細書で
は、記載されているペプチドの構造はアミノ末端が鎖の
左側に表われ、カルボキシ末端が鎖の右側に表われるよ
うになっている。

式１のある種の立体配位が制限されたペプチドは血栓
過多症状を処置する方法にとって好ましい。出願人は、
ＸがCONH、COCH₂、又はCH₂CH₂である式１のペプチド誘
導体、Ｙがベンジルアミン又はAsp−NH₂のペプチド誘導
体、ｎが２であるペプチド誘導体、ＲがCH₃、ベンジ
ル、又はｐ−OH−ベンジルであるペプチド誘導体、Ｚが
サクシニル、−（CH₂）₃CO₂H、又はCH₃CO−Asp−Gly−
であるペプチド誘導体が好ましいと考える。

式１のポリペプチドは無毒の、有機又は無機酸との製
薬上受け入れられる塩を形成できる。適当な塩を形成す
る無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸及び
酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸
水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する有機酸の
例にはモノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれる。そのよ
うな酸の例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安
息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サルチル酸、２−フェ
ノキシ安息香酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸が含まれる。

化合物の任意の一般式がそうであるように、ある種の
群が好ましい。出願人は、ＺがＨ、Ph−（CH₂）_３−、H
O₂C−（CH₂）_３−、又はAc−Asp−Glyであり、Ｘが−CO
NH−、−COCH₂−、又は−CH₂CH₂であり、ＹがNHCH₂Ph又
はAsp−NH₂であり、Ｒが−CH₃、−CH₂Ph、又は４−OH−
CH₂Phである式１の化合物が好ましいと考える。

ＸがCONHである立体配位が制限された式１のペプチド
は、当業者により製造できる。これらの化合物を製造す
る一般合成手順は反応経路Ａに記載されている。反応経
路Ａに於て、他に示されない限り全ての置換基は前に記
載した通りのものをさす。

Z'＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔ＷはC₁〜C₁₀アシル又はサクシニ
ル〕 Z"＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔Ｗは水素又はC₁〜C₁₀アルキル、
−（CH₂）mC₆H₅、又は−（CH₂）pCO₂H）であり、ｍは１
〜３の整数であり、ｐは１〜４の整数であり、A₆、A₅、
A₄は結合〕反応経路Ａは、ＸがCONH₂である場合の式１化合物を
調製するための一般的な合成手順を提供している。

段階ａで、構造（１）の適当なＮ−Boc−アミノ（Ｏ
−Bn）酸を構造（２）の適当なアミン又はペプチド残基
でアミド化すると、構造（３）の対応するＮ−Boc−ア
ミノ（Ｏ−Bn）酸アミドを生ずる。構造（１）の適当な
Ｎ−Bocアミノ（Ｏ−Bn）酸出発材料の例は、Boc−Asp
（β−Bn）（ｎ−１）、Boc−Glu（δ−Bn）（ｎ＝
２）、又はＯε−Bn−Ｎα−Boc−アミノアジピン酸
（ｎ＝３）である。

例えば、構造（１）の適当なＮ−Boc−アミノ（Ｏ−B
n）酸を１モル当量の構造（２）の適当なアミン又はペ
プチド残基、モル過剰量の活性化剤、例えば１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物と１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩との
混合物に接触させる。典型的には、塩化メチレンやテト
ラヒドロフランのような適当な有機溶媒中で、反応体類
を接触させる。典型的には、室温で５−24時間、反応体
類を一緒にかきまぜる。構造（３）のＮ−Boc−アミノ
（Ｏ−Bn）酸アミドは、この技術で知られたとおりに、
抽出手順によって反応帯域から回収される。これをクロ
マトグラフィによって精製できる。

適当なカップリング剤の選択はこの技術の範囲内で行
い得る。適当なカップリング剤は、（１）カルボジイミ
ド（例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
（２）シアナミド類（例えばN,N−ジベンジルシアナミ
ド）；（３）ケテンイミン類；（４）イソキサゾリウム
塩（例えばＮ−エチル−５−フェニル−イソキサゾリウ
ム−3'−スルホネート；（５）環中に１−４個の窒素を
含有する芳香族性の単環式窒素含有複素環アミド類、例
えばイミダゾリド類、ピラゾリド類、及び1,2,4−トリ
アゾリド類。有用な特定複素環アミド類はN,N'−カルボ
ニルジイミダゾール及びN,N−カルボニル−ジ−1,2,4−
トリアゾールを包含する；（６）アルコキシ化アセチレ
ン（例えばエトキシアセチレン）；（７）アミノ酸のカ
ルボキシル部分と混合無水物を形成する試薬（例えばエ
チルクロロフォルメートとイソブチルクロロフォルメー
ト）又は結合しようとするアミノ酸の対称無水物（例え
ばBoc−Phe−Ｏ−Phe−Boc）、及び（８）１個の環窒素
上にヒドロキシ基をもった窒素含有複素環式化合物類
（例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール）。その他の活性化剤とペプチド結合へのそれらの
使用は、カプーア（Kapoor）、J.Pharm.Sci.,59巻１−2
7頁（1970年）に記載されており、参照により本明細書
に取り入れられている。

段階ｂで、構造（３）の適当なＮ−Boc−アミノ（Ｏ
−Bn）酸アミドのＮ−Boc−保護基を切り離すと、構造
（４）の対応するアミノ（Ｏ−Bn）酸アミド塩を生ず
る。

たとえば、構造（３）の適当なＮ−Boc−アミノ（Ｏ
−Bn）酸アミドを無水塩酸やトリフルオロ酢酸のような
適当な酸と接触させる。典型的には、ジオキサンのよう
な適当な極性有機溶媒中で、反応体類を接触させる。典
型的には、室温で15分〜４時間、反応体類を一緒にかき
まぜる。構造（４）のアミノ（Ｏ−Bn）酸アミド塩は、
溶媒蒸発によって反応帯域から回収される。これをクロ
マトグラフィによって精製できる。

段階ｃで、構造（４）の適当なアミノ（Ｏ−Bn）酸ア
ミド塩を、段階ａですでに述べたとおりに、構造（５）
のＮ−Boc−Asp（β−Chxl）と結合させると、構造
（６）の対応するＮ−Boc−Asp（β−Chxl）−アミノ
（Ｏ−Bn）酸アミドを生ずる。

段階ｄで、構造（６）の適当なＮ−Boc−Asp（β−Ch
xl）−アミノ（Ｏ−Bn）酸アミドのベンジル保護基を除
去すると、構造（７）の対応するＮ−Boc−Asp（β−Ch
xl）−アミノ酸アミドを生ずる。

例えば、構造（６）の適当なＮ−Boc−Asp（β−Chx
l）−アミノ（Ｏ−Bn）酸アミドを触媒量のパールマン
触媒のような適当な水添触媒と接触させる。典型的に
は、メタノールのような適当なプロトン性有機溶媒中
で、反応体類を接触させる。典型的には、室温で、パー
水添装置上で２−24時間にわたり反応体類を水素添加に
かける。構造（７）の対応するＮ−Boc−Asp（β−Chx
l）−アミノ酸アミドは、濾過と溶媒蒸発によって反応
帯域から回収される。これをクロマトグラフィによって
精製する。

段階ｅで、構造（７）の適当なＮ−Boc−Asp（β−Ch
xl）−アミノ酸アミドをオキシム樹脂と結合させると、
構造（８）の対応するＮ−Boc−Asp（β−Chxl）−アミ
ノ酸アミドオキシム樹脂を生ずる。

例えば、構造（７）の適当なＮ−Boc−Asp（β−Chx
l）−アミノ酸アミドをモル過剰量の適当なカップリン
グ剤、例えば1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドと
接触させる。典型的には、塩化メチレンやテトラヒドロ
フランのような適当な有機溶媒中で、反応体類を接触さ
せる。典型的には、室温で２−24時間、反応体類を一緒
にかきまぜ、濾過し、適当なキャッピング混合物、例え
ば無水酢酸：ジイソプロピルエチルアミン：ジメチルホ
ルムアミド（6:2:24）と一緒に、15分〜10時間かきまぜ
る。構造（８）のＮ−Boc−Asp（β−Chxl）−アミノ酸
アミドオキシム樹脂は、反応帯域から濾過によって回収
される。

段階ｆで、構造（８）の適当なＮ−Boc−Asp（β−Ch
xl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂のＮ−Boc−保護基
を切り離すと、構造（９）の対応するAsp（β−Chxl）
−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ずる。

例えば、構造（８）の適当なＮ−Boc−Asp（β−Chx
l）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を、アニソールを伴
ったトリフルオロ酢酸のような適当な酸と接触させる。
典型的には、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中
で、反応体類を接触させる。典型的には、室温で10分〜
30分、反応体類を一緒にかきまぜる。構造（９）のAsp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂は、濾過に
よって反応帯域から回収される。

段階ｇで、構造（９）の適当なAsp（β−Chxl）−ア
ミノ酸アミドオキシム樹脂をＮ−Boc−Gly対称無水物
（10）と結合させると、構造（11）の対応するＮ−Boc
−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂
を生ずる。

例えば、構造（９）の適当なAsp（β−Chxl）−アミ
ノ酸アミドオキシム樹脂を2.5モル当量のＮ−Boc−Gly
対称無水物（10）と結合させる。典型的には、ジメチル
ホルムアミドのような適当な有機溶媒中で、反応体類を
接触させる。典型的には、室温で１−12時間にわたり、
反応体類を一緒にかきまぜ、濾過し、適当なキャッピン
グ混合物、例えば無水酢酸：ジイソプロピルエチルアミ
ン：ジメチルホルムアミド（6:2:24）と一緒に、15分〜
10時間かきまぜる。構造（11）のＮ−Boc−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂は、反応帯
域から濾過によって回収される。

段階ｈで、構造（11）の適当なＮ−Boc−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂のＮ−Boc
−保護基を、段階ｆですでに述べたとおりに切り離す
と、構造（12）の対応するGly−Asp（β−Chxl）−アミ
ノ酸アミドオキシム樹脂を生ずる。

段階ｉで、構造（12）の対応するGly−Asp（β−Chx
l）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を、段階ｇですでに
述べたとおりに、Ｎ−Boc−Arg（N^g−Tos）対称無水物
（13）と結合させると、構造（14）の対応するＮ−Boc
−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸ア
ミドオキシム樹脂を生ずる。

段階ｊで、構造（14）の適当なＮ−Boc−Arg（N^g−To
s）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム
樹脂のＮ−Boc−保護基を、段階ｆですでに述べたとお
りに切り離すと、構造（15）の対応するArg（N^g−Tos）
−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂
を生ずる。

段階ｋで、構造（15）の適当なArg（N^g−Tos）−Gly
−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を、
構造（16）の適当なＤ又はＬ−Ｎ−Boc−NHCHR−アルデ
ヒドと結合させると、構造（17）の対応するＮ−Boc−N
HCHRΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chx
l）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ずる。

例えば、構造（15）の適当なArg（N^g−Tos）−Gly−A
sp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を2.5当
量の構造（16）の適当なＤ又はＬ−Ｎ−Boc−NHCHR−ア
ルデヒド及び１モル当量の水素化シアノホウ素ナトリウ
ムと接触させる。典型的には、室温で１−10時間、反応
体類を一緒にかきまぜる。構造（17）のＮ−Boc−NHCHR
Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）
−アミノ酸アミドオキシム樹脂は、濾過と溶媒での洗浄
によって、反応帯域から回収される。

任意段階１で、構造（17）の適当なＮ−Boc−NHCHRΨ
［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−
アミノ酸アミドオキシム樹脂のΨ［CH₂NH］官能基を、
還元アルキル化などで、この技術で周知のようにアルキ
ル化すると、構造（18）の対応するＮ−Boc−NHCHRΨ
［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chx
l）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ずるが、その場
合にZ"はＷ−A₆−A₅−A₄であって、ここでＷはC₁−C₁₀
アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、
式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及
びA₄は結合である。

段階ｍで、構造（17）の適当なＮ−Boc−NHCHRΨ［CH
₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミ
ノ酸アミドオキシム樹脂又は、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−で
あって、ここでＷはC₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC
₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは整数１−
３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄が結合である
場合の、構造（18）のＮ−Boc−NHCHRΨ［CH₂N（Z"）］
−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸ア
ミドオキシム樹脂を環化すると、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−
であって、ここでＷが水素、C₁−C₁₀アルキル、−（C
H₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは整数
１−３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄は結合で
ある場合の、構造（19）の対応するシクロ［NHCHRΨ［C
H₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）
−アミノ酸］アミドを生ずる。

例えば、構造（17）の適当なＮ−Boc−NHCHRΨ［CH₂N
H］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ
酸アミドオキシム樹脂、又はZ"がＷ−A₆−A₅−A₄−であ
って、ここでＷはC₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、
又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは整数１−３、ｐは
整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、
構造（18）のＮ−Boc−NHCHRΨ［CH₂N（Z"）］−Arg（N
^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキ
シム樹脂、のＮ−Boc−を段階ｆですでに述べたとおり
に始めに切り離すと、対応する中間体のNH₂CHRΨ［CH₂N
H］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ
酸アミドオキシム樹脂、又はZ"がＷ−A₆−A₅−A₄−であ
って、ここでＷはC₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、
又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは整数１−３、ｐは
整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、
NH₂CHRΨ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ずる。

中間体のNH₂CHRΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−
Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂、又は
Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、ここでＷはC₁−C₁₀ア
ルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、
式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及
びA₄が結合である場合の、NH₂CHRΨ［CH₂N（Z'）］−Ar
g（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミド
オキシム樹脂を、次に環化し、ジメチルホルムアミド中
の１％酢酸のような適当な希酸と接触させることによっ
て、オキシム樹脂から切り離す。典型的には、室温で２
時間〜２日間、反応体類を一緒に振とうさせる。Z"がＷ
−A₆−A₅−A₄−であって、ここでＷが水素、C₁−C₁₀ア
ルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、
式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及
びA₄が結合である場合の、構造（19）のシクロ［NHCHR
Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Ch
xl）−アミノ酸］アミドは、溶媒蒸発によって反応帯域
から回収できる。これをクロマトグラフィによって精製
できる。

任意段階ｎで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、ここ
でＷが水素、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、
構造（19）の適当なシクロ［NHCHRΨ［CH₂N（Z"）］−A
rg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］ア
ミドをこの技術で知られたとおりにアシル化すると、Z'
がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アシル又は
サクシニルであり、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場
合の、構造（20）の対応するシクロ［NHCHRΨ［CH₂N
（Z'）］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−ア
ミノ酸］アミドを生ずる。

更に、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、ま
たA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造（19）の適
当なシクロ［NHCHRΨ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）
−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドは、この技
術で知られた標準的なペプチド化学によって、Z'がＷ−
A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、またA₆、A₅、及びA₄
の少なくとも一つがアミノ酸である場合の、構造（20）
の対応するシクロ［NHCHRΨ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−
Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドに転
化される。次に、ペプチド側鎖A₆−A₅−A₄の末端アミノ
を、この技術で知られたとおりにアシル化すると、Z'が
Ｗ−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アシル又はサ
クシニル、またA₆、A₅、及びA₄の少なくとも一つがアミ
ノ酸である場合の、構造（20）の対応するシクロ［NHCH
RΨ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−C
hxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

段階ｏで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水
素、C₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）
_pCO₂Hであって、式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４
であり、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造
（19）の適当なシクロ［NHCHRΨ［CH₂N（Z"）］−Arg
（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミ
ド、又はZ'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、C₁
−C₁₀アシル、又はサクシニルであり、またA₆、A₅、及
びA₄の少なくとも一つがアミノ酸である場合の、構造
（20）の適当なシクロ［NHCHRΨ［CH₂N（Z'）］−Arg
（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミ
ド、の保護基を除去すると、構造（21）の対応するシク
ロ［NHCHRΨ［CH₂N（Ｚ））］−Arg−Gly−Asp−アミノ
酸］アミドを生ずる。

例えば、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、
C₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂
Hであって、式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４であ
り、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造（1
9）の適当なシクロ［NHCHRΨ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g
−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミド、
又はZ'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、C₁−C
₁₀アシル、又はサクシニルであり、またA₆、A₅、及びA₄
の少なくとも一つがアミノ酸である場合の、構造（20）
の適当なシクロ［NHCHRΨ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−To
s）−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを、フ
ッ化水素、及びアニソールのような適当な除去剤と接触
させる。典型的には、０℃で20分〜１時間、反応体類を
一緒にかきまぜる。構造（21）のシクロ［NHCHRΨ［CH₂
N（Ｚ）］−Arg−Gly−Asp−アミノ酸］アミドは、溶媒
蒸発によって反応帯域から回収される。これをクロマト
グラフィによって精製できる。

反応経路Ａに使用される出発材料は、当業者に容易に
入手できる。例えば、オキシム樹脂はJ.Org.Chem.45巻1
295−1300頁（1980年）に記述されている。

以下の実施例は、反応経路Ａに述べた典型的な合成を
提示している。これらの実施例は提示的なものとしての
み理解されるべきで、いかなる形でも本発明の範囲を限
定する意図のものではない。本明細書で使用される以下
の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを
指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリット
ルを指す。「bp」は沸点を指す。「mp」は融点を指す。
「℃」は水銀のミリメートルを指す。「μＬ」はミクロ
リットルを指す。「μｇ」はミクログラムを指す。ま
た、「μＭ」はミクロモルを指す。

実施例１ MDL−101,429KM シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］
（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID No.1 段階a:Boc−Glu（δ−Bn）（NHBn） Boc−Glu（δ−Bn）（6.68g,19.8mmol）をジクロロメ
タン（40mL）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（3.4g,26.2mmol）、１−（３−ジメチルア
ミノプポロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（4.
2g,21.9mmol）及びベンジルアミン（2.2mL,20mmol）を
加える。室温で一夜かきまぜ、酢酸エチル（250mL）で
希釈する。0.5N塩酸（3x80mL）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（3x80mL）及び飽和塩化ナトリウム（80mL）で洗う。
乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、表題化合物を白色結晶固体（8.19g,97％）として生
ずる。

段階b:Glu（δ−Bn）（NHBn）塩酸塩 Boc−Glu（δ−Bn）（NHBn）（8.19g,19.2mmol）をジ
オキサン中の4N塩酸溶液（40mL）に溶解する。室温で30
分かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物
をもろいフォームとして生ずる。

段階c:N−Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）（NHB
n） Glu（δ−Bn）（NHBn）塩酸塩（19.2mmol）をジメチ
ルホルムアミド（50mL）に溶解し、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（3.27g,21mmol）、Boc−Asp（β
−Chxl）（6.04g,19.2mmol）、トリエチルアミン（4.7m
L）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（4.08g,21.3mmol）を加える。
室温で一夜かきまぜ、酢酸エチル（300mL）で希釈す
る。0.5N塩酸（3x125mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（3
x100mL）、水（150mL）及び飽和塩化ナトリウム（150m
L）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させると、表題化合物を白色結晶固体（11.57g,97
％）として生ずる。

段階d:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）（NHBn）（11.
57g,18.6mmol）をメタノール（200mL）に溶解し、パー
ルマン触媒（200mg）を加える。パー水添装置上で４時
間水素添加し、セライト濾過助剤に適して濾過し、溶媒
を真空中で蒸発させると、表題化合物をもろいガラス状
のフォーム（10g,100％）として生ずる。

段階e:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（NHBn）（10g,18.6mmo
l）を塩化メチレン（140mL）に溶解する。オキシム樹脂
（21g,0.69meq/g,14.5mmol）と、塩化メチレン中の1,3
−ジシクロヘキシルカルボジイミドの0.5M溶液（42mL,2
1mmol）を加え、回転蒸発器上で20時間混合する。濾過
し、ジメチルホルムアミド（2x200mL）、塩化メチレン
（200mL）、メタノール（3x200mL）、及び塩化メチレン
（3x200mL）で洗う。無水酢酸：ジイソプロピルエチル
アミン：ジメチルホルムアミド（6:2:24）のキャッピン
グ混合物中に30分懸濁する。濾過し、ジメチルホルムア
ミド（3x200mL）、メタノール（3x200mL）、及び塩化メ
チレン（3x200mL）で洗う。真空中で乾燥すると、表題
化合物（26.3g）を生ずる。

段階f:Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NH
Bn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（N
HBn）（5.2g,2mmol）を、１％アニソールを伴った塩化
メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで短時間に
洗い、濾過する。１％アニソールを伴った塩化メチレン
中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで処理し、25分か
きまぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に３
回洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）て短時間
に３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソプ
ロピルエチルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過
すると表題化合物を生ずる。

段階g:Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム
樹脂）（NHBn） Boc−Gly（2.1g,12mmol）と塩化メチレン（12mL）を
混合し、塩化メチレン中の1,3−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの0.5M溶液（12mL,6mmol）を加える。室温で
１時間かきまぜ、濾過し、生ずるBoc−Gly対称無水物を
溶液として使用する。

Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）
をBoc−Gly対称無水物の溶液に加える。室温で２時間か
きまぜ、濾過し、ジメチルホルムアミド（2x50mL）で洗
う。無水酢酸：ジイソプロピルエチルアミン：ジメチル
ホルムアミド（6:2:24）のキャッピング混合物中に30分
懸濁する。濾過し、ジメチルホルムアミド（3x50mL）、
イソプロパノール（3x50mL）、及び塩化メチレン（2x50
mL）で洗う。真空中で乾燥すると表題化合物（5.15g）
を生ずる。

段階h:Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn） Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn）（5.15g）を、１％アニソールを伴った塩
化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで短時間
洗い、濾過する。１％アニソールを伴った塩化メチレン
中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで処理し、25分かき
まぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に３回
洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）で短時間に
３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソプロ
ピルエチルアミンの溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過
すると表題化合物を生ずる。

段階i:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chx
l）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SEQ ID NO:2 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）（6.43g,15mmol）を塩化
メチレン（15mL）に懸濁し、塩化メチレン中の1,3−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドの0.5M溶液（15mL,7.5mm
ol）及びジメチルホルムアミド（4mL）を加える。室温
で１時間かきまぜ、濾過し、生ずるＮα−Boc−Arg（N^g
−Tos）対称無水物を溶液として使用する。

Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（N
HBn）をＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）対称無水物の溶液に
添加する。室温で３時間振とうし、濾過し、ジメチルホ
ルムアミド（2x50mL）と塩化メチレンで洗う。真空中で
乾燥すると、表題化合物（6.11g）を生ずる。

段階j:Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu
（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SEQ ID NO:3 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）
−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）（SEQ ID NO:2）
（6.11g）を、１％アニソールを伴った塩化メチレン中
の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで短時間洗い、濾過す
る。１％アニソールを伴った塩化メチレン中の25％トリ
フルオロ酢酸溶液50mLで処理し、25分かきまぜ、濾過す
る。塩化メチレン（50mL）で短時間に３回洗い、濾過す
る。イソプロパノール（50mL）で短時間に３回洗い、濾
過する。塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエチルア
ミンの溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過すると表題化
合物（6g）を生ずる。

段階k:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−As
p（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SE
Q ID NO:4 Boc−Ala（1.89g,10mmol）を無水テトラヒドロフラン
（30mL）に溶解し、1,1'−カルボニルジイミダゾール
（1.8g,11mmol）を加える。30分かきまぜ、ジメチルホ
ルムアミド（10mL）とジイソプロピルエチルアミン（2.
6mL）中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.
44g,15mmol）の溶液を加える。室温で一夜かきまぜ、酢
酸エチル（150mL）で希釈する。0.5N塩酸（3x50mL）、
飽和炭酸水素ナトリウム（3x50mL）、及び飽和塩化ナト
リウム（50mL）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶
媒を真空中で蒸発させると、Boc−Ala（NCH₃（OCH₃））
を白色結晶固体（1.95g,84％）として生ずる。mp 148−
149℃。

分析:C₁₀H₂₀N₂O₄の計算値:C,51.71;H,8.68;N,12.06;測
定値:C,52.07;H,8.87;N,12.00. Boc−Ala（NCH₃（OCH₃））（1.16g,5mmol）を無水テ
トラヒドロフラン（40mL）に溶解し、氷浴中で冷却す
る。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウ
ムの1M溶液（3.1mL）を加え、５℃で40分かきまぜる。
硫酸水素ナトリウム水溶液（15mL中0.75g）で停止さ
せ、水（150mL）で希釈する。酢酸エチル（3x40mL）で
抽出し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、Boc−Ala−アルを白色結晶固体として生ずる。

Boc−Ala−アール（5mmol）をジメチルホルムアミド
中の１％酢酸溶液（10mL）に溶解する。Arg（N^g−Tos）
−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（N
HBn）（SEQ ID NO:3）（1.5g,0.5mmol）と水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（150mg）を加える。２時間振とう
し、濾過する。ジメチルホルムアミド（3x20mL）、塩化
メチレン（3x20mL）で洗い、濾過によって集めると、表
題化合物（1.42g）を生ずる。

段階m:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly
−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）−SEQ ID NO:5 Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）（SEQ
ID NO:4）（5mmol）を塩化メチレン中の25％トリフル
オロ酢酸（25mL）で25分間処理する。塩化メチレン（3x
20mL）、イソプロパノール（3x20mL）、塩化メチレン
（20mL）、塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエチル
アミン（2x25mL）、及び塩化メチレン（25mL）で洗う。

ジメチルホルムアミド中の１％酢酸溶液に懸濁し、２
日間振とうする。濾過し、ジメチルホルムアミドで洗
う。溶媒を真空中で蒸発させ、残留油を酢酸に溶解す
る、凍結乾燥すると、表題化合物（269mg,68％）を生ず
る。

段階o:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−G
lu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:1 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−δ−Glu］（α−NHBn）（SEQ ID NO:5）
（269mg）をフッ化水素とアニソールに懸濁する。０℃
で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30％酢酸水溶液
で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合物（232mg）を
生じ、逆相HPLC（水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリ
ル）によって精製すると、表題化合物（34.2mg）を生ず
る。

FAB MS:604.2（Ｍ＋Ｈ・）^＋ AAA:Asp,0.98;Glu,1.02;Gly,0.86. 実施例２シクロ［AlaΨ［CH₂N（CO（CH₂）₂CO₂H］−Arg−Gly−A
sp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:6 任意段階n:シクロ［AlaΨ［CH₂N（CO（CH₂）₂CO₂H］−A
rg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NH
Bn）−SEQ ID NO:7 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）（SEQ ID NO:5）（0.
5mmol）をジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、ジ
イソプロピルエチルアミン（0.44mL）と無水コハク酸
（250mg,2.5mmol）を加える。４時間振とうし、濾過
し、ジメチルホルムアミドで洗い、真空中で乾燥する
と、表題化合物を生ずる。

段階o:シクロ［AlaΨ［CH₂N（CO（CH₂）₂CO₂H）］−Arg
−Gly−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:
6 シクロ［AlaΨ［CH₂N（CO（CH₂）₂CO₂H］−Arg（N^g−
Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（α−NHBn）
（SEQ ID NO:7）（183mg）をフッ化水素とアニソールに
懸濁する。０℃で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、
30％酢酸水溶液で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合
物（139mg）を生ずる。逆相HPLC（トリフルオロ酢酸水
溶液／アセトニトリル）によって精製すると、表題化合
物を生ずる。

実施例３ MDL 100,187 シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg−Gly−A
sp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:8 任意段階l:Boc−AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg
（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（α−オキシ
ム樹脂）（NHBn）−SEQ ID NO:9 Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）（SEQ
ID NO:4）（0.5mmol）をジメチルホルムアミド中の１
％酢酸（10mL）に懸濁する。コハク酸セミアルデヒド
（水中15％、1.6mL）と水素化シアノナトリウム（100m
g）を加える。４時間振とうし、濾過し、ジメチルホル
ムアミドとジクロロメタンで洗い、真空中で乾燥する
と、表題化合物を生ずる。

段階m:シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg
（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHB
n）−SEQ ID NO:10 Boc−AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg（N^g−To
s）−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（α−オキシム樹脂）
（NHBn）（SEQ ID NO:9）（0.5mmol）を塩化メチレン
（25mL）中の25％トリフルオロ酢酸で25分間処理する。
塩化メチレン（3x20mL）、イソプロパノール（3x20m
L）、塩化メチレン（20mL）、塩化メチレン中の１％ジ
イソプロピルエチルアミン（2x25mL）、及び塩化メチレ
ン（25mL）で洗う。

ジメチルホルムアミド中の１％酢酸溶液に懸濁し、４
日間振とうする。濾過し、ジメチルホルムアミドで洗
う。溶媒を真空中で蒸発させ、残留油を酢酸に溶解す
る。凍結乾燥すると、表題化合物（408mg,％）を生ず
る。

段階o:シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg−
Gly−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:8 シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg−Gly
−Asp−δ−Glu］（N HBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:11 シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃Ph）］−Arg（N^g−To
s）−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu（NHBn）（SEQ ID
NO:10）（408mg）をフッ化水素とアニソールに懸濁す
る。０℃で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30％酢
酸水溶液で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合物（32
9mg）を生ずる。逆相HPLC（トリフルオロ酢酸水溶液／
アセトニトリル）によって精製すると、表題化合物（3
2.7mg）を生ずる。

（Ｍ＋Ｈ）^＋＝690.4 AAA:Asp,1.04;Glu,1.05;Gly,0.91;61.8％ペプチド実施例４シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃Ph）］−Arg−Gly−Asp
−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:11 任意段階l:Boc−AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃Ph）］−Arg（N
^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（α−オキシム
樹脂）（NHBn）−SEQ ID NO:12 Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）（SEQ
ID NO:4）（0.5mmol）をジメチルホルムアミド中の１
％酢酸（10mL）に懸濁する。ジヒドロシナマルデヒド
（0.33mL,336mg）と水素化シアノナトリウム（100mg）
を加える。４時間振とうし、濾過し、ジメチルホルムア
ミドとジクロロメタンで洗い、真空中で乾燥すると、表
題化合物を生ずる。

段階m:シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃Ph）］−Arg（N^g
−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）−
SEQ ID NO:13 Boc−AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃Ph）］−Arg（N^g−Tos）
−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（α−オキシム樹脂）（N
HBn）（SEQ ID NO:12）（0.5mmol）を塩化メチレン中の
25％トリフルオロ酢酸（25mL）で25分間処理する。塩化
メチレン（3x20mL）、イソプロパノール（3x20mL）、塩
化メチレン（20mL）、塩化メチレン中の１％ジイソプロ
ピルエチルアミン（2x25mL）、及び塩化メチレン（25m
L）で洗う。

ジメチルホルムアミド中の１％酢酸溶液に懸濁し、４
日間振とうする。濾過し、ジメチルホルムアミドで洗
う。溶媒を真空中で蒸発させ、残留油を酢酸に溶解す
る。凍結乾燥すると、表題化合物（176mg）を生ずる。

段階o:シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃Ph）］−Arg（N^g
−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）−
SEQ ID NO:13（176mg）をフッ化水素とアニソールに懸
濁する。０℃で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30
％酢酸水溶液で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合物
を生ずる。逆相HPLC（トリフルオロ酢酸水溶液／アセト
ニトリル）によって精製すると、表題化合物を生ずる。

（Ｍ＋Ｈ）^＋＝722.5 AAA:Asp,1.01;Glu,1.03;Gly,0.96;57.5％ペプチド実施例５シクロ［AlaΨ［CH₂N（CO（CH₂）₂Ph）］−Arg−Gly−A
sp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:14 任意段階n:シクロ［AlaΨ［CH₂N（CO（CH₂）₂Ph）］−A
rg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NH
Bn）（SEQ ID NO:15 ヒドロ桂皮酸（751mg,5mmol）、塩化メチレン（12m
L）及び塩化メチレン（5mL）を伴った１−メチル−２−
ピロリジノン（2.5mL）中の1,3−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの1M溶液を加える。室温で１時間かきまぜ、
濾過するとヒドロ桂皮酸対称無水物溶液を生ずる。

シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）（SEQ ID NO:5）（0.
5mmol）をヒドロ桂皮酸対称無水物溶液に懸濁する。ジ
イソプロピルエチルアミン（0.44mL）を加え、４時間振
とうする。濾過し、ジメチルホルムアミドと塩化メチレ
ンで洗う。真空中で乾燥すると、表題化合物を生ずる。

段階o:シクロ［AlaΨ［CH₂N（CO（CH₂）₂Ph）］−Arg−
Gly−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:14 シクロ［AlaΨ［CH₂N（CO（CH₂）₂Ph）］−Arg（N^g−
Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）（SE
Q ID NO:15（0.5mmol）をフッ化水素とアニソールに懸
濁する。０℃で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30
％酢酸水溶液で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合物
を生ずる。逆相HPLC（トリフルオロ酢酸水溶液／アセト
ニトリル）によって精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例６シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］
（LeuNHBn）・CF₃CO₂H 段階a:Boc−Glu（δ−Bn）（LeuNHBn） Boc−Leu（NHBn）（1.60g,5mmol）をジオキサン中の4
N塩酸溶液（10mL）に溶解する。室温で30分かきまぜ、
溶媒を真空中で蒸発させると、Leu（NHBn）・塩酸塩を
生ずる。

Boc−Glu（δ−Bn）（1.60g,5mmol）をジクロロメタ
ン（10mL）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（0.84g,5.5mmol）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.05g,
5.5mmol）、Leu（NHBn）・塩酸塩（5mmol）、及びジイ
ソプロピルエチルアミン（1.36mL,mmol）を加える。室
温で一夜かきまぜ、酢酸エチル（200mL）で希釈する。
0.5N塩酸（3x50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（3x50m
L）及び飽和塩化ナトリウム（50mL）で洗う。乾燥（MgS
O₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化
合物を白色結晶固体（2.5g,93％）として生ずる。

MS（Cl/CH₄）540（Ｍ＋H⁺）段階b:Glu（δ−Bn）−Leu（NHBn）塩酸塩 Boc−Glu（δ−Bn）−Leu（NHBn）（2.5g）をジオキ
サン中の4N塩酸溶液（10mL）に溶解する。室温で30分か
きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生
ずる。

段階c:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）−Leu（NH
Bn） Glu（δ−Bn）−Leu（NHBn）塩酸塩（4.6mmol）をジ
メチルホルムアミド（10mL）に溶解し、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（0.78g,5.06mmol）、Boc−A
sp（β−Chxl）（1.46g,4.6mmol）、ジイソプロピルエ
チルアミン（1.34mL）及び１−（３−ジメチルミノプロ
ピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.98g,5.06mm
ol）を加える。室温で一夜かきまぜ、酢酸エチル（150m
L）で希釈する。0.5N塩酸（3x50mL）、飽和炭酸水素ナ
トリウム（3x50mL）、及び飽和塩化ナトリウム（50mL）
で洗う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸
発させると、表題化合物を固体（3.27g,96％）として生
ずる。

MS（Cl/CH₄）737（Ｍ＋H⁺）段階d:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu−Leu（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）−Leu（NHBn）
（18.6g）をメタノール（200mL）に溶解し、パールマン
触媒（200mg）を加える。パー水添装置上で４時間水素
添加し、セライト濾過助剤に通して濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

段階e:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Leu（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）Glu−Leu（NHBn）（18.6mmol）
を塩化メチレン（140mL）に溶解する。オキシム樹脂（2
1g,0.69meq/g,14.5mmol）と、塩化メチレン中の1,3−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドの0.5M溶液（42mL,21mmo
l）を加え、回転蒸発器上で20時間混合する。濾過し、
ジメチルホルムアミド（2x200mL）、塩化メチレン（200
mL）、メタノール（3x20mL）、及び塩化メチレン（3x20
0mL）で洗う。無水酢酸：ジイソプロピルエチルアミ
ン：ジメチルホルムアミド（6:2:24）のキャッピング混
合物中に30分間懸濁する。濾過し、ジメチルホルムアミ
ド（3x200mL）、メタノール（3x200mL）、及び塩化メチ
レン（3x200mL）で洗う。真空中で乾燥すると、表題化
合物を生ずる。

段階f:Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Le
u（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−L
eu（NHBn）（2mmol）を、１％アニソールを伴った塩化
メチレン中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで短時間
洗い、濾過する。１％アニソールを伴った塩化メチレン
中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで処理し、25分か
きまぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に３
回洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）で短時間
に３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソプ
ロピルエチルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過
すると表題化合物を生ずる。

段階g:Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム
樹脂）−Leu（NHBn）−SEQ ID NO:16 Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Leu（N
HBn）をBoc−Gly対称無水物の溶液に加える。室温で２
時間かきまぜ、濾過し、ジメチルホルムアミド（2x50m
L）で洗う。無水酢酸：ジイソプロピルエチルアミン：
ジメチルホルムアミド（6:2:24）のキャッピング混合物
中に30分懸濁する。濾過し、ジメチルホルムアミド（3x
50mL）、イソプロパノール（3x50mL）、及び塩化メチレ
ン（2x50mL）で洗う。真空中で乾燥すると、表題化合物
を生ずる。

段階h:Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Leu（NHBn）−SEQ ID NO:17 Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Leu（NHBn）（SEQ ID NO:16）（0.5mmol）を、１
％アニソールを伴った塩化メチレン中の25％トリフルオ
ロ酢酸溶液50mLで短時間洗い、濾過する。１％アニソー
ルを伴った塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液
50mLで処理し、25分かきまぜ、濾過する。塩化メチレン
（50mL）で短時間に３回洗い、濾過する。イソプロパノ
ール（50mL）で短時間に３回洗い、濾過する。塩化メチ
レン中の１％ジイソプロピルエチルアミンの溶液50mLで
短時間に２回洗い、濾過すると表題化合物を生ずる。

段階i:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chx
l）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Leu（NHBn）−SEQ ID
NO:18 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）対称無水物（7.5mmol）を
ジメチルホルムアミド（40mL）に溶解し、Gly−Asp（β
−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Leu（NHBn）（SE
Q ID NO:17）（0.5mmol）を添加する。室温で３時間振
とうし、濾過し、ジメチルホルムアミド（2x50mL）と塩
化メチレンで洗う。真空中で乾燥すると、表題化合物を
生ずる。

段階j:Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu
（δ−オキシム樹脂）−Leu（NHBn）−SEQ ID NO:19 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）
−Glu（δ−オキシム樹脂）−Leu（NHBn）（SEQ ID NO:
18）（0.5mmol）を、１％アニソールを伴った塩化メチ
レン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで短時間洗い、
濾過する。１％アニソールを伴った塩化メチレン中の25
％トリフルオロ酢酸溶液50mLで処理し、25分かきまぜ、
濾過する。塩化メチレン（50mL）て短時間に３回洗い、
濾過する。イソプロパノール（50mL）で短時間に３回洗
い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエ
チルアミンの溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過すると
表題化合物を生ずる。

段階k:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−As
p（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Leu（NHB
n）−SEQ ID NO:20 Boc−Ala−アール（5mmol）をジメチルホルムアミド
中の１％酢酸溶液（10mL）に溶解する。Arg（N^g−Tos）
−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−L
eu（NHBn）（SEQ ID NO:19）（0.5mmol）と水素化シア
ノホウ素ナトリウム（150mg）を加える。２時間振とう
し、濾過する。ジメチルホルムアミド（3x20mL）、塩化
メチレン（3x20mL）で洗い、溶媒を真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。

段階m:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly
−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］−Leu（NHBn） Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Leu（NHBn）
（SEQ ID NO:20）（0.5mmol）を塩化メチレン中の25％
トリフルオロ酢酸（25mL）で25分間処理する。塩化メチ
レン（3x20mL）、イソプロパノール（3x20mL）、塩化メ
チレン（20mL）、塩化メチレン中の１％ジイソプロピル
エチルアミン（2x25mL）、及び塩化メチレン（25mL）で
洗う。

ジメチルホルムアミド中の１％酢酸溶液に懸濁し、２
日間振とうする。濾過し、ジメチルホルムアミドで洗
う。溶媒を真空中で蒸発させ、残留油を酢酸に溶解す
る。凍結乾燥すると、表題化合物を生ずる。

段階o:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−G
lu］−Leu（NHBn）・CF₃CO₂H シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−δ−Glu］−Leu（NHBn）（269mg）をフ
ッ化水素とアニソールに懸濁する。０℃で１時間かきま
ぜる。溶媒を蒸発させ、30％酢酸水溶液で抽出する。凍
結乾燥すると、表題化合物（232mg）を生じ、逆相HPLC
（トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）によって
精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例７シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］−
Trp（NHBn）・CF₃CO₂H 段階a:Boc−Glu（δ−Bn）−Leu（NHBn） Boc−Trp（NHBn）（1.97g,5mmol）をジオキサン中の4
N塩酸溶液（10mL）に溶解する。室温で30分かきまぜ、
溶媒を真空中で蒸発させると、Trp（NHBn）・塩酸塩を
生ずる。

Boc−Glu（δ−Bn）（1.60,5mmol）をジクロロメタン
（10mL）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（0.84g,5.5mmol）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.05g,5.
5mmol）、Trp（NHBn）・塩酸塩（5mmol）、及びジイソ
プロピルエチルアミン（1.36mL,mmol）を加える。室温
で一夜かきまぜ、酢酸エチル（200mL）で希釈する。0.5
N塩酸（3x50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（3x50mL）
及び飽和塩化ナトリウム（50mL）で洗う。乾燥（MgS
O₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化
合物を固体（3.11g,100％）として生ずる。

MS（Cl/CH₄）613（Ｍ＋H⁺）段階b:Glu（δ−Bn）−Trp（NHBn）塩酸塩 Boc−Glu（δ−Bn）−Trp（NHBn）（3.11g）をジオキ
サン中の4N塩酸溶液（10mL）に溶解する。室温で30分か
きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生
ずる。

段階c:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）−Trp（NH
Bn） Glu（δ−Bn）−Trp（NHBn）塩酸塩（5mmol）をジメ
チルホルムアミド（10mL）に溶解し、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（0.84g,5.5mmol）、Boc−Asp
（β−Chxl）（1.58g,5mmol）、ジイソプロピルエチル
アミン（1.46mL）及び１−（３−ジメチルミノプロピ
ル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.05g,5.5mmo
l）を加える。室温で一夜かきまぜ、酢酸エチル（150m
L）で希釈する。0.5N塩酸（3x50mL）、飽和炭酸水素ナ
トリウム（3x50mL）、及び飽和塩化ナトリウム（50mL）
で洗う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸
発させると、表題化合物を固体（3.77g,93％）として生
ずる。

MS（Cl/CH₄）810（Ｍ＋H⁺）段階d:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu−Trp（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）−Trp（NHBn）
（18.6g）をメタノール（200mL）に溶解し、パールマン
触媒（200mg）を加える。パー水添装置上で４時間水素
添加し、セライト濾過助剤に通して濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

段階e:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Trp（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu−Trp（NHBn）（18.6mmo
l）を塩化メチレン（140mL）に溶解する。オキシム樹脂
（21g,0.69meq/g,14.5mmol）と、塩化メチレン中の1,3
−ジシクロヘキシルカルボジイミドの0.5M溶液（42mL,2
1mmol）を加え、回転蒸発器上で20時間混合する。濾過
し、ジメチルホルムアミド（2x200mL）、塩化メチレン
（200mL）、メタノール（3x200mL）、及び塩化メチレン
（3x200mL）で洗う。無水酢酸：ジイソプロピルエチル
アミン：ジメチルホルムアミド（6:2:24）のキャッピン
グ混合物中に30分懸濁する。濾過し、ジメチルホルムア
ミド（3x200mL）、メタノール（3x200mL）、及び塩化メ
チレン（3x200mL）で洗う。真空中で乾燥すると、表題
化合物を生ずる。

段階f:Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Tr
p（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−T
rp（NHBn）（2mmol）を、１％アニソールを伴った塩化
メチレン中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで短時間
洗い、濾過する。１％アニソールを伴った塩化メチレン
中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで処理し、25分か
きまぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に３
回洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）で短時間
に３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソプ
ロピルエチルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過
すると表題化合物を生ずる。

段階g:Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム
樹脂）−Trp（NHBn）−SEQ ID NO:21 Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Trp（N
HBn）（0.5mmol）をBoc−Gly対称無水物の溶液に加え
る。室温で２時間かきまぜ、濾過し、ジメチルホルムア
ミド（2x50mL）で洗う。無水酢酸：ジイソプロピルエチ
ルアミン：ジメチルホルムアミド（6:2:24）のキャッピ
ング混合物中に30分懸濁する。濾過し、ジメチルホルム
アミド（3x50mL）、イソプロパノール（3x50mL）、及び
塩化メチレン（2x50mL）で洗う。真空中で乾燥すると、
表題化合物を生ずる。

段階h:Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Trp（NHBn）−SEQ ID NO:22 Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Trp（NHBn）（SEQ ID NO:21）（0.5mmol）を、１
％アニソールを伴った塩化メチレン中の25％トリフルオ
ロ酢酸溶液50mLで短時間洗い、濾過する。１％アニソー
ルを伴った塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液
50mLで処理し、25分かきまぜ、濾過する。塩化メチレン
（50mL）で短時間に３回洗い、濾過する。イソプロパノ
ール（50mL）で短時間に３回洗い、濾過する。塩化メチ
レン中の１％ジイソプロピルエチルアミンの溶液50mLで
短時間に２回洗い、濾過すると表題化合物を生ずる。

段階i:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chx
l）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Trp（NHBn）−SEQ ID
NO:23 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）対称無水物（7.5mmol）を
ジメチルホルムアミド（40mL）に溶解し、Gly−Asp（β
−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Trp（NHBn）（SE
Q ID NO:22）を添加する。室温で３時間振とうし、濾過
し、ジメチルホルムアミド（2x50mL）と塩化メチレンで
洗う。真空中で乾燥すると、表題化合物を生ずる。

段階j:Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu
（δ−オキシム樹脂）−Trp（NHBn）−SEQ ID NO:24 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）
−Glu（δ−オキシム樹脂）−Trp（NHBn）（SEQ ID NO:
23）（0.5mmol）を、１％アニソールを伴った塩化メチ
レン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで短時間洗い、
濾過する。１％アニソールを伴った塩化メチレン中の25
％トリフルオロ酢酸溶液50mLで処理し、25分かきまぜ、
濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に３回洗い、
濾過する。イソプロパノール（50mL）で短時間に３回洗
い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエ
チルアミンの溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過すると
表題化合物を生ずる。

段階k:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−As
p（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Trp（NHB
n）−SEQ ID NO:25 Boc−Ala−アール（5mmol）をジメチルホルムアミド
中の１％酢酸溶液（10mL）に溶解する。Arg（N^g−Tos）
−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−T
rp（NHBn）（SEQ ID NO:24）（0.5mmol）と水素化シア
ノホウ素ナトリウム（150mg）を加える。２時間振とう
し、濾過する。ジメチルホルムアミド（3x20mL）、塩化
メチレン（3x20mL）で洗い、溶媒を真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。

段階m:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly
−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］−Trp（NHBn） Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Trp（NHBn）
（SEQ ID NO:25）（0.5mmol）を塩化メチレン中の25％
トリフルオロ酢酸（25mL）で25分間処理する。塩化メチ
レン（3x20mL）、イソプロパノール（3x20mL）、塩化メ
チレン（20mL）、塩化メチレン中の１％ジイソプロピル
エチルアミン（2x25mL）、及び塩化メチレン（25mL）で
洗う。

段階o:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−G
lu］−Trp（NHBn）・CF₃CO₂H シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−δ−Glu］−Trp（NHBn）（269mg）をフ
ッ化水素とアニソールに懸濁する。０℃で１時間かきま
ぜる。溶媒を蒸発させ、30％酢酸水溶液で抽出する。凍
結乾燥すると、表題化合物（232mg）を生じ、逆相HPLC
（トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）によって
精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例８シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］−
Arg（NHBn）・CF₃CO₂H 段階a:Boc−Glu（δ−Bn）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）（NHBn）（2.59g,5mmol）
をジオキサン中の4N塩酸溶液（10mL）に溶解する。室温
で30分かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、Arg（N
^g−Tos）（NHBn）・塩酸塩を生ずる。

Boc−Glu（δ−Bn）（1.60g,5mmol）をジクロロメタ
ン（10mL）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（0.84g,5.5mmol）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.05g,
5.5mmol）、Arg（N^g−Tos）（NHBn）・塩酸塩（5mmo
l）、及びジイソプロピルエチルアミン（1.36mL,mmol）
を加える。室温で一夜かきまぜ、酢酸エチル（200mL）
で希釈する。0.5N塩酸（3x50mL）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム（3x50mL）及び飽和塩化ナトリウム（50mL）で洗
う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発さ
せると、表題化合物を固体（2.95g,80％）として生ず
る。

MS（Neg Ion Cl/CH₄）735（Ｍ−Ｈ）⁻ 段階b:Glu（δ−Bn）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）塩酸塩 Boc−Glu（δ−Bn）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）（2.95
g）をジオキサン中の4N塩酸溶液（10mL）に溶解する。
室温で30分かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、表
題化合物を生ずる。

段階c:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）−Arg（N^g
−Tos）（NHBn） Glu（δ−Bn）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）塩酸塩（4mm
ol）をジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.67g,4.4mmo
l）、Boc−Asp（β−Chxl）（1.26g,4mmol）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（1.12mL）及び１−（３−ジメチル
アミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.
84g,4.4mmol）を加える。室温で一夜かきまぜ、酢酸エ
チル（150mL）で希釈する。0.5N塩酸（3x50mL）、飽和
炭酸水素ナトリウム（3x50mL）、及び飽和塩化ナトリウ
ム（50mL）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を
真空中で蒸発させると、表題化合物を固体（1.21g,32
％）として生ずる。

MS（FAB CI/CH₄）943.5（Ｍ＋H⁺）段階d:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu−Arg（N^g−Tos）（N
HBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）−Arg（N^g−To
s）（NHBn）（18.6mmol）をメタノール（200mL）に溶解
し、パールマン触媒（200mg）を加える。パー水添装置
上で４時間水素添加し、セライト濾過助剤に通して濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ず
る。

段階e:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Arg（N^g−Tos）（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu−Arg（N^g−Tos）（NHB
n）（18.6mmol）を塩化メチレン（140mL）に溶解する。
オキシム樹脂（21g,0.69meq/g,14.5mmol）と、塩化メチ
レン中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドの0.5M
溶液（42mL,21mmol）を加え、回転蒸発器上で20時間混
合する。濾過し、ジメチルホルムアミド（2x200mL）、
塩化メチレン（200mL）、メタノール（3x200mL）、及び
塩化メチレン（3x200mL）で洗う。無水酢酸：ジイソプ
ロピルエチルアミン：ジメチルホルムアミド（6:2:24）
のキャッピング混合物中に30分懸濁する。濾過し、ジメ
チルホルムアミド（3x200mL）、メタノール（3x200m
L）、及び塩化メチレン（3x200mL）で洗う。真空中で乾
燥すると、表題化合物を生ずる。

段階f:Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Ar
g（N^g−Tos）（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−A
rg（N^g−Tos）（NHBn）（2mmol）を、１％アニソールを
伴った塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50
mLで短時間洗い、濾過する。１％アニソールを伴った塩
化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで処理
し、25分かきまぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で
短時間に３回洗い、濾過する。イソプロパノール（50m
L）で短時間に３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の
１％ジイソプロピルエチルアミン溶液50mLで短時間に２
回洗い、濾過すると表題化合物を生ずる。

段階g:Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム
樹脂）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）−SEQ ID NO:26 Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Arg（N
^g−Tos）（NHBn）（0.5mmol）をBoc−Gly対称無水物
（0.5mmol）の溶液に加える。室温で２時間かきまぜ、
濾過し、ジメチルホルムアミド（2x50mL）で洗う。無水
酢酸：ジイソプロピルエチルアミン：ジメチルホルムア
ミド（6:2:24）のキャッピング混合物中に30分懸濁す
る。濾過し、ジメチルホルムアミド（3x50mL）、イソプ
ロパノール（3x50mL）、及び塩化メチレン（2x50mL）で
洗う。真空中で乾燥すると、表題化合物を生ずる。

段階h:Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）−SEQ ID NO:27 Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）（SEQ ID NO:26）（0.5m
mol）を、１％アニソールを伴った塩化メチレン中の25
％トリフルオロ酢酸溶液50mLで短時間に洗い、濾過す
る。１％アニソールを伴った塩化メチレン中の25％トリ
フルオロ酢酸溶液50mLで処理し、25分かきまぜ、濾過す
る。塩化メチレン（50mL）で短時間に３回洗い、濾過す
る。イソプロパノール（50mL）で短時間に３回洗い、濾
過する。塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエチルア
ミンの溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過すると表題化
合物を生ずる。

段階i:Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−G
lu（δ−オキシム樹脂）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）−SE
Q ID NO:28 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）対称無水物（7.5mmol）を
ジメチルホルムアミド（40mL）に溶解し、Gly−Asp（β
−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Arg（N^g−Tos）
（NHBn）（SEQ ID NO:27）を添加する。室温で３時間振
とうし、濾過し、ジメチルホルムアミド（2x50mL）と塩
化メチレンで洗う。真空中で乾燥すると、表題化合物を
生ずる。

段階j:Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu
（δ−オキシム樹脂）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）−SEQ
ID NO:29 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）
−Glu（δ−オキシム樹脂）−Arg（N^g−Tos）（NHBn）
−SEQ ID NO:28（0.5mmol）を、１％アニソールを伴っ
た塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで短
時間洗い、濾過する、１％アニソールを伴った塩化メチ
レン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで処理し、25分
かきまぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に
３回洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）で短時
間に３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソ
プロピルエチルアミンの溶液50mLで短時間に２回洗い、
濾過すると表題化合物を生ずる。

段階k:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−As
p（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Arg（N^g−T
os）（NHBn）−SEQ ID NO:30 Boc−Ala−アール（5mmol）をジメチルホルムアミド
中の１％酢酸溶液（10mL）に溶解する。Arg（N^g−Tos）
−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−A
rg（N^g−Tos）（NHBn）（SEQ ID NO:29）（0.5mmol）と
水素化シアノホウ素ナトリウム（150mg）を加える。２
時間振とうし、濾過する。ジメチルホルムアミド（3x20
mL）、塩化メチレン（3x20mL）で洗い、溶媒を真空中で
蒸発させると、表題化合物を生ずる。

段階m:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly
−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］−Arg（N^g−Tos）（NHB
n） Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Arg（N^g−To
s）（NHBn）（SEQ ID NO:30）（0.5mmol）を塩化メチレ
ン中の25％トリフルオロ酢酸（25mL）で25分間処理す
る。塩化メチレン（3x20mL）、イソプロパノール（3x20
mL）、塩化メチレン（20mL）、塩化メチレン中の１％ジ
イソプロピルエチルアミン（2x25mL）、及び塩化メチレ
ン（25mL）で洗う。

段階o:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−G
lu］−Arg（NHBn）・CF₃CO₂H シクロ［AlaΨrCH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−δ−Glu］−Arg（N^g−Tos）（NHBn）（2
69mg）をフッ化水素とアニソールに懸濁する。０℃で１
時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30％酢酸水溶液で抽
出する。凍結乾燥すると、表題化合物（232mg）を生
じ、逆相HPLC（トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリ
ル）によって精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例９シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］−
Asp（NHBn）・CF₃CO₂H 段階a:Boc−Glu（δ−Bn）−Asp（β−Chxl）（NHBn）Ｎα−Boc−Asp（β−Chxl）（NHBn）（2.02g,5mmo
l）をジオキサン中の4N塩酸溶液（10mL）に溶解する。
室温で30分かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させると、As
p（β−Chxl）（NHBn）・塩酸塩を生ずる。

Boc−Glu（δ−Bn）（1.60g,5mmol）をジクロロメタ
ン（10mL）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（0.84g,5.5mmol）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.05g,
5.5mmol）、Asp（β−Chxl）（NHBn）・塩酸塩（5mmo
l）、及びジイソプロピルエチルアミン（1.36mL,mmol）
を加える。室温で一夜かきまぜ、酢酸エチル（200mL）
で希釈する。0.5N塩酸（3x50mL）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム（3x50mL）及び飽和塩化ナトリウム（50mL）で洗
う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発さ
せると、表題化合物を固体（3.05g,98％）として生ず
る。

MS（Cl/CH₄）624（Ｍ＋Ｈ）^＋段階b:Glu（δ−Bn）−Asp（β−Chxl）（NHBn）塩酸塩 Boc−Glu（δ−Bn）−Asp（β−Chxl）（NHBn）（3.0
5g,4.89mmol）をジオキサン中の4N塩酸溶液（10mL）に
溶解する。室温で30分かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発さ
せると、表題化合物を生ずる。

段階c:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）−Asp（β
−Chxl）（NHBn） Glu（δ−Bn）−Asp（β−Chxl）（NHBn）塩酸塩（4.
89mmol）をジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.54g,4.89mm
ol）、Boc−Asp（β−Chxl）（1.54g,4.89mmol）、ジイ
ソプロピルエチルアミン（1.39mL）及び１−（３−ジメ
チルミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（1.03g,5.38mmol）を加える。室温で一夜かきまぜ、酢
酸エチル（150mL）で希釈する。0.5N塩酸（3x50mL）、
飽和炭酸水素ナトリウム（3x50mL）、及び飽和塩化ナト
リウム（50mL）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶
媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を固体として生
ずる。

MS（Cl/CH₄）821（Ｍ＋H⁺）段階d:Boc−Asp（β−Chxl）−Glu−Asp（β−Chxl）
（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−Bn）−Asp（β−Ch
xl）（NHBn）（18.6mmol）をメタノール（200mL）に溶
解し、パールマン触媒（200mg）を加える。パー水添装
置上で４時間水素添加し、セライト濾過助剤に通して濾
過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ず
る。

段階eyBoc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Asp（β−Chxl）（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）Glu−Asp（β−Chxl）（NHBn）
（18.6mmol）を塩化メチレン（140mL）に溶解する。オ
キシム樹脂（21g,0.69meq/g,14.5mmol）と、塩化メチレ
ン中の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドの0.5M溶
液（42mL,21mmol）を加え、回転蒸発器上で20時間混合
する。濾過し、ジメチルホルムアミド（2x200mL）、塩
化メチレン（200mL）、メタノール（3x200mL）、及び塩
化メチレン（3x200mL）で洗う。無水酢酸：ジイソプロ
ピルエチルアミン：ジメチルホルムアミド（6:2:24）の
キャッピング混合物中に30分懸濁する。濾過し、ジメチ
ルホルムアミド（3x200mL）、メタノール（3x200mL）、
及び塩化メチレン（3x200mL）で洗う。真空中で乾燥す
ると、表題化合物を生ずる。

段階f:Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−As
p（β−Chxl）（NHBn） Boc−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−A
sp（β−Chxl）（NHBn）（2mmol）を、１％アニソール
を伴った塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50
mLで短時間洗い、濾過する。１％アニソールを伴った塩
化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで処理
し、25分かきまぜて、濾過する。塩化メチレン（50mL）
で短時間に３回洗い、濾過する。イソプロパノール（50
mL）で短時間に３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の
１％ジイソプロピルエチルアミン溶液50mLで短時間に２
回洗い、濾過すると表題化合物を生ずる。

段階g:Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム
樹脂）−Asp（β−Chxl）（NHBn）−SEQ ID NO:31 Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Asp
（β−Chxl）（NHBn）（0.5mmol）をBoc−Gly対称無水
物の溶液に加える。室温で２時間かきまぜ、濾過し、ジ
メチルホルムアミド（2x50mL）で洗う。無水酢酸：ジイ
ソプロピルエチルアンミン：ジメチルホルムアミド（6:
2:24）のキャッピング混合物中に30分懸濁する。濾過
し、ジメチルホルムアミド（3x50mL）、イソプロパノー
ル（3x50mL）、及び塩化メチレン（2x50mL）で洗う。真
空中で乾燥すると、表題化合物を生ずる。

段階h:Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Asp（β−Chxl）（NHBn）−SEQ ID NO:32 Boc−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）−Asp（β−Chxl）（NHBn）（SEQ ID NO:31）（0.5
mmol）を、１％アニソールを伴った塩化メチレン中の25
％トリフルオロ酢酸溶液50mLで短時間に洗い、濾過す
る。１％アニソールを伴った塩化メチレン中の25％トリ
フルオロ酢酸溶液50mLで処理し、25分かきまぜ、濾過す
る。塩化メチレン（50mL）で短時間に３回洗い、濾過す
る。イソプロパノール（50mL）で短時間に３回洗い、濾
過する。塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエチルア
ミンの溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過すると表題化
合物を生ずる。

段階i:Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−G
lu（δ−オキシム樹脂）−Asp（β−Chxl）（NHBn）−S
EQ ID NO:33 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）対称無水物（7.5mmol）を
ジメチルホルムアミド（40mL）に溶解し、Gly−Asp（β
−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Asp（β−Chxl）
（NHBn）（SEQ ID NO:32）を添加する。室温で３時間振
とうし、濾過し、ジメチルホルムアミド（2x50mL）と塩
化メチレンで洗う。真空中で乾燥すると、表題化合物を
生ずる。

段階j:Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu
（δ−オキシム樹脂）−Asp（β−Chxl）（NHBn）−SEQ
ID NO:34 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp（β−Chxl）
−Glu（δ−オキシム樹脂）−Asp（β−Chxl）（NHBn）
−SEQ ID NO:33（0.5mmol）を、１％アニソールを伴っ
た塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで短
時間洗い、濾過する。１％アニソールを伴った塩化メチ
レン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで処理し、25分
かきまぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に
３回洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）で短時
間に３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソ
プロピルエチルアミンの溶液50mLで短時間に２回洗い、
濾過すると表題化合物を生ずる。

段階k:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−As
p（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−Asp（β−C
hxl）（NHBn）−SEQ ID NO:35 Boc−Ala−アール（5mmol）をジメチルホルムアミド
中の１％酢酸溶液（10mL）に溶解する。Arg（N^g−Tos）
−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）−A
sp（β−Chxl）（NHBn）（SEQ ID NO:34）（0.5mmol）
と水素化シアノホウ素ナトリウム（150mg）を加える。
２時間振とうし、濾過する。ジメチルホルムアミド（3x
20mL）、塩化メチレン（3x20mL）で洗い、溶媒を真空中
で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

段階m:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly
−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］−Asp（β−Chxl）（NHB
n） Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（（δ−オキシム樹脂）−Asp（β−
Chxl）（NHBn）（SEQ ID NO:35）（0.5mmol）を塩化メ
チレン中の25％トリフルオロ酢酸（25mL）で25分間処理
する。塩化メチレン（3x20mL）、イソプロパノール（3x
20mL）、塩化メチレン（20mL）、塩化メチレン中の１％
ジイソプロピルエチルアミン（2x25mL）、及び塩化メチ
レン（25mL）で洗う。

段階o:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−G
lu］−Asp（NHBn）・CF₃CO₂H シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Gly−Asp
（β−Chxl）−δ−Glu］−Asp（β−Chxl）（NHBn）
（0.5mmol）をフッ化水素とアニソールに懸濁する。０
℃で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30％酢酸水溶
液で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合物を生じ、逆
相HPLC（トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）に
よって精製すると、表題化合物を生ずる。

以下の化合物類は、上に実施例１−９で述べたものと
同様な手順によって調製できる。

シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−G
lu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TF
A; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg−
Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−Arg−Gl
y−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［PheΨ［CH₂N］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］
−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg−
Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−G
lu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO₂H］
−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg−
Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−Arg−Gl
y−Asp−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp−δ−G
lu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−Arg−
Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA。

ＸがCH₂NHである場合の式１の立体配位が制限された
ペプチド類似体類は、当業者に調製できる。これらの化
合物類を調製するための一般的な合成手順は、反応経路
Ｂに描かれている。反応経路Ｂで、他に注意がなけれ
ば、すべての置換基はすでに定義されたとおりである。

Z'＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔ＷはC₁〜C₁₀アシル又はサクシリ
ル〕 Z"＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔Ｗは水素又はC₁〜C₁₀アルキル、
−（CH₂）mC₆H₅、又は−（CH₂）pCO₂Hであり、ｍは１〜
３の整数であり、ｐは１〜４の整数であり、A₆、A₅、A₄
は結合〕反応経路Ｂは、ＸがCH₂NHである場合の式１化合物類
を調製するための一般的な合成手順を提供している。

段階ａで、構造（12）の適当なGly−Asp（β−Chxl）
−アミノ酸アミドオキシム樹脂をＮ−Boc−N^g−Tosアル
ギニナール（22）と結合させると、構造（23）の対応す
るＮ−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂NH］−Gly−Asp（β
−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ずる。

例えば、構造（12）の適当なGly−Asp（β−Chxl）−
アミノ酸アミドオキシム樹脂を１モル当量のＮ−Boc−N
^g−Tosアルギニナール（22）及び１モル当量の水素化シ
アノホウ素ナトリウムと接触させる。典型的には、ジメ
チルホルムアミド中の１％酢酸のような適当な酸性有機
溶媒混合物中で、反応体類を接触させる。典型的には、
室温で１−５時間にわたり、反応体類を一緒に振とうす
る。構造（23）のＮ−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂NH］
−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂
は、濾過と溶媒での洗浄によって反応帯域から回収され
る。

段階ｂで、構造（23）の適当なＮ−Boc−Arg（N^g−To
s）Ψ［CH₂NH］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミ
ドオキシム樹脂のGlyΨ［CH₂NH］官能基を保護すると、
構造（24）の対応するＮ−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂
N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキ
シム樹脂を生ずる。

例えば、構造（23）の適当なＮ−Boc−Arg（N^g−To
s）Ψ［CH₂NH］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミ
ドオキシム樹脂を2.5モル当量のベンジルクロロフォル
メート及び３モル当量のトリエチルアミンのような塩基
と接触させる。典型的には、塩化メチレンのような適当
な有機溶媒中で、反応体類を接触させる。典型的には、
室温で15分〜10時間、反応体類を一緒にかきまぜる。構
造（24）のＮ−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−
Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂
は、濾過によって反応帯域から回収される。

段階ｃで、構造（24）の適当なＮ−Boc−Arg（N^g−To
s）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸
アミドオキシム樹脂のＮ−Boc−保護基を、反応経路
Ａ、段階ｆにすでに述べたとおりに切り離すと、構造
（25）の対応するArg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly
−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生
ずる。

段階ｄで、構造（25）の適当なArg（N^g−Tos）Ψ［CH
₂N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオ
キシム樹脂を、反応経路Ａ、段階ｋですでに述べたとお
りに、構造（16）の適当なＤ又はＬ−Boc−NHCHR−アル
デヒドと結合させると、構造（26）の対応するBoc−NHC
HR−Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gl
y−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生
ずる。

任意段階ｅで、構造（26）の適当なＮ−Boc−NHCHR−
Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−A
sp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂のＮ−Bo
c−NHCHR−Ψ［CH₂NH］官能基を、反応経路Ａ、任意段
階ｌですでに述べたとおりにアルキル化すると、Z"がＷ
−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アルキル、−（C
H₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは整数
１−３、ｐは整数１−４、またA6、A5、及びA4は結合で
ある場合の、構造（27）の対応するＮ−Boc−NHCHR−Ψ
［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly
−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生
ずる。

段階ｆで、構造（26）の適当なＮ−Boc−NHCHR−Ψ
［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂、又はZ"が
Ｗ−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アルキル、−
（CH₂）mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは整
数１−３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄は結合
である場合の、構造（27）の対応するＮ−Boc−NHCHR−
Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−G
ly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂
を、反応経路Ａ、段階ｍですでに述べたとおりに環化す
ると、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、C₁−
C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hで
あり、式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、またA₆、
A₅、及びA₄は結合である場合の、構造（28）の対応する
シクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ
［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］ア
ミドを生ずる。

任意段階ｇで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが
水素、またA₆、A₅、及びA₄は結合である場合の、構造
（28）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg
（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−
アミノ酸］アミドを、反応経路Ａ、任意段階ｎですでに
述べたとおりにアシル化すると、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄−
であって、ＷがC₁−C₁₀アシル又はサクシニルである場
合の、構造（29）の対応するシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N
（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

更に、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、ま
たA₆、A₅、及びA₄は結合である場合の、構造（28）の適
当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−To
s）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ
酸］アミドは、この技術で知られたとおりに標準的なペ
プチド化学によって、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、
Ｗが水素であり、またA₆、A₅、及びA₄の少なくとも一つ
がアミノ酸である場合の、構造（29）の対応するシクロ
［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N
−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドに
転化できる。次に、ペプチド側鎖A₆−A₅−A₄の末端アミ
ノを、この技術で知られたとおりにアシル化すると、Z'
がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アシル又は
サクシニルであり、またA₆、A₅、及びA₄の少なくとも一
つがアミノ酸である場合の、構造（29）の対応するシク
ロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂
N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを
生ずる。

段階ｈで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水
素、C₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）
_pCO₂Hであり、式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、
またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造（28）の
適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−To
s）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ
酸］アミド、又はZ'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが
水素、C₁−C₁₀アシル又はサクシニルであり、またA₆、A
₅、及びA₄の少なくとも一つがアミノ酸である場合の、
構造（29）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z'）］
−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chx
l）−アミノ酸］アミド、の保護基を反応経路Ａ、段階
ｏですでに述べたとおりに除去すると、構造（30）の対
応するシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Ｚ）］−ArgΨ［CH₂N
H］−Gly−Asp−アミノ酸］アミドを生ずる。

反応経路Ｂで使用される出発材料は、当業者に容易に
入手できる。例えば、Ｎ−Boc−N^g−Tosアルギニナール
は、ジェイ・ダブリュー・フェントン（J.W.Fenton）及
びティー・クライン（T.Kline）、PCT国際公開番号第WO
91/02750号（1991年３月７日）に記載されている。

以下の実施例は、反応経路Ｂに記載された典型的な合
成を提示している。これらの実施例は例示的なものとし
て理解されるべきで、いかなる形でも本発明の範囲を限
定する意図のものではない。

実施例10 シクロ［Ala［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly−Asp−
δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:36 段階a:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂NH］−Gly−As
p（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SE
Q ID NO:37 Ｎα−Boc−N^g−Tosアルギニナール（5mmol）をジメ
チルホルムアミド中の１％酢酸（10mL）に溶解する。Gl
y−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHB
n）（0.5mmol）と水素化シアノホウ素ナトリウム（150m
g）を加える。２時間振とうし、濾過する。ジメチルホ
ルムアミド（3x20mL）、塩化メチレン（3x20mL）で洗
い、表題化合物を濾過によって回収する。

段階b:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly
−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）
−SEQ ID NO:38 塩化メチレン（7mL）中にベンジルクロロフォルメー
ト（5mmol）を溶解し、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ
［CH₂NH］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム
樹脂）（NHBn）−SEQ ID NO:37）（1.0mmol）に続いて
トリエチルアミン（0.26mL,2.0mmol）を加える。室温で
30分かきまぜ、ジメチルホルムアミド（3x20mL）、塩化
メチレン（3x20mL）で洗い、表題化合物を濾過によって
回収する。

段階c:Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp（β
−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SEQ ID
NO:39 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cbz］−Gly−A
sp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−S
EQ ID NO:38）（0.5mmol）を短時間に１％アニソールを
加えた塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mL
で洗い、濾過する。１％アニソールを加えた塩化メチレ
ン中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで処理し、25分
かきまぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に
３回洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）で短時
間に３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソ
プロピルエチルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾
過すると表題化合物を生ずる。

段階d:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N
−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn）−SEQ ID NO:40 Boc−Ala−アール（5mmol）をジメチルホルムアミド
中の１％酢酸（10mL）に溶解する。Arg（N^g−Tos）Ψ
［CH₂N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキ
シム樹脂）（NHBn）（SEQ ID NO:39）（0.50mmol）と水
素化シアノホウ素ナトリウム（150mg）を加える。２時
間振とうし、濾過する。ジメチルホルムアミド（3x20m
L）、塩化メチレン（3x20mL）で洗い、表題化合物を濾
過によって回収する。

段階f:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH
₂N−Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）
−SEQ ID NO:41 Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−Cb
z］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）
（NHBn）（SEQ ID NO:40）（0.5mmol）を塩化メチレン
中の25％トリフルオロ酢酸の溶液で25分間処理する。塩
化メチレン（3x20mL）、イソプロパノール（3x20mL）、
塩化メチレン（3x20mL）、塩化メチレン中の１％ジイソ
プロピルエチルアミン（3x20mL）、及び塩化メチレン
（25mL）で洗う。

ジメチルホルムアミド中の１％酢酸中に懸濁し、２日
間振とうする。濾過し、ジメチルホルムアミドで洗う。
溶媒を真空中で蒸発させ、残留油を酢酸に溶解する。凍
結乾燥すると、表題化合物を生ずる。

段階h:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly
−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:36 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N−
Cbz］−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）（SE
Q ID NO:41）（269mg）をフッ化水素とアニソールに懸
濁する。０℃で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30
％酢酸水溶液で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合物
（232mg）を生じ、逆相HPLC（トリフルオロ酢酸水溶液
／アセトニトリル）によって精製すると、表題化合物を
生ずる。

実施例11 シクロ［AlaΨ［CH₂N（CH₃）］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly
−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:42 任意段階e:Boc−AlaΨ［CH₂N（CH₃）］−Arg（N^g−To
s）Ψ［CH₂N（Cbz）］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu
（δ−オキシム樹脂）（NHBn）（SEQ ID NO:43 Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂N（Cb
z）］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn）（SEQ ID NO:40）（5mmol）をメタノール
（Mgから蒸留）（50mL）に懸濁し、ホルムアルデヒド
（37％水溶液0.405mL,5mmol）、水素化シアノホウ素ナ
トリウム（0.62g,5mmol）及びメタノール中１％ブロモ
クレゾールグリーン１滴を加える。指示薬が変化しなく
なるまで、反応pHをメタノール中の1N塩酸で保持し、濾
過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に３回洗い、濾
過する。イソプロパノール（50mL）で短時間に３回洗
い、濾過する。塩化メチレンで短時間に２回洗い、濾過
すると表題化合物を生ずる。

段階f:シクロ［AlaΨ［CH₂N（CH₃）］−Arg（N^g−Tos）
Ψ［CH₂N（Cbz）］−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］
（NHBn）−SEQ ID NO:44 Boc−AlaΨ［CH₂N（CH₃）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂
N（Cbz）］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシ
ム樹脂）（NHBn）（SEQ ID NO:43）（0.5mmol）を塩化
メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液で25分間処理す
る。塩化メチレン（3x20mL）、イソプロパノール（3x20
mL）、塩化メチレン（3x20mL）、塩化メチレン中の１％
ジイソプロピルエチルアミン（3x25mL）、及び塩化メチ
レン（25mL）で洗う。

ジメチルホルムアミド中の１％酢酸溶液中に懸濁し、
２日間振とうする。濾過し、ジメチルホルムアミドで洗
う。溶媒を真空中で蒸発させ、残留油を酢酸に溶解す
る。凍結乾燥すると、表題化合物を生ずる。

段階h:シクロ［AlaΨ［CH₂N（CH₃）］−ArgΨ［CH₂NH］
−Gly−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:
42 シクロ［AlaΨ［CH₂N（CH₃）］−Arg（N^g−Tos）Ψ
［CH₂N（Cbz）］−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］
（NHBn）（SEQ ID NO:44）（269mg）をフッ化水素とア
ニソールに懸濁する。０℃で１時間かきまぜる。溶媒を
蒸発させ、30％酢酸水溶液で抽出する。凍結乾燥する
と、表題化合物（232mg）を生じ、逆相HPLC（トリフル
オロ酢酸水溶液／アセトニトリル）によって精製する
と、表題化合物を生ずる。

上に実施例10−11で述べたものと同様な手順によっ
て、以下の化合物類を調製できる。

シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu
（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe
（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly
−Asp−δ−Glu・Leu（NHBn）］TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu
（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe
（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂NH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA。

ＸがCH＝CHである場合の、式１の立体配位が制限され
たペプチド類似体類は、当業者に調製できる。これらの
化合物類を調製するための一般的な合成手順は、反応経
路Ｃに記載されている。反応経路Ｃで、他に注意がなけ
れば、すべての置換基はすでに記載されたとおりであ
る。

Z'＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔ＷはC₁〜C₁₀アシル又はサクシニ
ル〕 Z"＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔Ｗは水素又はC₁〜C₁₀アルキル、
−（CH₂）mC₆H₅、又は−（CH₂）pCO₂Hであり、ｍは１〜
３の整数であり、ｐは１〜４の整数であり、A₆、A₅、A₄
は結合〕反応経路Ｃは、ＸがCH＝CHである場合の、式１化合物
類を調製するための一般的な合成手順を提供している。

段階ａで、Ｎ−Boc−N^g−Tosアルギニナール（22）
を、ウィティヒ条件下に（３−トリメチルシリル−２−
プロピニル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（3
1）と結合させると、Ｅ−８−（トシルクアニジノ）−
５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−３−エン−
トリメチルシリルオクチン（32）を生ずる。

例えば、（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）
トリフェニルホスホニウムブロマイド（31）を、始めに
１モル当量のｎ−ブチルリチウムのような適当な塩基と
接触させる。典型的には、テトラヒドロフランのような
適当な無水溶媒中で、反応体類を接触させる。典型的に
は、−78℃ないし０℃の温度範囲で、５分ないし２時間
にわたり反応体類を一緒にかきまぜる。生ずる中間体
を、次に１モル当量のＮ−Boc−N^g−Tosアルギニナール
（22）と接触させる。典型的には、０℃〜室温の温度範
囲で、２−24時間にわたり反応体類を一緒にかきまぜ
る。Ｅ−８−（トシルクアニジノ）−５−（ｔ−ブチロ
キシカルボニルアミノ）−３−エン−トリメチルシリル
オクチン（32）は、この技術で知られたとおりに、抽出
法によって反応帯域から回収される。これをクロマトグ
ラフィによって精製できる。

段階ｂで、Ｅ−８−（トシルクアニジノ）−５−（ｔ
−ブチロキシカルボニルアミノ）−３−エン−トリメチ
ルシリルオクチン（32）を酸化すると、Ｎα−Boc−Arg
（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly（33）を生ずる。

例えば、Ｅ−８−（トシルクアニジノ）−５−（ｔ−
ブチロキシカルボニルアミノ）−３−エン−トリメチル
シリルオクチン（32）を、始めに２モル当量のジシクロ
ヘキシルボランのような還元剤と接触させる。典型的に
は、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中で、
反応体類を接触させる。典型的には、室温で２−24時
間、反応体類を一緒にかきまぜる。次に、生ずるボラン
錯体をモル過剰量の水酸化ナトリウム水溶液／過酸化水
素の混合物のような適当な酸化剤と接触させる。典型的
には、−20℃〜０℃の温度範囲で、１分〜１時間にわた
り、反応体類を一緒にかきまぜる。Ｎα−Boc−Arg（N^g
−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly（33）は、この技術で知
られたとおりに、抽出法によって反応帯域から回収され
る。これをクロマトグラフィによって精製できる。

段階ｃで、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝C
H］−Gly（33）を構造（９）の適当なAsp（β−Chxl）
−アミノ酸アミドオキシム樹脂と結合させると、構造
（34）の対応するＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−C
H＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキ
シム樹脂を生ずる。

例えば、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝C
H］−Gly（33）を構造（９）の適当なAsp（β−Chxl）
−アミノ酸アミドオキシム樹脂２モル当量、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物と１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩との
混合物のような活性化剤２モル当量、及びトリエチルア
ミンやジイソプロピルエチルアミンのような適当な非親
核性塩基と接触させる。典型的には、塩化メチレンやテ
トラヒドロフランのような適当な有機溶媒中で、反応体
類を接触させる。典型的には、室温で５−24時間にわた
り、反応体類を一緒にかきまぜる。構造（34）のＮα−
Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp（β
−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂は、濾過によっ
て反応帯域から回収される。

段階ｄで、構造（34）のＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）
Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸ア
ミドオキシム樹脂のＮ−Boc−保護基を、反応経路Ａ、
段階ｆですでに述べたとおりに切り離すと、構造（35）
の対応するArg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ずる。

段階ｅで、構造（35）の適当なArg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ
−CH＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオ
キシム樹脂を、反応経路Ａ、段階ｋで述べたとおりに、
構造（16）の適当なＤ又はＬ−Ｎ−Boc−NHCHR−アルデ
ヒドと結合させると、構造（36）の対応するＮ−Boc−N
HCHR−Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］
−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂
を生ずる。

任意段階ｆで、構造（36）の適当なＮ−Boc−NHCHR−
Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−
Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂のＮ−B
oc−NHCHR−Ψ［CH₂NH］官能基を、反応経路Ａ、任意段
階ｌですでに述べたとおりにアルキル化すると、Z"がＷ
−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アルキル、−（C
H₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは整数
１−３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄が結合で
ある場合の、構造（37）の対応するＮ−Boc−NHCHR−Ψ
［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gl
y−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生
ずる。

段階ｇで、構造（36）の適当なＮ−Boc−NHCHR−Ψ
［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−As
p（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂、又はZ"
がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アルキル、
−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは
整数１−３、ｐは整数１−４、またはA₆、A₅、及びA₄が
結合である場合の、構造（37）のＮ−Boc−NHCHR−Ψ
［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gl
y−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を、
反応経路Ａ、段階ｍですでに述べたとおりに環化する
と、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、C₁−C
₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであ
り、式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、またA₆、
A₅、及びA₄が結合である場合の、構造（38）の対応する
シクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ
［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］ア
ミドを生ずる。

任意段階ｈで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが
水素であり、A₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造
（38）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg
（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）
−アミノ酸］アミドを、この技術で知られたとおりにア
シル化すると、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄であって、ＷがC₁−
C₁₀アシル又はサクシニルであり、A₆、A₅、及びA₄が結
合である場合の、構造（39）の対応するシクロ［NHCHR
−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］
−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

更に、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素であ
り、A₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造（38）の
適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−To
s）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ
酸］アミドは、この技術で知られたとおりに、標準的な
ペプチド化学により、Z'が−Ｗ−A₆−A₅−A₄であって、
Ｗが水素であり、A₆、A₅、及びA₄の少なくとも一つがア
ミノ酸である場合の、構造（39）の対応するシクロ［NH
CHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝C
H］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドに転化
される。次に、ペプチド側鎖A₆−A₅−A₄の末端アミノ基
を、この技術で知られたとおりにアシル化すると、Z'が
Ｗ−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アシル又はサ
クシニルであり、A₆、A₅、及びA₄の少なくとも一つがア
ミノ酸である場合の、構造（39）の対応するシクロ［NH
CHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝C
H］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ず
る。

段階ｉで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水
素、C₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）
_pCO₂Hであり、式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、
またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造（38）の
適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−To
s）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ
酸］アミド、又はZ'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが
水素、C₁−C₁₀アシル又はサクシニルであり、A₆、A₅、
及びA₄の少なくとも一つがアミノ酸である場合の、構造
（39）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg
（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）
−アミノ酸］アミド、の保護基を反応経路Ａ、段階ｏで
すでに述べたとおりに除去すると、構造（40）の対応す
るシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Ｚ）］−ArgΨ［Ｅ−CH＝
CH］−Gly−Asp−アミノ酸］アミドを生ずる。

反応経路Ｃで使用される出発材料は、当業者に容易に
入手できる。

以下の実施例は、上に反応経路Ｃで述べた典型的な合
成を提示している。この実施例は、例示的なものとして
のみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明の範囲を
限定する意図のものではない。

実施例12 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−
Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:45 段階a:E−８−（トシルクアニジノ）−５−（ｔ−ブチ
ロキシカルボニルアミノ）−３−エン−トリメチルシリ
ルオクチン（３−トリメチルシリル−２−プロピニル）
トリフェニルホスホニウムブロマイド（24mmol）を無水
テトラヒドロフラン（250mL）に溶解し、−78℃に冷却
し、アルゴン雰囲気下に置く。ヘキサン中のｎ−ブチル
リチウム溶液（16.3mL,26mmol）を加える。−78℃で10
分かきまぜ、次にテトラヒドロフラン（50mL）中のＮα
−Boc−Arg（N^g−Tos）−アル（20mmol）を滴加する。1
0分かきまぜ、室温に暖め、更に17時間かきまぜる。飽
和塩化アンモニウム（100mL）で希釈し、10％水酸化ナ
トリウムで２回洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空
中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

段階b:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Ψ［Ｅ−CH＝CH］−
Gly シクロヘキサン（9.035g,0.11mol）をテトラヒドロフ
ラン（30mL）に溶解し、−15℃に冷却する。ボラン（テ
トラヒドロフラン中2.3M溶液24.1mL）を徐々に加え、−
15℃で１時間かきまぜると、ジシクロヘキシルボラン
（55mmol）を生ずる。

テトラヒドロフラン（15mL）中のＥ−８−（トシルク
アニジノ）−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）
−３−エン−トリメチルシリルオクチン（23mmol）の０
℃の溶液を加え、反応混合物が均質になるまで、室温で
かきまぜる。０℃に冷却し、3N水酸化ナトリウム（25m
L）で希釈し、30％過酸化水素（20mL）を加えて直ちに
酸化させる。炭酸カリウムで飽和させ、水相を1N塩酸で
酸性化し、上層を傾斜させる。水相をエチルエーテル
（2X）で抽出し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸
発させると、表題化合物を生ずる。

段階c:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Ψ［Ｅ−CH＝CH］−
Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHB
n）−SEQ ID NO:46 Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）
（10mmol）、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Ψ［Ｅ−CH
＝CH］−Gly（5.3mmol）、ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（1.65g,11mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.1g,11m
mol）を混合する。塩化メチレン（20mL）中のジイソプ
ロピルエチルアミン（3.8mL）の溶液を加え、室温で数
時間かきまぜる。塩化メチレン中の１％ジイソプロピル
エチルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過すると
表題化合物を生ずる。

段階d:Arg（N^g−Tos）−Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SEQ
ID NO:47 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−
Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）
（SEQ ID NO:46）（2mmol）を、短時間に１％アニソー
ルを加えた塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液
50mLで洗い、濾過する。１％アニソールを加えた塩化メ
チレン中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで処理し、
25分かきまぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時
間に３回洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）で
短時間に３回洗う。塩化メチレン中の１％ジイソプロピ
ルエチルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過する
と表題化合物を生ずる。

段階e:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−C
H＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn）−SEQ ID NO:48 Boc−Ala−アル（5mmol）をジメチルホルムアミド中
の１％酢酸溶液（10mL）に溶解する。Arg（N^g−Tos）Ψ
［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オ
キシム樹脂）（NHBn）（SEQ ID NO:47）（0.50mmol）と
水素化シアノホウ素ナトリウム（150mg）を加える。２
時間振とうし、濾過する。ジメチルホルムアミド（3x20
mL）、塩化メチレン（3x20mL）で洗い、濾過すると表題
化合物を生ずる。

段階g:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Ψ
［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu］（NHB
n）−SEQ ID NO:49 Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Ψ［Ｅ−CH
＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn）（SEQ ID NO:48）（5mmol）を塩化メチレ
ン中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで25分処理す
る。塩化メチレン（3x20mL）、イソプロパノール（3x20
mL）、塩化メチレン（3x20mL）、塩化メチレン中の１％
ジイソプロピルエチルアミン（3x25mL）、及び塩化メチ
レン（25mL）で洗う。

段階i:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］
−Gly−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:
45 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−CH
＝CH］−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）（S
EQ ID NO:49）（269mg）をフッ化水素とアニソールに懸
濁する。０℃で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30
％酢酸水溶液で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合物
（232mg）を生じ、逆相HPLC（トリフルオロ酢酸水溶液
／アセトニトリル）によって精製すると、表題化合物を
生ずる。

上に実施例12で述べたものと同様な手順によって、以
下の化合物類を調製できる。

シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］
−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−
Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・
TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・
TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］
−Gly−Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−
Phe（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・T
FA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］
−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−
Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・
TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・
TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］
−Gly−Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−
Phe（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［Ｅ−CH＝CH］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・T
FA; ＸがCH₂CH₂である場合の、式１の立体配位が制限され
たペプチド類は、当業者に調製できる。これらの化合物
類を調製するための一般的な合成手順は、反応経路Ｄに
記載されている。反応経路Ｄで、他に注意がなければ、
すべての置換基はすでに記載されたとおりである。

Z'＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔ＷはC₁〜C₁₀アシル又はサクシニ
ル〕 Z"＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔Ｗは水素又はC₁〜C₁₀アルキル、
−（CH₂）mC₆H₅、又は−（CH₂）pCO₂Hであり、ｍは１〜
３の整数であり、ｐは１〜４の整数であり、A₆、A₅、A₄
は結合〕反応経路Ｄは、ＸがCH₂CH₂である場合の、式１化合物
類を調製するための一般的な合成手順を提供している。

段階ａで、適当なＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ
−CH＝CH］−Gly（33）のオレフィン官能基を還元する
と、対応するＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］
−Gly（41）を生ずる。

例えば、適当なＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［Ｅ−C
H＝CH］−Gly（33）を触媒量のパラジウム／炭素のよう
な適当な水添触媒と接触させる。典型的には、メタノー
ルのような適当なプロトン性溶媒中で、反応体類を接触
させる。35−50psiの圧力で水素雰囲気下に、室温で反
応体類を振とうする。Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［C
H₂CH₂］−Gly（41）は、濾過及び溶媒蒸発によって反応
帯域から回収される。

段階ｂで、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］
−Gly（41）を、反応経路Ｃ、段階ｃですでに述べたと
おりに、構造（９）の適当なAsp（β−Chxl）−アミノ
酸アミドオキシム樹脂と結合させると、構造（42）の対
応するＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−
Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ず
る。

段階ｃで、構造（42）の適当なＮα−Boc−Arg（N^g−
Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸
アミドオキシム樹脂のＮ−Boc−保護基を、反応経路
Ａ、段階ｆですでに述べたとおりに切り離すと、構造
（43）の対応するArg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−A
sp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ず
る。

段階ｄで、構造（43）の適当なArg（N^g−Tos）Ψ［CH
₂CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシ
ム樹脂を、反応経路Ａ、段階ｋですでに述べたとおり
に、構造（16）の適当なＤ又はＬ−Ｎ−Boc−NHCHR−ア
ルデヒドと結合させると、構造（44）の対応するＮ−Bo
c−NHCHR−Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］
−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂
を生ずる。

任意段階ｅで、構造（44）の適当なＮ−Boc−NHCHR−
Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂のＮ−Boc
−NHCHR−Ψ［CH₂NH］官能基を、反応経路Ａ、段階ｌで
すでに述べたとおりにアルキル化すると、Z"がＷ−A₆−
A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC
₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍが整数１−
３、ｐが整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄が結合である
場合の、構造（45）の対応するＮ−Boc−NHCHR−Ψ［CH
₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ずる。

段階ｆで、構造（44）の適当なＮ−Boc−NHCHR−Ψ
［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂、又はZ"が
Ｗ−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アルキル、−
（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍが整
数１−３、ｐが整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄が結合
である場合の、構造（45）のＮ−Boc−NHCHR−Ψ［CH₂N
（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β
−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を、反応経路
Ａ、段階ｍですでに述べたとおりに環化すると、Z"がＷ
−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、C₁−C₁₀アルキ
ル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中
ｍが整数１−３、ｐが整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄
が結合である場合の、構造（46）の対応するシクロ［NH
CHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］
−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

任意段階ｇで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが
水素、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造
（46）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg
（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−ア
ミノ酸］アミドを、この技術で知られたとおりにアシル
化すると、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C
₁₀アシル又はサクシニルであり、A₆、A₅、及びA₄が結合
である場合の、構造（47）の対応するシクロ［NHCHR−
Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly
−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

更に、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、ま
たA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造（46）の適
当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−To
s）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］
アミドは、この技術で知られた標準的なペプチド化学に
より、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、また
A₆、A₅、及びA₄の少なくとも一つがアミノ酸である場合
の、構造（47）の対応するシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N
（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β
−Chxl）−アミノ酸］アミドに転化される。次に、ペプ
チド側鎖A₆−A₅−A₄の末端アミノを、この技術で知られ
たとおりにアシル化すると、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄−であ
って、ＷがC₁−C₁₀アシル又はサクシニルであり、A₆、A
₅、及びA₄の少なくとも一つがアミノ酸である場合の、
構造（47）の対応するシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N
（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β
−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

段階ｈで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水
素、C₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）
_pCO₂Hであり、式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、
またA₆、A₅、及びA₄は結合である場合の、構造（46）の
適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−To
s）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］
アミド、又はZ'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水
素、C₁−C₁₀アシル又はサクシニルであり、A₆、A₅、及
びA₄の少なくとも一つがアミノ酸である場合の、構造
（47）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg
（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−ア
ミノ酸］アミド、の保護基を反応経路Ａ、段階ｏですで
に述べたとおりに除去すると、構造（48）の対応するシ
クロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Ｚ）］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gl
y−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

反応経路Ｄで使用される出発材料は、当業者に容易に
入手できる。

以下の実施例は、上に反応経路Ｄで述べた典型的な合
成を提示している。この実施例は、例示的なものとして
のみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明の範囲を
限定する意図のものではない。

実施例13 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gly−Asp
−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:50 段階a:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Ψ［Ｅ−CH＝CH］−Gly
（5.5mmol）をメタノール（50mL）に溶解し、パー水添
フラスコに入れる。10％パラジウム/C（500mg）を加え
る。容器に50psiまで仕込み、18時間振とうする。セラ
イトに通して濾過し、溶媒を真空中で除去すると、表題
化合物を生ずる。

段階b:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂CH₂］−Gly−A
sp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−S
EQ ID NO:51 Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）
（10mmol）、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Ψ［CH₂C
H₂］−Gly（10mmol）、ヒドロキシベンズトリアゾール
（1.65g,11mmol）、及び１−（３−ジチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.1g,11mmo
l）を混合する。塩化メチレン（20mL）中のジイソプロ
ピルエチルアミン（3.8mL）の溶液を加え、室温で数時
間かきまぜる。塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエ
チルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過すると表
題化合物を生ずる。

段階c:Arg（N^g−Tos）−Ψ［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β−
CHxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SEQ ID N
O:52 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Ψ［CH₂CH₂］−Gly−As
p（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）（SE
Q ID NO:51）（0.5mmol）を、短時間に１％アニソール
を加えた塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50
mLで洗い、濾過する。１％アニソールを加えた塩化メチ
レン中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで処理し、25
分かきまぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間
に３回洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）で短
時間に３回洗う。塩化メチレン中の１％ジイソプロピル
エチルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過すると
表題化合物を生ずる。

段階d:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Ψ［CH₂
CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn）−SEQ ID NO:53 Boc−Ala−アル（5mmol）をジメチルホルムアミド中
の１％酢酸溶液（10mL）に溶解する。Arg（N^g−Tos）Ψ
［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシ
ム樹脂）（NHBn）（SEQ ID NO:52）（0.50mmol）と水素
化シアノホウ素ナトリウム（150mg）を加える。２時間
振とうし、濾過する。ジメチルホルムアミド（3x20m
L）、塩化メチレン（3x20mL）で洗い、濾過すると表題
化合物を生ずる。

段階f:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Ψ
［CH₂CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu］（NHBn）−S
EQ ID NO:54 Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Ψ［CH₂C
H₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn）（SEQ ID NO:53）（0.5mmol）を塩化メチ
レン中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで25分間処理
する。塩化メチレン（3x20mL）、イソプロパノール（3x
20mL）、塩化メチレン（3x20mL）、塩化メチレン中の１
％ジイソプロピルエチルアミン（3x25mL）、及び塩化メ
チレン（25mL）で洗う。

段階h:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:50 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂C
H₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）（SEQ
ID NO:54）（269mg）をフッ化水素とアニソールに懸濁
する。０℃で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30％
酢酸水溶液で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合物
（232mg）を生じ、逆相HPLC（トリフルオロ酢酸水溶液
／アセトニトリル）によって精製すると、表題化合物を
生ずる。

上に実施例13で述べたものと同様な手順によって、以
下の化合物類を調製できる。

シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO₂H）］−A
rgΨ［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・
TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe
（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu
（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe
（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂CH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA; ＸがCOCH₂である場合の、式１の立体配位が制限され
たペプチド類は、当業者に調製できる。これらの化合物
類を調製するための一般的な合成手順は、反応経路Ｅに
記載されている。反応経路Ｅで、他に注意がなければ、
すべての置換基はすでに記載されたとおりである。

Z'＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔ＷはC₁〜C₁₀アシル又はサクシニ
ル〕 Z"＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔Ｗは水素又はC₁〜C₁₀アルキル、
−（CH₂）mC₆H₅、又は−（CH₂）pCO₂Hであり、ｍは１〜
３の整数であり、ｐは１〜４の整数であり、A₆、A₅、A₄
は結合〕反応経路Ｅは、ＸがCOCH₂である場合の式１化合物類
を調製するための一般的な合成手順を提供している。

段階ａで、構造（９）の適当なAsp（β−Chxl）−ア
ミノ酸アミドオキシム樹脂を、反応経路Ｄ、段階ｂです
でに述べたとおりに、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［C
OCH₂］−Gly−OH（49）と結合させると、構造（50）の
対応するＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly
−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生
ずる。

段階ｂで、構造（50）の適当なＮα−Boc−Arg（N^g−
Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸ア
ミドオキシム樹脂のＮ−Boc保護基を、反応経路Ａ、段
階ｆですでに述べたとおりに切り離すと、構造（51）の
対応するArg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β−C
hxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ずる。

段階ｃで、構造（51）の適当なArg（N^g−Tos）Ψ［CO
CH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシ
ム樹脂を、反応経路Ａ、段階ｋですでに述べたとおり
に、構造（16）の適当なＤ又はＬ−Ｎ−Boc−NHCHR−ア
ルデヒドと結合させると、構造（52）の対応するＮ−Bo
c−NHCHR−Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−
Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を
生ずる。

任意段階ｄで、構造（52）の適当なＮ−Boc−NHCHR−
Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂のＮ−Boc
−NHCHR−Ψ［CH₂NH］官能基を、反応経路Ａ、任意段階
ｌですでに述べたとおりにアルキル化すると、Z"がＷ−
A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アルキル、−（C
H₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは整数
１−３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄が結合で
ある場合の、構造（53）の対応するＮ−Boc−NHCHR−Ψ
［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−As
p（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を生ず
る。

段階ｅで、構造（52）の適当なＮ−Boc−NHCHR−Ψ
［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β
−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂、又はZ"がＷ−
A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アルキル、−（C
H₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中ｍは整数
１−３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄が結合で
ある場合の、構造（53）のＮ−Boc−NHCHR−Ψ［CH₂N
（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β
−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を、反応経路
Ａ、段階ｍですでに述べたとおりに環化すると、Z"がＷ
−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素、C₁−C₁₀アルキ
ル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、式中
ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、またA₆、A₅、及びA₄
が結合である場合の、構造（54）の対応するシクロ［NH
CHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−
Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

任意段階ｆで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが
水素であり、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、
構造（54）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］
−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）
−アミノ酸］アミドを、この技術で知られたとおりにア
シル化すると、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、ＷがC₁
−C₁₀アシル又はサクシニルであり、A₆、A₅、及びA₄が
結合である場合の、構造（55）の対応するシクロ［NHCH
R−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gl
y−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

更に、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水素であ
り、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造（5
4）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N
^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ
酸］アミドは、この技術で知られたとおりに標準的なペ
プチド化学によって、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、
Ｗが水素であり、またA₆、A₅、及びA₄の少なくとも一つ
がアミノ酸である場合の、構造（55）の対応するシクロ
［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COC
H₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドに転化
される。ペプチド側鎖A₆−A₅−A₄の末端アミノを、この
技術で知られたとおりにアシル化すると、Z'がＷ−A₆−
A₅−A₄−であって、ＷがC₁−C₁₀アシル又はサクシニル
であり、A₆、A₅、及びA₄の少なくとも一つがアミノ酸で
ある場合の、構造（55）の対応するシクロ［NHCHR−Ψ
［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−As
p（β−Chxl）−アミノ酸］アミドを生ずる。

段階ｇで、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗが水
素、C₁−C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅、又は−（CH₂）
_pCO₂Hであり、式中ｍは整数１−３、ｐは整数１−４、
であり、またA₆、A₅、及びA₄が結合である場合の、構造
（54）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg
（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミ
ノ酸］アミド、又はZ'がＷ−A₆−A₅−A₄−であって、Ｗ
が水素、C₁−C₁₀アシル又はサクシニルであり、A₆、
A₅、及びA₄の少なくとも一つがアミノ酸である場合の、
構造（55）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z'）］
−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）
−アミノ酸］アミド、の保護基を反応経路Ａ、段階ｏで
すでに述べたとおりに除去すると、構造（56）の対応す
るシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Ｚ）］−ArgΨ［COCH₂］
−Gly−Asp−アミノ酸］アミドを生ずる。

反応経路Ｅで使用される出発材料は、当業者に容易に
入手できる。

以下の実施例は、反応経路Ｅで述べた典型的な合成を
提示している。この実施例は例示的なものとしてのみ理
解されるべきで、いかなる形でも本発明の範囲を限定す
る意図のものではない。

実施例14 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−ArgΨ［COCH₂］−Gly−Asp−
δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:55 段階a:Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β
−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SEQ ID
NO:56 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）（1.0mmol）をベンゼン
（4mL）に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン（252mg,2.5mm
ol）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロロフォ
ルメート（136mg,1.0mmol）を加える。20分かきまぜ、
過剰量のジアゾメタン溶液（ニトロソメチルユリア8.7g
から予め調製し、０℃で水酸化カリウムペレット上で数
時間乾燥したもの）に徐々に加える。０℃で数時間かき
まぜ、フード内の水蒸気浴上で残留ベンゼンとジアゾメ
タンを除去する。残留ベンゼンを真空中で蒸発させる
と、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−CHN₂を生ずる。

Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−CHN₂を無水エチルエー
テル（5mL）に溶解し、ジオキサン中のやや過剰量の塩
酸で処理する。水蒸気浴上で、次に真空中で溶媒を蒸発
させると、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−CH₂Clを生ず
る。

Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−CH₂Cl（0.485mmol）、
ジメチルホルムアミド（40mL）及びヨウ化ナトリウム
（10g）を混合する。８時間還流させ、冷却し、塩化メ
チレン（40mL）を加える。濾過し、濾液を残留物まで蒸
発させる。塩化メチレン（20mL）と水（20mL）との間で
残留物を分配する。有機相を分離し、乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させると、Ｎα−Boc−Arg（N^g
−Tos）−CH₂Iを生ずる。

水素化ナトリウム（1g,0.21mmol）をテトラヒドロフ
ランに懸濁し、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却する。
ジベンジルマロネート（0.2mmol）を滴加する。陰イオ
ン形成が終るまで０℃でかきまぜ、Ｎα−Boc−Arg（N^g
−Tos）−CH₂I（0.21mmol）を加える。還流下に数時間
加熱し、冷却し、水（40mL）中に注ぐ。酢酸エチル（3x
60mL）で抽出し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸
発させると、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−CH₂CH（CO₂C
H₂Ph）_２を生ずる。

Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−CH₂CH（CO₂CH₂Ph）
_２（5.3mmol）と10％パラジウム／炭素（0.5g）を95％
エタノール（40mL）中で混合する。室温、大気圧で水素
添加する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、Ｎα
−Boc−Arg（N^g−Tos）−CH₂CH（CO₂H）_２を生ずる。

Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−CH₂CH（CO₂H）_２（0.2m
mol）をアセトニトリル（80mL）に懸濁し、酸化銅
（Ｉ）（1.5mg,0.01mmol）で処理する。還流下に７時間
加熱する。冷却し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。残留物をエチルエーテル（10mL）中に取り上げ、10
％塩酸（2x5mL）、水（5mL）及び塩水（5mL）で洗う。
乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、Ｎα
−Boc−Arg（N^g−Tos）−Ψ［COCH₂］−Glyを生ずる。

Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）
（10mmol）、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）−Ψ［COCH₂］
−Gly（5.3mmol）、ヒドロキシベンズトリアゾール（1.
65g,11mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.1g,11mmo
l）を混合する。塩化メチレン（20mL）中のジイソプロ
ピルエチルアミン（3.8mL）の溶液を加え、室温で数時
間かきまぜる。塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエ
チルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過すると表
題化合物を生ずる。

段階b:Arg（N^g−Tos）−Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β−C
hxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SEQ ID NO:
57 Boc−Arg（N^g−Tos）−Ψ［COCH₂］−Gly−Asp（β−
Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）（SEQ ID N
O:56）（0.5mmol）を、短時間に１％アニソールを加え
た塩化メチレン中の25％トリフルオロ酢酸溶液50mLで洗
い、濾過する。１％アニソールを加えた塩化メチレン中
の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mLで処理し、25分かき
まぜ、濾過する。塩化メチレン（50mL）で短時間に３回
洗い、濾過する。イソプロパノール（50mL）で短時間に
３回洗い、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソプロ
ピルエチルアミン溶液50mLで短時間に２回洗い、濾過す
ると表題化合物を生ずる。

段階c:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Ψ［COC
H₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹
脂）（NHBn）−SEQ ID NO:58 Boc−Ala−アル（5mmol）をジメチルホルムアミド中
の１％酢酸溶液（10mL）に溶解する。Arg（N^g−Tos）Ψ
［COCH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム
樹脂）（NHBn）（SEQ ID NO:57）（0.50mmol）と水素化
シアノホウ素ナトリウム（150mg）を加える。２時間振
とうし、濾過する。ジメチルホルムアミド（3x20mL）、
塩化メチレン（3x20mL）で洗い、溶媒を真空中で蒸発さ
せると表題化合物を生ずる。

段階e:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Ψ
［COCH₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）
−SEQ ID NO:59 Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）−Ψ［COCH₂］
−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（N
HBn）（SEQ ID NO:58）（5mmol）を塩化メチレン中の25
％トリフルオロ酢酸の溶液（25mL）で25分間処理する。
塩化メチレン（3x20mL）、イソプロパノール（3x20m
L）、塩化メチレン（20mL）、塩化メチレン中の１％ジ
イソプロピルエチルアミン（3x25mL）、及び塩化メチレ
ン（25mL）で洗う。

段階g:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−ArgΨ［COCH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:55 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［COC
H₂］−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］（NHBn）（SEQ
ID NO:59）（269mg）をフッ化水素とアニソールに懸濁
する。０℃で１時間かきまぜる。溶媒を蒸発させ、30％
酢酸水溶液で抽出する。凍結乾燥すると、表題化合物
（232mg）を生じ、逆相HPLC（トリフルオロ酢酸水溶液
／アセトニトリル）によって精製すると、表題化合物を
生ずる。

上に実施例14で述べたものと同様な手順によって、以
下の化合物類を調製できる。

シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［COCH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu
（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［COCH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe
（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−ArgΨ［COCH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu
（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂NH］−ArgΨ［COCH₂］−Gly
−Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TyrΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe
（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［COCH₂］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA。

ＸがCH₂Oである場合の、式１の立体配位が制限された
ペプチド類は、当業者に調製できる。これらの化合物類
を調製するための一般的な合成手順は、反応経路Ｆに記
載されている。反応経路Ｆで、他に注意がなければ、す
べての置換基はすでに記載されたとおりである。

Z'＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔ＷはC₁〜C₁₀アシル又はサクシニ
ル〕 Z"＝Ｗ−A₆−A₅−A₄〔Ｗは水素又はC₁〜C₁₀アルキル、
−（CH₂）mC₆H₅、又は−（CH₂）pCO₂Hであり、ｍは１〜
３の整数であり、ｐは１〜４の整数であり、A₆、A₅、A₄
は結合〕段階ＦはＸがCH₂Oである式１の化合物を製造するため
の一般合成手順を提供する。

段階ａにおいてＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH
₂O］−Gly（57）は構造式（９）の適当なAsp（β−Chx
l）−アミノ酸アミドオキシム樹脂とカップリングされ
て構造式（58）の対応するＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）
Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオ
キシム樹脂を反応経路Ｃ段階ｃに前に記載したように与
える。

段階ｂにおいて構造式（58）の適当なＮα−Boc−Arg
（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミ
ノ酸アミドオキシム樹脂のＮα−Boc保護基は解裂され
て反応経路Ａ段階ｆに前に記載したように構造式（59）
の対応するArg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−
Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を与える。

段階ｃにおいて構造式（59）の適当なArg（N^g−Tos）
Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオ
キシム樹脂は構造式（16）の適当なＤ又はＬ−Ｎ−Boc
−NHCHR−アルデヒドとカップリングされて反応経路Ａ
段階ｋに前に記載したように対応するＮ−Boc−NHCHR−
Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂を与える。

行う場合も有り得る段階ｄにおいて構造式（60）の適
当なＮ−Boc−NHCHR−Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ
［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキ
シム樹脂のＮ−Boc−NCHR−Ψ［CH₂NH］官能基はアルキ
ル化されて、反応経路Ａの行う場合も有り得る段階１に
おいて前に記載したように、構造式（61）の対応するＮ
−Boc−NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ
［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキ
シム樹脂を与えるが、ここでZ"はＷ−A₆−A₅−A₄−であ
り、ＷはC₁〜C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅又は−（C
H₂）_pCO₂Hであり、ｍは１〜３の整数であり、ｐは１〜
４の整数であり、A₆、A₅、及びA₄は結合である。

段階ｅにおいて構造式（60）の適当なＮ−Boc−NHCHR
−Ψ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp
（β−Chxl）−アミノ酸アミドオキシム樹脂又は構造式
（61）のＮ−Boc−NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g
−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸
アミドオキシム樹脂であって、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−で
あり、ＷがC₁〜C₁₀アルキル、−（CH₂）_mC₆H₅又は−（C
H₂）_pCO₂Hであり、ｍが整数１〜３であり、ｐが整数１
〜４であり、A₆、A₅及びA₄が結合であるものは、反応経
路Ａ段階ｍに記載したように環化されて、構造式（62）
の対応するシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g
−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ
酸］アミドであって、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であり、Ｗ
が水素C₁〜C₁₀アルキル、−（CH₂）mC₆H₅又は−（CH₂）
_pCO₂Hであり、ｍが１〜３の整数であり、ｐが１〜４の
整数であり、A₆、A₅及びA₄が結合であるものが与えられ
る。行う場合も有り得る段階ｆにおいて、構造式（62）
のシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）
Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミド
であって、Z"がＷ−A₆−A₅−A₄−であり、Ｗが水素であ
り、A₆、A₅及びA₄が結合であるものは、この分野で知ら
れるようにアシル化されて、構造式（63）の対応するシ
クロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［C
H₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドであ
って、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄−であり、ＷがC₁〜C₁₀アシ
ルであるか又はサクシニルであり、A₆、A₅及びA₄は結合
であるものを与える。

更に構造式（62）の適当なシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N
（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−
Chxl）−アミノ酸］アミドであって、Z"がＷ−A₆−A₅−
A₄−であり、Ｗが水素であり、A₆、A₅及びA₄が結合であ
るものは、この分野で知られるように、標準のペプチド
化学によって、構造式（63）の対応するシクロ［NHCHR
−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly
−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドであって、Z'が
Ｗ−A₆−A₅−A₄−であり、Ｗが水素でありA₆、A₅及びA₄
の少なくとも一つがアミノ酸であるものに変換され得
る。ペプチド側鎖A₆−A₅−A₄−の末端アミノは次にこの
分野で知られるようにアシル化され、対応する構造式
（63）のシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−
Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］
アミドであって、Z'がＷ−A₆−A₅−A₄−であり、ＷがC₁
〜C₁₀アシル又はサクシニルであり、A₆、A₅及びA₄の少
なくとも一つがアミノ酸であるものを与える。

段階ｇにおいて構造式（62）の適当なシクロ［NHCHR
−Ψ［CH₂N（Z"）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly
−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドであって、Z"が
Ｗ−A₆−A₅−A₄−であり、Ｗが水素、C₁〜C₁₀アルキ
ル、−（CH₂）_mC₆H₅又は−（CH₂）_pCO₂Hであり、ｍが１
〜３の整数であり、ｐが１〜４の整数であり、A₆、A₅及
びA₄が結合であるもの、又は構造式（63）の適当な［NH
CHR−Ψ［CH₂N（Z'）］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−G
ly−Asp（β−Chxl）−アミノ酸］アミドであって、Z'
がＷ−A₆−A₅−A₄−であり、Ｗが水素、C₁〜C₁₀アシル
又はサクシニルであり、A₆、A₅及びA₄の少なくとも一つ
がアミノ酸であるものの保護基は、前の反応経路Ａ段階
ｏに記載したように除去されて、構造式（64）の対応す
るシクロ［NHCHR−Ψ［CH₂N（Ｚ）］−ArgΨ［CH₂O］−
Gly−Asp）−アミノ酸］アミドを与える。

反応経路Ｆで使用するための出発物質は当業者に容易
に入手できる。

次の実施例は上の反応経路Ｆに記載される典型的な合
成を与える。この実施例は例示のみのものと理解される
べきでありいかなることがあっても本発明の範囲を制限
する意図ではない。

実施例15 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂O］−Gly−Asp−
δ−Glu］−（NHBn）・CF₃CO₂H;SEQ ID NO:60 段階a:Nα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SEQ
ID NO:61 無水テトラヒドロフラン（80ml）中にＮα−Boc−N^g
−Tosアルギニン（10g）を懸濁し０〜５℃に冷却する。
一度に1,1'−カルボニルジイミダゾール（3.61g）を加
え、20分間攪拌を続ける。ドライアイス／アセトン浴中
に浸漬して温度を−20℃〜−30℃に維持する。滴下によ
り45分かけて水素化リチウムアルミニウムの懸濁液（80
mlのテトラヒドロフラン中の1.8g）を加える。−20℃で
更に30分間攪拌し−10℃で2N塩酸（63ml）の滴下で停止
させる。濾過して真空で溶媒を蒸発させ、Ｎα−Boc−N
^g−Tos−アルギニンを与える。

アセトン（500ml）中にＮα−Boc−N^g−Tos−アルギ
ニン（70.5mmol）を溶解し、炭酸カリウム（10.7g、77.
6mmol）、ヨウ化カリウム（1.17g、7.05mmol）及びブロ
モ酢酸エチル（77.6mmol）で処理する。数時間還流し、
冷却し、濾過し、真空で溶媒を蒸発させる。フラッシュ
クロマトグラフィーで精製しＮα−Boc−Arg（N^g−To
s）Ψ［CH₂O］−Gly（OEt）を与える。

メタノール（40ml）中にＮα−Boc−Arg（N^g−Tos）
Ψ［CH₂O］−Gly（OEt）（20mmol）を溶解する。1N水酸
化リチウム（25ml、20mmol）を加えアルゴン雰囲気下で
3.5時間攪拌する。1N塩酸（25ml）で酸性にし、塩化ナ
トリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出する（3x25m
l）。有機層を一緒にし、MgSO₄で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させ、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly
を与える。

Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）
（10mmol）、Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−G
ly（5.3mmol）、ヒドロキシベンズトリアゾール（1.65
g、11mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.1g、11mmol）を混
合する。塩化メチレン（20ml）中のジイソプロピルエチ
ルアミン（3.8ml）の溶液を加え、室温で数時間攪拌す
る。塩化メチレン中の１％のジイソプロピルエチルアミ
ンの溶液50mlで２回手短に洗浄し、濾過して表題化合物
を得る。

段階b:Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chx
l）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）−SEQ ID NO:62 Ｎα−Boc−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−Gly−Asp
（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHBn）（SEQ
ID NO:61）（2mmol）を１％アニソールを有する塩化メ
チレン中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mlで手短に洗
浄し濾過する。１％のアニソールを有する塩化メチレン
中の25％トリフルオロ酢酸の溶液50mlで処理し、25分間
攪拌し、濾過する。塩化メチレン50mlで３回手短に洗浄
し、濾過する。イソプロパノール50mlで３回手短に洗浄
し、濾過する。塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエ
チルアミンの溶液50mlで２回手短に洗浄し、濾過し、表
題化合物を与える。

段階c:Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（（N^g−Tos）Ψ［CH₂
O］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）
（NHBn）−SEQ ID NO:63 ジメチルホルムアミド（10ml）１％酢酸の溶液中にBo
c−Ala−アール（5mmol）を溶解する。Arg（N^g−Tos）
Ψ［CH₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシ
ム樹脂）（NHBn）（SEQ ID NO:62）（0.5mmol）及びナ
トリウムシアノシアノボロハイドライト（150mg）を加
える。２時間振盪し、濾過する。ジメチルホルムアミド
（3x20ml）で洗浄し、塩化メチレン（3x20ml）で洗浄
し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。

段階e:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH
₂O］−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］−（NHBn）−S
EQ ID NO:64 Boc−AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］−G
ly−Asp（β−Chxl）−Glu（δ−オキシム樹脂）（NHB
n）（SEQ ID NO:63）（5mmol）を塩化メチレン（25ml）
中の25％トリフルオロ酢酸で25分間処理する。塩化メチ
レン（3x20ml）、イソプロパノール（20ml）、塩化メチ
レン（20ml）、塩化メチレン中の１％ジイソプロピルエ
チルアミン（2x25ml）及び塩化メチレン（25ml）で洗浄
する。

ジメチルホルムアミド中の１％酢酸の溶液中に懸濁し
２日間振盪する。濾過してジメチルホルムアミドで洗浄
する。真空で溶媒を蒸発させ、残留油を酢酸中に溶解す
る。凍結乾燥し表題化合物を得る。

段階g:シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂O］−Gly−
Asp−δ−Glu］−（NHBn）・CF₃CO₂H−SEQ ID NO:60 シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg（N^g−Tos）Ψ［CH₂O］
−Gly−Asp（β−Chxl）−δ−Glu］−（NHBn）（SEQ I
D NO:64）（269mg）をフッ化水素及びアニソール中に懸
濁する。０℃で１時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、30％
酢酸中に抽出する。凍結乾燥して表題化合物（232mg）
を与え、そして逆相−HPLC（水性トリフルオロ酢酸／ア
セトニトリル）で精製し、表題化合物を得る。

上記実施例15に記載と類似の手順によって、次の化合
物を製造できる。

シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂O］−Gly−
Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（N
HBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H］−ArgΨ
［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂O］−Gly−
Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO₂H］
−ArgΨ［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe（NH₂）・
TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TryΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂O］−Gly−
Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TryΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO₂H］
−ArgΨ［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）
・TFA; シクロ［Ｄ−TryΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TryΨ［CH₂N−Gly−Asp−Ac］−ArgΨ
［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Leu（NHBn）・TFA; シクロ［Ｄ−TryΨ［CH₂NH］−ArgΨ［CH₂O］−Gly−
Asp−δ−Glu］−Asp（NH₂）・TFA; シクロ［Ｄ−TryΨ［CH₂N（Ｃ（Ｏ）（CH₂）₂CO
₂H）］−ArgΨ［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Phe（N
H₂）・TFA; シクロ［Ｄ−PheΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO₂H）］−ArgΨ
［CH₂O］−Gly−Asp−δ−Glu］−Trp（NH₂）・TFA; 本発明のペプチド類似体の抗血小板投与量は、患者、
処置される血栓症的症状のひどさ、及び選択されるペプ
チド類似体に依存して、１日当たり患者体重kg当たり0.
2ミリグラム（mg/kg/d）ないし250mg/kg/dである。特定
の患者に対する適した投与量は容易に決定出来る。好ま
しくは、毎日１〜４回、典型的には投与あたり5mgから1
00mgの活性化合物が投与される。

抗血小板治療法は心筋梗塞及び脳卒中の再発の防止に
対し、並びに血小板凝集と関連する他の病気の症状に対
し有効性が示される。この分野の経験を有するものは抗
凝固及び抗血小板治療法を必要とする状況が何であるか
を容易に知ることが出来る。本明細書で使用される患者
と言う用語はヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウマ、ウ
シ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスなど
の哺乳類を意味する。

ペプチド誘導体の幾つかは経口投与後に腸を通過して
も生延び得るが、出願人は非経口投与、例えば皮下、静
脈内、筋肉内又は腹腔内投与、デポー注射製剤による投
与、移植製剤による投与、鼻、喉、及び気管支などの粘
膜への適用、例えばスプレー又は粉末形に於て本発明の
ペプチド誘導体を含有するエロゾル缶中による投与、又
は経皮的投与が好ましいと考えている。

非経口投与のためには化合物は界面活性剤や他の製剤
的に受け入れられる補助薬の存在下又は非存在下の水や
油のような滅菌液であり得る製剤担体とともに生理学的
に受け入れられる希釈液中の化合物の溶液又は懸濁液の
注射可能用量として投与されてもよい。これらの製剤に
使うことのできる油の例は石油、動物、植物又は合成由
来の、例えば、ピーナツ油、大豆油、及び鉱物油であ
る。一般に、水、食塩水、水性デキストロース及び関連
した糖液類、エタノール類及びプロピレングリコールや
ポリエチレングリコールのようなグリコール類が液体担
体として、特に注射可能溶液として望ましい。

化合物は、デポ−注射製剤、又は移植製剤の形で投与
することができ、それらは活性成分を徐々に放出させる
ように処方することができる。活性成分をペレットまた
は小さい円柱に圧縮することができ、そして皮下又は筋
肉内にデポ−製剤又は移植剤として注入することができ
る。移植剤には生物が分解可能な重合体又は合成シリコ
ン類、例えば、ダウ−コーニング社（Dow−Corning,Cor
poration）製シリコンゴムであるシラスチックのような
不活性物質を用いてもよい。

本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好
ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノ
ールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使
用して、またその他の付形剤を伴って、又は伴わずに、
単に投与化合物の溶液をつくることによって達成でき
る。局所投与は、貯水（レザボア）又は多孔膜型の、又
は固体基材変型のパッチを使用して達成するのが好まし
い。

いくつかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,
951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,8
94号に記載されている。これらのデバイスは一般に、そ
の表面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなし
ている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれ
た、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液（レザボ
ア）層を含有している。その代わりに、透過性接着剤層
全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有
することができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又
はミクロカプセルから、膜を通して受容者の皮膚又は粘
膜に接触している活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ば
れる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の
制御された予め決められた速さの流れが受容者に投与さ
れる。ミクロカプセルの場合、カプセル化剤は膜として
も機能しうる。

本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイス
では、製薬活性化合物は基材の中に含有され、ここから
化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれ
る。基材は、拡散又は微小多孔質流を通じて、化合物の
放出に対して透過性である。放出は速度調節的である。
膜を必要としないこのような系は、米国特許第3,921,63
6号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれら
の系で可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性
の時に生ずる。製薬上有効な化合物は基材自体の中に溶
解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、薬
剤として有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運
ばれる時に生ずる。

本発明の化合物の抗血栓及び抗血小板凝集剤として作
用する効果は標準の技術で認められた試験で実証でき
る。出願人は、表１の代表的化合物の関連する活性を、
実施例16に概略を記載した手順で測定し、その結果を表
IIに記載した。

実施例16 抗血小板及び抗血栓活性の測定実験動物ハルランスプラーグ−ドウレイインコーポレイテッ
ド（Harlan Sprague−Dawley,Inc.インジアナ州46229イ
ンジアナポリス）から購入した雄のスプラーグ−ドウレ
イラット（300〜400g）をこれらの試験に使用した。

血液のサンプリング血液試料は3.8％のクエン酸三ナトリウム（1:10、v:
v）を含有するプラスチック製の注射器中に抜出され
た。血漿は2000×ｇで10分間遠心させることによって調
製した。インビトロ（in vitro）試験のための静脈血を
健康な薬剤を与えていない雄のボランティアから集め
た。

凝固検定デードダイアゴニスティックインコーポレイテッド
（Dade diagonistics,Inc.,ブエルトリコ00602アグア
ダ）の方法及び試薬を使用して活性化パーシャルトロン
ボプラスチン時間（partial thromboplastin time）（a
PTT）測定を実施した。トロンビン凝固時間を30秒間0.1
mlの0.1Mトリス緩衝液pH7.5とともに、ラット血漿0.1ml
を37℃で培養することによって測定した。凝固はウシト
ロンビン（bovine thrombin）（ミズリー州63178セント
ルイスのシグマダイアゴニステイック製（Sigma Diag
nostics）溶液（12NIH単位/ml）0.1mlで開始した。全て
の凝固時間をMLAインコーポレイテッド製（MLA,Inc.ニ
ューヨーク州10570プリーザントビル）のMLAエレクトラ
750を使用して半自動的に測定した。凝固時間を２倍に
するのに必要な濃度（ID₂）を単純線形回帰分析を使用
して計算した。

インビトロでの血小板の凝固ヒトの血小板に富んだ血漿（PRP）を室温で200x gで1
0分間遠心することによって製造した。血小板の少ない
血漿（PPP）は200x gで10分間遠心することによって調
製した。PRPをプラスチック実験器具のみに暴露した。
全ての実験は血液採取３時間内で完了した。血小板の凝
固はクロノ−ログデュアルチャンネルアグレゴメーター
（Chrono−log dual Channel aggregometer）（ペンシ
ルバニア州19083ハーバースタウンのクロノ−ログコー
ポレーション（Chrono−log Corporation.）製）を使用
して分光光度計で測定した。100％の光透過をオートロ
ガスPPPで定義した。光透過における最大変化をADP（１
μｍ）又はトロンビンの添加に続いてPRPから測定し
た。トロンビン（0.2〜2.0単位/ml）で誘発した血小板
凝集は濃度依存性であり、半最大濃度（half−maximal
concentration）を抑制試験に使用した。MDL102,530をP
RP（0.45ml）と共に30秒間培養してからADP又はトロン
ビンを添加した。合計容量0.5mlで凝固を測定した。対
照値と比較されたときに抑制応答は抑制％として表現さ
れた。凝固の50％抑制を生じる濃度IC₅₀を単純線形回帰
によって計算した。

ヒト血小板の調製血管に針を刺して、ヒトの血液を、抗凝固剤としてア
シッド・シトレート・デキストロースの1/10容量を含有
する試験管中に集めた。血小板に富んだ血漿は室温で50
0gで10分間血液の遠心分離によって調製した。血小板に
富んだ血漿は傾斜しそしてアシッド・シトレート・デキ
ストロースの1/10容量を加え、続いて室温で10分間1000
gで遠心し、血小板を沈殿させた。血小板を、0.35％ウ
シ血清アルブニンを含有する2mlの修正タイロード緩衝
液（2MNaCl、0.5Mデキストロース、0.2M NaHCO₃、0.1M
KCl、0.1M MgCl₂、0.1M NaH₂PO₄及び0.1M HEPES、pH7.
3）中に懸濁し、そしてタイロード緩衝液で平衡にさせ
たセファロース2B（Sepharose 2B,ファルマシア製）の5
0mlカラム中で濾過した。最後に血小板を自動化ヘマト
ロジーアナライザー中で計数した。

麻酔を懸けたイヌ中での生体内での血小板凝集胸を開いた麻酔をかけたイヌ中で左の前部下向冠状動
脈（LAD）血液流、動脈血圧、心博度数及びEKGを記録し
た。臨界的な狭窄症多びLADの内皮損傷の存在下で、LAD
の冠状動脈の流は０に近いところまでゆっくりとした漸
進的な減少を示し、続いてサイクリックフローリダクシ
ョン（CFR）と呼ばれている突然の対照水準への戻りを
示した。サイクリックフローリダクションは血小板の血
栓形成に続いてそれが消失することによって生じること
が知られている。これらの化合物の抗血栓活性は、CFR
を廃止する能力によってこのモデルで評価された。

フィブリノーゲンヨード化ヒトの低溶解度フィブリノーゲン（Kabi）を、前に記
載したように造った（リピンスカ（Lipinska）等、197
4）。¹²⁵I標識のためにはフィブリノーゲン（1mg）を３
つのヨードビーズ（ピアースケミカルカンパニー Pier
ce Chemical Co.製）及び1mCiのNa¹²⁵Iと共に15分間培
養しその後¹²⁵IフィブリノーゲンはPD−10カラム（ファ
ルマシア製）を通じる濾過によって放射性の無いものか
ら分離された。比活性は１〜5x10¹⁷CPM/molフィブリノ
ーゲンであった。

フィブリノーゲン結合検定人血小板へのフィブリノーゲンの結合をプローとギン
スベルグ（1981）により記載されるように実施した。結
合検定は、容量で0.2ml、１−２×10⁷血小板、0.1μM
¹²⁵I−フィブリノーゲン、2mM CaCl₂、及び刺激剤とし
て0.1U/mlのトロンビン又は種々の濃度の活性ペプチド
を含有した。培養を1.2mlのエッペンドルフミクロ遠心
管中で室温で30分間実施し、次に二重の75μｌのアリコ
ートを、１％牛血清アルブミンを含有しているタイロー
ド緩衝液中の20％蔗糖0.4ml上にかけ、そして血小板を
ベックマンミクロ遠心分離機中で10,000g×５分遠心す
ることによって沈降させた。遠心管の先端を切断し、結
合している¹²⁵I−フィブリノーゲンをガンマ計数管（LK
B/ファルマシア製）で測定した。活性剤を除いた培養
で、非特異的に結合した放射能を測定したが、これらの
値はトロンビン活性化で得たものの１〜５％であった。

GP II b III a酵素とリンクした免疫検定リピンスカ等、J.Lab.Clin.Med.,84,509−516（197
4）（human、KABI）によって記載されるように製造され
た低溶解度フィブリノーゲンを、イミュノロン２−96ウ
ェルのプレート上で５μg/ウェルで固定した（ウェルに
結合させるために４゜で一夜培養）。ウェルを緩衝液Ａ
（20nMトリス−HCl、pH7.5、2mM CaCl₂、120mM CaCl、
及び0.02％NaN₃）中の0.5％牛血清アルブミンで２時間
室温でブロックした。その後の全ての段階は、室温で行
った。ウェルを緩衝液Ａプラス0.5％ツイーン20（バイ
オラド製）で３回洗浄した。精製したGP II b III a
（２μg/ウェル）プラス示された濃度で補充された合成
ペプチドを固定フィブリノーゲンと共に90〜120分一緒
に培養した。ウェルを上記の様に洗浄し、次に抗GP II
b III aモノクローナル抗体、CD41aを各ウェルに加え、
60分培養した。更に３回洗浄後、羊抗マウス西洋山葵パ
ーオキシダーゼ（goat anti−mouse horseradish perox
idase）のコンジュゲートを各ウェルに加えた（60
分）。ウェルを緩衝液Ａプラス洗剤で３回洗浄し、次に
洗剤なしの緩衝液Ａで２回洗浄した。パーオキシダーゼ
の基質の3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン（キルケ
ガードアンドペリーラボラトリーズ，インコーポレーテ
ッド製）を発色の為にウェルに加えた。反応を0.3N H₂S
O₄で停止させ、ミクロレートリーダーを用いて吸光度を
450mnで測定した（マルチスキャンII、フロータイター
テク製）。

GP II b III a精製最終のゲル精製段階を、セファクリルＳ−300の代り
にHW55寸法排除カラム（ウォータース、アドバンストプ
ロテインピュリフィケーションシステム製）で実施した
ことを除いて、フィッツゲラルド等によりAnal.Bioche
m.,151,169−177（1985）により記載されるように、人
血小板からGP II b III aを精製した。SDSポリアクリル
アミドゲル電気泳動によって評価される90％より高い純
度の蛋白質を小分画で−80℃で貯蔵した。

配列リスト（１）一般情報（ｉ）出願人：ハルベソン，スコットエルビトンテ
ィ，アランジェー（ii）発明の名称：抗血小板剤としての立体配位が制
限されたぺプチド類似体（iii）配列数:64 （iv）連絡先（Ａ）宛先：マリオンメレルダウインコー
ポレーテッド（Ｂ）街:2110イーストガルブレイスロード（Ｃ）市：シンシナチピーオーボックス156300 （Ｄ）州：オハイオ（Ｅ）国：アメリカ合衆国（Ｆ）郵便番号:45215−6300 （ｖ）コンピューター読取り形式（Ａ）媒体タイプ：フロッピーディスク（Ｂ）コンピューター:IBM PC互換型（Ｃ） OS:PC−DOS/MS−DOS （Ｄ）ソフトウエア:Patentln Release ＃1.0,Ve
r.＃1.25 （vi）現在の出願データ（Ａ）出願番号:US （Ｂ）出願日：（Ｃ）分類：（viii）弁理士／代理人情報（Ａ）名前：ネスビット，ステファンエル（Ｂ）登録番号:28,981 （Ｃ）参照／ドケット番号:M01621 US （ix）テレコミニュケーション情報（Ａ）電話：（513）948−7965 （Ｂ） FAX:（513）948−7961 （Ｃ）テレックス:214320 （２）SEQ ID NO:1に関する情報（ｉ）配列の特徴（Ａ）長さ:5個のアミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：環状（ii）配列の種類（MOLECULE TYPE）：ペプチド（xi）配列（SEQUENCE DESCRIPTION）:SEQ ID NO:1: （２）SEQ ID NO:2に関する情報（ｉ）配列の特徴（Ａ）長さ:4個のアミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類（MOLECULE TYPE）：ペプチド（xi）配列（SEQUENCE DESCRIPTION）:SEQ ID NO:2: （２）SEQ ID NO:3に関する情報（ｉ）配列の特徴（Ａ）長さ:4個のアミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類（MOLECULE TYPE）：ペプチド（xi）配列（SEQUENCE DESCRIPTION）:SEQ ID NO:3: （２）SEQ ID NO:4に関する情報（ｉ）配列の特徴（Ａ）長さ:5個のアミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類（MOLECULE TYPE）：ペプチド（xi）配列（SEQUENCE DESCRIPTION）:SEQ ID NO:4: （２）SEQ ID NO:5に関する情報（ｉ）配列の特徴（Ａ）長さ:5個のアミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ii）配列の種類（MOLECULE TYPE）：ペプチド（xi）配列（SEQUENCE DESCRIPTION）:SEQ ID NO:5: （２）SEQ ID NO:6に関する情報（ｉ）配列の特徴（Ａ）長さ:5個のアミノ酸（Ｂ）種類：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：環状（ii）配列の種類（MOLECULE TYPE）：ペプチド（xi）配列（SEQUENCE DESCRIPTION）:SEQ ID NO:6: （２）SEQ 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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 7/02 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者ビトンティ．アランジェイ. アメリカ合衆国 45039 オハイオ州メインビルマリナーブレーン 8204 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 5/06 - 7/06 A61K 38/00 - 38/08 A61P 7/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中、Ｙは、断片−A₁−A₂−A₃−NR₁R₂であり、ここでA₁は結
合であるか又はSer、Asp、Met、Trp、Phe、又はAlaから
なる群から選択されるアミノ酸であり、A₂は結合である
か又はPro、Nle、Met、Leu、Asn、Asp、Val、Arg、又は
Leuからなる群から選択されるアミノ酸であり、A₃は結
合であるか又はAla、Asp、Pro、又はAsnからなる群から
選択されるアミノ酸であり、R₁とR₂はそれぞれ独立に水
素、C₁〜C₁₀アルキル、ベンジル、インドリル、ピリジ
ニル、又は、１〜３個のCl、Br、NO₂、NH₂、OH、又はOC
H₃からなる群から選択される置換基で置換されることも
あり得るフェニルであり、Ｚは、断片Ｗ−A₆−A₅−A₄−であり、ここで、A₄は結合
であるか又はGly又はβAlaからなる群から選択されるア
ミノ酸であり、A₅は結合であるか又はArg、Lys、Thr、I
le、Leu、Phe、Asp、Asn又はValからなる群から選択さ
れるアミノ酸であり、A₆は結合であるか又はVal、Lys、
Arg、Asp、Asn又はAlaからなる群から選択されるアミノ
酸であり、Ｗは水素、サクシニル、C₁〜C₁₀アシル、C₁
〜C₁₀アルキル、ｍが１〜３の整数である−（CH₂）mC₆H
₅、又はｐが１〜４の整数である−（CH₂）pCO₂Hであ
り、Ｘは、CONH、CH₂NH、COCH₂、CH₂CH₂、−CH₂O−、又は−
CH＝CH−であり、Ｒは、水素、C₁〜C₁₀アルキル、ベンジル、インドリ
ル、ナフチル、チエニル、ｐ−HO−ベンジル、ｐ−NO₂
−ベンジル、ｐ−Cl−ベンジル、及びｐ−NH₂−ベンジ
ルであり、ｎは、１〜３の整数であるが、但し、 A₆、A₅、及びA₄のうちのいずれかがアミノ酸であるとき
は、ＷはC₁〜C₁₀アルキル、−（CH₂）mC₆H₅、又は−（C
H₂）pCO₂Hではないことを条件とする。〕の化合物、及
び製薬上受け入れられるその塩。
【請求項２】ＸがCONH、COCH₂、又はCH₂CH₂である請求
項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｙがベンジルアミン又はAsp−NH₂である請
求項１に記載の化合物。
【請求項４】ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】ＲがCH₃、ベンジル、又はｐ−OH−ベンジ
ルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】Ｚが、サクシニル、−（CH₂）₃CO₂H、又は
CH₃CO−Asp−Glyである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】ＸがCONH、COCH₂、又はCH₂CH₂であり、Ｙ
がベンジルアミン又はAsp−NH₂であり、ｎが２であり、
ＲがCH₃、ベンジル、又はｐ−OH−ベンジルであり、そ
してＺが、サクシニル、−（CH₂）₃CO₂H、又はCH₃CO−A
sp−Glyである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】シクロ［AlaΨ［CH₂NH］−Arg−Gly−Asp
−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂Hである請求項１に記載の
化合物。
【請求項９】シクロ［AlaΨ［CH₂N（CO（CH₂）₂CO₂H］
−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂Hである
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃Ph）］
−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂Hである
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】シクロ［AlaΨ［CH₂N（（CH₂）₃CO
₂H）］−Arg−Gly−Asp−δ−Glu］（NHBn）・CF₃CO₂H
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】請求項１〜11のいずれか一に記載の化合
物を含む、血栓症の症状の処置用医薬。