JP3223321B2 - エレクトロポレーション及びイオントフォレシス装置、並びに細胞への薬剤及び遺伝子の注入方法 - Google Patents
エレクトロポレーション及びイオントフォレシス装置、並びに細胞への薬剤及び遺伝子の注入方法Info
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Description
【０００１】
本発明は人間及び他の哺乳類の疾患の治療に用いる、
患者の内皮細胞（endothelial cell）及び他の隣接細胞
内へ薬剤化合物（pharmaceutical compound）あるいは
遺伝子（gene）を導入する装置に関する。
患者の内皮細胞（endothelial cell）及び他の隣接細胞
内へ薬剤化合物（pharmaceutical compound）あるいは
遺伝子（gene）を導入する装置に関する。
【０００２】
我々は過去の米国特許出願において、選択された患者
血管内に挿入され、その血管内壁の内皮細胞の治療箇所
にまで移動されるカテーテル装置を開示した。そのカテ
ーテルが治療箇所に到達したときに膨張されると、カテ
ーテルの周囲に離れて提供され、長軸方向に延びている
複数の電極は血管内壁と接触する。その後、通常のポン
プから延び出ている媒液供給チューブに連通された複数
の注入穴を介し、それら電極と接触する血管内へ媒液
（fluid medium）が注入される。これら電極に接続され
た電力源あるいはパワーパックによって電極には所定の
電圧パルスが提供され、所定の強度の電界が発生され
る。この結果、内皮細胞は所定の強度と持続時間（dura
tion）を有した電界の影響を受け、それら内皮細胞の細
胞壁は一時的に透過性（permeable）となり、媒液で運
搬された治療用遺伝子または薬剤は、それら内皮細胞を
破壊することなく内皮細胞内に導入される。
血管内に挿入され、その血管内壁の内皮細胞の治療箇所
にまで移動されるカテーテル装置を開示した。そのカテ
ーテルが治療箇所に到達したときに膨張されると、カテ
ーテルの周囲に離れて提供され、長軸方向に延びている
複数の電極は血管内壁と接触する。その後、通常のポン
プから延び出ている媒液供給チューブに連通された複数
の注入穴を介し、それら電極と接触する血管内へ媒液
（fluid medium）が注入される。これら電極に接続され
た電力源あるいはパワーパックによって電極には所定の
電圧パルスが提供され、所定の強度の電界が発生され
る。この結果、内皮細胞は所定の強度と持続時間（dura
tion）を有した電界の影響を受け、それら内皮細胞の細
胞壁は一時的に透過性（permeable）となり、媒液で運
搬された治療用遺伝子または薬剤は、それら内皮細胞を
破壊することなく内皮細胞内に導入される。
【０００３】 内皮細胞は血流と直接的に接触しており、延べ約1000
平方メートルにも及ぶ人間の血管内表面を覆っている。
血管は身体中に延びており、ほぼ全部の身体細胞組織に
密接している。前記既出願に係わる発明は主として、動
脈硬化及び高血圧のごとき心臓血管の疾患に関与する内
皮細胞の疾患の治療を目的として研究された成果であ
る。内皮細胞疾患あるいは損傷は、心臓移植のごとき手
術行為や、ロータリーカテーテル（rotary catheter）
及びレーザーカテーテル（laser catheter）を使用し
た、血管のバルーン式血管形成術（balloon angioplast
y）並びに血管経路形成術（routing）を原因とすること
がある。これら手法は冠動脈（coronary artery）内の
填塞（blockage）の治療に多用されるが、その際の管腔
壁（lumen wall）に対する損傷は、急速な脂肪再沈着と
血管の閉塞の原因となり得る。我々は研究を通じて、内
皮細胞の遺伝子変態（genetic modification）によって
手術行為による損傷が治癒可能であり、手術前後に低密
度コレステロール（low density cholesterol）の沈着
率（rate of deposit）が減少する可能性があることを
発見した。それら細胞内への薬剤の直接的注入は、これ
ら細胞の損傷に関与する諸問題の軽減に効果が期待でき
ることも発見した。
平方メートルにも及ぶ人間の血管内表面を覆っている。
血管は身体中に延びており、ほぼ全部の身体細胞組織に
密接している。前記既出願に係わる発明は主として、動
脈硬化及び高血圧のごとき心臓血管の疾患に関与する内
皮細胞の疾患の治療を目的として研究された成果であ
る。内皮細胞疾患あるいは損傷は、心臓移植のごとき手
術行為や、ロータリーカテーテル（rotary catheter）
及びレーザーカテーテル（laser catheter）を使用し
た、血管のバルーン式血管形成術（balloon angioplast
y）並びに血管経路形成術（routing）を原因とすること
がある。これら手法は冠動脈（coronary artery）内の
填塞（blockage）の治療に多用されるが、その際の管腔
壁（lumen wall）に対する損傷は、急速な脂肪再沈着と
血管の閉塞の原因となり得る。我々は研究を通じて、内
皮細胞の遺伝子変態（genetic modification）によって
手術行為による損傷が治癒可能であり、手術前後に低密
度コレステロール（low density cholesterol）の沈着
率（rate of deposit）が減少する可能性があることを
発見した。それら細胞内への薬剤の直接的注入は、これ
ら細胞の損傷に関与する諸問題の軽減に効果が期待でき
ることも発見した。
【０００４】 血管に隣接した領域内の組織及び細胞の治療箇所に、
遺伝子及び薬剤を搬送するのにも血管の利用が可能であ
る。また、治療箇所に隣接して電界発生手段（field ge
nerating means）を配置するのにも血管は利用が可能で
ある。我々は、身体の内皮細胞及び他の隣接細胞内に血
管を介して遺伝子あるいは薬剤とを注入するための、イ
オントフォレシス（イオン搬送技術:iontohoresis）と
エレクトロポレーション（電気応用孔部形成技術:elect
roporation）とを組み合わせた治療方法及び治療装置を
開発した。本発明の改良型カテーテル装置を利用したエ
レクトロポレーションは、イオントフォレシスとの組み
合わせで改良並びに拡散された薬剤治療及び遺伝子治療
を施すことができる。
遺伝子及び薬剤を搬送するのにも血管の利用が可能であ
る。また、治療箇所に隣接して電界発生手段（field ge
nerating means）を配置するのにも血管は利用が可能で
ある。我々は、身体の内皮細胞及び他の隣接細胞内に血
管を介して遺伝子あるいは薬剤とを注入するための、イ
オントフォレシス（イオン搬送技術:iontohoresis）と
エレクトロポレーション（電気応用孔部形成技術:elect
roporation）とを組み合わせた治療方法及び治療装置を
開発した。本発明の改良型カテーテル装置を利用したエ
レクトロポレーションは、イオントフォレシスとの組み
合わせで改良並びに拡散された薬剤治療及び遺伝子治療
を施すことができる。
【０００５】 従来のカテーテル装置の主要な問題点は、治療中に血
液が流れ続け、治療完了前に治療媒液を治療箇所から流
出させることであった。従って、治療中に治療液を治療
箇所に滞留させておく有効な手段が待望されていた。
液が流れ続け、治療完了前に治療媒液を治療箇所から流
出させることであった。従って、治療中に治療液を治療
箇所に滞留させておく有効な手段が待望されていた。
【０００６】 また、細胞隣接箇所にまで薬剤または遺伝子を搬送
し、さらに電界を発生をさせる改良型カテーテル装置が
待望されていた。
し、さらに電界を発生をさせる改良型カテーテル装置が
待望されていた。
【０００７】 さらに、イオントフォレシスとエレクトロポレーショ
ンとに利用できる、細胞への薬剤及び遺伝子搬送並びに
電界発生のための改良された方法も待望されていた。
ンとに利用できる、細胞への薬剤及び遺伝子搬送並びに
電界発生のための改良された方法も待望されていた。
【０００８】
従って、本発明の１目的は、エレクトロポレーション
を介在させた、患者の内皮細胞及び他の細胞内への薬剤
及び遺伝子注入のための改良装置の提供である。
を介在させた、患者の内皮細胞及び他の細胞内への薬剤
及び遺伝子注入のための改良装置の提供である。
【０００９】 本発明の別目的は、イオントフォレシスとエレクトロ
ポレーションとの組合せ手段を介在させた、患者の細胞
内への薬剤及び遺伝子注入のための改良装置の提供であ
る。
ポレーションとの組合せ手段を介在させた、患者の細胞
内への薬剤及び遺伝子注入のための改良装置の提供であ
る。
【００１０】
本発明の主要な特徴によれば、カテーテル装置には、
その周囲に離れて配置された複数の電界発生用縦長電極
を備えた膨張式先方部と、遺伝子及び薬剤を搬送させる
媒液の注入手段と、それら電極の各端部に提供され、治
療領域に治療媒液を封閉して滞留させておく膨張式封閉
手段と、が提供されている。このカテーテル装置は選択
された患者の血管に挿入され、治療対象である血管内壁
の内皮細胞または血管付近の細胞が存在する血管内の所
定箇所にまで前進される。その所定箇所に到達するとカ
テーテル装置は膨張され、治療領域がまず封閉され、つ
いで複数の電極は血管内壁と接触状態となる。その後、
通常ポンプによって、電極に接触した封閉領域内の血管
内に媒液が注入される。その後、これら電極に接続され
たパワーパックによって所定の電圧パルスが電極に提供
される。これらの一連の操作によって、内皮細胞または
他の細胞の細胞壁は、所定強度と持続時間とを有した電
界の影響を受けて一時的に透過性（すなわち多数の孔部
が提供される）となり、細胞は破壊されることなく、媒
液によって運搬された治療遺伝子あるいは薬剤を取り込
む。
その周囲に離れて配置された複数の電界発生用縦長電極
を備えた膨張式先方部と、遺伝子及び薬剤を搬送させる
媒液の注入手段と、それら電極の各端部に提供され、治
療領域に治療媒液を封閉して滞留させておく膨張式封閉
手段と、が提供されている。このカテーテル装置は選択
された患者の血管に挿入され、治療対象である血管内壁
の内皮細胞または血管付近の細胞が存在する血管内の所
定箇所にまで前進される。その所定箇所に到達するとカ
テーテル装置は膨張され、治療領域がまず封閉され、つ
いで複数の電極は血管内壁と接触状態となる。その後、
通常ポンプによって、電極に接触した封閉領域内の血管
内に媒液が注入される。その後、これら電極に接続され
たパワーパックによって所定の電圧パルスが電極に提供
される。これらの一連の操作によって、内皮細胞または
他の細胞の細胞壁は、所定強度と持続時間とを有した電
界の影響を受けて一時的に透過性（すなわち多数の孔部
が提供される）となり、細胞は破壊されることなく、媒
液によって運搬された治療遺伝子あるいは薬剤を取り込
む。
【００１１】 本発明の別特徴によれば、遺伝子または薬剤を運搬す
る媒液はコンダクタ（導電体）としても作用し、血管内
壁に向かって開いている複数の注入穴は微小電極として
も作用する。
る媒液はコンダクタ（導電体）としても作用し、血管内
壁に向かって開いている複数の注入穴は微小電極として
も作用する。
【００１２】 本発明のさらに別特徴によれば、エレクトロポレーシ
ョンによる治療のため、内皮細胞を越えて隣接組織の細
胞にまで薬剤または遺伝子を移動させる目的でイオント
フォレシスが使用される。
ョンによる治療のため、内皮細胞を越えて隣接組織の細
胞にまで薬剤または遺伝子を移動させる目的でイオント
フォレシスが使用される。
【００１３】
図１に示す本発明の１実施例の装置は、本発明の１好
適実施例による膨張式カテーテル装置10を含んでいる。
この膨張式カテーテル装置10は治療対象者である患者の
血管12内に挿入されるものである。カテーテル装置10
は、装置10を血管内の所定箇所に配置するためにも利用
が可能な細長チューブ体14の先端に設置されている。チ
ューブ体14の代わりにガイドワイヤを利用してもよい。
カテーテル装置10は、その周囲で離れて縦軸方向に延び
て配置された複数対の電極16と17とを含んでいる。それ
ら電極には電圧パルスが印加され、所定強度と持続時間
とを有した電界が反復的に発生される。好適には、複数
対の電極16、17は、発生電界をさらに正確に制御するた
め、一定の距離だけ離されて配置されている。
適実施例による膨張式カテーテル装置10を含んでいる。
この膨張式カテーテル装置10は治療対象者である患者の
血管12内に挿入されるものである。カテーテル装置10
は、装置10を血管内の所定箇所に配置するためにも利用
が可能な細長チューブ体14の先端に設置されている。チ
ューブ体14の代わりにガイドワイヤを利用してもよい。
カテーテル装置10は、その周囲で離れて縦軸方向に延び
て配置された複数対の電極16と17とを含んでいる。それ
ら電極には電圧パルスが印加され、所定強度と持続時間
とを有した電界が反復的に発生される。好適には、複数
対の電極16、17は、発生電界をさらに正確に制御するた
め、一定の距離だけ離されて配置されている。
【００１４】 カテーテル装置10は膨張が可能であり、これら電極を
血管内壁と接触させることができる。カテーテル装置10
は前記の米国特許願（この内容を本願に援用する）に開
示された手段のごときいかなる手段によっても膨張が可
能である。図示の実施例においては、カテーテル装置10
はバルーン形態であり、従って、窒素または他の不活性
ガスあるいは液体によって膨張が可能である。カテーテ
ル装置10の本体部分はその各端部に環状封閉部材18ある
いは20が搭載された長形バルーン構造体である。これら
封閉部材18、20は膨張して図２のごとくに血管壁とまず
接触し、大型分子（macromolecule）を含有する媒液は
血管壁と電極領域との間に封閉される。これら封閉部材
はカテーテル装置10の本体部分よりも径が多少大きい
か、あるいは、多少薄手の材料で形成されており、本体
バルーン部分に先行して膨張するようになっている。
血管内壁と接触させることができる。カテーテル装置10
は前記の米国特許願（この内容を本願に援用する）に開
示された手段のごときいかなる手段によっても膨張が可
能である。図示の実施例においては、カテーテル装置10
はバルーン形態であり、従って、窒素または他の不活性
ガスあるいは液体によって膨張が可能である。カテーテ
ル装置10の本体部分はその各端部に環状封閉部材18ある
いは20が搭載された長形バルーン構造体である。これら
封閉部材18、20は膨張して図２のごとくに血管壁とまず
接触し、大型分子（macromolecule）を含有する媒液は
血管壁と電極領域との間に封閉される。これら封閉部材
はカテーテル装置10の本体部分よりも径が多少大きい
か、あるいは、多少薄手の材料で形成されており、本体
バルーン部分に先行して膨張するようになっている。
【００１５】 本体部分がさらに膨張すると、これら電極は血管内壁
と接触する。本体が膨張して電極が内壁と接触する前ま
たは接触後に媒液が注入される。カテーテル装置10は、
血管の内部で血管に沿ってこのカテーテル装置を押して
前進させることができる程度に剛質であることが望まし
い細長チューブ体14の先端に取り付けられている。好適
には、チューブ体14は二重構造ルーメン体である。一方
のルーメンは本体バルーン部分と連通しており、膨張の
ためのガスまたは液体を搬送する。他方のルーメンは本
体バルーン部分の両端部に離れて周辺的に配置された複
数の注入穴22と24とに連通している。この実施例におい
ては、チューブ体14は外側チューブとして図示されてお
り、本体バルーンを膨張させるため、チューブ28を介し
て圧縮ガス供給源30と連通する通路チューブ26を有して
いる。この膨張ガスは窒素または他の適当な不活性ガス
である。チューブ32は注入穴22及び24と連通しており、
チューブ体14に沿って延び、チューブ34を介して分子ま
たは大型分子を含有する媒液の供給源36と接続してい
る。媒液供給源36はポンプまたは他の圧力手段を含んで
いる。このポンプは、遺伝子または薬剤のごとき所定の
分子を運搬する媒液を圧力搬送して、電極16と17に隣接
した血管12内に注入する。
と接触する。本体が膨張して電極が内壁と接触する前ま
たは接触後に媒液が注入される。カテーテル装置10は、
血管の内部で血管に沿ってこのカテーテル装置を押して
前進させることができる程度に剛質であることが望まし
い細長チューブ体14の先端に取り付けられている。好適
には、チューブ体14は二重構造ルーメン体である。一方
のルーメンは本体バルーン部分と連通しており、膨張の
ためのガスまたは液体を搬送する。他方のルーメンは本
体バルーン部分の両端部に離れて周辺的に配置された複
数の注入穴22と24とに連通している。この実施例におい
ては、チューブ体14は外側チューブとして図示されてお
り、本体バルーンを膨張させるため、チューブ28を介し
て圧縮ガス供給源30と連通する通路チューブ26を有して
いる。この膨張ガスは窒素または他の適当な不活性ガス
である。チューブ32は注入穴22及び24と連通しており、
チューブ体14に沿って延び、チューブ34を介して分子ま
たは大型分子を含有する媒液の供給源36と接続してい
る。媒液供給源36はポンプまたは他の圧力手段を含んで
いる。このポンプは、遺伝子または薬剤のごとき所定の
分子を運搬する媒液を圧力搬送して、電極16と17に隣接
した血管12内に注入する。
【００１６】 電極16と17は、非導通性支持ストリップ体上に所定の
距離だけ離されて搭載された細長ワイヤまたはテープ形
態の導電性ストリップ体である。これら電極16、17は、
本体バルーン装置の周囲に提供された導電性ストリップ
体38及び40、並びに、チューブ体14に沿って提供された
コンダクタ（導電体）42及び44とによって接続されてい
る。コンダクタ42と44は、これら電極に電圧パルスを提
供する電力源（パワーパック）50にコンダクタ46と48と
によって接続されている。
距離だけ離されて搭載された細長ワイヤまたはテープ形
態の導電性ストリップ体である。これら電極16、17は、
本体バルーン装置の周囲に提供された導電性ストリップ
体38及び40、並びに、チューブ体14に沿って提供された
コンダクタ（導電体）42及び44とによって接続されてい
る。コンダクタ42と44は、これら電極に電圧パルスを提
供する電力源（パワーパック）50にコンダクタ46と48と
によって接続されている。
【００１７】 複数の電極16は共通コンダクタ38に接続されており、
複数の電極17は共通コンダクタ40に接続されている。所
定電圧を電極16と17とに印加することで電界は発生され
る。電圧のパラメータである強度及びパルス長は、選択
された血管の内壁領域に高強度の電界の短パルスを提供
するように選択される。この電界によって、血管内壁の
内皮細胞は一時的に透過性となり、大型分子はそれら細
胞を破壊することなく細胞内に侵入できる。この透過性
は、大型分子の浸透が可能になる程度に大きな孔部が細
胞壁に一時的に形成されることで提供される。
複数の電極17は共通コンダクタ40に接続されている。所
定電圧を電極16と17とに印加することで電界は発生され
る。電圧のパラメータである強度及びパルス長は、選択
された血管の内壁領域に高強度の電界の短パルスを提供
するように選択される。この電界によって、血管内壁の
内皮細胞は一時的に透過性となり、大型分子はそれら細
胞を破壊することなく細胞内に侵入できる。この透過性
は、大型分子の浸透が可能になる程度に大きな孔部が細
胞壁に一時的に形成されることで提供される。
【００１８】 各電極16と17は、図５に示すごとく、非導電性ストリ
ップ体19上に離れて配置された金属ストリップ体であ
る。この非導電性ストリップ体19は、凝血等の併発症を
誘発せず、カテーテル装置10を手術的手法で血管12内に
挿入させるように、商品名テフロン（TEFLON）等のプラ
スチック材料から製造が可能である。局部的凝血を阻止
するため、好適には、電極16と17は半透膜（semi−perm
eable layer）でコーティング処理される。テフロン材
料には、血液細胞が透過しない程度に小さくて、エレク
トロポレーション電流を通過させるように電子及びイオ
ンを透過させる程度に大きな孔部を有するように加工す
ることが可能である。
ップ体19上に離れて配置された金属ストリップ体であ
る。この非導電性ストリップ体19は、凝血等の併発症を
誘発せず、カテーテル装置10を手術的手法で血管12内に
挿入させるように、商品名テフロン（TEFLON）等のプラ
スチック材料から製造が可能である。局部的凝血を阻止
するため、好適には、電極16と17は半透膜（semi−perm
eable layer）でコーティング処理される。テフロン材
料には、血液細胞が透過しない程度に小さくて、エレク
トロポレーション電流を通過させるように電子及びイオ
ンを透過させる程度に大きな孔部を有するように加工す
ることが可能である。
【００１９】 電極16と17は、チューブ体14の内壁上、あるいはその
内部を延びるワイヤを介して接続されている。これらの
ワイヤまたはコンダクタには番号42と44が付与され、略
図的に図示されている。コンダクタ42と44は、コンダク
タ46と48を介して患者の体外に準備されたパワーパック
あるいは電力源50に接続されている。パワーパックはボ
ックス50として略図的に図示されている。パワーパック
50は望まれる電界を発生させるのに必要な所定の電圧パ
ルスを電極16と17とに提供する。患者体外に準備された
媒液供給ポンプ36は、注入チューブ32を介して、薬剤ま
たは遺伝子を運搬する媒液を注入穴22と24とに圧力搬送
する。この供給ポンプは図４のボックス36として略図的
に図示されている。この媒液供給ポンプ36は、所定量の
媒液を保持する注射器装置を採用した通常タイプのもの
でよい。
内部を延びるワイヤを介して接続されている。これらの
ワイヤまたはコンダクタには番号42と44が付与され、略
図的に図示されている。コンダクタ42と44は、コンダク
タ46と48を介して患者の体外に準備されたパワーパック
あるいは電力源50に接続されている。パワーパックはボ
ックス50として略図的に図示されている。パワーパック
50は望まれる電界を発生させるのに必要な所定の電圧パ
ルスを電極16と17とに提供する。患者体外に準備された
媒液供給ポンプ36は、注入チューブ32を介して、薬剤ま
たは遺伝子を運搬する媒液を注入穴22と24とに圧力搬送
する。この供給ポンプは図４のボックス36として略図的
に図示されている。この媒液供給ポンプ36は、所定量の
媒液を保持する注射器装置を採用した通常タイプのもの
でよい。
【００２０】 このカテーテル装置10は選択された血管12に挿入さ
れ、血管内の所定の位置にまで前進され、血管内壁の内
皮細胞または隣接細胞の治療に利用される。カテーテル
装置10が所定の箇所に到達すると、封閉部材18と20は膨
張され、血管内壁と接触する。次に媒液が媒液供給ポン
プ36によって送り込まれ、注入穴22と24を介して電極16
と17に隣接した血管内領域に注入される。その後にカテ
ーテル本体は膨張され、電極16と17は血管内壁と接触す
る。供給ポンプ36は、そのプランジャがモータで駆動さ
れる典型的な注射器装置でよい。電力源またはパワーパ
ック50にスイッチが入れられ、所定の電圧パルスが電極
16と17に供給され、治療対象の内皮細胞は所定の強度と
持続時間の電界の影響を受け、細胞壁は一時的に透過性
とな４り、媒液で運搬される遺伝子または薬剤はそれら
細胞を破壊することなく細胞内へと侵入する。血管壁
（すなわち、隣接組織）内の細胞の治療箇所で、分子は
まず血管から治療対象細胞にイオントフォレシス作用で
移動する。まず弱い電界が提供され、電荷された分子を
現存通路を介して組織内へ、または組織を通過させて治
療箇所内へと移動させる。それら分子が治療対象細胞に
隣接したら、次に強い電界が提供され、エレクトロポレ
ーション作用でそれら分子を細胞内に進入させる。
れ、血管内の所定の位置にまで前進され、血管内壁の内
皮細胞または隣接細胞の治療に利用される。カテーテル
装置10が所定の箇所に到達すると、封閉部材18と20は膨
張され、血管内壁と接触する。次に媒液が媒液供給ポン
プ36によって送り込まれ、注入穴22と24を介して電極16
と17に隣接した血管内領域に注入される。その後にカテ
ーテル本体は膨張され、電極16と17は血管内壁と接触す
る。供給ポンプ36は、そのプランジャがモータで駆動さ
れる典型的な注射器装置でよい。電力源またはパワーパ
ック50にスイッチが入れられ、所定の電圧パルスが電極
16と17に供給され、治療対象の内皮細胞は所定の強度と
持続時間の電界の影響を受け、細胞壁は一時的に透過性
とな４り、媒液で運搬される遺伝子または薬剤はそれら
細胞を破壊することなく細胞内へと侵入する。血管壁
（すなわち、隣接組織）内の細胞の治療箇所で、分子は
まず血管から治療対象細胞にイオントフォレシス作用で
移動する。まず弱い電界が提供され、電荷された分子を
現存通路を介して組織内へ、または組織を通過させて治
療箇所内へと移動させる。それら分子が治療対象細胞に
隣接したら、次に強い電界が提供され、エレクトロポレ
ーション作用でそれら分子を細胞内に進入させる。
【００２１】 患者に遺伝子を注入する場合には、遺伝子が患者の血
液細胞内に注入されるまで遺伝子の活性が維持されるよ
うに媒液を選択する。専門家にとってはこのような媒液
は従来より周知である。注射器装置のプランジャの押し
込みにはモータ駆動式ピストンが使用可能である。注入
チューブを介した注射器装置からの媒液搬送量は、搬送
パラメータを表示する制御装置によって手動で調整する
ことが可能である。
液細胞内に注入されるまで遺伝子の活性が維持されるよ
うに媒液を選択する。専門家にとってはこのような媒液
は従来より周知である。注射器装置のプランジャの押し
込みにはモータ駆動式ピストンが使用可能である。注入
チューブを介した注射器装置からの媒液搬送量は、搬送
パラメータを表示する制御装置によって手動で調整する
ことが可能である。
【００２２】 パワーパック50の機能は所定の電圧パルスを発生させ
ることである。電極16と17に所定の電圧が提供される
と、所定の強度と持続時間の電界が提供され、イオント
フォレシス作用によって薬剤あるいは遺伝子が組織にま
で進入が可能となり、及び／又は、エレクトロポレーシ
ョン作用によって内皮細胞または他の細胞内に進入が可
能となる。エレクトロポレーションの場合には、電界を
反復的に提供することが好ましく、反復される電界の強
度と持続時間とによって内皮細胞または他の細胞の細胞
壁を充分に一時的透過性とし、細胞を殺すことなく薬剤
あるいは遺伝子を内皮細胞内に進入させる。
ることである。電極16と17に所定の電圧が提供される
と、所定の強度と持続時間の電界が提供され、イオント
フォレシス作用によって薬剤あるいは遺伝子が組織にま
で進入が可能となり、及び／又は、エレクトロポレーシ
ョン作用によって内皮細胞または他の細胞内に進入が可
能となる。エレクトロポレーションの場合には、電界を
反復的に提供することが好ましく、反復される電界の強
度と持続時間とによって内皮細胞または他の細胞の細胞
壁を充分に一時的透過性とし、細胞を殺すことなく薬剤
あるいは遺伝子を内皮細胞内に進入させる。
【００２３】 使用に適したパワーパックの１例は、ELECTRO CELL M
ANIPU LATORモデルECM 600ボルト発生器であり、これは
米国サンディエゴ市のBTX社が提供している。ECM 600ボ
ルト発生器はキャパシタの完全放電（complete dischar
ge）からパルスを発生させ、指数的に衰退（exponentia
lly decaying）する波長を提供する。ECM 600ボルト発
生器で発生された電圧パルスは、その急速上昇時間（fa
st rise time）と指数的テール部（exponential tail）
とに特徴を有している。ECM 600ボルト発生器におい
て、エレクトロポレーションパルス長（pulse length）
は、R1からR10のマークが付けられた10個のタイミング
レジスタ（timing resistor）の１つを選択することで
セットされる。これらタイミングレジスタは、高ボルト
モード（HVM）（50マイクロファラッドで固定されたキ
ャパシタンス）と、低ボルトモード（LVM）（25から3,1
75マイクロファラッドの範囲のキャパシタンス）の両方
で機能する。
ANIPU LATORモデルECM 600ボルト発生器であり、これは
米国サンディエゴ市のBTX社が提供している。ECM 600ボ
ルト発生器はキャパシタの完全放電（complete dischar
ge）からパルスを発生させ、指数的に衰退（exponentia
lly decaying）する波長を提供する。ECM 600ボルト発
生器で発生された電圧パルスは、その急速上昇時間（fa
st rise time）と指数的テール部（exponential tail）
とに特徴を有している。ECM 600ボルト発生器におい
て、エレクトロポレーションパルス長（pulse length）
は、R1からR10のマークが付けられた10個のタイミング
レジスタ（timing resistor）の１つを選択することで
セットされる。これらタイミングレジスタは、高ボルト
モード（HVM）（50マイクロファラッドで固定されたキ
ャパシタンス）と、低ボルトモード（LVM）（25から3,1
75マイクロファラッドの範囲のキャパシタンス）の両方
で機能する。
【００２４】 電界を細胞膜に適用すると、細胞膜にはエレクトロポ
レーションに不可欠な一時的孔部が創出される。ECM 60
0信号（ボルト）発生器は、隣接する電極ペア16と17と
の間（cm）に電圧（kV）を提供する。この電位差はいわ
ゆる電界強度であり、Ｅ＝kV/cmである。各細胞は最良
エレクトロポレーションのための特有な臨界電界強度を
有している。これは、細胞のサイズ、細胞膜の組成及び
細胞壁特有の特性によって定まる。例えば、哺乳類の細
胞は、細胞の破壊発生前、及び／又はエレクトロポレー
ション発生前に、典型的には0.5から5kV/cmを必要とす
る。一般的に、必要とされる電界強度は細胞サイズと反
比例的に変化する。
レーションに不可欠な一時的孔部が創出される。ECM 60
0信号（ボルト）発生器は、隣接する電極ペア16と17と
の間（cm）に電圧（kV）を提供する。この電位差はいわ
ゆる電界強度であり、Ｅ＝kV/cmである。各細胞は最良
エレクトロポレーションのための特有な臨界電界強度を
有している。これは、細胞のサイズ、細胞膜の組成及び
細胞壁特有の特性によって定まる。例えば、哺乳類の細
胞は、細胞の破壊発生前、及び／又はエレクトロポレー
ション発生前に、典型的には0.5から5kV/cmを必要とす
る。一般的に、必要とされる電界強度は細胞サイズと反
比例的に変化する。
【００２５】 ECM 600信号発生器は、内蔵キャパシタに適用される
セットチャージ電圧の強度を、LVMの場合にでは50から5
00ボルトに、HVMの場合では0.05から2.5kVに調節させる
ノブを有している。電圧パルスの最大強度はそれぞれの
ECM 600信号発生器に記載されている。ECM 600信号発生
器はさらにパルス長を制御するための複数のプッシュボ
タン式スイッチを含んでいる。LVMの場合には、出力端
子に平行な複数のレジスタと、１列に並べられた７個の
選択追加式キャパシタとの同時的組合せによって制御さ
れる。
セットチャージ電圧の強度を、LVMの場合にでは50から5
00ボルトに、HVMの場合では0.05から2.5kVに調節させる
ノブを有している。電圧パルスの最大強度はそれぞれの
ECM 600信号発生器に記載されている。ECM 600信号発生
器はさらにパルス長を制御するための複数のプッシュボ
タン式スイッチを含んでいる。LVMの場合には、出力端
子に平行な複数のレジスタと、１列に並べられた７個の
選択追加式キャパシタとの同時的組合せによって制御さ
れる。
【００２６】 ECM 600信号発生器はさらに、自動電荷及びパルスプ
ッシュボタンを含んでいる。このボタンを押すと、内蔵
キャパシタのセット電圧への電荷が開始され、カテーテ
ル装置へは５秒以内の自動サイクルでパルスが提供され
る。所定の電圧パルスを媒液に反復的に適用するために
はこの手動ボタンを連続的に押すか、または、反復電荷
／パルスモードを調整可能な反復レート（repetition r
ate）で選択してもよい。このパルスの電気パラメータ
を適宜に選択することで、内皮細胞内への好適な薬剤あ
るいは遺伝子の注入が可能となる。
ッシュボタンを含んでいる。このボタンを押すと、内蔵
キャパシタのセット電圧への電荷が開始され、カテーテ
ル装置へは５秒以内の自動サイクルでパルスが提供され
る。所定の電圧パルスを媒液に反復的に適用するために
はこの手動ボタンを連続的に押すか、または、反復電荷
／パルスモードを調整可能な反復レート（repetition r
ate）で選択してもよい。このパルスの電気パラメータ
を適宜に選択することで、内皮細胞内への好適な薬剤あ
るいは遺伝子の注入が可能となる。
【００２７】 パワーパックにより提供される電圧パルスの波形は、
指数的に衰微するパルスであっても、方形パルス（squa
re pulse）や単極振動パルストレイン（unipolar oscil
lating pulse train）であっても、または双極振動パル
ストレイン（bipolar oscillating pulse train）であ
ってもよい。電界強度は0.2kV/cmから20kV/cmでよい。
パルス長は10マイクロ秒から100ミリ秒でよい。１領域
または１群の細胞には１から100パルスまでが適用でき
る。その波形、電界強度及びパルス持続時間は、カテー
テル装置10の構造と、エレクトロポレーションで内皮細
胞に進入する分子タイプによってそれぞれに決定される
要素である。
指数的に衰微するパルスであっても、方形パルス（squa
re pulse）や単極振動パルストレイン（unipolar oscil
lating pulse train）であっても、または双極振動パル
ストレイン（bipolar oscillating pulse train）であ
ってもよい。電界強度は0.2kV/cmから20kV/cmでよい。
パルス長は10マイクロ秒から100ミリ秒でよい。１領域
または１群の細胞には１から100パルスまでが適用でき
る。その波形、電界強度及びパルス持続時間は、カテー
テル装置10の構造と、エレクトロポレーションで内皮細
胞に進入する分子タイプによってそれぞれに決定される
要素である。
【００２８】 図６から図８にかけて本発明の別実施例が紹介されて
いる。長形カテーテル装置52はバルーンタイプの本体部
を有している。カテーテル装置52の本体バルーンは、前
述のように気体または液体で膨張が可能である。このバ
ルーンは別体となったチャンバー手段で膨張させること
も、細胞に注入する分子を運搬する媒液を利用して膨張
させることもできる。この場合は、注入穴68と70を充分
に小さく提供し、注入された媒液がバルーンに対して充
分な圧力を提供できるようにする。バルーンが膨張する
に連れ、これら注入穴は拡大して媒液を注出し、膨張圧
力を減退させる。バルーンさらに膨張して血管壁と接触
する。注入穴68と70は部分的に閉鎖される。好適には、
本体バルーンの両側には封閉手段56と58とが提供され
る。さらに、本体バルーンは第１チャンバ60と第２チャ
ンバ62とに分割されている。各々のチャンバはルーメン
（チューブ）64と66で前述の薬剤または遺伝子を運搬す
る媒液源に連通している。
いる。長形カテーテル装置52はバルーンタイプの本体部
を有している。カテーテル装置52の本体バルーンは、前
述のように気体または液体で膨張が可能である。このバ
ルーンは別体となったチャンバー手段で膨張させること
も、細胞に注入する分子を運搬する媒液を利用して膨張
させることもできる。この場合は、注入穴68と70を充分
に小さく提供し、注入された媒液がバルーンに対して充
分な圧力を提供できるようにする。バルーンが膨張する
に連れ、これら注入穴は拡大して媒液を注出し、膨張圧
力を減退させる。バルーンさらに膨張して血管壁と接触
する。注入穴68と70は部分的に閉鎖される。好適には、
本体バルーンの両側には封閉手段56と58とが提供され
る。さらに、本体バルーンは第１チャンバ60と第２チャ
ンバ62とに分割されている。各々のチャンバはルーメン
（チューブ）64と66で前述の薬剤または遺伝子を運搬す
る媒液源に連通している。
【００２９】 媒液は本質的には導電性であり、本実施例において
は、チャンバ60から注入穴68によって、チャンバ62から
は注入穴70によって血管壁面と電気的に通じている。１
対の電気コンダクタ72と74はカテーテル部材54の壁面内
部に提供されている。それらは電力源と接続されてお
り、チャンバ60と62とに電流を提供する。その結果、注
入穴68と70は正負電極として作用し、血管壁または隣接
領域に電界を発生させる。本実施例では、電圧はルーメ
ン64と66とを流通する媒液を介して提供が可能である。
しかしながら、回路の抵抗を減少させるため、好適に
は、導電性ワイヤ72と74が利用される。これら電極のい
ずれかを、イオントフォレシスを実行する際に外部電極
82と協調作用させることもできる。
は、チャンバ60から注入穴68によって、チャンバ62から
は注入穴70によって血管壁面と電気的に通じている。１
対の電気コンダクタ72と74はカテーテル部材54の壁面内
部に提供されている。それらは電力源と接続されてお
り、チャンバ60と62とに電流を提供する。その結果、注
入穴68と70は正負電極として作用し、血管壁または隣接
領域に電界を発生させる。本実施例では、電圧はルーメ
ン64と66とを流通する媒液を介して提供が可能である。
しかしながら、回路の抵抗を減少させるため、好適に
は、導電性ワイヤ72と74が利用される。これら電極のい
ずれかを、イオントフォレシスを実行する際に外部電極
82と協調作用させることもできる。
【００３０】 典型的な実施例においては、カテーテル装置は、カテ
ーテルを血管に沿ってガイドし、前進させるための中央
ガイドワイヤ76を含むこともできる。図７に図示する実
施例のガイドワイヤ76は、好適には、チャンバ60と62と
を隔絶している隔壁78内に埋め込まれている。
ーテルを血管に沿ってガイドし、前進させるための中央
ガイドワイヤ76を含むこともできる。図７に図示する実
施例のガイドワイヤ76は、好適には、チャンバ60と62と
を隔絶している隔壁78内に埋め込まれている。
【００３１】 図９に示す別実施例では、ガイドワイヤ76は領域80で
露出しており、導電通路を提供している。この場合、ガ
イドワイヤ76は１チャンバ（例えば62）内で媒液に対す
るコンダクタとして作用する。他方のチャンバは（例え
ば60）は、前記の実施例同様にコンダクタ72で接続され
ている。
露出しており、導電通路を提供している。この場合、ガ
イドワイヤ76は１チャンバ（例えば62）内で媒液に対す
るコンダクタとして作用する。他方のチャンバは（例え
ば60）は、前記の実施例同様にコンダクタ72で接続され
ている。
【００３２】 本発明の装置は、存在する通路を介して組織内へ、ま
たは組織を通過させて電荷された分子を搬送し、その後
にエレクトロポレーション技術が適用されるイオントフ
ォレシスとエレクトロポレーションの両方を利用する場
合にも使用が可能である。イオントフォレシスのは、弱
電界を利用し、存在する通路に沿って組織内へ、または
組織を通過させて電荷された分子を所定の箇所に搬送す
る技術である。一方、エレクトロポレーションとは、短
くて、高強度のパルスを有した電界を利用して細胞膜に
一時的な孔部を提供し、それら孔部を通じて分子を細胞
内に進入させる技術である。
たは組織を通過させて電荷された分子を搬送し、その後
にエレクトロポレーション技術が適用されるイオントフ
ォレシスとエレクトロポレーションの両方を利用する場
合にも使用が可能である。イオントフォレシスのは、弱
電界を利用し、存在する通路に沿って組織内へ、または
組織を通過させて電荷された分子を所定の箇所に搬送す
る技術である。一方、エレクトロポレーションとは、短
くて、高強度のパルスを有した電界を利用して細胞膜に
一時的な孔部を提供し、それら孔部を通じて分子を細胞
内に進入させる技術である。
【００３３】 本発明の装置は、それら両技術を１体のカテーテル装
置に組み込み、まずイオントフォレシスで分子を血管の
内壁内に搬送し、次に、エレクトロポレーションでそれ
ら分子を細胞内に送り込むものである。イオントフォレ
シスは非常に弱い電界を必要とするので、第２の電極は
第１の電極にさほど接近する必要はない。むしろ第２の
電極は体外の人体表面上にあるのがよい。
置に組み込み、まずイオントフォレシスで分子を血管の
内壁内に搬送し、次に、エレクトロポレーションでそれ
ら分子を細胞内に送り込むものである。イオントフォレ
シスは非常に弱い電界を必要とするので、第２の電極は
第１の電極にさほど接近する必要はない。むしろ第２の
電極は体外の人体表面上にあるのがよい。
【００３４】 図６に示す電極82は体外に配置されており、コンダク
タ84を介して電力源50に接続されている。この電極82は
バルーンカテーテルに搭載された電極と共に使用され、
分子を血管壁内へ、あるいは血管壁を通過させて選択さ
れた所定の箇所に送り込む。
タ84を介して電力源50に接続されている。この電極82は
バルーンカテーテルに搭載された電極と共に使用され、
分子を血管壁内へ、あるいは血管壁を通過させて選択さ
れた所定の箇所に送り込む。
【００３５】 分子をイオントフォレシスで血管壁内へ、または血管
壁を通過させて送り込んだ後にエレクトロポレーション
が適用され、例えば、バルーンに設けられた複数セット
の注入穴間に、または１セットの注入穴とバルーン外部
の電極との間に局部的高強度パルスの電界を発生させ
る。従って、本発明の装置は、遺伝子及び薬剤を使用し
た治療のための非常にフレキシブルな装置を提供する。
壁を通過させて送り込んだ後にエレクトロポレーション
が適用され、例えば、バルーンに設けられた複数セット
の注入穴間に、または１セットの注入穴とバルーン外部
の電極との間に局部的高強度パルスの電界を発生させ
る。従って、本発明の装置は、遺伝子及び薬剤を使用し
た治療のための非常にフレキシブルな装置を提供する。
【００３６】 以上、内皮細胞への薬剤及び遺伝子の搬送のための本
発明のカテーテル装置に関するいくつかの好適実施例を
解説してきたが、当業界の技術者であれば、それら実施
例の改良及び別形態での応用は可能であろう。従って、
本発明の保護範囲は「請求の範囲」の定義によってのみ
限定されるべきである。 図面の簡単な説明
発明のカテーテル装置に関するいくつかの好適実施例を
解説してきたが、当業界の技術者であれば、それら実施
例の改良及び別形態での応用は可能であろう。従って、
本発明の保護範囲は「請求の範囲」の定義によってのみ
限定されるべきである。 図面の簡単な説明
【図１】 図１は血管に挿入された状態の本発明の装置
を示す。
を示す。
【図２】 図２は血管内で部分的に膨張された状態の図
１の装置を示す。
１の装置を示す。
【図３】 図３は血管内で充分に膨張された状態の図１
の装置を示す。
の装置を示す。
【図４】 図４は構造の詳細を示すために一部が切欠か
れた図３の装置である。
れた図３の装置である。
【図５】 図５は搭載された電極の詳細を示す拡大部分
図である。
図である。
【図６】 図６は本発明の別実施例の装置の詳細を示す
一部省略拡大断面図である。
一部省略拡大断面図である。
【図７】 図７は図６に示す装置の７−７線に沿った断
面図である。
面図である。
【図８】 図８は図６に示す装置の８−８線に沿った断
面図である。
面図である。
【図９】 図９は図６の装置に類似した本発明のさらに
別実施例の一部の断面図である。
別実施例の一部の断面図である。
10・・・カテーテル装置 16、17・・・電極 18、20・・・封閉部材 36・・・媒液供給ポンプ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平５−507226（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502416（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／16945（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12N 15/09 A61N 1/30
Claims (13)
- 【請求項１】患者の血管を介して所定の位置の細胞内に
分子を導入させる装置であって、患者の選択された血管
内の所定の位置において電界を発生させるために、その
周囲に離れて配置された複数の電界発生用縦長電極を備
えた膨張式先方部を有した血管内挿入可能なカテーテル
手段と、 該先方部に提供され、前記血管の前記所定位置内で電界
を発生させる前記電界発生手段を封閉するための封閉手
段と、 前記カテーテルと連通しており、前記所定位置の前記選
択された血管内に所定の大型分子を注入する注入手段
と、 前記電界発生手段に対して電圧パルスを提供し、所定の
強度と持続時間とを有した電界を反復的に発生させ、前
記所定の位置の複数の細胞の細胞壁を一時的に透過性と
し、前記分子を該細胞内に侵入させる電圧パルス提供手
段と、 を含んでいることを特徴とする細胞内への分子導入装
置。 - 【請求項２】前記先方部の前記電界発生手段は、長軸方
向に延びて周囲上で離れて提供される複数の電極ペアを
有したカテーテルを選択血管内に埋め込み、選択箇所で
該選択血管の内壁に隣接させて電界を発生させる手段
と、 前記封閉手段は該血管の各端部を封閉状態にする手段
と、 前記所定位置にて前記大型分子を注入する手段と を含んでなることを特徴とする請求項１記載の細胞内へ
の分子導入装置。 - 【請求項３】前記電界発生手段は、前記電圧パルスを発
生させる電圧発生機 を含んでいることを特徴とする請求項２記載の細胞内へ
の分子導入装置。 - 【請求項４】前記電界発生手段は、前記封閉手段間に提
供される複数の離れた電極と、該電極を前記所定位置内
で封閉するために前記封閉手段を膨張させる膨張手段
と、該電極を前記血管の壁に向かって膨張させるために
前記先方部を膨張させる膨張手段とを含んでいることを
特徴とする請求項１記載の細胞内への分子導入装置。 - 【請求項５】前記電極は長軸方向に延びて周囲上で離れ
て提供され、前記電極ペアは所定距離だけ離れているこ
とを特徴とする請求項４記載の細胞内への分子導入装
置。 - 【請求項６】前記複数の電極は、周囲上で離れて提供さ
れ、長軸方向に延びる複数の非導通性ストリップ体と、
反体側端部で結合される複数の非電導性ストリップ体と
の上で支持され、前記電極の前記膨張手段は膨張式バル
ーンと、該バルーンの膨張手段とを含んでいることを特
徴とする請求項５記載の細胞内への分子導入装置。 - 【請求項７】前記電界発生手段は、導電性流体を含有す
る少なくとも１体のチャンバと、該流体を前記血管壁に
送る手段とを含んでいることを特徴とする請求項１記載
の細胞内への分子導入装置。 - 【請求項８】前記電界発生手段は、前記血管の外部に配
置される外部電極を含んでいることを特徴とする請求項
１記載の細胞内への分子導入装置。 - 【請求項９】前記先方部は、膨張式バルーンと、前記封
閉手段間で該バルーン内に提供される複数の注入穴と、
該バルーンの膨張手段とを含んでいることを特徴とする
請求項２記載の細胞内への分子導入装置。 - 【請求項１０】前記電界発生手段は、前記封閉手段間に
離れて提供される複数の電極を含んでおり、前記バルー
ン膨張手段は前記電極を前記所定位置内で封閉するため
の前記封閉手段を膨張させ、該バルーン膨張手段は該電
極を前記血管壁に向けて膨張させることを特徴とする請
求項９記載の細胞内への分子導入装置。 - 【請求項１１】患者の血管を介して選択箇所で細胞内に
分子を導入させる装置であって、先方部と、該先方部に
提供され、患者の選択血管内の所定箇所で電界を発生さ
せる複数の正負電極を含んだ電界発生手段とを有した埋
め込み式カテーテル手段と、 該先方部の両端に別々に配置され、前記血管の所定箇所
内で該電極を封閉するための膨張式封閉手段と、 該封閉手段を膨張させる手段と、 前記先端部に提供され、所定の分子と運搬する所定量の
液体媒質を前記選択箇所で選択血管内に注入させる注入
穴と、 前記電界発生手段に電圧パルスを適用し、所定箇所の複
数の細胞壁を一時的に透過性にするに十分である所定の
強度と持続時間の電界を発生させ、前記分子を該細胞内
に侵入させる手段と、 を含んでいることを特徴とする細胞内への分子導入装
置。 - 【請求項１２】周囲に離れて提供されている複数の正負
電極を有した埋め込み式カテーテル手段であって、該正
負電極は所定の距離だけ離れており、患者の選択血管内
の所定箇所に電界を発生させるものであり、さらに、 前記血管の所定箇所内で封閉するための封閉手段と、 所定の分子を運搬する所定量の液体媒質を前記所定箇所
で選択血管に注入する手段と、 を含んでおり、 前記電極は、軸方向に延び、周囲で離れて提供されてい
る複数の非道電性ストリップ体に支持されており、前記
先方部は膨張式バルーンと該バルーンの膨張手段とを含
んでいる、 ことを特徴とする請求項11記載の細胞内への分子導入装
置。 - 【請求項１３】前記電界発生手段は、患者の身体の外部
に配置される外部電極を含んでいることを特徴とする請
求項11に記載の細胞内への分子導入装置。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/183,963 | 1994-01-21 | ||
| US08/183,963 US5507724A (en) | 1992-07-01 | 1994-01-21 | Electroporation and iontophoresis apparatus and method for insertion of drugs and genes into cells |
| US183,963 | 1994-01-21 | ||
| PCT/US1995/000799 WO1995019805A1 (en) | 1994-01-21 | 1995-01-20 | Electroporation and iontophoresis apparatus and method for insertion of drugs and genes into cells |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09511385A JPH09511385A (ja) | 1997-11-18 |
| JP3223321B2 true JP3223321B2 (ja) | 2001-10-29 |
Family
ID=22675037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51967595A Expired - Fee Related JP3223321B2 (ja) | 1994-01-21 | 1995-01-20 | エレクトロポレーション及びイオントフォレシス装置、並びに細胞への薬剤及び遺伝子の注入方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5507724A (ja) |
| EP (1) | EP0740564B1 (ja) |
| JP (1) | JP3223321B2 (ja) |
| AT (1) | ATE236681T1 (ja) |
| AU (1) | AU1605295A (ja) |
| CA (1) | CA2177655C (ja) |
| DE (1) | DE69530283T2 (ja) |
| DK (1) | DK0740564T3 (ja) |
| ES (1) | ES2196057T3 (ja) |
| PT (1) | PT740564E (ja) |
| WO (1) | WO1995019805A1 (ja) |
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