JP3382785B2 - ポリこはく酸イミドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、化粧品、
香粧品等の中間体として有用なポリこはく酸イミドの製
造方法に関する。より具体的には、アスパラギン酸塩を
特定の有機溶剤中で脱水縮合し、高分子量のポリこはく
酸イミドを製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、ポリアミノ酸類はタンパク質の
モデル化合物として、医学、生化学の分野で頻繁に用い
られる。ポリこはく酸イミドは、環境に適合する水溶性
ポリマーとして有用であるポリアスパラギン酸合成の前
駆体でもある。また特公昭４８−２０６３８号公報に
は、ポリこはく酸イミドを中間体として、薬学的に有用
なポリ−（アスパラギン酸）−ヒドロキシアルキルアミ
ドを合成する技術が開示されている。

【０００３】有機溶剤中でポリこはく酸イミドを製造す
る方法としては、例えば、イオン交換樹脂を触媒として
用い、アスパラギン酸を高沸点有機溶剤中で２００〜２
３０℃で脱水縮合する方法が、米国特許第４３６３７９
７号に記載されている。具体的には、例えば、アスパラ
ギン酸と、触媒としてのイオン交換樹脂（商品名アンバ
ーライト）と、高沸点溶剤としてのジフェニルエーテル
とを容器内に装入し、２３０〜２４０℃まで徐々に昇温
すると２００℃で脱水縮合が始まり、更に２３０〜２４
０℃で２〜３時間反応させ、その後、冷却、濾過してイ
オン交換樹脂とポリこはく酸イミドを回収し、イオン交
換樹脂を濾別する処理等を行なってポリこはく酸イミド
を得る方法等が記載されている。

【０００４】また、原料としてアスパラギン酸無水物の
塩酸塩を用いてポリこはく酸イミドを製造する方法が、
特公昭５２−８８７３号公報に記載されている。具体的
には、例えば、Ｌ−アスパラギン酸無水物の塩酸塩を、
不活性有機溶剤であるキシレンに懸濁させ、還流下で加
熱し、冷却、濾過する方法等が記載されている。

【０００５】また、特開平７−１９６７９６号公報に
は、原料としてアスパラギン酸等を用い、ｏ−クレゾー
ル等の溶媒中で硫酸等の酸系触媒の存在下、ポリこはく
酸イミドを製造する方法が記載されている。また、特開
平６−２５６５０４号公報には、原料としてアスパラギ
ン酸等を用い、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン等の溶媒中で、ポリこはく酸イミドを製造
する方法が記載されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかし、米国特許第４
３６３７９７号に記載の方法で得られるポリこはく酸イ
ミドの重量平均分子量は１万程度と低く、高分子量のポ
リこはく酸イミドは得られていない。また、ポリこはく
酸イミドとイオン交換樹脂との分離等の処理が必要なの
で、製造工程が複雑になり、工業化に適さない。また、
反応系の温度が比較的高いので樹脂等の劣化、変性、変
色等を伴うおそれがある。

【０００７】同様に、特公昭５２−８８７３号公報に記
載の方法で得られるポリこはく酸イミドの重量平均分子
量も１万程度と低く、更にポリマー中に未反応の原料も
かなり混入しており単離収率が低い。また同様に、特開
平７−１９６７９６号公報や特開平６−２５６５０４号
公報に記載の方法で得られるポリこはく酸イミドの分子
量も低く、高分子量のポリこはく酸イミドは得られてい
ない。

【０００８】本発明の目的は、上述の従来技術の課題を
解決し、高分子量のポリこはく酸イミドを簡易な工程に
より良好に製造できる工業化に適したポリこはく酸イミ
ドの製造方法を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、高分子量
のポリこはく酸イミドを得る為に鋭意検討した結果、ア
スパラギン酸塩を非プロトン性極性有機溶剤中で脱水縮
合することにより、重量平均分子量が約３万以上のポリ
こはく酸イミドを工業的に容易に得ることが可能となる
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち本発明は、アスパラギン酸塩を、
非プロトン性極性有機溶剤を含む溶剤中で脱水縮合する
ことを特徴とするポリこはく酸イミドの製造方法であ
る。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明の好適な態様につい
て説明する。

【００１２】本発明においては、原料としてアスパラギ
ン酸塩を用いる。このアスパラギン酸塩は、Ｌ体、Ｄ
体、ＤＬ体のいずれでもよい。アスパラギン酸塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。特
に、塩酸塩が好ましい。例えばアスパラギン酸塩酸塩
は、アスパラギン酸に塩酸水（通常は３５％塩酸水）又
は塩酸ガスを反応させて得られる。また例えばアスパラ
ギン酸臭化水素酸塩は、アスパラギン酸に臭化水素酸溶
液（通常は４７％臭化水素酸溶液）を反応させて得られ
る。

【００１３】また本発明において、原料としてアスパラ
ギン酸塩を用いる場合は、予め合成されたアスパラギン
酸塩等を有機溶剤中に投入して脱水縮合してもよいし、
アスパラギン酸と塩酸水又は臭化水素酸溶液等を有機溶
剤中に投入して塩を形成すると共に脱水縮合してもよ
い。この塩酸水、塩酸ガス又は臭化水素酸溶液は、アス
パラギン酸に対して０．８〜３．０当量の範囲で使用す
ることが望ましい。この使用量が０．８当量以上である
と、ポリこはく酸イミドの分子量を高くする上でより好
ましい。また、この使用量が３．０当量以下であること
は経済的に有利である。

【００１４】本発明において、原料としてアスパラギン
酸塩を用い、非プロトン性極性有機溶剤（及び必要に応
じてフェノール類有機溶剤）を含む溶剤中で脱水縮合す
る。

【００１５】アスパラギン酸塩に用いる非プロトン性極
性有機溶剤としては、水より高い沸点を有するものが望
ましく、従来より公知の各種非プロトン性極性有機溶剤
を制限無く使用できる。例えば、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチ
ルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の非プロトン性極性有
機溶剤や、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホ
ラン、ジメチルスルホン等の脂肪族含硫有機溶剤である
非プロトン性極性有機溶剤が、得られるポリこはく酸イ
ミドに対して溶解性が高いので、反応初期は懸濁状態で
あるが、やがて溶解状態を経てポリマー化が良好に進行
する等の点から好ましい。

【００１６】

【００１７】アスパラギン酸塩に必要に応じて用いるフ
ェノール類有機溶剤としては、フェノール、クレゾール
（一般に工業的に得られるｏ、ｍ、ｐの混合物）、ｏ−
クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、キシレ
ノール等が望ましい。

【００１８】以上の非プロトン性極性有機溶剤、フェノ
ール類有機溶剤は、単独で用いても良いし、２種類以上
を混合しても良い。さらに、共沸脱水を促進させるため
に他の有機溶剤を１種類以上混合して用いてもよい。ま
た、有機溶剤は、水と分液するものでもしないものでも
よい。

【００１９】共沸脱水を促進させるために使用する他の
有機溶剤としては、具体的には、メシチレン、ナフタレ
ン、ジエチルベンゼン、ドデシルベンゼン等の芳香族炭
化水素；ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳
香族ハロゲン化炭化水素；フェネトール、ジフェニルエ
ーテル、ジメトキシベンゼン等の芳香族エーテル類；ニ
トロベンゼン等の芳香族ニトロ化合物が好適に併用でき
る。上述の芳香族エーテル類であるジフェニルエーテル
は、置換基を有していてもよい。例えば、４，４’−ジ
メチルジフェニルエーテル、３，３’−ジメチルジフェ
ニルエーテル等のアルキル置換ジフェニルエーテル；
４，４’ジクロロジフェニルエーテル等のハロゲン置換
ジフェニルエーテル；４−メトキシジフェニルエーテル
等のアルコキシ置換ジフェニルエーテル；ジベンゾフラ
ン等の環状ジフェニルエーテル等も好適に併用できる。
これら有機溶剤を併用する場合は、その使用割合は全有
機溶媒中７０重量％以下であることが望ましい。これら
有機溶剤の併用は、縮合反応で副生する水を効率良く共
沸脱水し、ポリマー化を促進するなどの点から好まし
い。

【００２０】上述した各有機溶剤は、単独で用いてもよ
いし、２種類以上を混合して用いてもよい。更に、共沸
脱水を促進させる目的で、水より低い沸点を有する任意
の有機溶剤を１種類以上混合して用いてもよい。また、
有機溶剤は、水と分液するものでもしないものでもよ
い。

【００２１】アスパラギン酸塩に対して用いる非プロト
ン性極性有機溶剤の使用量は、アスパラギン酸塩１００
重量部に対して５０〜８００重量部の範囲が好ましい。
この使用量が８００重量部以下であると、ポリこはく酸
イミドの分子量を高くする上でより好ましく、同時に経
済的にも有利である。また、この使用量が５０重量部以
上であると、ポリこはく酸イミドの析出や粘性増加を防
止する上でより好ましい。

【００２２】

【００２３】アスパラギン酸塩に対して必要に応じて用
いるフェノール類有機溶剤の使用量は、アスパラギン酸
塩酸塩１００重量部に対して２０〜１５００重量部の範
囲が望ましく、３０〜１２００重量部の範囲が好まし
く、５０〜１０００重量部の範囲がより好ましい。この
使用量が特定量（望ましくは１５００、好ましくは１２
００、より好ましくは１０００重量部）以下であること
は、ポリこはく酸イミドの分子量を高くする上でより好
ましく、同時に経済的にも有利である。また、この使用
量が特定量（望ましくは２０、好ましくは３０、より好
ましくは５０重量部）以上であることは、ポリこはく酸
イミドの析出や粘性増加を防止する上でより好ましい。
なお、クレゾール系の溶剤については、ｏ−クレゾール
を単独で用いるよりも、溶解性に優れたｍ−クレゾール
やｐ−クレゾールを用いる方が、溶剤の使用量が少ない
場合でも反応系が固化し難く攪拌が容易である等の点で
好ましい。例えばｏ−クレゾールを単独で用いる場合、
その使用量はアスパラギン酸塩１００重量部に対し２０
０重量部以上が望ましいが、ｍ−クレゾールやｐ−クレ
ゾールを用いる場合はかなり少ない量でも優れた結果が
得られる。

【００２４】本発明においては、この様な有機溶剤中
で、アスパラギン酸塩を脱水縮合してポリこはく酸イミ
ドを得る。この脱水縮合反応は、単に反応系を所望の温
度に加熱するだけで進行する。脱水縮合の際の反応系の
温度は、特に制限されない。ただし塩を用いる場合は、
温度を１００℃以上にすることが塩の脱離の点から望ま
しい。また、温度を２３０℃以下、更に２００℃以下に
することが、アスパラギン酸無水物の塩やポリこはく酸
イミド等の熱分解反応が起こり難くなる点から好まし
い。脱水縮合反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下
で行うことが望ましく、不活性ガスを溶媒中にバブリン
グしながら行うことも望ましい。この反応は常圧下でも
行うことができ、溶媒の沸点によっては減圧下で行って
もよい。

【００２５】本発明においては、高分子量のポリこはく
酸イミドを良好に製造する為に、触媒として縮合りん酸
を用いることもできる。この縮合りん酸としては従来よ
り知られるものを適宜使用でき、必要に応じて所望のＰ
₂ Ｏ₅ 含量のもの（即ち所望の組成のもの）を使用すれ
ばよい。具体的には、りん酸、オルトりん酸、ピロりん
酸、トリポリりん酸、テトラりん酸等が挙げられる。

【００２６】本発明に用いられる縮合りん酸の使用量
は、アスパラギン酸１００重量部に対して１〜１００重
量部の範囲内が望ましく、５〜５５重量部の範囲内が好
ましく、２５〜５５重量部の範囲内がより好ましい。こ
の使用量が特定量（望ましくは１００、好ましくは５５
重量部）以下であることは、ポリこはく酸イミドの着色
や収率の低下を防止する点で好ましい。この使用量が特
定量（望ましくは１、好ましくは５、より好ましくは２
５重量部）以上であることは、ポリこはく酸イミドの分
子量をより高くする点で好ましい。

【００２７】

【００２８】また、縮合りん酸以外の触媒も適宜使用で
きる。すなわち、この脱水縮合反応は、無触媒でも進行
するが、反応温度を下げ反応時間を短くできることか
ら、触媒を用いることが好ましい。この触媒としては、
塩酸、燐酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸等のプロトン酸、周期表第II、II
I 、IV、Ｖ族の金属、または、その塩等が挙げられる。
具体的には、亜鉛末、錫末、アルミニウム、マグネシウ
ム等の金属；酸化亜鉛、酸化錫、酸化マグネシウム、酸
化チタン等の金属酸化物；塩化錫、塩化マグネシウム、
塩化アルミニウム、塩化リチウム、塩化カルシウム等の
金属ハロゲン化物；炭酸亜鉛、炭酸マグネシウム等の金
属炭酸塩；オクタン酸錫、酢酸錫、酢酸亜鉛等の有機カ
ルボン酸塩；硫酸亜鉛、硫酸アルミニウム等の硫酸塩；
トリフルオロメタンスルホン酸錫、トリフルオロメタン
スルホン酸亜鉛、メタンスルホン酸錫、ｐ−トルエンス
ルホン酸亜鉛等の有機スルホン酸塩；等が挙げられる。
その他、ジブチルチンオキサイド等の上記各金属の有機
金属酸化物；チタニウムイソプロポキサイド等の上記各
金属の金属アルコキシド；商品名ダウエックス、商品名
アンバーライト等のイオン交換樹脂；等が挙げられる。
上述の各触媒の使用量は、通常、アスパラギン酸、その
塩、又はその無水物の塩１００重量部に対して０．００
１〜５０重量部である。

【００２９】また触媒として、塩化リチウム、塩化カル
シウム等の金属ハロゲン化物を使用すると、有機溶剤の
使用量を削減できる。特に、反応系内でポリこはく酸イ
ミドが析出する場合でも、この金属ハロゲン化物を使用
すれば、反応マスの流動性を失わせることなく高分子量
のポリこはく酸イミドが得られる。

【００３０】

【００３１】本発明において、副生した水を反応系外に
留去させる方法は特に限定されず、有機溶剤と水との共
沸による留去でもよいし、共沸せずに留去してもよい。
また、水と共沸等により反応系から有機溶剤の少なくと
も一部を除去し、モレキュラシーブ等で脱水する等して
水分量を少なくした有機溶剤を系内に戻す操作等を行な
うこともできる。ただし、本発明において、特に、水よ
り高い沸点を有する有機溶剤を用いる場合は、有機溶剤
を反応系に残しつつ脱水するという簡易な工程が可能と
なり、工業化する上で溶剤を脱水することに伴う設備が
不要となる。

【００３２】以上の様な工程に従い、高分子量のポリこ
はく酸イミドが容易に得られる。本発明においては、特
に、重量平均分子量約３万以上のポリこはく酸イミドが
得られるので、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮
合剤で高分子化処理する工程なども不要となる。

【００３３】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
る。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。

【００３４】＜実施例Ａ１＞撹拌装置を備えた反応容器
に、Ｌ−アスパラギン酸（Ｌ−Ａｓｐ）塩酸塩１６．９
ｇ（０．１モル）およびスルホラン２６．６ｇを装入
し、窒素気流下、３０〜４０ｍｍＨｇ減圧下に１５０℃
まで昇温し、１５０〜１６０℃で４時間共沸脱水反応を
行った。引き続き、１６０〜１７０℃で３時間、１７０
〜１８０℃で１５時間反応させた。この後常圧に戻し、
一部ポリマーが析出していたので、スルホラン５３．２
ｇを添加して完溶させた。次いで、この溶液を５５℃で
メタノール６６．６ｇに排出し、２５〜３０℃で濾過
し、濾塊をメタノール２６．６ｇで洗浄し、更に水６
６．６ｇで洗浄し、その後乾燥して、ポリこはく酸イミ
ドを得た。収量は９．６ｇ、収率は９９．０％、重量平
均分子量（Ｍｗ）は６万であった。なお、Ｍｗはポリス
チレンを標準としてＧＰＣにより測定した。

【００３５】単離したポリこはく酸イミドの元素分析結
果は、下記の通りであった。 ＜実施例Ａ２＞撹拌装置を備えた反応容器に、Ｌ−Ａｓ
ｐ塩酸塩１６．９ｇ（０．１モル）、スルホラン２６．
６ｇおよびｏ−ジクロロベンゼン２６．６ｇを装入し、
窒素気流下に、１５０℃まで昇温し、１５０〜１６０℃
で３時間共沸脱水反応を行った。引き続き１６０〜１７
０℃で３時間、１８０〜１９０℃で１０時間反応させ
た。この後、一部ポリマーが析出していたので、スルホ
ラン５３．２ｇを追加して完溶させた。次いで、この溶
液を５５℃でメタノール６６．６ｇに排出し、２５〜３
０℃で濾過し、濾塊をメタノール２６．６ｇで洗浄し、
更に水６６．５ｇで洗浄し、その後乾燥して、ポリこは
く酸イミドを得た。収量は９．５ｇ、収率は９７．９
％、Ｍｗは１１万であった。

【００３６】＜実施例Ａ３＞実施例Ａ２において使用し
た予め合成されたＬ−Ａｓｐ塩酸塩に代えて、Ｌ−アス
パラギン酸１３．３ｇ（０．１モル）および３５％塩酸
水１０．４ｇ（０．１モル）、スルホラン３９．９ｇお
よびｏ−ジクロロベンゼン３９．９ｇを反応容器に装入
して用いたこと以外は、実施例Ａ２と同様にしてポリこ
はく酸イミドを得た。収量は９．４ｇ、収率は９６．９
％、Ｍｗは８．５万であった。

【００３７】＜実施例Ａ４＞反応容器に、更にｐ−トル
エンスルホン酸０．６７ｇを添加したこと以外は、実施
例Ａ２と同様にしてポリこはく酸イミドを得た。収量は
９．５ｇ、収率は９７．９％、Ｍｗは９．８万であっ
た。

【００３８】＜実施例Ａ５＞ｏ−ジクロロベンゼンに代
えてジフェニルエーテル２６．６ｇを用いたこと以外
は、実施例Ａ２と同様にしてポリこはく酸イミドを得
た。収量は９．５ｇ、収率は９７．９％、Ｍｗは９．５
万であった。

【００３９】＜実施例Ａ６＞スルホランに代えてＮ−メ
チル−２−ピロリドン２６．６ｇを用いたこと以外は、
実施例Ａ２と同様にしてポリこはく酸イミドを得た。収
量は９．３ｇ、収率は９５．９％、Ｍｗは９．５万であ
った。

【００４０】＜実施例Ａ７＞スルホランの使用量を１
３．３ｇに変更し、反応容器に更に塩化リチウム１．３
ｇを添加したこと以外は、実施例Ａ１と同様にしてポリ
こはく酸イミドを得た。収量は９．５ｇ、収率は９７．
９％、Ｍｗは９．８万であった。

【００４１】＜実施例Ａ８＞Ｌ−Ａｓｐ塩酸塩に代えて
Ｌ−Ａｓｐ臭化水素酸塩を用いたこと以外は、実施例Ａ
２と同様にしてポリこはく酸イミドを得た。収量は９．
０ｇ、収率は９２．８％、Ｍｗは７．０万であった。

【００４２】＜比較例Ａ１＞撹拌装置を備えた反応容器
に、Ｌ−Ａｓｐ１３．３ｇ（０．１モル）およびスルホ
ラン３０ｇを装入した後、窒素気流下に１５０℃まで昇
温し、１５０〜１６０℃で４時間、１６０〜１７０℃で
３時間、１７０〜１８０℃で１５時間反応させた。この
後、この溶液をメタノール１００ｇに排出し、その後乾
燥したところ、収量１３．１ｇで結晶が得られた。この
結晶を分析した結果、ほとんど原料のアスパラギン酸で
あった。

【００４３】＜比較例Ａ２＞撹拌装置を備えた反応容器
に、Ｌ−Ａｓｐ２０．０ｇ（０．１５モル）、スルホラ
ン２６．６ｇおよびｏ−ジクロロベンゼン２６．６ｇを
装入し、窒素気流下に１５０℃まで昇温し、１５０〜１
６０℃で３時間共沸脱水反応を行った。引き続き１６０
〜１７０℃で３時間、１８０〜１９０℃で１０時間反応
させた。この後、この溶液を５５℃でメタノール６６．
６ｇに排出し、２５〜３０℃で濾過し、濾塊をメタノー
ル２６．６ｇで洗浄し、更に水６６．５ｇで洗浄し、そ
の後乾燥して、ポリこはく酸イミドを得た。収量は１
１．０ｇ、収率は７５．５％、Ｍｗは１．５万であっ
た。

【００４４】＜比較例Ａ３＞撹拌装置を備えた反応容器
に、Ｌ−Ａｓｐ塩酸塩１６．９ｇ（０．１モル）および
ベンゼン２６．６ｇを装入し、窒素気流下に８０℃まで
昇温し、７９〜８０℃で６時間撹拌した後、濾過し、濾
塊をベンゼン２６．６ｇで洗浄し、その後乾燥したとこ
ろ収量１６．８ｇで結晶が得られた。この結晶を分析し
た結果、原料のアスパラギン酸塩酸塩であった。

【００４５】＜比較例Ａ４＞撹拌装置を備えた反応容器
に、Ｌ−Ａｓｐ１３．３ｇ（０．１モル）およびキシレ
ン３０．０ｇを装入し、窒素気流下に１３７℃まで昇温
し、１３７〜１３８℃で６時間撹拌した後、濾過し、濾
塊をキシレン３０．０ｇで洗浄し、その後乾燥したとこ
ろ収量１３．２ｇで結晶が得られた。この結晶を分析し
た結果、原料のアスパラギン酸であった。

【００４６】

【００４７】

【００４８】

【００４９】

【００５０】

【００５１】

【００５２】

【００５３】

【００５４】

【００５５】

【００５６】

【００５７】

【００５８】

【００５９】

【００６０】

【００６１】

【００６２】

【００６３】

【００６４】

【００６５】

【００６６】

【００６７】

【００６８】

【００６９】

【００７０】

【００７１】

【００７２】

【００７３】

【発明の効果】以上説明した本発明の製造方法によれ
ば、重量平均分子量約３万以上の高分子量のポリこはく
酸イミドを容易かつ高収率で製造でき、しかも反応系の
温度が比較的低温でも反応が進行するのでポリこはく酸
イミドの熱劣化のおそれも少ない。したがって、本発明
の方法は、工業化に非常に適している。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 平７−196796（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C08G 73/00 - 73/26

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アスパラギン酸塩を、非プロトン性極性
   有機溶剤を含む溶剤中で脱水縮合することを特徴とする
   ポリこはく酸イミドの製造方法。
2. 【請求項２】 非プロトン性極性有機溶剤が、ジメチル
   ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２
   −ピロリドン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルイミダゾリジノン、
   ジメチルスルホキシド、スルホラン及びジメチルスルホ
   ンからなる群から選択された少なくとも１種である請求
   項１記載のポリこはく酸イミドの製造方法。
3. 【請求項３】 アスパラギン酸塩が塩酸塩である請求項
   １又は２記載のポリこはく酸イミドの製造方法。