JP3522287B2 - 多孔性バルーンを有する電気穿孔およびイオン導入カテーテル - Google Patents

多孔性バルーンを有する電気穿孔およびイオン導入カテーテル

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    • A61N1/303—Constructional details
    • A61N1/306—Arrangements where at least part of the apparatus is introduced into the body

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ヒトおよび他の哺乳類における病気の治療
に使用するためのカテーテルに関し、より特定的には、
薬物および遺伝子を患者の内皮および他の近隣細胞内へ
と搬送するための、改良された電気穿孔カテーテルおよ
び方法に関する。
背景技術 「内皮細胞内に薬物および遺伝子を挿入するための電
気穿孔およびイント−フェロシアス（″into−ferociou
s″）装置および方法（″ELECTROPORATION AND INTO−F
EROCIOUS APPARATUS AND METHOD FOR INSERTION OF DRU
GS AND GENES INTO ENDOTHELIAL CELLS″）」と題され
た先の米国特許番号第5,507,724号に、患者の選択され
た血管内に挿入されて、その血管の内壁上の内皮細胞が
治療されるべき、血管内の予め選択された場所へと進め
られる、カテーテル装置が開示されている。このカテー
テル装置は、一旦適所に配置されると拡張されて、それ
によって保持される複数の、軸方向に伸びる、周方向に
間隔をおいて配された電極が血管の内壁と接触するよう
になる。その後、液状媒体が、従来のポンプに供給線に
よって接続された注入ポートを介して、それら電極に隣
接する血管内に注入される。電極に接続されたパワーパ
ックが通電され、電極には予め定められた電圧パルスが
印加されて、予め定められた振幅の電界が生成される。
これにより、内皮細胞には、内皮細胞壁を一時的に浸透
性にして液状媒体によって保持される治療用遺伝子また
は治療薬が内皮細胞へと、それらを殺すことなく入るよ
うにする、予め定められた振幅および持続期間の電界が
かけられる。
内皮細胞は、血液の流れと直接接しており、ヒトの血
管の内部表面のほぼ1000平方メートルを覆っている。血
管は体内を通じて、体内のほとんどすべての組織に密接
して延びている。上述の特許の発明は主に、動脈硬化お
よび高血圧等の心臓血管病に関連付けられる内皮細胞へ
の損傷を治療する目的で開発された。内皮細胞の損傷の
原因としては、心臓移植等の、ならびに、回転式および
レーザカテーテルを用いたバルーンによる血管形成およ
び血管の経路付け等の、外科的処置が考えられる。これ
らの処置は、冠状動脈内の遮断物を取除くのにしばしば
使用されているが、結果としてもたらされる管腔壁への
外傷および瘢痕は、脂肪の急速な再蓄積や、遮断物の再
発につながりかねない。
本出願人の研究で、内皮細胞の遺伝的変異外科的処置
に起因するある種の損傷を治し、かつ、外科的処置の前
後における低密度コレステロールの蓄積速度を減じ得る
ことがわかった。細胞内に直接薬物を挿入することもま
た、これら細胞への損傷に関連する問題を軽減するのに
有効であると思われる。
血管は、血管に隣接した領域に存在する組織および細
胞の治療領域に、遺伝子および薬物を送るのにも使用す
ることができる。血管はさらに、電極等の電界発生手段
を、治療されるべき領域に隣接して配置するにも使用す
ることができる。電気穿孔をそれのみでおよび他の手段
と組合せて、体内の内皮および他の隣接する細胞内へと
血管を介して遺伝子および薬物を搬送するための本発明
による改良されたカテーテルとともに使用することによ
って、改良されかつ発展した、薬物および遺伝子治療を
行なうことが可能である。
この種のカテーテルおよび本発明の方法は、また、ヒ
トおよび動物の体内の他の通路または腔の壁部または内
層を治療するのにも使用することが可能である。この治
療において、細胞に投与すべき分子は、治療される通路
または腔の壁部表面と接触するように、十分な量が供給
されねばならない。したがって、それら分子を含有する
治療液を有効に配置し、かつ治療中、治療領域に有効に
留めておくことのできる手段が利用可能となることが望
まれる。
薬物および遺伝子を細胞に搬送し、かつ電界を発生さ
せるための、改良されたカテーテルか利用可能となるこ
ともまた望まれる。
発明の開示 したがって、本発明の一つの目的は、電気穿孔を仲介
として、生体内部で、薬物および遺伝子を患者の内皮お
よび他の細胞内へと搬送するための、改良された装置お
よび方法を供することである。
本発明の別の目的は、生体内部で、患者の細胞内へ
と、電気穿孔を仲介とて、薬物および遺伝子を細胞内搬
送するための、改良されたカテーテル装置を提供するこ
とである。
本発明の主要な局面にしたがえば、カテーテル装置に
は、管の壁部に係合しかつ電界を発生させるための１ま
たは複数の電極を保持する、膨張可能な末端部分と、遺
伝子および薬物を保持するための液状媒体を注入するた
めの、複数の注入ポートを含む注入手段と、治療用媒体
を治療領域に封止しかつ留めるための封止手段とが設け
られる。カテーテルは、患者の選択された血管内に挿入
されて、管の内壁上の内皮もしくは他の細胞、または血
管の近辺にある細胞が治療されるべき、血管内の予め選
択された場所へと進められる。カテーテル装置は、一旦
適所に配置されると拡張されて、その治療領域がまず封
止され、その後、そのカテーテルによって保持される少
なくとも１つの電極が、血管の内壁と接触するように拡
張される。液状媒体が、血管内に注入されて、カテーテ
ルおよび従来のポンプを介して、電極に隣接する領域内
の管の壁部と接触するよう配置される。電極に接続され
たパワーパックが通電されて、予め定められた電圧パル
スが電極にかけられる。これにより、内皮または他の細
胞には、液状媒体によって保持される治療用遺伝子また
は薬物がそれら細胞内へと入ることのできるよう、内皮
細胞の壁を一時的に浸透性にするために、予め定められ
た振幅および持続時間を有する電界がかけられる。代替
的に、この電界は、細胞が血管の壁部組織を介して隣接
する組織または細胞へと通過することを可能とするよう
な選択された強度をもつものであってはならない。
本発明の別の局面にしたがえば、遺伝子または薬物を
保持する液状媒体は、１または複数の導体としての役割
を果たし、かつ、管の内壁に開いた孔は、微小電極とし
て作用する。
本発明の別の局面にしたがえば、カテーテルの拡張可
能な末端部分は、内側および外側の拡張可能な嚢から形
成され、外側の嚢は、電気穿孔による治療のために隣接
する細胞または隣接する組織内の細胞に媒体を注入する
ことができるよう、穿孔されている。
本発明の別の局面にしたがえば、カテーテルの外側の
付加的な遠隔電極が、細胞を、組織を通じて、血管に隣
接するおよび／または血管から離れた領域内へと送るの
に使用されてもよい。
図面の簡単な説明 本発明の目的、利点および特徴は、添付の図面を参照
して以下の詳細な説明を読まれることにより、より容易
に理解されるであろう。図中： 図１は、本発明にしたがってカテーテル装置を示す平
面図である。
図２は、図１に示した実施例の、血管内で膨張した状
態を示す詳細な立位側面図である。
図３は、図２における線３−３にほぼ沿ってとられた
断面図である。
図４は、図２における線３−３にほぼ沿ってとられた
断面図である。
図５は、血管内にある状態で示される、本発明の別の
実施例の立位側面図である。
図６は、本発明の別の実施例の、図５と同様の図であ
る。
図７は、本発明のさらなる実施例の、図５と同様の図
である。
図８は、本発明のさらに別の実施例の、図５と同様の
図である。
発明を実行するためのベストモード 図１から図４を参照して、本発明の好ましい実施例に
したがった、全体が番号10で表示されるカテーテルが示
される。カテーテル10は、拡張可能または膨張可能な末
端14および基端16を有する細長い可撓性の本体部12を、
組合せられた案内線および導電体18とともに含む。この
カテーテルは、治療用液体源21に接続する薬物または遺
伝子の入口もしくは注入入口ポート20と、その基端には
膨張用媒体源23に接続する膨張ポート22とを含む。膨張
用媒体は、気体または液体であってよい。案内線導電体
は、その末端における24で終端し、そこで電極を形成す
る。好ましくは導電性コーティング26の形である対向す
る電極は、膨張可能部分14の外側表面上に保持されて、
血管の壁部と接触または係合することが可能である。図
示したカテーテルは、治療を受ける患者の血管内に挿入
または注入されるよう適合される。ただし、このカテー
テルの構造および原理は、ヒトまたは動物の体内の他の
器官または腔を治療するのにも使用することが可能であ
ると理解されたい。
このシステムはまた、好ましくは、導体27によって電
源47に接続される、遠隔電極25を含む。電極25は、組織
の表面と接触するよう、または、針等として組織内に突
き刺すように設計され得る。これにより、分子を、カテ
ーテルによって搬送された場所から、その部位とは離れ
た組織内へと移動させるよう、イオン導入法を使用する
ことが可能となる。電極25はまた、電気穿孔モードでも
使用することができる。カテーテルは、案内線18を使用
して、従来の方法によって案内および挿入することが可
能である。
図面の図２から図４を参照して、カテーテルの末端部
分における膨張可能または拡張可能部分の好ましい実施
例が、血管の壁部に対して拡張された状態で示される。
図示した実施例において、膨張可能な末端部分14は、最
も外側の端部または部分30で、案内線および電極24を覆
うシート32に封止するよう固定された、内側のバルーン
または嚢28を含む。嚢またはバルーン28の内側端部は、
管状シースまたは被覆34と封止するように接続され、か
つ36でそれと接続している。この管状シースまたは被覆
34は、膨張ポート22に延びてそれと接続している。外側
の嚢38は、内側の嚢28の上に配されて、同じ点30および
36において、それぞれのシースまたは被覆32および34に
封止するように固定されている。この外側の嚢38は、穿
孔されて複数のポート40を有しており、これらポートを
通じて、内側の嚢28と外側の嚢38との間に形成された環
状チャンバ42から血管の壁部50へと、液体を通す。管44
は、カテーテルの基端における薬物または遺伝子入口注
入ポート20と、カテーテルの膨張可能な末端におけるチ
ャンバ42とを接続している。外側の嚢38は、その少なく
とも中央の円周部分において、導体46と導通の関係にあ
るコーティング26等の導電性外部表面を含む。導体46
は、カテーテルへ延び、カテーテルに接続され、カテー
テルから延びてカテーテルの基端でパルス発生器47等の
電源と接続されている。
電極25はまた、それを組織表面と導電性の接触を有す
るよう配置することによって、または、それを図示する
ように組織48内に挿入することによって、使用すること
が可能である。この電極は、その後、イオン導入のた
め、または電気穿孔のため、または、その両方のため
に、電極24または26のいずれかと関連して使用すること
ができる。
導電性表面またはコーティング26は、患者の組織およ
び／または血管と接触することが医学的に承認された好
適な導電性コーティング材料であればどのような材料か
ら作られてもよい。このような材料には、たとえば、
銀、金、および導電性ゴム等が含まれる。バルーンの膨
張可能な末端部分は、血管48の内側で、その外側の嚢が
拡張されて血管の壁部48の内側表面50と表面が接触して
いる状態で示されている。
操作時には、治療される血管または他の腔に対して適
切なサイズを有する、上述のようなカテーテルが選択さ
れ、かつ、腔または血管内に挿入されて、管内の治療さ
れるべき選択された領域へと進められる。管内の選択さ
れた場所に位置付けられると、好適な膨張用媒体源が膨
張ポートに接続され、気体または液体等の膨張用媒体
が、内側のバルーン28の内部に導入されて、外側の嚢38
の外部表面が管の壁部と表面が接触するように拡張され
るまで、内側のバルーン28が拡張される。これにより、
外側のバルーン38上のコーティング26によって形成され
た電極が、血管の内部表面と直接、表面接触するように
なる。電極25は、組織表面と接触するように配置される
か、または、組織内に挿入されるかのいずれかであり得
る。カテーテルの基端の導電体は、高電圧パルス発生器
等の電源に接続される。
薬物および／または遺伝子を含有する液体源は、カテ
ーテルの基端における注入入口ポート20に接続されて、
適量の薬物または遺伝子が、管44を介して、内側の嚢と
外側の嚢との間の環状チャンバ42内へと注入される。こ
の環状チャンバ42において、その薬物または遺伝子は、
ポート40を介して、管の壁部50と表面接触するよう接続
している。電圧パルスがその後、電極24および26にかけ
られ、これにより、管の壁部内の細胞および／または管
の壁部を形成している組織を電気穿孔することによっ
て、それら細胞または組織内へと、遺伝子または薬物を
含有する溶液が入ることができるようにする。分子を組
織内へとさらに移動させ、かつ、管の壁部50から遠く離
れた組織48内の細胞を電気穿孔するよう、電圧を電極25
と他の電極24、26のうちの１方とに印加することも可能
である。好適な電源および、注入のための好適な液体源
は、米国特許番号第5,507,724号に開示されたように提
供され得る。このバルーンカテーテル構造は、管の壁部
の組織および細胞、ならびに隣接する組織および壁部内
に、薬物または遺伝子を導入し、同時に、組織または細
胞に適切な電気パルスを印加してそれら細胞および／ま
たは組織が薬物または遺伝子を取込むことができるよう
にするための、効率的かつ有効な装置を提供する。
カテーテルの末端の電極配列は、いかなる好適な形を
取ってもよく、図１から図４に示すように、案内線の外
側端部24がシステムの１電極として機能するようにして
もよい。また代替的な配列は、たとえば図５に示すよう
に作られてもよい。図５のカテーテルの膨張可能なクッ
ションは図２から図４のそれと同様であるが、その案内
線は、膨張可能なバルーンの内部の一部分で露出されて
おり、バルーンの内部のその案内線の露出した部分52が
電極を規定する。案内線の残りの部分は、先の実施例同
様、絶縁される。この構成においては、膨張用媒体は、
塩性溶液等の導電性の液体からなり、内側のバルーンま
たは嚢28は、導電性の弾性材料から作られる。
ここで図６を参照して、代替的な配列を示す。ここで
は、参照番号54で全体が示された末端バルーンアセンブ
リは、図２のそれと実質的に同一のバルーン構造を有す
るが、このバルーンアセンブリの外側表面上には、別々
のコーティングとして形成された電極56および58が、そ
の間に絶縁体として機能する間隙60を有して存在する。
この構造においては、案内線は全体が絶縁されており、
導体として機能することはない。別々の導体64および66
が、別個の電極56および58に提供される。このような配
列の利点の１つは、２つの電極間の距離がわかっている
ことである。
ここで図７を参照して、バルーンアセンブリが絶縁さ
れた案内線72上に１対の間隔をおいて配されたバルーン
68および70を含む配列が示される。電極は、別個の各バ
ルーン68及び70の外側表面上の、別々のコーティング74
および76からなる。各電極は、別個の導体78および80に
よって、電源に接続されている。この配列では、ある応
用のために組織の線形のより大きな表面積をカバーする
ことができる。さらにこの配列では、２つの別個のバル
ーン68と70との間に間隔またはチャンバ82が提供されて
いるため、浮遊している薬物または遺伝子がその間隔に
閉じ込められ留められてて、電気穿孔プロセスに導入さ
れるようになる。また、２つの電極間には特定の距離が
提供されているため、プロセスに対して予め定められた
パラメータを提供することが可能である。
図８を参照して、またさらなる実施例が示される。こ
こで、全体が84で示されるバルーンアセンブリは、先行
の実施例と同様に案内線86の末端に装着されており、先
の実施例と実質的に同様に構築されている。しかしこの
配列では、バルーンアセンブリ84の長さに沿って位置付
けられた、複数対の環状電極が設けられている。この配
列において、対向する１対の電極88および90は、バルー
ンの一方端に互いに隣接して配置されており、中間の電
極の対92および94は、バルーンアセンブリのほぼ中央に
位置付けられている。最後の電極対96および98は、バル
ーンの最も外端に示される。少なくとも１対の導体100
および102が、それぞれの対の導体を電源へと接続す
る。電極の対は、正の電極が共通の導体に、負の電極が
別の共通の導体に、接続され得る。代替例においては、
それらは対として別個に接続されて、連続的にまたは選
択的に活性化され得る。本出願人は、ある応用において
は、選択的におよび／または連続的に通電される複数対
の電極が、優れた結果をもたらすことを発見した。
患者に遺伝子を注入する場合、液状媒体は、遺伝子が
患者の血液細胞内に挿入されるまで遺伝子の生存可能性
を支持することのできるように選択される。そのような
液状媒体は、当業者にはよく知られている。この液体を
供給するポンプは、モータ駆動のピストンアセンブリに
よって内方向へと押される、注射器のプランジャであっ
てもよい。注射器からの注入管を通じた液状媒体の搬送
速度は、ディスプレイ上に示される搬送パラメータを制
御することにより、手動で調節することが可能である。
電源50の機能は、電圧パルスが電極に印加されたとき
に、予め定められた振幅および持続期間の電界がかけら
れて、薬物または遺伝子が電気穿孔を通じて組織、内皮
または他の細胞に入ることのできるようにする、予め定
められた電圧パルスを発生させることである。電気穿孔
のためには、好ましくは、これらの電界は反復的に印加
され、それらの振幅および持続期間が内皮または他の細
胞の壁を十分に浸透性として、薬物または遺伝子が細胞
を殺すことなく細胞内に入ることができるようにする。
このシステムに好適なパワーパックの１例は、米国カ
リフォルニア州サンディエゴ（San Diego,California,
U.S.A）のジェネトロニクス社（Genetronics,Inc.）のB
TX Instruments Divisionから市販されている、ELECTRO
CELL MANIPULATORモデルECM600電圧発生器である。こ
のECM600電圧発生器は、キャパシタの完全放電からパル
スを発生させるので、これは指数的に減衰する波形とな
る。ECM600電圧発生器が発生させる電圧パルスは、速い
立上り時間および指数関数の終わりで特徴付けられる。
ECM600電圧発生器において、電気穿孔パルス長は、R1か
らR10と印が付けられた10個のタイミング抵抗器のうち
１つを選択することによって設定される。これらは、高
電圧モード（HVM）（50マイクロファラドで一定の容
量）および、低電圧モード（LVM）（25〜3,175マイクロ
ファラドの範囲の容量）の、どちらのモードでも動作す
る。
細胞膜を通して電界を印加することにより、一時的に
孔が開くが、これらの孔が電気穿孔プロセスにとって重
要となる。ECM600信号発生器は、隣接する電極対の間の
ギャップ（cm単位）をわたって通過する電圧（kV単位）
を提供する。この電位差が、いわゆる電界強度、Ｅ＝kV
/cmを規定する。各細胞種は、最適な電気穿孔のために
それぞれ独自の臨界電界強度を有する。これは、細胞の
サイズ、膜の構造、および、細胞壁自体の個々の特徴に
よって決まる。たとえば、哺乳類細胞では、通常0.5〜5
kV/cmで、細胞死および／または電気穿孔が発生する。
一般に、必要とされる電界強度は、細胞のサイズに反比
例して変化する。
ECM600信号発生器は、内部キャパシタに印加するため
に設定される充電用電圧の振幅を、LVMでは50〜500ボル
トの範囲で、かつHVMでは0.05〜2.5kVの範囲で調整する
ことを可能にする、ノブを有する。電圧パルスの最大振
幅は、ECM600信号発生器に組込まれたディスプレイ上に
示される。この装置はさらに、LVMにおいて、出力と並
列の抵抗器および７つの選択可能な付加的なキャパシタ
の列を同時に組合せることによって、パルス長を制御す
るための、複数のプッシュボタンスイッチを含む。
ECM600信号発生器はまた、単一の、自動充電およびパ
ルスプッシュボタンを含む。このボタンを押すことで、
内部キャパシタの設定された電圧への充電、および、５
秒を下回る自動サイクルでの、カテーテル装置へのパル
スの搬送、の両方を開始することができる。この手動ボ
タンは、予め定められた電圧パルスを媒体へと繰り返し
印加するように連続的に押すこともできるが、反復充電
／パルスモードを調節可能な反復速度で選択することも
可能である。パルスの電気的パラメータを選択すること
によって、内皮細胞内への好ましい挿入が可能となる。
パワーパック内の発生器によって提供される電圧パル
スの波形は、指数的に減衰するパルス、方形パルス、ユ
ニポーラ振動パルス列、または、バイポーラ振動パルス
列であり得る。電界強度は、0.2kV/cmから20kV/cmであ
り得る。パルス長は、10マイクロ秒から100ミリ秒であ
り得る。細胞の１領域または１グループには、１パルス
から最高100パルスが印加され得る。もちろん、波形、
電界強度およびパルス持続期間は、カテーテル装置10の
厳密な構造、および、電気穿孔を介して内皮細胞に入る
べき分子の種類に依存する。
分子を管の壁部と接触するよう嚢の壁部内にまたはそ
れを通じて注入した後、たとえばバルーン内の１電極と
バルーンの外側の１電極構造との間に、または、管の外
側の複数電極構造の間に、電界の局所的に強度が高いパ
ルスを発生させることによって、電気穿孔を行なうこと
ができる。このように、本発明の方法および装置は、遺
伝子および薬物療法および治療のための、非常に柔軟な
装置および技術を提供する。
例 実質的に図１に示すような、Ag/AgClの導電性ペース
トでコーティングされたバルーン表面を１電極として有
し、かつ末端のワイヤループを第２の電極として有す
る、バルーンカテーテルを使用して、実験を行なった。
このバルーンは、＃21のゲージ針を使用して、バルーン
の円周のまわりに、等間隔の４行で各行５〜７回ずつ、
計20〜25回（金属コーティングも含めて）バルーンを刺
すことによって、多孔性とした。
豚（Sus scrofa）を鎮静させ、挿管して全身麻酔をか
けた。右または左の大腿動脈を外科的に切開して、血管
導入管を配置した。動物には、カテーテルおよび膨らま
せた動脈上での血液凝固を防ぐために、ヘパリン200ユ
ニット/kgを投与した。蛍光透視による視覚化によっ
て、案内用カテーテルを使用して交換案内線を右または
左の共通の頚動脈内に配置した。案内用カテーテルをそ
の後取除き、案内線は適所に留めた。原型の電気穿孔カ
テーテルを導入して治療のために選択された部位内へと
進めた。治療用部位は、その部位に隣接する皮膚表面に
Ｘ線に対して不透明なクランプを配置することによっ
て、後の細胞収集のために印を付けておいた。対照グル
ープまたは治療グループへの割当ては、制約付無作為抽
出によって行なった。
カリフォルニア州サンディエゴの、ジェネトロニクス
社のBTX部で製造された発生器ECM600を使用して、パル
ス電界を発生させた。電圧設定は、100Vで一定に保ち、
パルス長は1.5msecに設定した。プロピジウム（propidi
um）ヨウ化物溶液（20μg/ml）でバルーンを膨らませて
から数秒後に、典型的に５つのパルスを与えた。対照動
脈は、電流を印加しなかった点を除いて、同様に処理し
た。
バルーンを完全に膨らませた後、カテーテルを取除
き、頚動脈の区分を試料として切除した。これらの試料
はヘパリン化した0.9％NaCl溶液ですすいで、約２〜3mm
長さの、６〜８個の動脈の輪状区分へと切断した。これ
らをO.C.T.内に包埋して、液体窒素の温度に冷却した２
メチルブタン内で、一時的に凍結した。低温刀で断面
（６μｍ）を切断し、ガラススライド上に集めた。それ
らをさらに染色することなく、100Wの水銀ランプおよび
35mmカメラを後部に装着したNikon顕微鏡で撮像した。
試料は、２つの蛍光波長で観察および撮影を行なった。
すなわち、１）波長470〜490nmの励起フィルタ、障壁フ
ィルタなしで最大525nmで試料を放射した。２）510〜56
0nmで励起、最大615nmで放射した。この撮像方法によ
り、以下が可能となった。すなわち、１）525nmの放射
で、「あふれだし（spillover）」によって、最も強度
の高いプロポジウム（propodium）ヨウ化物の蛍光の区
域が区別された。ここで、動脈壁の黄緑の自動蛍光が、
オレンジのプロポジウムヨウ化物の蛍光信号と対比され
た。２）赤い、615nmの波長で、対象領域からの信号の
相対強度の比較ができた。定性分析を行なって、その結
果を書面で記録した。
結果 蛍光顕微鏡法において、パルスによる治療を行なった
動脈が、対照動脈と比較して、顕著なかつ常に高いプロ
ポジウムヨウ化物の蛍光を示した。治療した動脈内で
は、DNA結合マークの大半は、平滑筋細胞内に、その中
膜にわたって集中したが、対照動脈において検知された
マーカの大半は、残りの内皮に、または、中膜の平滑筋
細胞層の最も内腔の１〜２層内に存在した。
これらの実験は、DNA結合、低分子量蛍光マーカ化合
物の溶液をカテーテル装置を介して動脈壁に飽和させて
いる間に、電界強度の高い、持続期間の短い電気パルス
を附随して印加することで、飽和のみの場合と比較し
て、その化合物の組織および細胞への取込みを強化する
ことができるという、原理を証明した。
内皮細胞に薬物および遺伝子を搬送するための、本発
明のカテーテル装置ならびに方法に関する好ましい実施
例を上に説明したが、それら実施例の修正例および適用
例が当業者には思い付かれるであろうことは理解される
べきである。したがって、本発明に与えられる保護は、
以下の請求の範囲にしたがってのみ、限定されるもので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クランデル，ロイス・ジェイ アメリカ合衆国、92109 カリフォルニ ア州、サン・ディエゴ、リビエラ・ドラ イブ、3750、ナンバー・６ (56)参考文献 特表 平７−500523（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−507226（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502416（ＪＰ，Ａ) 米国特許5304120（ＵＳ，Ａ) 米国特許5425703（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61N 1/30

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】患者の体内の腔内の選択された場所におけ
    る細胞内に分子を導入するための電気穿孔装置であっ
    て、 基端および末端、ならびに前記基端から前記末端に延び
    る案内線（18）を有する細長いカテーテル（12）と、 前記末端によって保持される膨張可能なバルーン（14）
    とを含み、前記バルーンはチャンバをそれらの間に規定
    する内側の膨張可能な嚢（28）と外側の穿孔された嚢
    （38）とを有し、さらに 前記外側の穿孔された嚢の膨張可能な部分の外側表面上
    に周方向に延びる第１の電極と、 前記末端に関連し、前記第１の電極とは間隔をおかれた
    第２の電極（24）と、 予め選択された分子を保持する予め定められた量の液状
    媒体を、予め定められた場所で前記体腔内に注入される
    よう前記チャンバ内に搬送するための手段（21）と、 前記細胞に分子が入ることができるように予め定められ
    た場所における複数の細胞の壁部を一時的に浸透性とな
    るようにする、予め定められた振幅および持続期間の電
    界を反復的に発生させるために、前記第１の電極と前記
    第２の電極との間に電圧パルスを印加するための手段
    （47）とを含む、電気穿孔装置。
  2. 【請求項２】前記外側の穿孔された嚢の外側表面上に形
    成された第１の電極は、前記外側表面上の導電性コーテ
    ィング（26）である、請求項１に記載の装置。
  3. 【請求項３】前記外側の穿孔された嚢の外側表面上に形
    成された第１の電極は、前記外側の嚢を規定する導電性
    弾性材料（26）を含む、請求項１に記載の装置。
  4. 【請求項４】第２の電極は、前記案内線（24）の露出部
    分を含む、請求項３に記載の装置。
  5. 【請求項５】第２の電極は、前記案内線（24）の露出部
    分を含む、請求項１に記載の装置。
  6. 【請求項６】前記案内線（24）の前記露出部分は、前記
    膨張可能なバルーンの外部である、請求項５に記載の装
    置。
  7. 【請求項７】前記案内線（52）の前記露出部分は、前記
    膨張可能なバルーンの内部である、請求項５に記載の装
    置。
  8. 【請求項８】第２の電極は、前記外側表面上の導電性コ
    ーティングを含む、請求項７に記載の装置。
  9. 【請求項９】第１の電極は、前記外側表面上の導電性コ
    ーティングを含む、請求項８に記載の装置。
  10. 【請求項１０】前記第１の電極を規定する前記導電性コ
    ーティングおよび前記第２の電極を規定する前記導電性
    コーティングは各々、前記外側表面のまわりの帯を含
    む、請求項９に記載の装置。
  11. 【請求項１１】少なくとも第３（25）および第４（58）
    の電極をさらに含む、請求項10に記載の装置。
  12. 【請求項１２】前記末端によって保持される別の膨張可
    能なバルーン（70）をさらに含み、前記別のバルーンは
    チャンバをそれらの間に規定する内側の膨張可能な嚢と
    外側の穿孔された嚢とを有し、前記第２の電極は、前記
    別のバルーンの前記外側の嚢の外側表面によって規定さ
    れる、請求項１に記載の装置。
  13. 【請求項１３】前記第１の電極と前記第２の電極との間
    に電圧パルスを印加するための手段は電界を反復的に発
    生させるためのものであり、前記電圧パルスは指数的に
    減衰するパルス、方形パルス、ユニポーラ振動パルス列
    およびイポーラ振動パルス列からなる群から選択された
    波を有し、前記電界は約.2kV/cmから0.0kV/cmの強度を
    有し、かつ、各パルスは約10マイクロ秒から100ミリ秒
    の持続期間を有する、請求項１に記載の装置。
  14. 【請求項１４】前記末端によって保持される別の膨張可
    能なバルーン（70）をさらに含み、前記別のバルーンは
    チャンバをその間に規定する内側の膨張可能な嚢と外側
    の穿孔された嚢とを有し、前記外側の嚢は前記第２の電
    極を規定する導電性の外側表面を有する、請求項１に記
    載のカテーテル。
  15. 【請求項１５】前記カテーテルの外部に遠隔電極（25）
    をさらに含む、請求項１に記載のカテーテル。
  16. 【請求項１６】前記遠隔電極（25）は突き刺し電極であ
    る、請求項15に記載のカテーテル。
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