JP3224767B2 - 経口用亜鉛組成物 - Google Patents

経口用亜鉛組成物

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JP3224767B2 JP32377497A JP32377497A JP3224767B2 JP 3224767 B2 JP3224767 B2 JP 3224767B2 JP 32377497 A JP32377497 A JP 32377497A JP 32377497 A JP32377497 A JP 32377497A JP 3224767 B2 JP3224767 B2 JP 3224767B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明が属する技術分野】この発明は、経口用亜鉛組成
物に関するものである。さらに詳しくは、この発明は亜
鉛化合物と相対的に少量の銅化合物を含有する経口摂取
するとき、美味でいやな後味のない組成物類に関するも
のである。これらの組成物は、亜鉛化合物および銅化合
物に加えてベース材料とアミノ酸を含有する。
【0002】
【従来の技術】亜鉛元素が栄養補給のために有用である
であることはよく知られている。亜鉛は植物成長に必要
であることは一世紀以上にわたり知られているが、動物
の成長にも重要であることは1934年に報告され、ま
た人の成長についての重要性も1963年に報告されて
いる。男性の性線機能不全症[ヒポゴナディズム(Hy
pogonadism)]、皮膚の変性、食欲不全およ
び無気力症は、亜鉛欠乏が人に及ぼす症例の幾つかに過
ぎない。炭酸デヒドラターゼは、1930年代に最初に
発見された金属酵素であるが、現在では、その多くが人
類に必須である亜鉛を含む約100の酵素が発見されて
いる。これらの酵素が(すべてではないにしても)活性
であるために亜鉛を必要とすることは明らかに証明され
ている。例えば核酸の新陳代謝のために必要とされる幾
つかの酵素は亜鉛を必要とすることが知られている。こ
れらのグループにはリボ核酸(RNA)ポリメラーゼ、
デオキシリボ核酸ポリメラーゼ、デオキシチミジンキナ
ーゼおよびリバーストランスクリプターゼなどが挙げら
れる。動物が亜鉛欠乏食の状態に維持されるときは、急
速結合再生組織におけるデオキシチミジンキナーゼの活
性は6日程度で減退してしまう。亜鉛栄養素の欠乏に由
来するこの新陳代謝の不足は細胞分裂や蛋白合成のため
には、基本的に亜鉛が必要であることを示している。
【0003】最近までは、亜鉛は食物を介して実際に多
く利用されているので、人における亜鉛欠乏症はあり得
ないものと考えられてきた。しかし、現実には亜鉛欠乏
症は植物蛋白に多く依存している多くの発展途上国の人
達の間で共通した問題になっていることが明らかにされ
た。多くのこの環境下の人達がこの食物の植物化内容に
よる亜鉛の吸収の明らかな減少のために、その利用性が
著しく制限されていることが分った。亜鉛の極限的な欠
乏は、アルコールと穀類蛋白の利用や微量元素の摂取量
が少なくなるような精製食品の増加といった自ら課した
食事制限のためにアメリカ合衆国においてさえ多くなっ
ている。肉は亜鉛の大きな食餌源であるから、主たる蛋
白源として穀類を常食にする菜食主義者は、亜鉛欠乏の
二重の危険性を有しているものといえる。
【0004】治療学的には、亜鉛はある種の疾患、また
は衰弱状態における生命維持に必要な役割を有してい
る。亜鉛投与治療は常染色体の劣化によって希れに引き
起こされる遺伝的疾患であるアクロダマティタス エン
テロパチカ(Acrodermatiris ente
ropathica)といった亜鉛欠乏に基づく皮膚お
よび胃腸疾患における生命救済のために行われる。上記
の疾患は、亜鉛塩の長期的経口投与が生命を救済するの
みならず、生涯にわたり該疾患を抑えることが可能とな
ることが1973年に見いだされるまでは、極めて高い
死亡率を有していた。亜鉛の投与は、亜鉛欠乏症の患者
の傷治療に著しい効果を有する。亜鉛の欠乏は成長停滞
や性線機能不全症の特徴である鎌状赤血球貧血症[シッ
クルセル・アネミア(Sicle cell anem
ia)]の場合における大きな特徴であり、亜鉛の投与
は薬理学的に該該貧血症に対抗性を有するようである。
また亜鉛の投与は、リューマチ関節炎についての急性炎
症の軽減にも役立つことが分った。
【0005】一般的な食物中により補給される程度の量
の亜鉛の安全性は十分に証明されている。過剰量の亜鉛
は毒性症状を呈するといわれているが、そのような症状
を起こすことはごく希れである。正確に2gの亜鉛を含
む頓服剤は吐瀉剤として推奨されている。極端に大量の
投薬を除けば亜鉛は無害である。しかし、約100mg
以上、すなわち栄養補給剤として推奨される1日摂取許
容量(RAD)の約7倍以上を含む亜鉛を長期にわたる
摂取するときは、服用者によっては高密度リポ蛋白(H
DL)として知られる循環リポ蛋白の有効な形状の血液
水準を低下させることが定説となっている。さらにこの
効果を判別するための生化学的理論によれば、通常量を
超える量の亜鉛イオンZn2+の存在により腸からの銅
イオンCu2+の吸収の競合的抑制を生ずることが知ら
れている。そもそも両イオンの腸壁を通しての血液流へ
の移送は、メタロチオニン酵素の介在に依存して行われ
る。通常銅イオンは亜鉛イオンよりも強力にメタロチオ
ニン酵素との相互作用を起こすが、相対的に多量の亜鉛
イオンが存在するときは、利用し得るメタロチオニンと
の直接的な競合によって銅イオンの吸収は抑制されてし
まう。この銅イオンの競合的な抑制の結果、銅イオンは
身体内での高密度リポ蛋白(HDL)類の合成のための
必須成分の1つであるために循環するHDLの減少を招
くことになるので好ましくない。しかしながら、このZ
2+による腸壁からのCu2+の吸収抑制は、相対的
に多量のZn2+を摂取する場合に人の1日摂取許容量
の2倍(2RDAs)のCu2+を同時に摂取するよう
にすれば克服できることが知られている(Cu2+のR
DAは2mgである)。このような銅イオン摂取量の少
量の増加は、前述したように銅イオンのメタロチオニン
酵素への親和力は亜鉛イオンのメタロチオニン酵素への
親和力よりも大きいのできわめて効果的である。
【0006】また今日では、硫酸塩、塩化物、酢酸塩、
グルコン酸塩などのような多少の水溶性のある亜鉛化合
物は、口腔から全量呑み込むことができる形態の固形錠
剤や封入ゼラチンカプセルとして調薬されている。した
がって口腔や喉における味蕾その他の味覚器官は調薬の
影響を受けないで済む。そしてこれらの調薬は胃内で胃
液に溶けるのでその中の亜鉛イオンは胃および腸を経て
人体組織内に吸収されるように放出される。しかし、少
量の亜鉛を上記の形態でなく口腔や喉の表面が亜鉛イオ
ン溶液で少しずつ潤されるようにゆっくりと口腔で溶け
るように摂取するときは、通常の風邪の症状を時間経過
とともに回復方向に向かわせることができることが、
G.A.エビー(G.A.Eby)、D.R.デイビス
(D.R.Davis)およびW.W.ハルコム(W.
W.Halcomb)による観察により見いだされ、
「通常の風邪症状の継続期間の短縮(Reductio
n in duration of common c
olds)」:アンチミクロビアル エイジェンツ ア
ンド ケモセラピー(Antimicrobial A
gents and Chemotherapy)誌、
第25巻(1)、第20〜24頁(1984)において
報告されている。彼等は65人の風邪認定患者に対し
て、1日12〜16時間(睡眠していない時間)の2時
間ごとに口腔中でゆっくりと溶解するグルコン酸亜鉛に
よる亜鉛成分23mgを含む錠剤を用いて亜鉛摂取グル
ープと亜鉛非摂取グループによる二重ブラインド臨床テ
ストを行った。その結果風邪症状の継続期間が亜鉛非摂
取グループが20.8日であったのに対して亜鉛摂取グ
ループは、3.9日に風邪の継続期間が短縮されること
が分った。報告された観察結果は、統計的な有効性およ
び公衆衛生に対するこうした観察の重要性の見地から極
めて重要な意味を持っているが、さらに著者らはこのレ
ポート中で、グルコン酸亜鉛錠剤のまずい味が極めて問
題であることを繰り返し指摘している。グルコン酸亜鉛
錠剤を摂取した多くの患者が「その治療に対する嫌悪の
ために」初日で治療を断念した。著者らは、「これは我
々が用いたグルコン酸亜鉛錠剤は、多くの患者にとって
予期しない嫌な味であることが原因であった。…」と述
べており、また、「グルコン酸亜鉛錠剤は、摂取後いく
らか苦い後味が残るという患者らもいる」と述べてい
る。すなわち亜鉛錠剤は「まずい味」、「変異味」およ
び「口腔刺激」が共通した問題点である。
【0007】さらに味を消したグルコン酸亜鉛の効果の
新しい観察による確認が行われた。同時に気休め薬を用
いた2つの大規模な二重ブラインド臨床テストが医療文
献に報告された。その1つは、ニューハンプシャー(N
ew Hampshir)のダートマス大学風邪疾患ク
リニック(Dartmouth College co
ld clinic)におけるJ.C. ゴッドフリー
(J.C.Godfrey)、B.コナント スローン
(B.Conant Sloane)、D.S.スミス
(D.S.Smith)、J.H.ターコ(J.H.T
urco)、N.マーサー(N.Mercer)および
N.J.ゴッドフリー(N.J.Godfrey)らに
よる「グルコン酸亜鉛と通常の風邪:臨床試験研究(Z
incgulconate and the comm
on cold:A controlled clin
ical study)」、国際医学研究誌(Jour
nal of International Medi
cal Research)、第20巻(2)、第23
4〜246頁であり、この研究では、米国特許第4,6
84,528号および米国特許第4,758,429号
による調合剤を調製するための一連の希釈技術により調
製された亜鉛成分23mgを含むグルコン酸亜鉛とグリ
シンを含有する砂糖ベースの錠剤を用いている。風邪症
状発生の2日以内にこの錠剤を起きている時間の2時間
ごとに口腔内で溶かして摂取した風邪認定患者のテスト
参加者は、米国新薬調査研究機構(U.S.inves
tigational New drug appli
cation)の報告書に記載されているように、この
研究で気休め薬を摂取した患者は58%が風邪の継続を
経験した。しかし、この錠剤の投薬を受けた患者は気休
め薬を摂取した患者に比べて症状が著しく軽減した。
【0008】他の1つのブラインドテストがクリーブラ
ンドのクリニック財団でS.B.モサッド(S.B.M
oussad)、M.L.マッキニン(M.L.Mac
kinin)、S.V.メデンドーク(S.V.Med
endork)およびP.メーソン(P.Mason)
によって行われ、通常風邪の治療のためのグルコン酸亜
鉛」として「内服薬年報」(Annals of In
ternal Medicine)第125巻(2)、
第81〜第88頁(1996)に報告された。この研究
に認定された患者は登録に先立っ24時間に風邪の症状
を有する患者で、テストは僅かに13.3mgの亜鉛を
含むグリシン含有グルコン酸亜鉛錠剤を使用した以外は
前述のダートマス大学の場合と同様にして行われ、その
データもダートマス大学の場合と同様の統計的分析によ
って行われた。すなわち、認定基準にかなう100人の
患者中83人の患者に対して該錠剤による投薬をした
が、錠剤を摂取した患者は気休め薬を摂取した患者に比
べて僅か52%が風邪の症状を継続していることが見い
だされた。ダートマス大学でのテスト結果と同様にこの
テストでも錠剤摂取患者は気休め薬摂取の患者に比べて
風邪の激しい症状が急速に軽減された。
【0009】前述したように、グルコン酸亜鉛は、それ
自体のみでは非常に悪い味であるが、このような欠点は
米国特許第4,684,528号および米国特許第4,
758,439号に記載されているように過剰量のグリ
シンまたは他のある種のアミノ酸類を含むような調合処
方によって克服することができる。グルコン酸銅、硫酸
銅、酢酸銅および塩化銅のような栄養的に有効な銅塩類
もまた、それ自体でまたは前記したHDLの悪影響を防
止する割合(例えば、銅塩/亜鉛塩のモル比を1/33
にした)、グルコン酸亜鉛との混合状態とした場合にお
いても好ましくない味をもつことが分った。そこで、通
常の風邪疾患に対する亜鉛摂取の効力を利用するため
に、人の高密度リポ蛋白(HDL)に対する亜鉛摂取の
潜在的な悪影響を及ぼすことなく、風邪疾患の症状を沈
静化させるために頻繁に摂取しても味による問題が起こ
らないような少量の割合の銅塩を調合した薬事的に受入
れ可能な調剤を開発することが必要である。
【0010】本発明による受入れ可能な味を持った亜鉛
調剤を開発するもう1つの大きな目的は、長い時間口腔
内での滞留を可能にすることである。また、少量割合の
銅の添加により身体内でのHDL合成能力を高め亜鉛の
持つHDLsに対する悪影響を防止することである。
【0011】亜鉛を呑込み可能な錠剤またはカプセルに
よって摂取することは、亜鉛の風邪疾患のようなある種
の疾患の改善に対する利用のためには効果がない。通常
の風邪治療のため口腔内で溶けるように投与される程度
の亜鉛摂取では人のHDLsに何等影響はない。しか
し、亜鉛服用者が栄養補給のために毎日亜鉛錠剤を摂取
したり、呼吸アレルギー症状を改善するため、または治
癒に長時間を要するようなある種の風邪疾患を治癒する
ために長期間にわたり亜鉛を摂取するときは服用者のH
DLsに悪影響を与える。
【0012】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
主たる目的は、美味で不愉快な後味のない経口用亜鉛剤
として用いられる補給用の銅を少分子割合で含む亜鉛組
成物を提供することにある。また、本発明の他の目的
は、少量の銅剤を含み、その接種によりHDLsに何等
弊害を起こすことのない簡便な形態の大量の口腔摂取可
能でゆっくりと口腔内で成分放出が行われるような亜鉛
剤を提供することにある。本発明の他の目的は、以下に
示すの説明および具体的実施例により明らかにされるで
あろう。
【0013】
【課題を解決するための手段】上記の目的を達成するた
めに鋭意研究の結果、亜鉛化合物、少量の分子割合の銅
化合物、キャンディやシロップのようなベース材料、お
よび亜鉛:アミノ酸のモル比が2:20であるようなあ
る種のアミノ酸を含む亜鉛組成物は、極めて味がよく不
快な後味のなく、しかもHDLsに対して悪影響のない
ものであることを見いだした。
【0014】すなわち、本発明は亜鉛化合物、アミノ酸
および銅化合物、ならびにベース材料からなる経口用緩
慢放出組成物であって、亜鉛:アミノ酸のモル比が2:
20であり、亜鉛に対する銅化合物の分子比が0.1〜
0.01であり、組成物が口腔内で消費されるに従って
組成物が緩慢かつ均一にに放出されることを特徴とする
経口用亜鉛組成物である。本発明の組成物において、上
記した亜鉛に対して上記の範囲内で少量の銅およびアミ
ノ酸を含ませることは口腔投与における亜鉛の持つまず
い味を改善しつつHDLsに対する悪影響を防止する効
果がある。またベース材料はこれらの成分を均一に含ん
で口腔投与に際して前記成分を口腔内に緩慢に放出し、
前記成分の口腔内における滞留時間を長くするためのも
のである。
【0015】上記本発明の好ましい実施態様は、(1)
亜鉛化合物、(2)グリシン、L−アラニン、D,L−
アラニン、L−2−アミノ酪酸、L−バリン、D,L−
バリン、L−イソバリン、D,L−イソバリン、L−ロ
イシン、D,L−ロイシン、L−イソロイシン、D,L
−イソロイシン、L−リジン、D,L−イソリジンから
なる群から選択されたアミノ酸、および(3)銅化合
物、および上記成分を均質に含有するベース材料からな
る経口用緩慢放出組成物であって、亜鉛:アミノ酸のモ
ル比が2:20であり、亜鉛に対する銅化合物の分子比
が0.1〜0.01であり、組成物が口腔内で消費され
るに従って組成物が緩慢かつ均一にに放出されることを
特徴とする経口用亜鉛組成物である。
【0016】さらに本発明の他の実施態様は、(1)亜
鉛化合物、(2)グリシン、L−アラニン、D,L−ア
ラニン、L−2−アミノ酪酸、L−バリン、D,L−バ
リン、L−イソバリン、D,L−イソバリン、L−ロイ
シン、D,L−ロイシン、L−イソロイシン、D,L−
イソロイシン、L−リジン、D,L−イソリジンからな
る群から選択されたアミノ酸、および(3)アラニン酸
第2銅、炭酸第2銅、塩化第2銅、クエン酸第2銅、グ
ルコン酸第2銅、グリシン酸第2銅、酸化第2銅、サリ
チル酸第2銅、硫酸第2銅および酒石酸第2銅からなる
群から選択された銅化合物および上記成分を均質に含有
するベース材料からなる経口用緩慢放出組成物であっ
て、亜鉛:アミノ酸のモル比が2:20であり、亜鉛に
対する銅化合物の分子比が0.1〜0.01であり、組
成物が口腔内で消費されるに従って組成物が緩慢かつ均
一にに放出されることを特徴とする経口用亜鉛組成物で
ある。
【0017】
【発明の実施の形態】本発明の目的を達成するために有
効であるアミノ酸は、グリシン、L−アラニン、D,L
−アラニン、L−2−アミノ酪酸、L−バリン、D,L
−バリン、L−イソバリン、D,L−イソバリン、L−
ロイシン、D,L−ロイシン、L−イソロイシン、D,
L−イソロイシン、L−リジンおよびD,L−イソリジ
ンであることが見いだされた。また、亜鉛(アミノ酸)
なる組成を有する前記亜鉛と前記アミノ酸との複合体
は水溶性であり、かつアミノ酸が過剰に存在するとき、
すなわちアミノ酸:亜鉛(アミノ酸)のモル比が2:
20の範囲にあるように構成されるときは極めてよい味
を有することが見いだされた。しかしながら、例えばア
スパラギン酸やグルタミン酸のような他のある種のアミ
ノ酸と亜鉛の組み合わせではよい味を示さないことが分
かった。したがって、亜鉛とアミノ酸との組み合わせ
は、それが調合されテストされない間は好ましい味を有
するものであるか否かの予想はできない。
【0018】上記アミノ酸と組み合わせて用いられる亜
鉛化合物は、亜鉛酸化物や2価の亜鉛のアミノ酸類との
複合体のほか、硫酸塩、塩化物、酢酸塩、グルコン酸
塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸
塩、ピコリン酸塩、オロチン酸塩およびトランスフェリ
ン塩のような通常使用される形態の塩のいずれかが好ま
しい。また、銅と亜鉛のグルコン酸塩、クエン酸塩およ
び酢酸塩は、特にアミノ酸との適合性がよいので好まし
いことが分かった。また、上記本発明において用いられ
る少量の銅化合物は、銅酸化物および2価の銅とアミノ
酸の複合体のほか、硫酸塩、塩化物、酢酸塩、グルコン
酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸
塩、ピコリン酸塩、オロチン酸塩およびトランスフェリ
ン塩のような通常使用される形態の塩のいずれかが好ま
しい。また、銅と亜鉛のグルコン酸塩、クエン酸塩およ
び酢酸塩は、アミノ酸との適合性がよいので特に好まし
いことが分った。
【0019】前記した少量の銅と選択されたアミノ酸を
含む銅化合物のキャリアとして用いられるベース材料
は、ソフトまたはハードキャンディのような甘味材、コ
ーンシロップのような果汁材、チューインガムのような
ゴム材、その他口腔摂取が可能で、特に亜鉛組成物が口
腔内に亜鉛をゆっくりと放出するように口腔内で亜鉛と
可及的に長時間接触させるように保持することができる
ような形態の材料であればよい。好ましいベース材料と
しては、フルーツ香料のような香料剤や天然または人工
甘味料のようなシロップを任意量含むソフトまたはハー
ドキャンディが挙げられる。
【0020】
【実施例】次の例は、現在好ましい具体例を説明するも
ので、本発明を限定するものではない。
【0021】ハードキャンディストックの調製 400gのスクロース、160mgのホワイトコーンシ
ロップおよび160ミリリットルの脱イオン水の混合物
を1リットルのテフロン張りアルミニウムパン中で、か
き混ぜながら212°Fに加熱した。透明溶液になった
ら、混合物の温度が300°Fになるまで、撹拌するこ
となく煮えこぼさないで、できるだけ高い速度で混合物
を加熱した。淡いストロー色の生成物を、薄くグリース
を塗った大型アルミニウムパンに4mmの層に流した。
室温に冷却し、その層を好都合な断片に砕いて密封容器
に貯蔵した。得られたものは「ハードクラック」キャラ
メルとして技術的に知られた生成物522.9gであっ
た。
【0022】ベース材料としてのハードキャンディ含有
組成物 実施例1〜7は、組成物g当たりイオン性亜鉛2.31
〜4.67mgおよび組成物g当たり銅イオン0.06
8〜0.20mgを含有するハードキャンディベースを
説明している。
【0023】実施例1: レモン−フレーバー付グルコン酸亜鉛配合処方 70gのハードキャンディストックをステンレススチー
ル(SS)製パンに入れ、ストックを完全に溶融させる
まで撹拌しながら加熱した。この熱ストックに、2.4
80gのグルコン酸亜鉛の三水和物、2.920gの無
水グリシン、および0.110gのグルコン酸銅塩を含
む乾燥した微粉砕混合物5.510gを加えた。その乾
燥複合物を充分にかき混ぜ混合することにより、溶融ス
トックに平均に分配し、得られた混合物をなお熱く保持
しながら天然レモンフレーバー濃縮物1.0ミリリット
ルを加えてかき混ぜた。なお熱い混合物を軽くグリース
塗りした24のキャンディの型に分配した。平均重量
2.6gの丸い24個の錠剤が得られた。亜鉛の含有量
は、g中に4.2mgで銅含有量はg中に0.20mg
であった。グリシンを含まない同様の生成物は不快な香
りと後味であった。
【0024】実施例2: レモン−フレーバー付酢酸亜鉛配合処方 ハードキャンディストック70gをステンレススチール
(SS)製パンに入れ、そのストックが完全に溶融する
まで、撹拌しながら加熱した。この熱ストックに0.7
80gの酢酸亜塩二水和物、2.668gの無水グリシ
ン、および0.020gの酢酸銅一水和物を含有する乾
燥した微粉砕混合物3.468gを加えた。その乾燥複
合物を充分にかき混ぜることにより溶融ストック中に均
一に分配し、得られた混合物をなお温めながら、天然レ
モンフレーバー濃縮物、1.0ミリリットルを加えて撹
拌した。まだ熱い混合物を軽くグリースを塗った24の
キャンディの型に分配した。平均重量2.6gの丸い錠
剤24個を得た。1g当たりの亜鉛含有量は4.2mg
で、銅含有量は0.20mgであった。グリシンを含ま
ない同じ生成物は嫌な臭いと後味があった。
【0025】実施例3: レモンーフレーバー付クエン酸亜鉛配合組成物 ハードキャンディストック20.000gをステンレス
スチール(SS)製パンに入れ、ストックが完全に溶融
するまで、かき混ぜながら加熱した。この熱いストック
に、クエン酸亜鉛二水和物の0.200g、無水グリシ
ン0.517gおよびクエン酸銅半水和物0.010g
を含有する乾燥した微粉砕混合物の0.727gを加え
た。その乾燥複合物を充分にかき混ぜて溶融ストック中
に均等に分配し、得られた混合物をなお温めながら天然
レモンフレーバー濃縮物0.25ミリリットルを加えか
き混ぜた。まだ熱い混合物を軽くグリースを塗った24
のキャンディの型に分配した。最終の混合物をパンの中
で冷却し、評価のために好都合なサイズの大きな塊に砕
いた。1g中の亜鉛含量は3.1mgで、銅の含有量は
0.095mgであった。グリシンを含まない同じ生成
物は、刺激の強い不快な臭いと後味であった。
【0026】実施例4: レモンーフレーバー付亜鉛グリシンコンプレクス配合処
方 (a)亜鉛グリシンコンプレクスの調製 超高純度酸化亜鉛(ZnO)の4.0690g、0.0
500モルと無水グリシンの8.2577g、0.11
00モルの混合物を脱イオン水75ミリリットル中で、
沸騰している水浴で30分間、190°Fに加熱した。
ほんの少量の白色物質が溶けないで残った。溶液を温い
うちに重力濾過した。フィルターを5ミリリットルの熱
水で洗浄し、濾液を氷浴中で冷却した。得られた結晶性
沈殿物を濾別し、91%イソプロピルアルコール60ミ
リリットルで洗い、150°Fで12時間空気乾燥し
た。生産物は6.805gであった。
【0027】亜鉛グリシネートセスキヒドレートの分析
計算値:ZnO、33.83%。 実測分析値:Zno、33.51% 亜塩とグリシンのコンプレクスは知られた化合物であ
る。それは、J.Am.Chem.Soc.,81、4
412−4416(1959年)のB.W.Low,
F.K.HirshfieldおよびF.M.Rich
ards;SpisyVidavny Prevodo
vedeclsou Fakultou Masary
kovy Univ.,No.123、3〜18(19
30年)のJ.V.DubskyおよびA.Raba
s;Chem.Abstr.25、26557(193
2年);の「亜鉛とカドミウムのグリシネートコンプレ
クス」、およびF.R.N.GurdとP.F.Wil
coxのAdv.in Protein Chem.,
11、311〜348(1956年)の「金属カチオン
と蛋白、ペプチッドおよびアミノ酸類間のコンプレクス
の形成」に記載されている。
【0028】(b)レモン−フレーバー生産物の調製 22.500gのハードキャンディストックをステンレ
ススチール(SS)製パンに入れ、そのストックを完全
に溶融するまでかき混ぜながら加熱した。この熱いスト
ックに対して、0.400gの亜鉛グリシネートセスキ
ハイドレート0.3750gの無水グリシンおよび硫酸
銅五水和塩0.0166gを含有する乾燥した微粉砕混
合物0.792gを加えた。乾燥複合物を充分混合する
ことによって溶融ストック中に均質に分配し、得られた
混合物が熱いうちに天然レモンフレーバー濃縮液0.2
5ミリリットルを加え、かき混ぜた。混合物をパン中で
冷却し、次に好都合なサイズの大きな塊に砕いた。1g
中の亜鉛含有量は4.67mgおよび銅含有量は0.1
82mgであった。グリシンを含有しない同じ生成物は
不快な臭いと後味を有する。
【0029】実施例5: レモンーフレーバー付亜鉛アラニンコンプレクス配合処
方 (a)亜鉛−アラニンコンプレクスの調製 超高純度亜鉛酸化物(ZnO)の4.0690g、0.
0500モルおよび無水D,L−アラニン8.909
g、0.1000モルの混合物を沸騰水浴中の190°
Fの脱イオン水で20分間加熱した。いくらかの不溶性
物質が残った。溶液を温いまま重力−濾過し、透明な濾
液を91%のイソプロピルアルコールで170ミリリッ
トルの合計容量に希釈した。25°Fに冷却して結晶生
成物を形成させた。沈殿結晶を濾別し、150°Fで1
2時間、空気乾燥した。生成物は4.897gであっ
た。
【0030】分析 亜鉛D,L−アラニネート半水和物
の計算値:ZnO、32.48% 分析 実測値:ZnO、32.60% 亜鉛とD,L−アラニンのコンプレクスは、S.Aki
hamaとS.ToyoshimaによるChem.P
harm.Bull.(Tokyo)、10、1254
〜1257(1962年)の「Chemotherap
eutic Drugs Against Virus
es.XXXIV.AntiviralEffects
of Zinc Complexes on Jap
aneseB Encephalitis Viru
s」;およびV.SimeonとA.O.Weberに
よるCroat.Chem.Acta,38、161〜
167(1966年)の「Chelation of
some BivalentMetal Ions w
ith Alanine and Phenylala
nine」に記載されているように知られた化合物であ
る。
【0031】(b)レモン−フレーバー付生成物の調製 ハードキャンディストックの20.500gをステンレ
ススチール(SS)製パンに入れ、そのストックが完全
に溶融するまで、かき混ぜながら加熱した。この熱スト
ックに、0.1350gの亜鉛D,L−アラニネート半
水和物、0.3750gの無水グリシンおよび0.00
55gの硫酸銅三水和物を含有する乾燥微粉砕混合物
0.1355gを加えた。乾燥複合物を充分にかき混ぜ
て溶融ストックに均一に分配し、得られた混合物が熱い
うちに0.25ミリリットルの天然レモンフレーバー濃
縮物を加えてかき混ぜた。混合物をパンの中で冷やし、
次いで好都合なサイズの大きさに砕いた。1g中の亜鉛
含量は2.31mgで銅含有量は0.116mgであっ
た。グリシンを含有しない同じ生成物は不快な臭いと後
味をもっていた。
【0032】(c)添加アラニンとの生成物の調製 21.600gのハードキャンディストック、0.15
00gのD,L−アラニネート半水和物、0.0067
gのクエン酸銅塩三水和物および0.5000gのD,
L−アラニンを組合せるのに同じ手順を用いた。得られ
た生成物は、1g中に2.47mgの亜鉛と0.072
mgの銅を含有していた。それはいやな後味のない快適
な味であった。
【0033】実施例6: レモン−フレーバ付亜鉛L−ロイシン配合処方 (a)亜鉛L−ロイシンコンプレクスの調製 無水L−ロイシン5.2472g、0.0400モルを
脱イオン水30ミリリットルに溶解し、120°Fに加
熱した。超高純度の酢酸亜鉛二水和物物4.3900
g、0.0200モルをかき混ぜながら、1時間かけて
少しずつ増量添加した。溶液は透明でなく、そこで20
ミリリットルの水を加え、混合物をさらに2時間半19
0°Fまで沸騰水浴で加熱した。次いで、水を加えて合
計容量を75ミリリットルにし、混合物を再度190°
Fに加熱し、重力濾過した。保有された固形分を150
°Fで12時間乾燥し、2.717gが測定され分析さ
れた。
【0034】分析:亜鉛L−ロイシネート−水和物での
計算値:ZnO、24.98%。 分析:実測値:ZnO、25.46%。 この第1の生成物からの透明な濾液を91%のイソプロ
ピルアルコールで300ミリリットルに希釈した。得ら
れた白色薄片沈殿物を濾別し乾燥した。乾燥の前に、数
枚の薄片を数滴の水で直接溶解することを判定した。生
成物を150°Fで12時間乾燥したのち、もはや水に
自由に溶解しないものは1.1216gであった。
【0035】分析:無水亜鉛L−ロイシネートでの計算
値:ZnO、26.45%。 分析:実測値:ZnO、26.51%。 亜鉛とL−ロイシンのコンプレクスはS.Akiham
aとS.ToyoshimaによるChem.Phar
m.Bull.(Tokyo)、10、1254〜12
57(1962年)の「Chemotherapeut
ic DrugsAgainst Viruses.X
XXIV.Antiviral Effects of
Zinc Complexes on Japane
se BEncephalitis Virus」に記
載されているように知られた化合物である。
【0036】(b)レモン−フレーバー付生成物の調製 20.5000gのハードキャンディストックをステン
レス(SS)製パンに入れ、かき混ぜながらストックが
完全に溶融するまで加熱した。この熱ストックに、0.
2930gの無水亜鉛L−ロイシネートおよび0.00
75gの銅グリシネート二水和物を含有する乾燥した微
粉砕混合物0.3005gを加えた。その乾燥化合物を
充分かき混ぜることにより溶融ストック中に分配させ、
得られた混合物をなお温めながら、0.25ミリリット
ルの天然レモンフレーバー濃縮物を加え、撹拌した。そ
の混合物をパン内で冷却し、次いで好都合なサイズの厚
切りに砕いた。その1g中の亜鉛含有量は2.82mg
で、銅含有量は0.092mgであった。
【0037】(c)添加グリシンとの生成物の調製 21.6000gのハードキャンディストック、0.4
170gの無水亜鉛L−ロイシネート、1.3500g
の無水グリシンおよび0.0106gの銅グリシネート
二水和物を結合させるのに同様の手順を用いた。得られ
た生成物は、1g中の亜鉛含有量が3.58mgで銅含
有量が0.116mgであった。
【0038】実施例7: レモン−フレーバー付亜鉛D,L−リジンコンプレクス
配合処方 (a)亜鉛D,L−リジンコンプレクスの調製 超高純度ZnOの2.035g、0.025モル、無水
D,L−リジンの7.310g、0.050モルおよび
脱イオン水25モルの混合物を加熱し、190°Fで2
0分間撹拌した。曇った溶液を重力濾過し、濾剤を他の
20ミリリットルの熱水で洗浄した。透明な濾液を85
°Fに冷却し、91%のイソプロピルアルコールを加え
るとき、沈殿は表われなかった。ビーカーの底部に油層
が沈下した。一夜、室温下で冷却してその油を結晶化さ
せた。白色固体を濾別し、150°Fで21時間乾燥し
た。収量:6.80g。
【0039】分析:亜鉛D,L−リジネート三水和物に
ついての計算値:ZnO、19.02% 分析:測定値:ZnO、19.15%。 亜鉛とD,L−リジンのコンプレクスは、S.Akih
amaとS.ToyoshimaのChem.Phar
m.Bull.(Tokyo)、10、1254〜12
57(1962年)の「Chemotherapeut
ic Drugs Against Viruses.
XXXIV.Antiviral Effects o
f Zine Complexes on Japan
eseBEncephalitis Virus」に記
載されている公知化合物である。
【0040】(b)レモン−フレーバー付生成物の調製 ハードキャンディストック20.1000gをステンレ
ススチール(SS)製パンに入れ、かき混ぜながら、そ
のストックが完全に溶融するまで加熱した。この熱スト
ックに、亜鉛D,L−リジネート四水和物の0.450
gおよび銅サリシレート四水和物の0.009gを含有
する乾燥した微粉砕混合物の0.459gを加えた。そ
の乾燥混合物を、充分な混合によって溶融ストック中に
均一に分配させた。得られた混合物がまた熱いうちに天
然のレモンフレーバー濃縮物0.25ミリリットルを加
え、かき混ぜた。混合物をパンの中で冷却し、次いで好
都合なサイズに砕いた。その1g当たり亜鉛含有量は
3.35mgで、銅含有量は0.068mgであった。
【0041】(c)添加グリシンとの生成物の調製 20.1000gのハードキャンディストック、0.4
50gの亜鉛D,L−リジネート四水和物、1.180
gの無水グリシンおよび0.010gの銅サリシレート
四水和物を同様の方法を用いて結合した。得られた生成
物は、心地よい香りを有し、1g中に亜鉛3.16mg
および銅0.071mgを含有していた。
【0042】優れた味のよい同様な配合組成物を、D,
L−α−アミノ酪酸、L−バリン、D,L−バリン、L
−イソロイシン、D,L−イソロイシン、L−イソバリ
ン、D,L−イソバリン、L−リジンおよびL−アラニ
ンの亜鉛コンプレクスから調製した。二塩基性アミノ酸
と、L−アスパラギン酸、D,L−アスパラギン酸、L
−グルタミン酸およびD,L−グルタミン酸の亜鉛コン
プレクスで調製された同様の配合組成物は、極めてまず
い味で、かつ望ましくない永続する後味を残すことが確
認された。ベース材料としてチューインガムをもつ組成
【0043】実施例8: グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅およびグリシンを含有す
るスパーミント フレーバーチューインガムの調製 スパーミントガムの64.000gをパイレックスボウ
ル中で250°Fで20分間加熱し、それに2.750
gの亜鉛グルコネート三水和物、4.050gの無水グ
リシンおよび0.0594gの銅グルコネート一水和物
の微細粉砕混合物の6.859gをステンレススチール
スプーンで混ぜ合せた。混合物を急速に冷却したが、そ
の温度は、混和工程中の合計35秒を750ワットの極
超音波エネルギーの2バーストを与えることによって保
たれた。それを充分混和するとき、混合物を約105°
Fに冷却させ、1/8インチのシートに巻き、次に3.
1gの重さのステッキにカットした。この生成物は1g
について、亜鉛4.98mgと銅0.11mgを含有す
る。その風美と堅さに優れていた。亜鉛は、唾液中の亜
鉛イオンのEDTA(エチレンジアミン四酢酸)滴定に
よりまた典型的収斂性の亜鉛の口内感触により示される
ように、かむとゆっくり放出される。しかし風味は心地
よく不快な後味はない。
【0044】選択されたアミノ酸とこの補給を利用する
人に適切なバランスを提供する痕跡量の選択銅を含有す
る本発明による亜鉛補給組成物は一般に極めて心地よい
風味を有する。亜鉛イオンの特徴的風味および口内感触
があるが、それは選択されたアミノ酸の存在によって顕
著にかつ思いもよらない修正がなされ、痕跡量の銅塩の
存在によって、例えば配合処方されていない亜鉛グルコ
ネートと共同して不快な味、ゆがんだ味、および口の刺
激が大いに低減されまたは消去される程度まで品質が向
上する。これは、普通のかぜのコントロールを含む適用
に必要なように、口およびのどに局部的に亜鉛イオンの
実質的量を延長された時間にわたって放出する組成物の
配合処方を可能にする。例えばハードキャンディベース
を有する錠剤は、ハードキャンディの刺激でつくられる
通常量の唾液を有する成人に約20分にわたって均一に
約14mgの亜鉛イオンを放出するであろう。明らかな
ように、放出される亜鉛イオンの量は、ベース材料に結
合される亜鉛化合物の量によってコントロールすること
ができる。
【0045】
【発明の効果】以上述べた通り本発明によれば、美味で
不愉快な後味のない補給銅を小分子割合含有する亜鉛補
給用の経口剤を提供することができ、また単純かつ便利
でHDLsに逆に影響しない大きな経口薬剤を可能にす
る経口用の補給銅の小分子割合を含有する経口用亜鉛組
成物を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 3/00 171 A61P 3/00 171 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 33/30 A23L 1/304 A61K 31/195 A61K 31/315 A61K 33/34 A61P 3/00 171 CAPLUS(STN) REGISTRY(STN)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 亜鉛化合物、アミノ酸、銅化合物、およ
    びこれらの成分を均質に含有させて、その口腔内での緩
    慢放出をはかるためのベース材料とからなる経口用緩慢
    放出組成物であって、亜鉛:アミノ酸のモル比が2:2
    0であり、亜鉛に対する銅化合物の分子比が0.1〜
    0.01であり、前記組成物が口腔内に摂取されたとき
    前記組成物中の前記成分が緩慢かつ均一に口腔内に放出
    されることを特徴とする経口用亜鉛組成物。
  2. 【請求項2】 (1)亜鉛化合物、 (2)グリシン、L−アラニン、D,L−アラニン、L
    −2−アミノ酪酸、L−バリン、D,L−バリン、L−
    イソバリン、D,L−イソバリン、L−ロイシン、D,
    L−ロイシン、L−イソロイシン、D,L−イソロイシ
    ン、L−リジン、D,L−イソリジンからなる群から選
    択されるアミノ酸、 (3)銅化合物、および (4)これらの成分を均質に含有させて、その口腔内で
    の緩慢放出をはかるためのベース材料とからなる経口用
    緩慢放出性組成物であって、 前記ベース材料はキャンディの如く経口摂取したときに
    口腔内に長時間滞留する材料からなり、亜鉛:アミノ酸
    のモル比が2:20であり、亜鉛に対する銅化合物の分
    子比が0.1〜0.01であり、前記組成物が口腔内に
    摂取されたときに前記組成物中の亜鉛化合物、アミノ酸
    および銅化合物成分が緩慢かつ均一に口腔内に放出され
    ることを特徴とする経口用亜鉛組成物。
  3. 【請求項3】 (1)亜鉛化合物、 (2)グリシン、L−アラニン、D,L−アラニン、L
    −2−アミノ酪酸、L−バリン、D,L−バリン、L−
    イソバリン、D,L−イソバリン、L−ロイシン、D,
    L−ロイシン、L−イソロイシン、D,L−イソロイシ
    ン、L−リジン、D,L−イソリジンからなる群から選
    択されるアミノ酸、 (3)アラニン酸第2銅、炭酸第2銅、塩化第2銅、ク
    エン酸第2銅、グルコン酸第2銅、グリシン酸第2銅、
    酸化第2銅、サリチル酸第2銅、硫酸第2銅および酒石
    酸第2銅からなる群から選択される銅化合物、および (4)これらの成分を均質に含有させて、その口腔内で
    の緩慢放出をはかるためのベース材料とからなる経口用
    緩慢放出性組成物であって、 前記ベース材料はキャンデイの如く経口摂取したときに
    口腔内に長時間滞留する材料からなり、亜鉛:アミノ酸
    のモル比が2:20であり、亜鉛に対する銅化合物の分
    子比が0.1〜0.01であり、前記組成物が口腔内に
    摂取されたときにる前記組成物中の亜鉛化合物、アミノ
    酸および銅化合物成分が緩慢かつ均一に口腔内に放出さ
    れることを特徴とする経口用亜鉛組成物。
  4. 【請求項4】 前記組成物が1mg〜5mg/gの亜鉛
    を含有することを特徴とする請求項1乃至3のいずれか
    1項記載の経口用亜鉛組成物。
  5. 【請求項5】 前記アミノ酸がグリシンであることを特
    徴とする請求項1乃至3のいずれか1項記載の経口用亜
    鉛組成物。
  6. 【請求項6】 前記亜鉛化合物が、硫酸塩、塩化物、酢
    酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、
    アスパラギン酸塩、ピコリン酸塩、オロチン酸塩および
    トランスフェリン塩の形態であることを特徴とする請求
    項1乃至3のいずれか1項記載の経口用亜鉛組成物。
  7. 【請求項7】 前記亜鉛化合物が、前記アミノ酸と2価
    の亜鉛との複合体であることを特徴とする請求項1乃至
    3のいずれか1項記載の経口用亜鉛組成物。
  8. 【請求項8】 前記亜鉛化合物が、グルコン酸亜鉛であ
    ることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項記載
    の経口用亜鉛組成物。
  9. 【請求項9】 前記亜鉛化合物が、酢酸亜鉛であること
    を特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項記載の経口
    用亜鉛組成物。
  10. 【請求項10】 前記亜鉛化合物が、クエン酸亜鉛であ
    ることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項記載
    の経口用亜鉛組成物。
  11. 【請求項11】 前記亜鉛とアミノ酸との複合体が無水
    グリシン1.8〜7.1重量部と結合した形態のZn
    (CNO・nHO[式中、nは1、1.
    5または2である]の化学式で示される亜鉛グリシン複
    合体であることを特徴とする請求項7記載の経口用亜鉛
    組成物。
  12. 【請求項12】 前記亜鉛とアミノ酸との複合体が無水
    アミノ酸アラニン1.8〜7.1重量部と結合した形態
    のZn(CNO・nHO[式中、nは
    0.5、1、または2である]の化学式で示される亜鉛
    アラニン複合体であることを特徴とする請求項7記載の
    経口用亜鉛組成物。
  13. 【請求項13】 前記亜鉛とアミノ酸との複合体が無水
    グリシン0.9〜3.5重量部と結合した形態のZn
    (C13・4HOの化学式で示され
    る亜鉛D.L−リジン複合体であることを特徴とする請
    求項7記載の経口用亜鉛組成物。
  14. 【請求項14】 前記亜鉛とアミノ酸との複合体が無水
    グリシン1.1〜4.6重量部と結合した形態のZn
    (C12NOの化学式で示される亜鉛L−ロ
    イシン複合体であることを特徴とする請求項7記載の経
    口用亜鉛組成物。
  15. 【請求項15】 前記亜鉛とアミノ酸との複合体が無水
    グリシン1.4〜5.6重量部と結合した形態のZn
    (CNOの化学式で示される亜鉛D,L−
    α−アミノ酪酸複合体であることを特徴とする請求項7
    記載の経口用亜鉛組成物。
  16. 【請求項16】 前記亜鉛とアミノ酸との複合体が無水
    グリシンと結合した形態のZn(C10NO
    の化学式で示される亜鉛L−バリン複合体であることを
    特徴とする請求項7記載の経口用亜鉛組成物。
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