JP3204578B2 - 環状イミノ酸エステルの塩の中和方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、環状イミノ酸エステル
の塩の中和方法、詳しくは環に水酸基が結合する環状イ
ミノ酸エステルの鉱酸塩や有機酸塩の中和方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、Ｌ−ヒドロキシプロリンエステル
塩酸塩等の環に水酸基が結合する環状イミノ酸エステル
の鉱酸塩や有機酸塩の中和は、通常、室温程度の温度条
件で行われている。例えば、ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２６
巻、４号、５４９−５５４頁、１９８６年には、Ｌ−ヒ
ドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩を室温下で、ト
リエチルアミンやジイソプロピルアミン等の有機塩基に
より中和することが記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ところが、このように
環に水酸基が結合する環状イミノ酸エステルの鉱酸塩や
有機酸塩を室温下で中和すると、得られた環状イミノ酸
エステルには、環状イミノ酸エステルの水酸基と他の環
状イミノ酸エステルのカルボキシル基が縮合した構造の
２量体エステルが不純物として相当量含有される問題が
あった。この２量体エステルは、目的とする環状イミノ
酸エステルと物理的性質が似かよっているため、これを
除去するには煩雑な精製操作を必要とする困難さがあっ
た。

【０００４】一方、ブレンティン・オブ・ザ・ケミカル
・ソサイアティ・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）５８巻、２号、５３６−５３９
頁、１９８５年には、水酸基を有するアミノ酸エステル
の鉱酸塩であるトレオニンメチルエステル塩酸塩を氷冷
下で、トリエチルアミンにより中和することが記載され
ている。しかしながら、この方法においても、得られた
トレオニンメチルエステルには、かなりの量の前記した
如くの構造のトレオニンメチルエステルの２量体エステ
ルが含有される。

【０００５】以上の背景にあって本発明は、環に水酸基
が結合する環状イミノ酸エステルの鉱酸塩や有機酸塩を
中和するに際し、２量体エステルの副生を抑制する方法
を開発することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記実状
に鑑み、鋭意研究を続けてきた。その結果、特定の温度
条件下で前記中和を行うことにより、上記課題が解決で
きることを見いだし本発明を完成するに至った。

【０００７】即ち、本発明は、環に水酸基が結合する環
状イミノ酸エステルの鉱酸塩または有機酸塩を、反応系
の凝固点〜１５℃の温度下で塩基により中和することを
特徴とする環状イミノ酸エステルの塩の中和方法であ
る。

【０００８】本発明において環状イミノ酸エステルと
は、下記一般式

【０００９】

【化２】

【００１０】（但し、Ｒは置換基を有していても良いア
ルキル基、アルケニル基またはアラルキル基であり、ｍ
は１〜３の整数であり、ｎは１〜２の整数である。）で
示される環状イミノ酸エステルである。上記一般式にお
いて、Ｒを構成するアルキル基、アルケニル基またはア
ラルキル基は、それぞれ公知のものが特に制限されるこ
となく採用できる。具体的には、アルキル基としてメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブ
チル基、シクロヘキシル基等の低級アルキル基を、アル
ケニル基としてアリル基等を、アラルキル基としてはベ
ンジル基、トリメチルベンジル基、フェネチル基、ジフ
ェニルメチル基等を採用するのが好適である。

【００１１】これらのアルキル基、アルケニル基または
アラルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原
子、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、ピリジ
ル基、フタルイミド基等を挙げることができる。これら
の置換基で置換されたアルキル基、アルケニル基、アラ
ルキル基を具体的に例示すると、トリクロロエチル基、
β−メチルチオエチル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル基、ピコリル基等を挙げることができ
る。

【００１２】上記環状イミノ酸エステルのうち好適に使
用されるものを具体的に例示すると、ヒドロキシプロリ
ンベンジルエステル、ヒドロキシプロリンメチルエステ
ル、ヒドロキシプロリンｔ−ブチルエステル、ジヒドロ
キシプロリンメチルエステル、ジヒドロキシプロリンｔ
−ブチルエステル、ジヒドロキシプロリンベンジルエス
テル、ヒドロキシピペコリン酸ベンジルエステル、ヒド
ロキシピペコリン酸メチルエステル、ヒドロキシピペコ
リン酸ｔ−ブチルエステル、ジヒドロキシピペコリン酸
メチルエステル、ジヒドロキシピペコリン酸ｔ−ブチル
エステル、ジヒドロキシピペコリン酸ベンジルエステル
等が挙げられる。

【００１３】こうした環状イミノ酸エステルの鉱酸塩ま
たは有機酸塩としては、特に制限されるものではない
が、具体的には、塩酸塩等の鉱酸塩や、酢酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンス
ルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００１４】本発明の最大の特徴は、上記した如くの環
に水酸基が結合する環状イミノ酸エステルの鉱酸塩また
は有機酸塩を塩基により中和するに際し、その温度条件
を反応系の凝固点〜１５℃、好適には−１０〜１０℃と
した点である。それにより、該中和に際し、環状イミノ
酸エステルの水酸基と他の環状イミノ酸エステルのカル
ボキシル基が縮合した構造の２量体エステル等の不純物
の副生が大幅に抑制される。同じ水酸基を有するアミノ
酸エステルの鉱酸塩または有機酸塩であっても、アミノ
酸がトレオニンやセリン等の環状イミノ酸でないもの
は、このような低温下での中和を施しても、本発明のよ
うな大幅な上記不純物の副生の抑制は達成されない。こ
こで、この環状イミノ酸エステルの鉱酸塩または有機酸
塩の中和温度が１５℃より高かった場合、満足いくだけ
の上記不純物の副生抑制はできなくなる。

【００１５】本発明において、上記した環状イミノ酸エ
ステルの鉱酸塩または有機酸塩の中和は、通常は、該環
状イミノ酸エステルの塩を溶媒に溶解或いは懸濁させた
状態で行うのが一般的である。かかる溶媒としては、特
に制限されるものではないが、水；メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のア
ルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類；アセトニトリル等のニトリル類；アセトン等の
ケトン類；トルエン等の炭化水素類；酢酸エチル等のエ
ステル類；ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン等
などを挙げることができる。これらの有機溶媒は単独で
使用してもよく、また、２種類以上の混合溶媒で使用し
ても全く差し支えない。

【００１６】中和に用いる塩基としては、特に制限され
ないが、好適に使用しうる塩基を具体的に例示すると、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有
機アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネ
シウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の重炭酸塩等を挙げることができる。
これらの塩基は、そのまま用いても良いし、水或いは有
機溶媒に溶解或いは懸濁させて用いても良い。

【００１７】中和に用いる塩基の量は、環状イミノ酸エ
ステルの鉱酸塩または有機酸塩をほぼ中和できるだけの
量であれば十分であり、通常、該反応液中の酸性成分の
１グラム当量に対して０．８〜２．０グラム当量、好ま
しくは１〜１．５グラム当量の範囲から選べば良い。

【００１８】本発明の中和方法は、前記環状イミノ酸エ
ステルの鉱酸塩または有機酸塩の中和が所望される如何
なる場合においても、何等制限されることなく採用され
る。好適には、環に水酸基が結合する環状イミノ酸エス
テルの鉱酸塩または有機酸塩を原料として、まず、これ
を中和し、次いで、得られた環状イミノ酸エステルと下
記一般式

【００１９】

【化２】

【００２０】（但し、Ｒ’は置換基を有していても良い
アルキル基、アルケニル基またはアラルキル基であ
る。）で示されるジカーボネート等のＮ−アルコキシカ
ルボニル化反応試剤とを反応させて、Ｎ−アルコキシカ
ルボニルイミノ酸エステルを製造させる方法において、
上記環状イミノ酸エステルの鉱酸塩や有機酸塩の中和方
法として採用するのが好ましい。

【００２１】

【発明の効果】本発明によれば、環に水酸基が結合する
環状イミノ酸エステルの鉱酸塩または有機酸塩の中和
を、該環状イミノ酸エステルの２量体エステル等の副生
物の生成を抑制して行うことができる。従って、例え
ば、かかる中和により得られた環状イミノ酸エステルを
Ｎ−アルコキシカルボニル化してＮ−アルコキシカルボ
ニルイミノ酸エステルを製造させる場合等においては、
上記２量体エステルに起因する不純物の少ない該化合物
を得ることができ、工業的に極めて有用である。

【００２２】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

【００２３】実施例１ 攪はん器、温度計を備えた４つ口フラスコにＬ−ヒドロ
キシプロリンメチルエステル塩酸塩９１．５ｇ（０．５
モル）、メタノール５００ｍＬをいれ、５℃に冷却した
後炭酸ナトリウム２９．２ｇ（０．２７５モル）を添加
し、上記Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩
の中和を行った。反応液を高速液体クロマトグラフィー
（以下ＨＰＬＣと略す）により分析したところ、Ｌ−ヒ
ドロキシプロリンメチルエステルの２量体エステルは検
出されなかった。

【００２４】比較例１ 実施例１において、炭酸ナトリウムを添加する際の温度
を２５℃とする以外は、実施例１と同様にしてＬ−ヒド
ロキシプロリンメチルエステル塩酸塩の中和を行った。
反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、Ｌ−ヒドロキ
シプロリンメチルエステルの２量体エステルが０．１１
重量％検出された。

【００２５】比較例２ 攪はん器、温度計を備えた４つ口フラスコにＬ−トレオ
ニンメチルエステル塩酸塩７７．８ｇ（０．５モル）、
メタノール５００ｍＬをいれ、２５℃に冷却した後炭酸
ナトリウム２９．２ｇ（０．２７５モル）を添加し、上
記Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩の中和を行っ
た。反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、Ｌ−トレ
オニンメチルエステルの２量体エステルが０．０４９重
量％検出された。

【００２６】次いで、同様のＬ−トレオニンメチルエス
テル塩酸塩の中和を、炭酸ナトリウムを添加する際の温
度を５℃として行ったところ、得られた反応液には上記
Ｌ−トレオニンメチルエステルの２量体エステルが０．
０２４重量％検出された。

【００２７】比較例３ 攪はん器、温度計を備えた４つ口フラスコにＬ−セリン
メチルエステル塩酸塩７７．８ｇ（０．５モル）、メタ
ノール５００ｍＬをいれ、２５℃に冷却した後炭酸ナト
リウム２９．２ｇ（０．２７５モル）を添加し、上記Ｌ
−セリンメチルエステル塩酸塩の中和を行った。反応液
をＨＰＬＣにより分析したところ、Ｌ−セリンメチルエ
ステルの２量体エステルが０．１７重量％検出された。

【００２８】次いで、同様のＬ−セリンメチルエステル
塩酸塩の中和を、炭酸ナトリウムを添加する際の温度を
５℃として行ったところ、得られた反応液には上記Ｌ−
セリンメチルエステルの２量体エステルが、上記と同じ
く０．１７重量％検出された。

【００２９】実施例２及び３ 実施例１において、炭酸ナトリウムを添加する際の温度
を０℃及び８℃とする以外は、実施例１と同様にしてＬ
−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩の中和を行
った。反応液をＨＰＬＣにより分析したところ、Ｌ−ヒ
ドロキシプロリンメチルエステルの２量体エステルは、
０℃の場合検出されず、８℃の場合０．０１６重量％し
か検出されなかった。

【００３０】実施例４〜１０ 実施例１において、使用する溶媒及び塩基を表１に示し
たものに変更した以外は、実施例１と同様にしてＬ−ヒ
ドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩の中和を行っ
た。反応液をＨＰＬＣにより分析した際の、Ｌ−ヒドロ
キシプロリンメチルエステルの２量体エステルの検出結
果を表１に示した。

【００３１】

【表１】

【００３２】実施例１１ 実施例１において、使用する環状イミノ酸エステルの塩
をＬ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル・ｐ−トル
エンスルホン酸塩に変更する以外は、実施例１と同様に
して該環状イミノ酸エステルの塩の中和を行った。反応
液をＨＰＬＣにより分析したところ、Ｌ−ヒドロキシプ
ロリンベンジルエステルの２量体エステルが０．００３
２重量％検出された。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式に示す、環に水酸基が結合する
   環状イミノ酸エステルの鉱酸塩または有機酸塩を、反応
   系の凝固点〜１５℃の温度下で塩基により中和すること
   を特徴とする環状イミノ酸エステルの塩の中和方法。 記 【化１】 （但し、Ｒは置換基を有していても良いアルキル基、ア
   ルケニル基またはアラルキル基であり、ｍは１〜３の整
   数であり、ｎは１〜２の整数である。）