MXPA00009756A - Cateres que utilizan iontoforesis, electroporacion y combinacion de estas para el suministro local de medicamentos a arterias y otros tejidos corporales - Google Patents

Abstract

Esta invención es un dispositivo a base de catéter para mejorar el suministro local medicamentos, sustancias farmacéuticas, plásmidos, genesy otros agentes a los tejidos de la pared de compartimientos tubulares del cuerpo vivo. Un dispositivo de catéter (16) proporciona una fuerza motriz eléctrica que puede aumentar la velocidad de migración de los medicamentos, otros agentes terapéuticos fuera de una matriz polimérica hacia los tejidos corporales y células utilizando iontoforesis solamente. Otro dispositivo (16) utiliza iontoforesis, solo electroporación o iontoforesis y electroporación combinadas. En elúltimo dispositivo (16), los dos procedimientos pueden ser aplicados en secuencia en cualquier orden sin retirar o reubicar el catéter.

Description

CATÉTERES QUE UTILIZAN IONTOFORESIS , ELECTROPORACION Y COMBINACIÓN DE ÉSTAS PARA EL SUMINISTRO LOCAL DE MEDICAMENTOS A ARTERIAS Y OTROS TEJIDOS CORPORALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, en general, a ios dispositivos para me]orar el suministro local ae medicamentos, sustancias farmacéuticas, plasmidos, genes y otros agentes a los tejidos o células del cuerpo vivo. En particular, la presente invención se refiere a los dispositivos a base de catéteres que proporcionan una fuerza motriz eléctrica que puede aumentar la velocidad de migración de los medicamentos y otros compuestos terapéuticos hacia afuera de una matriz polimenca a los tejidos corporales y a las células utilizando solo íontoforesis, solo electroporacion o íontoforesis y electroporación combinadas. Los dos procedimientos pueden aplicarse en secuencia en cualquier orden sin retirar o reubicar el catéter. Además, la presente invención se refiere a los dispositivos catéter que, si se utiliza en arterias, venas o compartimientos del corazón para mejorar eléctricamente el suministro de medicamentos a los tejidos, no compromete seriamente el flujo sanguíneo a través de los vasos durante el tratamiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes para tratamiento come medicinas, generalmente se administran al cuerpo por diferentes métodos, como puede ser la aplicación tópica, ingés::;" oral, inyección intravascular, intramuscular o parenteral , , con menos frecuencia, por insuflación en aerosol y c : r iontoforesis transdérmica. En todos estos tratamientos hay un efecto de dilución inmediato que reduce en gran medida la concentración del compuesto al cual se exponen los tejidos o células elegidos. Asimismo, los medicamentos administrados por estos sistemas pueden ser más vulnerables a los procesos como degradación metabólica, inactivación por unión a proteínas del plasma o eliminación acelerada del cuerpo. Estos procesos afectan de manera adversa la concentración del medicamento y el tiempo de estancia en los tejidos elegidos y reduce su eficacia terapéutica. La mayor parte de los modos anteriores de administración de medicamento también exponen los tejidos no elegidos, es decir, aquellos que no requieren tratamiento, a la acción de los medicamentos, con el riesgo consecuente de serios efectos colaterales. Es este riesgo a los tejidos no elegidos que reduce la eficacia del medicamento restringiendo las concentraciones sistémicas a un nivel umbral por encima del cual los efectos colaterales se vuelven inaceptables .

Los procedimientos de suministro de médicamente 1:^:1 pueden evitar algunos de los problemas de disocia.: metabólica, eliminación temprana y efectos colaterales afectando la eficacia al presentar las concentraci r.e.- terapéuticas de un medicamento solo en el sitio elegí 10 reduciendo al minimo los efectos en los tejidos no elegíaos. La reducción en la cantidad requerida de un médicamente reduce al minimo los efectos colaterales y también puede conducir a menores costos de tratamiento. El reconocimiento de las ventajas de estrategias de suministro local ha estimulado el desarrollo de diversos dispositivos de suministro a base de catéter que aplican los medicamentos directamente a los tejidos corporales en lugares específicos, con frecuencia en sitios que de otra manera serian inaccesibles sin cirugía. No obstante, si el objetivo especifico para un agente es mtracelular, La aplicación local sencilla del medicamento, seguido por su - difusión pasiva a los tejidos, no facilita el movimiento del medicamento a través de las barreras de la membrana en la superficie celular hacia los compartimientos mtracelulares . Se presenta difusión alejada de las células elegidas y en raras ocasiones se mantienen concentraciones extracelulares altas suficientes para mediar el paso significativo hacia las células. Algunos medicamentos penetran intactos las membranas celulares mediante muy poca difusión y pueden requerir un portador especifico o transporte en ~?ase mediante un mecanismo fagocitico o pinocitico, para la membrana celular. Estos sistemas de transportes naturales operan de manera ineficaz, o no del todo, cuando ios tejíaos están afectados por la enfermedad. Se han utilizado catéteres de balón doble para ron:.- ar una solución de medicamento a un segmento especifico ae un vaso sanguíneo que requiere tratamiento. Para este uso, son necesarios los lumen internos en el catéter para transportar el medicamento del liquido al compartimiento aislado y para evacuar cualquier medicamento restante después del tratamiento. Además de los peligros en la oclusión del flujo sanguíneo con los balones y el riesgo isquémico asociado, cualquier fuga corriente abajo debida a obturación defectuosa del balón también puede originar sobredosis ael medicamento. Además, muchos medicamentos pueden perderse a través de ramas laterales que surgen del vaso hacia el segmento aislado entre los balones. También se han desarrollados dispositivos para tratar de mejorar la profundidad de penetración al tejido mediante presión que impulsa una solución del medicamento hacia la pared del vaso a través de pequeños orificios en la tela de un balón. No obstante, hay alguna evidencia que los "chorros" a alta presión de una solución de medicamento fuera de los pequeños poros cerca del lumen del vaso puede de hecho causar lesión en la pared del vaso. El aesarr e de balones con doble piel, microporosos \0 co'1 ex^a c^-elimina en alguna medida este efecto de "lavado ocr crorrc" pero la difusión del medicamento hacia la pared dei vGs; todavía es lenta, y mucho del medicamento puede peraer=e través de los "efectos de lavado" subsiguientes. Se han utilizados los catéteres íontoforeticos en algunos estudios de angioplastia en animales para proporcionar una fuerza motriz eléctrica para el movimiento de un medicamento hacia los tejidos. Esta técnica requiere que el agente que va a ser suministrado lleve una carga eléctrica en las condiciones de pH fisiológico local. Aunque la íontoforesis mejora el suministro de los medicamentos a los tejidos corporales, se ha demostrado en la lontoforesis transdérmica ("TDI") , que la migración de los medicamentos a través de la piel ocurre principalmente a través de las rutas extracelulares (glándulas sudoríparas y canales de folículos pilosos) donde las densidades de corriente son mucho mayores que en cualquier parte. Este movimiento en canal preferencial puede ser favorable para proporcionar altas concentraciones de medicamento en el lecho capilar de la piel y hacia la circulación. No obstante, con otros tejidos, como los vasos sanguíneos, el suministro de los medicamentos a las células de las paredes de los vasos sera de poca eficacia.

Los procedimientos de angioplast±a generalmente ?r.c /e: la introducción de un pequeño catéter de ba^on a a arter.j femoral de la pierna de un paciente y, con la ayuda ae un alambre guia, el catéter pasa por manipulación remota ca o fluoroscopia hacia el corazón. Luego el balón puede ser colocado en una región de una arteria coronaria que se a^a constreñido por aterosclerosis o inflando o desinflando el balón varias veces el orificio de la arteria enferma se amplia mecánicamente hasta que se haya restablecido un flujo sanguíneo satisfactorio a través del vaso. Si la arteria se daña gravemente por la enfermedad, y tal se endurece por depósitos de calcio, esta inflación del balón también puede causar algún grado de lesión adicional con de-endoteliolialisación local y exposición de los componentes de la matriz extracelular subyacentes como puede ser colágena y elastma. En algunos pacientes el reclutamiento excesivo de las plaquetas y fibrmógeno puede entonces originar una oclusión trombótica aguda. Esto es ahora menos común, no obstante, con el uso habitual de heparina y aspirina durante el procedimiento de la angioplastia . En general, los procedimientos de angioplastia producen resultados excelentes evitando la necesidad de cirugía de derivación, pero en aproximadamente 30-40" de los pacientes, una dilatación inicial visiblemente satisfactoria de la arteria puede ser seguida por un nuevo estrechamiento del vaso (restenosis) algunos 3 a 9 meses después. S- -a restenosis es grave, estos pacientes pueden rea er.r segundo procedimiento de angioplastia, con frecuencia ce: implantación de un stent para actuar como un andamio en e. vaso. En otros casos puede ser necesaria recons ^cc-c arterial con cirugía de derivación, la cual es procedimiento de alto riesgo. Con mas de 300, J00 procedimientos PTCA al año ahora realizados en toao el mundo, la implicación socioeconómica de esta tasa de restenosis de 30-40t se ha vuelto un asunto serio para los cardiólogos que intervienen. La físiopatologia de esta restenosis tardía es compleja, e incluye una amplia gama de respuestas celulares , moleculares, muchas de las cuales todavía no se co prenaen por completo. Aunque el número de objetivos putativos para la interferencia del medicamento ha sido identificado, mas de 50 pruebas clínicas (algunas grandes y en multj-ples centros) con una amplia gama de diferentes medicamentos nan fracasado en manifestar un método farmacoterapeutico satisfactorio para reducir la incidencia de restenosis. Un problema es que para algunos de los medicamentos potencialmente útiles no es posible por administración sistémica obtener un nivel terapéuticamente eficaz del medicamento en los tejidos de la pared del vaso sin afectar significativamente los tejidos no elegidos en cualquier parte . Por consiguiente, serian benéficos d spos . .ves c r_ suministro de agentes de tratamiento a lugares esoec r ,;o= , incluidos lugares intracelulares en una torma eficaz. Estos dispositivos deberán suministrar _es dep os en un sitio enfermo en cantidades eficaces sin ü^e" c peligro los tejidos o células normales y reducir asi o evitar la presencia de efectos colaterales no deseados.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a los dispositivos para mejorar eléctricamente el suministro local de agentes de tratamiento a los tejidos o células de las paredes -ÍP cuerpo vivo. Estos dispositivos están diseñados para elegir ciertos lugares de tejidos y células y suministrar lo agentes de tratamiento directamente a estos lugares, reduciendo al mismo tiempo cualquier efecto sobre tejidos y células no elegidos. En particular, la presente invención se refiere a l s dispositivos a base de catéter que proporcionan una fuerza motriz eléctrica que puede aumentar la tasa de migración de los medicamentos y otros agentes terapéuticos hacia afuera de una matriz polimerica a los tejidos y células corporales utilizando solo íontoforesis, solo electroporacion o íontoforesis y electroporacion combinadas. Un enfoque preferible puede ser por electroporacion que pueae ~ r aplicada para permeabilizar las células descues :P o ' -íontoforesis del agente a los tejidos. De preferencia, ei catéter puede realizar los dos procedimientos en secaenL.a sin reubicar el catéter. Aún de mayor preferencia, e. catéter esta diseñado para mantener una alta concentrac^ del medicamento en los espacios extracelulares del tejido (por ejemplo, por íontoforesis) de modo que la creación subsiguiente de los poros transitorios en las membranas ie la superficie celular por impulsos de electroporacion da origen al suministro mtraceluar mejorado en gran medida del agente de tratamiento. Ademas, de aplicar las fuerzas motrices eléctricas para mejorar el suministro local de les agentes quimioterapeuticos a las paredes de los vasos sanguíneos y a los sitios de tumor donde los objetivos son mtracelulares, las invenciones presentes también pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones microbianas y virales. En este caso, la eficacia de un medicamento de otro modo potente puede impedirse por su incapacidad para llegar a los compartimientos mtracelulares que albergan los microorganismos . La presente invención es particularmente aplicable al suministro local de medicamentos durante procedimientos de intervención en cardiología como puede ser angioplastia, implante de stent, etc. A diferencia de los catéteres para el suministro de eléctrico de medicamentos a case de ca. , donde los electrodos se montan en la superficie ae ^r ea . , poroso o en el propio catéter sin el balón, les electrodos en las presentes invenciones son parte de una red de ta.la abierta expandible. Cuando esta red se extiende oc-r-comprimirse contra la pared del vaso, los inte sc.c-^ ,e abren permitiendo que la sangre siga fluyendo a través dei vaso durante la pulsación eléctrica y el suministro del medicamento. Con esta característica novedosa son posibles tiempos de tratamiento prolongados dado que se reduce el riesgo de isquemia en los tejidos adyacentes. Los dispositivos presentes también son capaces de generar elevadas intensidades de campo locales utilizando una entrada de poco voltaje. Ademas, dado que los dispositivos de catéter son similares en su funcionamiento a los dispositivos catéteres para angioplastia actuales, los operadores tendrán familiaridad inicial operando los dispositivos de la presente invención. Por ejemplo, los dispositivos presentes pueden ser utilizados junto con los introductores tradicionales, alambres guia, catéteres guia y mangas, etc., y el arreglo de electrodos tiene radio opacidad intrínseca que ayuda a la reubicacion en el sitio de tratamiento del tejido. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es ofrecer los dispositivos para el mejoramiento eléctrico del suministro local de medicamentos, sustancias farmacéu icas, plásmidos, genes y otros agentes. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar los dispositivos para el suministro local de agentes ae tratamiento hacia los tejidos o células de las paredes del cuerpo vivo. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar los dispositivos que utilicen íontoforesis y/o electroporación para mejorar el suministro local de agentes de tratamiento. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar dispositivos que puedan suministrar los agentes de tratamiento a tejidos y células específicos sin poner en peligro los tejidos y células no elegidos. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar dispositivos que puedan ser utilizados en los vasos sanguíneos para mejorar eléctricamente el suministro de medicamentos a la pared de los vasos sin comprometer gravemente el flujo sanguíneo dentro del vaso. Entonces, son posibles tiempos de tratamiento mas largos sin el riesgo de isquemia de los tejidos cercanos. Estos y otros objetivos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes después de una revisión de la siguiente descripción detallada de las modalidades descritas y las reivindicaciones anexas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un dispositivo a base de c Lp"-" para el suministro de medicamentos de acuerdo een s _ posición relajada. La Figura 2 muestra un dispositivo a base de catéter para el suministro de medicamentos de acuerdo zz v ^ posición extendida de la presente invención. La Figura 3 es una vista transversal tomada a lo largo de la linea a-a del dispositivo a base de catéter de acuerdo con una primera modalidad de la presente invención. La Figura 4 es una vista transversal tomada a lo largo de la linea a-a del dispositivo a base de catéter ae acuerao con una segunda modalidad de la presente invención. La Figura 5 (a) muestra la red de electrodos de un electrodo PCB de acuerdo con una segunda modalidad de la presente invención. La Figura 5 (b) muestra las capas base y la ubicación de las ranuras grabadas en un electrodo PCB de acuerdo con una segunda modalidad de la presente invención. La Figura 5 (c) muestra un diagrama detallado compuesto de la base con las ranuras y la red del electrodo de un electrodo PCB de acuerdo con una segunda modalidad de la presente invención. La Figura 6 muestra una vista transversal de una modalidad de electrodo PCB preferida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se dirige a los dispositivos ca a mejorar eléctricamente el suministro local de agentes le tratamiento como medicamentos, sustancias farmacéuticas, plásmidos, genes y otros agentes, a los tejidos o células ?e paredes del cuerpo vivo. Estos dispositivos esta;: construidos y arreglados para elegir ciertos lugares de tejidos y células y suministrar los agentes de tratamiento directamente a estos lugares, reduciendo al mismo tiempo los efectos de los agentes de tratamiento sobre tejidos y células no elegidos. En particular, la presente invención se refiere a ios dispositivos a base de catéter que proporcionan una fuerza motriz eléctrica que puede aumentar la velocidad de migración de los medicamentos y otros compuestos terapéuticos hacia afuera de una matriz polimérica a los tejidos y células corporales utilizando solo íontoforesis, solo electroporación o íontoforesis y electroporación combinadas. Para suministrar impulsos por íontoforesis, todos los alambres del electrodo SS en el catéter de la primera modalidad o todos los pares de electrodos de cobre en el catéter PCB de la segunda modalidad están conectados a la fuente de energía a la misma polaridad eléctrica. La polaridad se elige de acuerdo con la característica de carga de la molécula del medicamento que va a ser suministrado. Un segundo electrodo de "placa" de polaridad opuesta se c:." _ en la piel del paciente u otra región cor ora. oa* -. proporcionar el potencial o flujo de corriente necesario para la íontoforesis del medicamento o agente hac-a e^ tejido elegido. De otro modo, la punta dei alambre guia c sale del extremo distante del catéter puede ser utiliz d, como el segundo electrodo. Para la electroporacion del tejido utilizando la segunaa modalidad, los electrodos de cada par en las cintas PCB se energizan por separado a polaridades opuestas de modo que se genere un campo a través de los espacios de los electrodos. En ciertas situaciones, un método preferible es que la electroporación sea aplicada para permeabilizar las células después de pre-iontoforesis del agente de tratamiento a ios tejidos. De preferencia, el catéter puede realizar los procedimientos en secuencia sin reubicar el catéter. Aun de mayor preferencia el catéter esta diseñado para mantener una alta concentración del medicamento en los espacios extracelulares del tejido (por ejemplo, por íontoforesis) de modo que la creación subsiguiente de los poros transitorios en las membranas de la superficie celular por impulsos de electroporación da origen a la penetración intracelular grandemente mejorada del agente de tratamiento. El diseño de los catéteres de la presente invención puede variar dependiendo del agente de tratamiento que ha de ser suministrado y el lugar al cual se va a sumi st a =-. agente. No obstante, dado que ?a -•-procedimiento y la familiaridad del dispositivo son consideraciones importantes, los catéteres de preferencia -e asemejan, en perfil a un catéter para angiop^ sda tradicional sobre el balón de alambre, pero sin el a ?. Estos catéteres serian capaces de pasar suavemente a través de un introductor convencional, que por lo común seria formado en el extremo distante de acuerdo con la anatomía del vaso elegido. Durante la inserción al paciente, el catéter puede estar alojado en una cubierta para proteger el deposito de medicamento (es decir, la región del revestimiento de hidrogel) hasta que se llega al sitio ae tratamiento. Cuando se coloca correctamente, el Catéter puede ser empujado hacia afuera de la cubierta protectora y el arreglo de electrodos extendido para yuxtaposición cercana a la zona de tratamiento del tejido. Del mismo modo, para facilitar la separación del dispositivo catéter del cuerpo, la red de electrodos relajada puede ser realojada en la cubierta. Modalidades alternativas para los electrodos están descritas brevemente. En una primera modalidad, la cual es solo para íontoforesis, los electrodos de preferencia consisten en alambre de acero inoxidable teniendo hebras monofílamentosas de poliester intercaladas para formar una trenza tubular expansible que se mantiene mediante férulas alrededor de un segmento de un catéter soporte.} En una segunda modalidad, el arreglo de electrodos de preferencia es una hoja de tablero de circuitos impresos de poliimida/cobre, ranurada (PCB) que ser forma en un cilindre alrededor de un cuerpo de catéter y se mantiene eaiante férulas en cada extremo. Las ranuras paralelas producen una serie de cintas PCB que se extienden a una configuración de "linterna china" cuando las férulas se mueven unas hacia otras. La superficie externa de cada cinta entonces tiene electrodos apareados de polaridades opuestas grabados en el revestimiento de cobre. Una delgada capa de oro de preferencia cubre toda la superficie PCB para evitar oxidación. De preferencia, el catéter tiene un lumen interno en el catéter soporte para tomar un alambre guia para la manejabilidad, el control del torque y otras propiedades deseables para el catéter. Además, puede haber uno o más lumens internos más pequeños para hilos terminales que pasan a través del cuerpo del catéter para energizar los electrodos montados sobre el catéter cerca de la punta distante. Estos hilos terminales pueden ser energizados desde una unidad fuente de energía situada fuera del cuerpo. En ambas modalidades, los hilos terminales del lumen conectan a los electrodos dentro de la férula fi a distante.

La presente invención permite el mejoramiento eiéctr::: del suministro de medicamentos dentro de un compare ~ reo: ~ corporal o cavidad, por ejemplo, una arteria coronaria, renal o carótida. El suministro de medicamentos pep :e realizarse durante un procedimiento de angiopiastia o tal vez preparatorio a durante la implantación de un stent. L_ ^= catéteres presentes también pueden ser sustituidos por un catéter de balón después de que la secuencia de dilatación del balón se ha llevado a cabo y el balón se retira después despliegue de un stent. No obstante, aunque un stent ae material conductivo puede mejorar mucho el suministro de medicamentos cuando se utilizan catéteres en el modo le iontoforesis, tal stent puede interferir con el diagrama .: campo de los electrodos apareados cuando se utiliza en eL modo de electroporación. En este caso, el suministro de medicamentos eléctricamente mejorado debe realizarse antes de desplegar el stent. En algunas circunstancias puede ser adecuado instituir una terapia de suministro de medicamentos (por ejemplo con un agente que ablande las placas ateroscleróticas) antes de la dilatación del balón o antes de realizar el implante del stent. En esta situación, el catéter presente seria retirado y el catéter para angioplastia o el stent montado con balón pasarla a la arteria a través del mismo introductor. Para algunos protocolos de tratamiento, puede ser suficiente el simple mejoramiento lontcfcretic : : l suministro local del medicamento. Mo obstante, cara ;::--, como la quimioterapia de cáncer, solo la electroporaeioe. ?e las células en una región particular del tej lae ^ r. utilizada para facilitar la penetración mtracelular ae :e agente citotóxico, como bleomicina o cisplatmo, presente en la circulación sistémica. En tal aplicación, no se requiere depósito de medicamento en hidrogel sobre los electrodos de la electroporación. Proporcionar altas dosis de un medicamento dentro de las células elegidas en esta forma puede evitar la necesidad de mantener concentraciones sistémicas de niveles donde los efectos colaterales se vuelven un problema serio. Para el suministro localizado de medicamentos a te dos in vivo, el uso combinado de los procedimientos de iontoforesis y electroporación en secuencia pueden realizarse. Para estos procesos secuenciales, un medicamento • seria suministrado desde el catéter a los tejidos por pre- iontoforesis para obtener una concentración alta del agente de tratamiento en el espacio extracelular. La pulsación por iontoforesis seria seguida inmediatamente por pulsación de electroporación para permeabilizar las membranas de las células dentro del tejido. Una rápida difusión en gradiente del agente de tratamiento a las células transitoriamente permeabilizadas facilitarla la orientación del agente a los elementos intracelulares y vias etabólicas a _ea concentración terapéuticamente eficaz. Una de _? modalidades del catéter que se describe en la presente es capaz de realizar estos procesos secuenciales sin reuccar el catéter simplemente intercambiando al suministre de energía fuera del cuerpo, en otra variación en este a.sef ^ de catéter, placas colectoras separadas para las cintas PCB diferentes pueden ser diseñadas en los circuitos PCB. Estos pueden estar conectados a alambres separados en ia férula que se extiende a través de los lumen en el cuerpo del catéter hacia la unidad de suministro de energía. Mediante conmutación sencilla, los pares de electrodos en las cintas PCB pueden energizarse selectivamente en el me io iontoforesis o electroporacion. Esta facilidad permite un tratamiento aún más localizado de una región de tejido (por ejemplo, en una arteria) donde un sitio de lesión esta ubicado excéntricamente en el lumen, sin aplicar energía eléctrica al tejido cercano normal o no elegido. Como se utiliza en la presente, el término "iontoforesis" significa la migración de moléculas ionizables a través de un medio impulsado por un potencial eléctrico de nivel bajo, aplicado. Este movimiento mediado por electricidad de las moléculas a los tejidos se superpone a los procesos de difusión dependientes del gradiente de concentración. Si el medio o tejido a través del cual viajan las moléculas también lleva una carsa, ocurre a_ un electro osmótico. No obstante, en general, ia veíocaa i le migración de las moléculas con una carga negativa neta nacía el electrodo positivo y vi ceversa se determina mediante ^a carga neta en las moléculas en movimiento y el cotej --eléctrico aplicado. La fuerza motriz también oaede ser considerada como una repulsión electrostática. Por lo común, la íontoforesis requiere de una corriente DC constante relativamente baja en el intervalo desde aproximadamente 2-5 mA. En una aplicación bien establecida de íontoforesis, como la de mejorar el suministro del medicamento a través de la piel (íontoforesis transdermica) , un electrodo se coloca sobre el área de tratamiento y el segundo electrodo se uoica en un sitio remoto, por lo común en cualquier otra parte ie la piel. Con la presente invención, el electrodo de retorno puede ser ubicado de la misma manera en la piel . De otro modo, la punta del alambre guia que sale del extremo distante del catéter de soporte puede servir como electrodo de retorno. El potencial aplicado para la íontoforesis dependerá de varios factores, como puede ser la configuración del electrodo y la posición en el tejido, la naturaleza y características de la carga de las moléculas que han de ser suministradas y la presencia de otras especies iónicas dentro de la matriz polimépca, y de los compartimientos extracelulares en el tejido.

Cuando se utilizan en la presente, ei t cie "electroporacion" significa la creación temporal de aau^era-. o poros acuosos en la superficie de una membrana celular mediante el potencial eléctrico aplicado y a través de los cuales los agentes terapéuticos pueden pasar a la célula. La electroporación ahora se utiliza ampliamente en oíologia, en particular para estudios de transfeccion, donde los plásmidos, fragmentos de DNA y otros materiales genéticos se introducen a las células vivas. Durante la pulsación en electroporación, las moléculas que normalmente no permean la membrana puede pasar desde el entorno extraceluiar a las células durante el periodo de permeabilización reversible, inducida de la membrana. El estado permeabilizado es causado por la generación de un campo eléctrico en la suspensión celular o tejido de intensidad de campo suficiente para perturbar la estructura proteolipidica de la membrana de la superficie celular. Esta perturbación (en ocasiones denominada ruptura dieléctrica) se considera que es debida a una separación de la carga constituyente y el efecto de las fuerzas de compresión viscoelásticas dentro de la membrana y sus estructuras citoesquelatales subadyacentes . El resultado es un adelgazamiento localizado de la membrana. A una intensidad de campo externa crucial, los poros o dominios pequeños de permeabilidad incrementada se forman en la bicapa proteolipidica de la membrana.

Durante este corto periodo de permeabnizacicn, les agentes externos pueden transferirse rápidamente a trave- :e la membrana superficial a través de estos poros , quedan encapsulados dentro del compartimiento citosol de la celóla cuando la membrana se vuelve a cerrar. Con los cararetres eléctricos adecuados para la poración (intensidad de carne , amplitud del impulso, número de impulsos, etc.), la reobturación de la membrana comienza casi inmediatamente después de la pulsación, y ocurre poca, si alguna, fuga de los constituyentes del citosol. Siempre que una intensidad de campo umbral no haya sido excedida, la membrana superficial puede reorganizarse con un restablecimiento completo de su integridad estructural anterior, su estade receptor y otras propiedades funcionales. La tasa ae reobturación es sensible a la temperatura (con una temperatura óptima alrededor de 37 °C) . La temperatura depende de la temperatura de transición de fases de les lipidos en la bicapa de la membrana y la capacidad de las proteínas, y otros constituyentes integrales de la membrana, para difundirse lateralmente dentro de la bicapa. Demasiado alta una intensidad de campo puede causar ruptura de la membrana más allá de su capacidad para reobturar los electroporos . Los campos eléctricos para la poración comúnmente se generan mediante unidades de potencia se descarga del capacitor utilizando impulsos de tiempo muy ccrte milisegundos) . Para la electroporacion de la célula :e -.• utilizado impulsos de onda cuadrada y de frecuencia ae radio. De las fuentes de energía disponibles en el cerner., o convenientes para la electroporación, el generad:: : voltaje ECM 600 disponible de BTX Ine de San Z^ea:, California, genera un impulso de decaimiento exponencial que puede ser ajustado a través de la selección del resistor y diferentes intervalos del capacitor para dar longitudes de impulso en el intervalo de microsegundos a miiisegunaos convenientes para electroporar células vivas. Con amplitudes angostas en el espacio del electrodo, como pueden ser espacios de 0.1 ó 0.2 mm sugeridos en la presente para L~s pares de electrodos PCB, son posibles intensidades ae campe adecuadas para la electroporación del tejido (Kvoltios/cp? utilizando voltajes de entrada bajos, fisiológicamente aceptables . A la fecha, la mayor parte de los reportes de la literatura sobre electroporación se han interesado en células en suspensión y hay poco, si es que alguno, antecedentes en células residentes en tejidos. Se ha reportado que las células en un cultivo monocapa, simulando un epitelio unido, requieren intensidades de campo menores para la poración satisfactoria (mdexadas por tasas de transfección mayores) que las mismas células en suspensión libre. Además, las células en los tejidos que estar e contacto eléctrico o que pueden comunicarse por c-n^e sa;. --[sic] molecular con células vecinas a través ae las uniones generalmente pueden ser electroporadas en intensidades ae campo menores que las mismas células en las cuales están pn una sola suspensión celular. Las células animales en suspensión pueden ser electroporadas con intensidades de campo en el intervalo de 0.5 a 7.0 Kvoltios/cm y la intensidad de campo critica para permeabilizacion satisfactoria con reobturacion varia de manera inversa con el tamaño de la célula, cuando menos para las células que son de forma aproximadamente esférica. Es esta relación inversa la que permite la aplicación de una intensidad de campo suficiente para porar la membrana superficial de las células sin disrupción de las membranas limítrofes de organelos mtracelulares importantes y otras estructuras . Aunque las invenciones presentes pueden tener aplicación más amplia en medicamentos para suministro local a múltiples tejidos tubulares diferentes del cuerpo, las aplicaciones particulares preferidas son en angioplastia coronaria transluminal percutánea ("PTCA") , después de implante de stent y durante implante de injerto arterial y venoso. La PTCA es considerada como una alternativa de menor riesgo, preferida a la cirugía de derivación cuando una o más arterias del corazón quedan constreñidas debido a la enfermedad. El flujo sanguíneo arterial madeca :_ compromete la oxigenación del tejido cardiaco circundante y, si no es tratado, puede originarse disfunción y necrosis irreversibles del miocardio. Dos modalidades de catéter preferidas se establecen a continuación. La primera modalidad de preferencia se utiliza solo para el suministro del medicamento íontoforéticamente mejorado. La segunda modalidad puede utilizarse para mejorar el suministro local de los medicamentos solo por iontoforesis, solo por electroporación o ambos procedimientos aplicados en secuencia. Como se muestra en la Figura 1, el catéter 10 tiene un extremo próximo 12 y un extremo distante 14. En el extremo próximo 12 del catéter soporte 10, en una posición normalmente ocupada por un balón, esta una manga trenzada, tubular, extensible, corta (~ 4-6 cm) 20, comprendiendo los alambres o electrodos 24 montados alrededor y paralelos al cuerpo del catéter 16. La manga 20 también puede comprender monofilamentos de poliéster 28 (de preferencia del mismo grosor como los electrodos alámbricos) intercalados entre los electrodos 24 durante el proceso de trenzado. De otro modo, aunque los electrodos 24 pueden estar elaborados de un metal, como cobre, oro, platino, acero inoxidable o plata, los electrodos también pueden ser elaborados de filamentos de fibras de carbono. Como se observa en la Figura 1, los electrodos LLJ, cuando se relajan permanecen cerrados al cuerpo del catéter de soporte permitiendo por este medio que el catéter case al vaso sanguíneo u otro compartimiento tubular del cuerpo utilizando un introductor. Cuando se localizan en ana arteria, los electrodos 24 pueden entonces extenderse mecánicamente, como se muestra en la Figura 2. En la región media de los electrodos extendidos 24, la mayor parte de los electrodos individuales 24 están yuxtapuestos cercanamente al tejido que va a ser tratado. Esta región media de los electrodos 24 puede estar revestida con una matriz polimérica viscoelástica incorporando el medicamento u otro agente terapéutico para ser suministrado localmente al tejido. Aunque el arreglo de electrodos es radio opaco, la colocación del catéter 10 en la zona de tratamiento puede además ser asistida por marcadores radio opacos colocados estratégicamente, ubicados en el cuerpo del catéter soporte.

En la primera modalidad conveniente para íontoforesis, los electrodos 24 de preferencia consisten en alambre de acero inoxidable. Los electrodos de preferencia están integrados a una longitud corta (~ 2-6 cm) de la manga de filamentos de poliéster trenzados 20 que se ajusta estrechamente sobre el catéter soporte 10 cerca del extremo distante 14. En una variación, los electrodos 24 consisten en 316 alambres de acero inoxidable graduados ;o met . conductivo similar o fibra de carbono) . El ala cre cara . ^ electrodos 24 de preferencia puede ser doblado s n ensortijamiento. De preferencia, los electrodos 24 deren tener un espesor desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 0.20 mm. De preferencia, los electreaos 2« deben tener un espesor desde aproximadamente 0.12 a aproximadamente 0.14 mm. El espesor se determina por ei diámetro externo del catéter soporte 10 y el número y separación de los electrodos 24 alrededor dei catéter soporte 10 que se requieren para una estrategia de tratamiento particular. Los alambres de los electrodos pueden estar intercalados entre los monofílamentos de poliéster 28 teniendo aproximadamente el mismo diámetro cerno los electrodos 24. Los monofilamentos de poliéster 23 proporciona soporte estructural a la red durante el hilado de la manga trenzada 20 y también cuando se extiende la manga trenzada 20. Los monofílamentos de poliéster 28 también ayudan a permitir que la red sea comprimida de modo que se ajuste estrechamente al cuerpo del catéter para facilitar el paso del dispositivo hacia abajo en un introductor, a lo largo de un vaso o para retirar el catéter a la manga y hacia afuera del cuerpo después del uso. Los electrodos 24 y la fibra monofílamento de poliéster 28 de preferencia se forman por hilado. Durante el hilado de la trenza, el alambre del electrodo 24 poliéster 28 son alimentados a la maquina desde c:ere*^~-carretes y se configuran en un arreglo paralelo alrededor ae la circunferencia de la manga tubular 20. La manda _ ' es hilada a un diámetro interno que se ajusta estreeha~er ee sobre el catéter soporte 10 y luego se corta a una ¡ i determinada por el grado de expansión de la manga requerido para una aplicación de suministro particular. En ..a practica, para la mayor parte de las aplicaciones en tej^ao será conveniente una longitud de 3-5 cm y una expansión ae manga máxima desde aproximadamente 120 a aproximadamente 150°, con respecto al diámetro inicial de reposo. Mo obstante, la cantidad de expansión puede variar c n ^.as diferentes estructuras de tejido que han de ser trataaas. El número de carretes utilizados durante el hilado determina la apertura de la onda cuando se extiende la manga. Los electrodos 24 y los monofílamentos de poliester no conductivos 28 se mantienen estrechamente en cada extremo de la manga 20 utilizando anillos de férula 34, 36. Los anillos de férula 34, 36 pueden estar elaborados de cualquier material como metal o plástico. La férula 34 en el extremo distante 14 de la manga del electrodo 20 comunmente se ajusta firmemente al catéter soporte 10. No obstante, la férula 36 en el extremo próximo 12 puede deslizarse selectivamente axialmente hacia atrás y hacia adelante a le largo de cuerpo del catéter soporte 10. El movimiento ;e esta férula 36 del extremo próximo 12, con respecte a . catéter soporte 10, controla el grado de expansión de la rei del electrodo. Los electrodos 24 por lo común están unidos al anillo férula 34 en el extremo distante 14 de modo aue exista buena continuidad eléctrica. Como se muestra en la Figura 3, el hilo terminal 50 que sale del lumen interno 40 del catéter soporte 10 cerca de la férula 34 en el extremo distante 14 esta unido a este y sirve para conectar los electrodos 24 en la manga a una unidad de suministro de energía (no se muestra) . La férula 36 del extremo próximo 12, que esta libre para moverse sobre el cuerpo del catéter de preferencia es similar en su construcción a la férula distante 14 con los alambres electrodos 24 y los monofilamentos de poliéster 28 dentro de la misma. No obstante, no hay conexión de los electrodos 24 al suministro de energía dentro de la férula próxima 12. El revestimiento externo de ambas férulas 34, 36 de preferencia se hace de un material no conductivo. El resto del interior del catéter 43 se utiliza como un lumen del alambre guia. La férula del extremo distante, fija, 14 puede incluir un anillo aislante interno 42 y/o un recubrimiento aislante 44. Estas capas aislantes pueden ser de cualquier material aislante conocido, como plásticos, compuestos de polivinilo-polietileno. Los ejemplos de materiales útiles en la presente invención incluyen plásticos como T?FLO ©. Acemas, un anillo metálico 46 puede estar incluido para a er.ier. a los alambres electrodos. Durante el funcionamiento, el catéter 10 se coleca cerca de las células elegidas. Cuando el catéter 10 esta en posición para el tratamiento con la red de e ectreaos adyacente al área de tratamiento, se manipula el anillo férula 36 para extender (o inflar) la manga de electrodos 20 en una red de malla abierta. El grado de expansión depende del diámetro interno de la arteria, pero se controla de modos que los electrodos 24 se compriman firmemente sobre el tejido de la pared del vaso. Para efectuar la expansión de la red, el extremo próximo de la férula deslizante libre 36 se mantiene estacionario utilizando un tubo de catéter guia externo de ajuste forzado 38. El tubo de catéter externo es encamisado sobre el cuerpo del catéter soporte 10 desde el extremo próximo 12 hasta que se empalma con el extremo de ia férula 36 del extremo próximo 12. Aunque mantiene el tubo del catéter externo (no se muestra) en posición contra la férula 36, el catéter soporte 10 entonces se extrae lentamente hacia la férula fija 36 del extremo próximo 12. Este movimiento hace que los electrodos 24 se extiendan hacia afuera desde el cuerpo del catéter 10 de modo que los electrodos 24 puedan comprimir fuertemente contra el área del tejido que va a ser tratado, como puede ser la cara luminal de una arteria. Esta manipulación reciproca iel catéter 10 y la manga guia pueden ser precaiibrados ara diferentes grados de expansión de la red adecuados para el diámetro interno del vaso en el área que ha de ser tratada. Si es necesario, la secuencia de expansión/relajación puede ser mecanizada utilizando un dispositivo rueda de trinquete motorizado que controla el movimiento del catéter soporte 10. Una de las características novedosas e importantes de la presente invención es que, en vista de que el revestimiento polimérico solo esta presente en la región media de los electrodos 24, después de la expansión de la red, la matriz polimérica se ubica sobre la pared o tejido del vaso. Existen intersticios abiertos adecuados en el resto de la red más cerca del cuerpo del catéter soporte 10 para que la sangre fluya a través de la arteria durante la pulsación eléctrica y el suministro del medicamento. Esto es ventajoso en gran medida sobre los catéteres que tienen electrodos colocados dentro o sobre la superficie de un balón oclusivo en términos de reducir el riesgo isquémico. Aunque un lumen para perfusión generalmente se incorpora en el cuerpo del catéter de los catéteres de balón iontoforéticos, estos lumens de perfusión derivan la región ocluida y solo evitan isquemia corriente abajo del balón oclusivo. Estos catéteres rara vez proporcionan una tasa de flujo sanguíneo adecuada para los programas de tratamiento de =^m_n?stro -e medicamentos extendiéndose mas alia ae aorox^ iame^ te minuto. El diseño de la presente invención evita .a necesidad de un lumen para perfusión. En el uso del dispositivo presente para el suministro de medicamentos íontoforeticamente mejorado, un eleetroao . placa separado de polaridad opuesta a los electrodos del catéter se utiliza para generar el gradiente potencial a través de la arteria u otro tejido corporal. Este electrodo de placa se coloca en cualquier parte sobre ei cuerpo dei paciente (por lo común la piel) y puede estar unido utilizando cualquier medio conocido, como puede ser gel conductivo para ECG . La dirección de la polaridad para la red y los electrodos de placa se selecciona de acuerdo con las características de la carga del agente de tratamiento que ha de ser suministrado. Los agentes con carga positiva migraran íontoforeticamente hacia el electrodo con carga negativa y viceversa. Una segunda modalidad de la presente invención utiliza un tablero de circuitos impreso para los electrodos 24. Esta modalidad permite el suministro del medicamento utilizando solo mejoramiento íontoforético, suministro del medicamento utilizando solo electroporacion o una estrategia combinada que incluye el suministro inicial del medicamento a la pared arterial utilizando pre-iontoforesis, seguido r ~ r electroporación de las células del tejido para eacl.tar entrada celular del medicamento para la orientación a .as estructuras o vias intraceiulares. En esta segunda modalidad, el cuerpo del catéter 1 ^ es principalmente el mismo como se muestra en la Figura i . \"e obstante, el arreglo de los electrodos 24 es de una construcción diferente y consiste en una serie de cintas m.uy angostas 70 formadas haciendo una serie de ranuras paralelas 90 cortadas en la región media de un tablero de circuitos impresos flexible, rectangular. El tablero puede ser enrollado en un cilindro y fijado al cuerpo del catéter 10 dentro de las dos férulas. La férula distante 14 se fija i cuerpo del catéter 10 y la férula próxima 12 esta libre para el movimiento axial. Las ranuras 90 no se extienden la longitud completa del rectángulo. Una región conectada ne cortada 92 se deja en cada extremo para ajustar las férulas. El arreglo de electrodos 24 se construye mediante grabado de una hoja metálica plana, como puede ser cobre, oro, platino, plata o titanio, que esta unida a un material base. De preferencia, el tablero de circuitos impresos consiste en un sandwich polnmida/cobre . El sandwich base y hoja metálica es rectangular con los lados cortos en una longitud igual a la circunferencia del catéter 10 de modo que, cuando la ho a se enrolla en un cilindro para ajustarse en las férulas 34 en el catéter soporte 10, no habrá superposición. _ longitud del lado mas largo del rectángulo sera ieterc ..= por la cantidad de expansión del electrodo requerida cara una aplicación particular. Las pistas de los e.ectrc ios apareados se graban en esta placa mediante un proced-ir^en^e tradicional conocido para los expertos en la técnica ae j-a fabricación de PCB. De preferencia, el PCB completo se recubre con una capa delgada de oro sobre su superficie ae cobre superior. Como se muestra en la Figura 4, el área transversal del catéter incluye un lumen interno 74 para la terminal positiva, un lumen interno 76 para la terminal negativa, un lumen para el alambre guia 78 e hilos terminales 80, 32 para las terminales positiva y negativa respectivas. Las placas colectoras positiva y negativa 84 y 86 se unen directamente al alambre de polaridad adecuada que sale del lumen del catéter. Por ultimo como se describió en lo anterior, pueden estar incluidas capas aislantes 88, 89. En un arreglo de diseño preferido, las placas colectoras se orientan de modo que, cuando la placa PCB se enrolla en un cilindro, las placas colectoras se ubican en lados opuestos del catéter. El procedimiento comercial para elaborar tales pistas conductivas en el cobre es tecnología conocida para los expertos en la técnica de la fabricación de circuitos integrados, la producción de tarjetas madre ae m r_ computadoras y otras formas de instrumentación le microcircuitos. Los electrodos pueden estar revestidos con una delgada capa de oro después de la producción si se desea. Este revestimiento puede evitar procesos de oxidación que ocurran en los electrodos que afectarían su eficacia. En uno de estos procedimientos, una serie de ranuras 90 se hace justo a través del PCB dando una fila de cintas separadas. Cada serie de ranuras 90 lleva un par de electrodos 24 de polaridades opuestas. Estas ranuras 90 permiten al arreglo de electrodos extenderse hacia afuera para comprimir contra la pared del vaso cuando las férulas 34 en el cuerpo el catéter 10 se acercan entre si, como ya se describió. Las ranuras 90 de preferencia no se extienden la longitud de la placa PCB, sino en cambio se deja una cinta angosta 92 no ranurada en cada extremo que une las cintas individuales entre si. En la región unida en un extremo del PCB, las pistas se graban para conectar uno de cada par de electrodos a una placa colectora en la esquina del PCB. Los electrodos restantes 24 de cada par forman pistas similares a una placa colectora común situada a la mitad a lo largo de la región extrema. Esta separación de las dos placas colectoras en una distancia aproximadamente igual a la mitad de la circunferencia tubular final crea buen aislamiento y también permite que los hilos terminales del lumen surjan del cuerpo del catéter en .os .a:.:= opuestos. Cada cinta lleva un par de electrodos 24 .e polaridades opuestas con un espacio angosto ae la abertura del electrodo entre estos. La Figura 5 (a) muestra el PCB con las pistas las placas colectoras de los electrodos apareados conectados a los electrodos 24 de la misma polaridad. La Figura 5(b) muestra el PCB solo con las ranuras 90 dibujadas. La Figura 5(c) muestra todas las características con detalle incluidas las ranuras 90 y las pistas de electrodos apareadas. En una modalidad preferida, hay 8 pares paralelos de electrodos 24, siendo cada electrodo de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.3 mm de ancho. De mayor preferencia, los electrodos son de aproximadamente 0.2 mm de ancho con una anchura del espacio intermedio de 0.2 mm. De preferencia, los electrodos 24 se extienden a la profundidad completa de la hoja metálica 70, de preferencia de cobre, hacia abajo del material base 72, de preferencia una pol mida. Los espacios intermedios de los electrodos entre cada par seria aproximadamente la anchura de ios electrodos, también aproximadamente 0.2 mm. No obstante, la distancia entre los electrodos 24 y las ranuras 90 y la distancia entre los electrodos 24 y la orilla de la placa PCB de preferencia es aproximadamente 0.5 mm. Distancias más pequeñas (desde aproximadamente 0.125 a aproximadamente 0.2 mm) son posibles para los cilindros del PCB convenientes para el me t r sobre los catéteres de dimensiones externas tan oa:as cerne _ mm. Dependiendo del tamaño y espesor de las cintas de ;^s electrodos PCB, puede ser necesaria una capa de soporte adicional para asegurar que, cuando se utilizan, ; electrodos 24 se extienden hacia afuera y hacen contacto con las paredes del vaso. Este soporte adicional puede lograrse proporcionando una capa adicional de poliimida específicamente a la región media en el laao inferior de las cintas del PCB. De otro modo, cuando se forman las pistas de electrodos, puede ser posible controlar el proceso de grabado para grabar selectivamente ciertas porciones de ia placa del PCB de modo que los electrodos en las cintas tengan mayor resistencia estructural en las regiones unidas.

En cada extremo de la placa PCB, la cinta de unión se extiende en un lado para dar una lengüeta 94 que facilita ia fijación del arreglo de electrodos formado tubular 24 en las férulas 34, 36 en el cuerpo del catéter 10. Estas férulas de preferencia son cilindros plásticos cortos (no conductivos) en los cuales se une cada extremo del arreglo de electrodos tubulares 24. En la férula fi a en el extremo distante 14, se hace una conexión eléctrica entre las placas colectoras de electrodos y las terminales de lumen adecuados (no se muestran) que salen del catéter 10 bajo la férula fi a. Al rastrear los electrodos 24 de diferentes poianaaaes car. separar las placas colectoras en el extremo ae la er... fija del arreglo de electrodos 24, no se requiere ninguna conexión de terminal del lumen en la férula de movimiento libre 36 en el extremo próximo 12 del arreglo de electrodos. Esta férula esta unida solo a la cinta de unión del PCB _, :.e al cuerpo del catéter. En la Figura 6 se proporciona la modalidad preferida del electrodo PCB 100. Esta modalidad incluye una capa base de poliimida flexible 102, una capa de electrodo de ccore iúó y un encolante u otra capa adhesiva 104 para unir la capa de poliimida 102 a la capa del electrodo de cobre 106. Ademas, el electrodo PCB 100 incluye un revestimiento de oro 108 sobre la capa electrodo de cobre 106. De preferencia, la capa base de poliimida 102 es de aproximadamente 50 mieras de espesor, el encolante o capa adhesiva 104 es de aproximadamente 25 mieras de espesor, la capa electrodo de • cobre 106 es de aproximadamente 17.5 mieras de espesor y el revestimiento de oro 108 es de aproximadamente 2 mieras de espesor. Asimismo, en la modalidad preferida, la placa PCB que lleva ocho pares de electrodos tiene una dimensión lateral corta de 0.592 pulgadas (15.037 mm) . Enrollado en forma cilindrica a lo largo de su lado longitudinal resulta un arreglo de electrodos tubular que se ajusta estrechamente a un cuerpo de catéter que tiene un diámetro externo de 3.9 mm.. No obstante, aunque estas son las dimensiones preferidas, las placas del PCB comúnmente se elaboran que sean suficientemente flexibles de modo que puedan ser enrolladas en un cilindro teniendo un radio tan pequeño ceno diez veces su espesor. Un experto en la técnica reconocer que al reducir el espesor de la placa PCB le poliimida/cobre, al reducir la separación de los electrodos y la orilla de la ranura a los espacios de las pistas de los electrodos y/o al variar el número de pistas de electrodos apareados, seria posible fabricar un arreglo de electrodos PCB que sea capaz de ajustarse en un cuerpo de catéter de diámetro externo 2-3 mm, o aún más pequeño. La longitud del catéter a lo largo del lado longitudinal puede seleccionarse según sea necesario. No obstante, en una modalidad preferida, el catéter tiene una longitud de 1.571 pulgadas (39.903 mm) . Sin embargo, la longitud del catéter puede variar para permitir diferentes diámetros de expansión, también para permitir segmentos cortos o largos del tejido elegido para ser tratado. En una variación de esta modalidad, la férula fija del extremo distante puede incluir placas metálicas o salientes en la férula que estén conectados a las terminales de lumen adecuadas. El electrodo seria un electrodo tipo cásete cilindrico preformado con una férula en el extremo próximo integrada. Cada electrodo cásete tendría el mismo diámetro para ajustarse a un cuerpo de catéter particular y también teniendo en un extreme conectores que se conectan con las placas metal. cas salientes en la férula fija. Entonces, dependiendo de ios parámetros de tratamiento requeridos, diferentes electrodos cásete entonces serian utilizados deslizandolos sobre el catéter y "conectándolos" al electrodo cásete adecuado en .a férula fija del extremo distante. Estos casetes podrían ser precargados con polimeros conteniendo diferentes medicamentos . Cuando se utiliza para electroporacion, el catéter puede estar conectado a un generador de impulsos conveniente. El generador envia impulsos al tejido a través de los espacios intermedios angostos del electrodo. Estos impulsos de preferencia son de una intensidad de campo (voltios/cm) en el intervalo que se utiliza para la electroporación celular y generados a voltajes de entrada máximos bajos y fisiológicamente aceptables. Por ejemplo, un voltaje de entrada máximo de, por ejemplo, 30 voltios con amplitudes en los espacios intermedios del electrodo de 0.2 mm darían una intensidad de campo de 1.5 kV/cm (es decir, 50 x 30 voltios) . Una reducción en la amplitud del espacio intermedio del electrodo o un aumento en el voltaje de entrada daría un aumento correspondiente en la intensidad de campo. Además, las terminales del lumen pueden ser modificadas de modo que la energía solo sea suministrada a algunos de los electrodos. De esta manera, solo la porción de .-s paredes del vaso que requieran tratamiento se an tratadas. Esto puede lograrse tomando las terminales para los cares ae electrodos seleccionados justo a través de los ?umens ae. catéter para el suministro de energía donde estas cedan ser "encendidas" o "apagadas" de acuerdo con la necesidad. La selección de la polaridad en la férula se puede lograr mediante un electrodo de una polaridad pasando a través del material base de polumida a través de "vías" o agujeros a una terminal común en el lado inferior del PCB. Esta es una configuración común en los tableros de circuitos impresos. De este modo, el tratamiento puede ser restringido a un segmento de la circunferencia luminal. Los electrodos en el dispositivo también pueden todos estar conectados a una sola polaridad para uso con un electrodo de placa externo para íontoforesis o conectados a pares de electrodos de polaridad opuesta para la electroporacion. En este ultimo procedimiento, no se requiere un electrodo de placa externo y este simplemente se desconecta en la fuente de energía. El suministro íontoforéticamente mejorado requiere que el agente terapéutico lleve una carga neta bajo condiciones fisiológicas mientras que la electroporacion solo seria utilizada para suministrar agentes de tratamiento que no estén suficientemente ionizados para la íontoforesis a los tejidos. La electroporacion también puede ser la e=tratec-preferida para mejorar la elección celular leea..zaaa ae agente administrado sistémicamente como puede ser e~ quimioterapia de tumor. Los agentes anti-circr, antimitóticos o antmoeplasicos incluyen, pero no se l.-n-Ca^ a: alcaloides, antraciclinas, conjugados de c.at. - , antimetabolitos, agentes alquilantes del DNA, oligonucleótidos antisentido, antagonistas del acido fonco y pupna, inmunomoduladores, conjugados mterleucinas anticuerpo, factores anti-crecimiento, y factores ant.-angiogenicos y los antagonistas de receptores correspondientes. Como también las diferentes fosfodiesterasas e inhibidores de la proteina cinasa. El uso combinado de pre-iontoforesis seguido por electroporacion puede ser adecuado para el suministro local de medicamentos que penetren las membranas de las células intactas de manera deficiente o no del todo o donde se requiere una elevada concentración extracelular para la rápida difusión a través de los electroporos transitorios a un objetivo intracelular. El catéter puede utilizarse, como ya se describió, en un proceso combinado íontoforesis/electroporacion, como pueae ser un para un procedimiento de angioplastia. Primero, después de la dilatación del balón, un periodo de íontoforesis continuo o pulsado primero seria aplicado para mejorar la migración del medicamento hacia a . ^tíl a revestimiento polimerico y hacia el tejiao de .a car arterial para elevar la concentración del medicamento a .^ nivel suficientemente alto dentro de los espa:. s extracelulares del tejido. En vista de que la sangre tcau .a puede fluir a través de la arteria durante la pulsan. ^ eléctrica, el suministro íontoforético puede extenaerse durante periodos más largos que los posibles ccn dispositivos de suministro utilizando balones completamente oclusivos. Después del suministro íontoforetico, y sin retirar o reubicar el catéter, los electrodos en el catéter serian conectados desde sus polaridades únicas al modo ie electrodos apareados en cada cinta PCB. La pared de vas. entonces seria sometida a una serie de intensidad de campe alta, impulsos de electroporacion de tiempo muy corto para electroporar transitoriamente las membranas superficiales de las células en el tejido de la pared arterial. El medicamento en los espacios extracelulares del tejido entonces puede difundirse rápidamente a un gradiente de concentración a través de los poros abiertos de la membrana celular, entrar a los compartimientos del citosol de la célula para orientarse a las estructuras intracelulares como puede ser el núcleo, los elementos citoesqueletales y las vías metabólicas o de transducción de señales. Las membranas celulares poradas posteriormente se reobturapan con establecimiento completo de la integridad celular. Por ultimo, para retirar el dispositivo despees . -tratamiento, el catéter guia (manga) utilizado para la expansión de la red de electrodos se regresaría a s i colocación original y se retiraría el catéter. El agente de tratamiento puede ser suministrado a través del catéter utilizando algunas modalidades diferentes. En una modalidad, que puede utilizarse con cualquiera de las modalidades de catéteres establecidas, el agente de tratamiento se incorpora dentro de una matriz polimepca, y esta matriz es aplicada como un revestimiento a la región media del arreglo de electrodos. El agente de tratamiento puede entonces ser íontoforeticamente impulsado hacia afuera de esta matriz polimépca al tejido adyacente. La matriz polimérica de preferencia tiene una buena capacidad para conservar el medicamento y es suficientemente flexible para ser comprimida contra el tejido cuando se extiende la red de electrodos . En una segunda modalidad, la matriz poliménca que contiene el medicamento es en cambio moldeada en una manga viscoelástica extensible, tubular, corta que se ajusta sobre la región media del arreglo de electrodos en su posición relajadas. Cuando se extiende la red de electrodos, la manga polimérica se extiende también hasta que esta comprimida contra el tejido que va a ser tratado. En una tercera modalidad, la matriz polimerica que contiene e± medicamento puede ser precolocada o prepolimepzada come un "eescea" "pavimento" sobre la superficie del tejido al cual .os electrodos posteriormente se yuxtaponen para mover _, íontoforéticamente el agente de tratamiento hacia afuera de. polímero y al tejido adyacente. Con respecto a la composición del polímero, el termino "matriz polimérica" cuando se utiliza en la presente inclu e polimeros hidrogel sintéticos con poros o intersticios de diferentes tamaños y capacidades introducidos durante la fabricación, y a una variedad de elastomeros sintéticos y materiales poliméricos naturales conocidos por los expertos en la técnica. El medicamento o agente terapéutico pueae ser incorporado en una matriz durante la producción del polímero o adicionado después revistiendo o moldeando el polímero en la forma deseada. Además, es posible utilizar muchos de los diferentes materiales poliméricos distintos y métodos de fabricación para formar las matrices poliméricas utilizadas en la presente invención. Los ejemplos de los materiales poliméricos convenientes o combinaciones incluyen, pero no se limitan a, polimeros biocompatibles y/o biodegradables como poli (lacturos), poliglicoluros, polianhidpdos, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolimeros de estos y polietilen glicol. Estos pueden tomar la forma de hidrogeles de copolimeros o redes polimepcas reticulaaas en las cua.es los medicamentos para el suministro local eléctricamente mejorado puede ser incorporado durante la polimerización o, en el caso de ciertos hidrogeles, cargados posteriormente. Las matrices preferibles serian diseñadas de acuerdo con las características moleculares del agente para restringir s^ pérdida difusión libre hacia afuera pero permitir migración íontoforética completa hacia afuera cuando se aplican un potencial a través del polímero y el tejido adyacente. En otra modalidad, es posible utilizar microesferas huecas para suministrar el medicamento o agente de tratamiento. El medicamento se ubica dentro de la porción hueca de la microesfera. Las microesferas cargadas con medicamento pueden entonces ser inyectadas cerca del tejido que va a ser tratado y activadas por el catéter impulsando por este medio el medicamento de las microesferas al tejido. Una pluralidad de diferentes medicamentos puede suministrarse utilizando múltiples tipos de micro esferas y variando las frecuencias para suministrar los diferentes medicamentos según sea necesario. Las micro esferas útiles en la presente invención incluyen aquellas comercializadas con la marca biSphere"' disponible de POINT Biomedical (San Carlos, CA) . Estas microesferas son de 3-6 mieras de diámetro, de construcción de doble pared y completamente biodegradables.

Además, también es posible utilizar un suministro de medicamentos normal, como puede ser ia forma de fluido libre. No obstante, el uso de matrices polim.érieas tiene ciertas ventajas sobre el suministro de fluido licr . El suministro de un agente que ha sido incorporado en una matriz polimérica no requiere lumen adicional en el catéter soporte para transportar la solución del medicamento fluido libre hacia adentro y hacia fuera del sitio de tratamiento. Además, las matrices poliméricas eliminan el riesgo de fugas corriente abajo de la solución del medicamento debida a la obturación defectuosa del balón de los segmentos de vasos, evitando por este medio el riesgo de exponer tejido no elegido a altas concentraciones del medicamento. Asi mismo, en vista de que no se requiere lumen adicional para ei suministro del medicamento liquido, el perfil del catéter es más angosto lo cual mejora su manejabilidad en el cuerpo y reduce costos de producción. Además, los dispositivos a base de catéter de la presente invención pueden ser utilizados en otros tipos de procesos de tratamiento, como pueden ser fotolisis con ultra violeta o terapia fotodinámica y sonoforesis (O fonoforesis) . Para uso con estos procesos, el arreglo de electrodos PCB puede tener incorporados filamentos de fibra óptica o, para sonoforesis, transductores piezoeléctricos que proporcionarían el medio de tratamiento necesario para realizar el proceso de tratamiento respectivo. En el case ie fibras ópticas, algunos de los electrodos ie a:-r -inoxidable en el arreglo de electrodos de la primera modalidad serian sustituidos con los filamentos ie fibra óptica cuya continuidad óptica se continuarla a través ie la férula y hacia abajo del lumen del catéter hasta ia fuer.ee luminosa fuera del cuerpo.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES Un dispositivo a base de catéter para mejorar e. suministro local de un agente de tratamiento a :e tejidos elegidos de una vesícula u órgano corporal consiste en: un catéter que tiene un extracto próximo, un extractos distante y una región media; una red de electrodos en el extremo distante del catéter comprende una pluralidad de electrodos y tiene un extremo próximo, un extremo distante y una región media; en donde la red de electrodos esta construida y arreglada de modo que, cuando la red de electrodos esta en una posición relajada, los electrodos se encuentran prácticamente planos, y cuando la red de electrodos esta en una posición extendida, los electrodos se yuxtaponen estrechamente a los tejidos elegidos sin ocluir el flujo de fluidos a través de la vesícula corporal; y una matriz polimérica incorporando el agente de tratamiento esta ubicada alrededor de cuando menos la región media de la red de electrodos del catéter.
2. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación 1, en donde los electrodos consisten en alambre metálico.
3. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación 2, en donde los electrodos consisten en acero inoxidable.
4. 4. El dispositivo a base de catéter de la reivmaicac.ee 2, en donde la red de electroacs acemas comeré" :e monofílamentos de poliéster intercalados entre íes electrodos de hilos metálicos.
5. 5. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación 2, en donde los electrodos tienen un esoesor ees le aproximadamente 0.10 a aproximadamente 0.20 mm.
6. 6. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación I, en donde los electrodos comprenden una pluralidad de cintas de electrodos de tablero de circuitos impresos.
7. 7. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación 6, en donde las cintas de electrodos de tableros de circuitos impresos comprenden una capa de metal conductivo unida a un material base.
8. 8. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación 7, en donde en donde la capa metálica es cobre.
9. 9. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación 7, en donde el material base es polnmida.
10. 10. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación 6, en donde las cintas electrodicas del tablero de circuitos impresos se forman mediante un proceso que consiste en: unir una ho a metálica plana a una hoja de material base para formar una hoja rectangular que tenga un lado mas largo que otro; grabar pistas de electrodos y cortar ranuras paralelas en la hoja rectangular para formar ia pluralidad ae cintas de tableros de circuitos impresos; y enrollar la hoja rectangular de modo que la hoja enrollada pueda comprender la red electródica.
11. 11. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación 6, en donde las cintas electródicas del tablero de circuitos impresos son desde aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.3 mm de ancho.
12. 12. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación I, además comprende una férula ubicada en el extremo distante de la red de electrodos y una férula ubicada en el extremo próximo de la red de electrodos.
13. 13. El dispositivo a base de catéter de la reivindicación 12, en donde la férula del extremo distante y la férula del extremo próximo están construidas y arregladas de modo que la férula del extremo distante se fija en el catéter mientras la férula del extremo próximo es capaz de deslizarse axialmente a y desde a lo largo catéter haciendo por este medio que la red de electrodos este en la posición relajada o la posición extendida.
14. 14. Un método de suministro de un agente de tratamiento a los tejidos elegidos de una vesícula corporal comprende: aplicar un agente de tratamiento contenido dentro de la matriz polimérica a cuando menos una porción de la red de electrodos del dispositivo a base de catéter ie .o. reivindicación 1; extender la red de electrodos de modos que les electrodos se yuxtapongan estrechamente a ios tejid. elegidos sin ocluir el flujo de fluido a través ae la vesícula corporal; y aplicar el medio para impulsar el agente de tratamiento desde la red de electrodos a las paredes del te ido. El método de la reivindicación 14, en donde el medio para impulsar el agente de tratamiento desde la red ae electrodos a los tejidos elegidos comprende el medio iontoforético . El método de la reivindicación 15, además comprende el medio de electroporación para además impulsar el agente de tratamiento desde la red de electrodos hacia los tejidos elegidos. El método de la reivindicación 14, en donde el medio para impulsar el agente de tratamiento desde la red ae electrodos a los tejidos elegidos comprende el medio electroporación. El método de la reivindicación 14, en donde agente de tratamiento se aplica a cuando menos una porción de la red de electrodos mezclando el agente de tratamiento dentro de la matriz polimérica y revistiendo la mezcla sobre la superficie de los electrodos. El método de la reivindicación 14, en donde el agente ie tratamiento se aplica a cuando menos una parte ae la r -de electrodos formando una manga viscoelástiea que contiene el agente de tratamiento y ia matriz cciimer.Oa y colocando la manga viscoelástica alredeacr ue la región media del catéter de modo que, cuando se extienda la red de electrodos, los electrodos extienden la manga viscoelástica hacia afuera de manera que una superficie externa de la manga viscoelástica se yuxtapone estrechamente a los tejidos elegidos de ia vesícula corporal . El método de la reivindicación 14, en donde el agente de tratamiento esta incluido en la matriz polimepea aplicada a polimerizada in situ sobre los te íaos e elegidos y la red de electrodos extendida posteriormente se yuxtapone y energiza para impulsar el agente hacia afuera de la matriz polimérica y hacia el tejido elegido.