JP3168206B2 - 凝集体を有する物質 - Google Patents

凝集体を有する物質

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Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、液体中で用いられる少なくとも一つの活性
物質を含むか担持するための、相対的密度が調節された
凝集体、そのような凝集体の製造方法、及びそのような
凝集体を；固相マトリックス、キャリヤー、又は流動床
反応器中の物質材料として；又はバッチ反応器中で；持
続的に放出させるための物質のキャリヤーとして；魚又
は他の水棲動物のための食物材料、薬及びワクチンとし
て；廃水及び汚染水を処理するための材料として；油で
汚染された海水の如き汚染水を処理するための材料とし
て使用することに関する。
更に本発明は、流動床反応器の流動床中に流体を分布
させる方法、及びそのような方法を用いた流動床反応器
に関する。
本明細書中、用語「凝集体（conglomerate）」とは、
凝集化剤によって一緒に保持された、異なった種類及び
大きさの粒子からなっていてもよい基本的粒子の複合体
を意味すものとする。凝集体は種々の大きさ及び形をし
ていてもよく、用途に応じて種々の程度の機械的堅牢度
を示すのが好ましい。更に、凝集体は適用された条件に
より化学的に活性でもよく、或は化学的に不活性でもよ
い。
用語「調節された相対的密度の凝集体」とは、特に、
凝集体の活性物質又は他の成分が中で用いられる流体に
対し、凝集体が或る相対的な密度をもち、その結果浮遊
性又は沈降性が夫々調節されるように、基本的粒子が予
め定められた量で選択されている凝集体又は凝集体粒子
を意味するものとする。このように、本発明による凝集
体は、それらの浮遊性又は沈降性に対する粒径の影響を
適切に考慮することを含めて、特定の適用目的のために
媒体の密度を基準にして計画的に構成されている。他の
媒体、例えば製造中、又は例えば乾燥状態で保存中、凝
集体は使用流体媒体中での密度とは異なった密度をもっ
ていてもよくそのような流体は液体でもガスでもよい。
本明細書中、用語「活性物質」とは、特定の適用目的
にとって望ましい性質を有する物質、例えば、吸着剤、
リガンド、試薬、酵素、触媒；天然物質及び基質、細胞
集合体；水棲動物のための栄養物質；調節された密度の
凝集体に取り込まれた、又は化学的に、例えば共有結
合、イオン結合、電気化学的結合等で結合したものを含
めた非常に広い意味に取るべきである。
少なくとも一種類の活性物質を担持するためのキャリ
ヤー物質は、化学的製品又は医薬製品を生成及び製造す
るような化学的及び生化学的方法で極めて多種類の用途
に使用され、例えば液相油転化法での触媒担体、合成生
成物を変性するための酵素、例えばプロテアーゼ、イン
ベルターゼ、アミダーゼ、ラクトン合成用環形成酵素、
固相法を用いたペプチド合成のためのカルボキシペプチ
ダーゼの如き酵素の担体；発酵及び細胞増殖、例えば細
胞又は基質の担体；廃水浄化、例えば酵素及び（又は）
微生物、触媒又は吸着剤の担体；クロマトグラフ法、例
えば高性能液体クロマトグラフ、ゲル過、イオン交換
及びアフィニティークロマトグラフ、例えば吸着剤の担
体；診断法、例えば血液精製、アルブミン精製のための
染色クロマトグラフ法のための吸着剤の担体；及び予防
法、例えば抗体、細菌毒素又は他の毒素及び自己免疫疾
患を除くための生体外（extracorporal）循環を行う際
の固定抗体又は抗原のための担体；などの極めて広い用
途で用いられる。
〔背景技術〕
有機及び無機材料から作られた粒子に関して従来法で
数多くの記述がある。しかし、少なくとも一種類の活性
物質を運ぶか又は担持するのに用いられる、流体に対し
て調節された相対的密度を有する凝集体からなるキャリ
ヤーは開示されていないことは明らかである。
株式会社クラレによるC.A.98:157436tには、ガラス、
活性炭、シリカ、アルミナ、又は高分子量物質のビー
ズ、粒子、繊維、シート、及び管を、アクリレートとカ
ルボン酸又はアミンとの共重合体で被覆し、選択的電極
又はカラムクロマトグラフで用いるための選択的吸収剤
キャリヤー又は支持体を形成することが記載されてい
る。
サクマ（Sakuma）その他によるC.A.111:74363cには、
カラムクロマトグラフのための静止相として用いるため
のヒドロキシアパタイトで被覆されたガラス又は重合体
の球が記載されている。
EP−Ａ−0266580には、吸着性基、例えばイオン交換
基、疎水性基、又はゲルに化学的に結合した生物学的特
異性を持つ基に基づき、充填カラム中で種々の分離過程
を行うための親水性ゲル、好ましくはアガロースで固体
粒子を被覆する方法が記載されている。そのような被覆
は親水性固体粒子と、ゲル形成性物質とをゲル化温度よ
り高い温度で混合することにより与えられ、その場合、
個々の粒子が被覆され、互いに分離され、ゲル化温度よ
り低く冷却され、本質的に例えばHPLC用途での高圧に対
して粒子を安定化している。
一般に、上述の被覆粒子は、同じ材料から作られ、同
じ密度を有する個々の粒子を被覆することにより与えら
れる。
US4698317には、開口気孔を有し、水性有機溶媒中で
溶液の噴霧熱分解により製造された中空微小球ガラス粒
子が記載されており、この場合、含有される水分は開口
気孔の形成を促進する。
US2797201には、フイルム形成性材料、例えばフェノ
ールホルムアルデヒド樹脂の如き有機重合体の溶液で、
任意に「発泡剤」、即ち熱処理の上昇させた温度でガス
を発生する薬剤を更に含んでいてもよい溶液の液滴を熱
的に処理することにより「薄い強い表皮」を有する実質
的に球形の中空粒子が記載されている。
GB2151601Bには、無機材料の多孔質中空粒子及び、ク
ロマトグラフ用有機ゲルの如き選択された物質を支持す
るそのような粒子からなる複合体材料が記載されてい
る。多孔質中空粒子は、発散性芯材料、例えば有機樹脂
ビーズ又はアルギネート球を無機材料で被覆し、次に加
熱して発散性芯材料を除去することにより形成すること
ができる。更にGB2151602Bには、極めて類似した粒子が
記載されており、この場合、酸化第二鉄、酸化ニッケ
ル、又は酸化コバルトの如き磁性材料が粒子の無機殻中
に配合されている。
3M社（USA）は、多くの種類の実質的に不透過性で中
空の珪酸質材料の微小球を市販している。例えば、合成
製造されたソーダ・石灰・硼珪酸塩ガラス微小球は、3M
により種々の大きさに分類されて市販されている。ま
た、フライアッシュから誘導された珪酸質材料からなる
透過性中空球が英国ランコーンのフィライト社（Fillit
e Ltd）により与えられている。しかし、市販されてい
る微小球のいずれも、本発明による調節された相対的密
度を持つ凝集体ではない。
EP−Ａ−0021563には、熱硬化に適した材料が記載さ
れており、それは熱硬化性樹脂と接着混合された中空粒
子の集合体を含み、その材料は熱硬化により0.5g/cm3以
下の密度を有する融合固体物質に転化することができ
る。
GB−Ａ−2196252には、澱粉及びセルロース、又はそ
れらの誘導体を含めた慣用的マトリックス結合剤と、金
属の塩、酸化物、又は水酸化物、例えば硫酸バリウム又
は酸化第一鉄の如き、人間の経口投与に適し、医薬的に
活性な成分を胃の中に制御放出するのに適した無機化合
物を含めた医薬的に許容可能な増量剤からなる固体の経
口投与医薬調合剤形状物が記載されている。制御放出単
位は、約2g/ml〜約6g/mlの選択された密度を持ち、慣用
的ペレットの場合には約１〜約1.4mmの大きさを持ち、
錠剤の場合には約10mmより大きい大きさを持っている。
本発明による調節された相対的密度を有する非固体、即
ち透過性又は多孔質凝集体については全く開示も示唆も
されていない。更に、記載された医薬調合剤形状物は、
ペレット又は錠剤を、摂取した後、短時間で崩れるよう
にする胃液に可溶性の増量剤と結合剤とからなる固体粒
子からなる。
一般に極めて多くの用途にとって、流体中で用いられ
る活性物質は、流体中の適所で一時的にのみ利用される
か、又は作用することができればよい。従って、活性物
質を担持し、例えば沈降又は浮遊の如き分散性に大きな
変化を屡々示す不活性担体粒子の場合には、活性物質は
制御されない仕方で、例えば、担持の相対的密度により
流体に対し降下又は上昇して運ばれるようにすることが
できる。
充填床カラムの問題、即ち、懸濁物が固相床を閉塞
し、それが逆圧を増大して床を圧迫し、床を通る流れを
乱す問題を部分的に解決する流動床反応器では、キャリ
ヤー粒子は、そのキャリヤーの相対的移動方向とは反対
の方向に流れる流れを適用することにより、活性物質を
自由な流動状態に担持している状態になる。例えば、流
体よりも大きな密度を持ち、重力により下方へ移動しよ
うとするキャリヤー粒子は、流体の上方への流れにより
自由な流動状態に維持される。また、流体よりも小さな
密度を有し、従って上方へ移動しようとするキャリヤー
粒子は、その浮力のため流体の下方への流れにより自由
な流動状態に維持される。
流動床固相化学的方法の場合、固相キャリヤー粒子の
密度は、床特性を制御するのに非常に重要である。しか
し、現在まで、固相キャリヤー粒子の設計は、入手でき
る材料のため制約されている。
一般に、粒子は流体に対し不透過性になるように設計
され、その場合には単位体積当たり得られる表面積は小
さく、或は粒子は流体に対し透過性であるように設計す
ることができ、その場合には選択される材料は、それ自
体適切な密度を持たなければならない。残念ながら、多
くの用途にとって殆どの興味のある材料、例えば寒天、
アルギネート、カラゲナン、アガロース、デキストラ
ン、変成澱粉、及びセルロースの如き天然及び合成多糖
類；合成有機重合体及び共重合体、典型的には、充填床
カラム中で蛋白質のクロマトグラフ精製で用いられるア
クリル単量体を基にしたもの；等の如き材料は、それ自
体適切な密度を持たない。従って、これらの材料は流動
床反応器に適用するのは困難である。
しかし、ある種類の有機重合体と、ある種類のシリカ
系材料は適当な密度のキャリヤー粒子を与えるように製
造することができるが、そのようなキャリヤーを、同時
に適切な活性物質、例えばそのような材料が低透過性、
非特異性相互作用を与え、結合蛋白質を変性させるよう
な蛋白質精製法に適した活性物質にすることはできな
い。更に、そのような重合体の場合、アフィニティーク
ロマトグラフ媒体のために誘導方式を設計することは困
難であり高価である。また、ある種類の透過性シリカ粒
子は流動床用に用いられている。しかし、これらの材料
の性質は到底最適なものとは言えない。例えば、それら
の材料は、７より大きいpHで不安定になり、剪断力によ
って破壊され易く、非特異性相互作用を与える。
US4032407には、石炭、アルミナ、砂及びガラス、即
ち流体よりも重い材料からなる流動化可能な粒状支持体
材料上に固定した生物学的触媒又は酵素系を適用した、
次第に細くなる床の生物学的反応器を開示している。
EP−Ａ−0175568には、結合剤と、珪酸アルミニウム
を基にした無機材料とを混合し、得られた混合物を粒状
化し、それら粒子を焼成して焼結することにより作られ
た固体粒子からなる三相流動床中で流出物を精製するこ
とからなる三相流動床生物学的反応器が開示されてい
る。焼結粒子の比重は、アルミニウムを基にした無機粉
末材料と結合剤との混合比を変えることにより1.2〜2.0
の特定の範囲に入るように調節され、その焼結粒子は0.
1〜5mmの直径を有する。
EP−Ａ−0025309には、コルク、木、プラスチック粒
子、中空ガラスビーズ、又は他の軽量材料からなり、懸
濁されたキャリヤー粒子の流動床の上部に噴霧され、床
を通って下方に送られる液体の比重よりも小さな比重を
有するキャリヤー粒子に付着させた生物を適用する下方
へ流れる流動床生物学的反応器が記載されている。
これら三つの文献は、活性物質の付着が粒子の表面に
限定されているような粒状支持体材料を記載しており、
粒子内部に活性物質を付着させることができる粒子と比
較して単位体積当たりに得られる活性物質の量を低下し
ている。従って、多くの用途で、単位体積当たり活性物
質の量をできるだけ多く担持することができる特別に設
計された粒子を持つことは重要であり、それら粒子は従
来技術では得られなかったものである。
流体中に入れた活性物質の用途は極めて広く、調節さ
れた相対的密度を有する、流体中で活性物質を運ぶか又
は担持する材料が要求されている。
更に、流動床反応器中に導入された流体を噴霧により
分布させることの欠点は、床中に流体線による素通りの
路が形成されることである。
EP−Ａ−0005650には、上方へ流れる流動床反応器
で、その底の所に乱流効果を受けないように流通路を与
える流動化用流体流の分配器を有する反応器が記載され
ている。複雑な流通路を必要とすることの外に、そのよ
うな分配器の欠点は、粒状物質により閉塞されることが
あることである。
US4142969には、パーライトからなる膨張火成ガラス
と、セルロース繊維、アスファルトとからなる溌水性サ
イジングとをよく混合したものからなる油特異性疎水性
組成物が記載されており、油性化合物を吸収する、例え
ば、水の表面から選択的に油を除去する方法が記載され
ている。それら成分は湿式法により均一な生成物中に配
合され、本質的に全ての湿分が除去されるまで炉中で乾
燥し、次に粉砕して綿毛のような低密度材料にする。高
密度又は低密度粒子を配合することにより組成物の密度
を変化させることについては何の記載も示唆もない。
〔発明の開示〕
（ａ） 凝集体 最も広い態様として、本発明の目的は、流体中で用い
られる少なくとも一種類の活性物質を運び、或は担持
し、流体に対する相対的密度が調節された凝集体を与え
ることである。
特に、本発明の目的は、既知のキャリヤー物質の欠
点、例えば活性物質及び（又は）そのキャリヤーの無制
御の沈降又は浮遊の問題、固定された活性物質を有する
キャリヤーの選択性及び容量が低いこと、及び活性物質
及びキャリヤーの性質を同時に構成し制御することがで
きないことなどの問題を解消した凝集体を与えることで
ある。
特に、本発明の一つの態様として、その目的は流体中
で用いられる少なくとも一種類の活性物質を担持するた
めに、流体に対して相対的な密度が調節された凝集体を
与えることであり、その目的は、予め定められた量の： ａ） 少なくとも一種類の低密度粒子、好ましくは中空
の粒子及び（又は）少なくとも一種類の高密度粒子から
なる基本的粒子で、然も、好ましくは流体に対し不透過
性である基本的粒子、と ｂ） 少なくとも一種類の凝集化剤、 とからなるそのような凝集体を与えることにより達成さ
れる。
また、本発明の別の態様として、その目的は流体に対
する相対的密度が調節された凝集体で、流体中に用いら
れる少なくとも一種類の活性物質を担持した凝集体を与
えることにあり、その目的は、予め定められた量の： ａ） 少なくとも一種類の低密度粒子、好ましくは中空
の粒子及び（又は）少なくとも一種類の高密度粒子から
なる基本的粒子で、然も、好ましくは流体に対し不透過
性である基本的粒子と、 ｂ） 少なくとも一種類の凝集化剤と、 ｃ） 前記活性物質、 とからなるそのような凝集体を与えることにより達成さ
れる。
従って、低密度及び（又は）高密度を有する基本的粒
子を含み、更に少なくとも一種類の活性物質、及び前記
基本的粒子と前記物質とを凝集するための少なくとも一
種類の凝集化剤を含む凝集体で、然も、前記凝集化剤自
身も任意に活性物質であってもよく、全成分が予め定め
られた適切な量で存在する凝集体は、調節された密度を
有する凝集体、特に使用される流体に対し調節された密
度を有する凝集体を与える。例えば、量を適切に選択す
ることにより、使用される流体に対する凝集体の相対的
密度を、用途に適した限界内で調節することができる。
特に、活性物質をそのようなものとして含んでいない
凝集体を、活性物質を含むように処理することができ
る、相対的密度が調節された材料を与えるために別個に
製造することができる。
本発明によれば、凝集体は、更に添加剤、充填剤、軟
化剤等の如き他の物質を更に含んでいてもよく、凝集化
剤の選択により凝集体からの希望の物質の放出を制御す
る（持続放出、ゆっくりした放出、又は「遅延」放出と
しても知られている）ように構成することもでき、適当
な表面被覆例えば、凝集体から問題の物質を徐々に放出
させるのに適切な拡散又は透過性特性を有する、凝集化
剤について言及したもののような材料の表面被覆をもつ
こともできる。
最も広い態様として、密度は、非常に低い密度の、特
に適当な材料及び性質の殻を有する中空の不透過性粒
子、しかし適当な場合には非中空粒子を選択してもよい
が、それら粒子と、非常に大きな密度の粒子、例えば適
当な重い元素又は化合物に基づく粒子とからなる粒子群
から基本的粒子を選択することにより調節することがで
きる。
一般に、本発明は、調節された相対的密度、選択性、
及び制御可能な内部表面積についての容量、及び材料、
例えば特定の化学的及び（又は）機械的性質を有する材
料の凝集体からなる新しい種類のキャリヤー粒子を与え
る。従って、既知の流体及び充填床反応器のためのキャ
リヤー粒子と比較して驚く程、本発明による凝集体は多
くの数の従来得られなかった利点を有するように構成す
ることができる。
本発明によれば、キャリヤー粒子は、活性物質及び凝
集化剤とは無関係に調節された相対密度を有するように
構成することができ、広い粒径範囲に亙って重い粒子は
軽くし、その反対も行うことができる。密度は非常に広
い範囲内で調節することができ、例えば、既知の材料の
密度を特定の用途のために調節することができる。凝集
体の体積％は用途に従って調節することができる。最終
的キャリヤー粒子の全粒径は、特定の上昇及び下降速度
に適した特定の密度に対し、制御不可能な粒径を有する
既知の粒子とは対照的に、調節することができる。更
に、本発明による凝集体は、例えば既知の不透過性キャ
リヤー粒子と比較して、比較的大きな容量、即ち、一層
大きな利用可能な体積を有する。また、そのような既知
の不透過性キャリヤー粒子を製造する場合には、適用さ
れる活性物質は限られており、例えば、粒子表面に付着
させることができる物質に限られている。しかし、凝集
体の場合には、不透過性キャリヤー粒子及び活性物質の
両方を、例えば取り込まれた粒子又は物質の形で含有さ
せることができる。また、与えられた機械的強度及び密
度を有する既知の粒子とは対照的に、凝集体の弾力性及
び機械的強度は密度とは無関係に制御することができ
る。更に、気孔孔径及び、例えば生物学的相容性は、密
度とは無関係に調節することができ、凝集体の内部に到
達することができ、変性、例えば蛋白質の変性を回避さ
せることができる。
ｂ） 製造方法 本発明による凝集体の製造は、それ自体既知の種々の
方法、例えば、単量体のブロック重合、単量体の懸濁重
合；ゲル形成物質のブロック又は懸濁ゲル化、例えば加
熱及び冷却（例えばアガロースの場合）又はゲル化「触
媒」の添加（例えばアルギネート又はカラゲナンに適切
な金属イオン添加）によるゲル化；適当な可溶性材料の
ブロック又は懸濁架橋（例えばデキストラン、セルロー
ス、澱粉又はゼラチン、又は他の有機重合体の、例えば
エピクロルヒドリン又はジビニルスルホンによる架
橋）；シリカ溶液（例えばブロック又は懸濁溶液）の酸
性化によるシリカ重合体の形成；併用法、例えば重合と
ゲル化；スプレー法；及び基本的粒子の流動床被覆；に
よって得ることができる。
例えば、本発明による特に好ましい態様として、加熱
した油性溶媒中の凝集化剤に懸濁した基本的粒子のエマ
ルジョンを冷却することにより；或は適当な単量体又は
共重合体溶液中に基本的粒子及び活性物質を懸濁し、次
に重合することにより；凝集体を得ることができる。
「乳化状態でのゲル化／重合による製造」 別の態様として、本発明は、流体中で用いられる少な
くとも一種類の活性物質を運ぶか又は担持するために、
流体に対する相対的密度を調節した凝集体の製造方法に
おいて、 ａ） 少なくとも一種類の低密度粒子、好ましくは中空
の粒子及び（又は）少なくとも一種類の高密度粒子から
なり、好ましくは流体に対し不透過性である基本的粒子
と、 天然及び合成有機単量体及び（又は）、 ｉ） 天然及び合成多糖類及び他の炭水化物系重合体
で、それに含まれるものとして、寒天、アルギネート、
カラゲナン、グアーガム、アラビアゴム、ガッチゴム、
トラガカントゴム、カラヤゴム、ローカストビーン（lo
cust besn）ゴム、キサンタンゴム、アガロース、セル
ロース、ペクチン、ムチン、デキストラン、澱粉、ヘパ
リン、ゼラチン、キトサン、ヒドロキシ澱粉、ヒドロキ
シプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び
カルボキシメチルセルロース、 ii） アクリル重合体、ポリアミド、ポリイミド、ポリ
エステル、ポリエーテル、重合体ビニル化合物、ポリア
ルケン、及びそれらの置換誘導体を含めた合成有機重合
体及びそれら重合体をもたらす単量体、及び二つ以上の
そのような有機重合体官能性を有する共重合体及びそれ
らの置換誘導体、及び iii） これらの混合物、 からなる群から選択された重合体からなる材料から作ら
れた少なくとも一種類の凝集化剤と、 もし存在するならば予め定められた量で存在する、任
意に加熱された前記活性物質、 とを混合し、 ｂ） 前記混合物を適当な溶媒中で乳化し、 ｃ） 加熱／冷却によるゲル化、単量体又は単量体混合
物の重合、非共有又は共有架橋結合の如き適当な手段に
より凝集化し、そして ｄ） 凝集体の分離及び洗浄を行う、 ことからなる凝集体製造方法を与える。
「ブロック状態でのゲル化／重合による製造」 更に別の態様として、本発明は、流体中で用いられる
少なくとも一種類の活性物質を運ぶか又は担持するため
に、流体に対する相対的密度を調節した凝集体の製造方
法において、 ａ） 少なくとも一種類の低密度粒子、好ましくは中空
の粒子及び（又は）少なくとも一種類の高密度粒子から
なる基本的粒子で、好ましくは流体に対し不透過性であ
る基本的粒子と、 天然及び合成有機単量体及び（又は）、 ｉ） 天然及び合成多糖類及び他の炭水化物系重合体
で、それに含まれるものとして、寒天、アルギネート、
カラゲナン、グアーガム、アラビアゴム、ガッチゴム、
トラガカントゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴ
ム、キサンタンゴム、アガロース、セルロース、ペクチ
ン、ムチン、デキストラン、澱粉、ヘパリン、ゼラチ
ン、キトサン、ヒドロキシ澱粉、ヒドロキシプロピル澱
粉、カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、及びカルボキシメ
チルセルロース、 ii） アクリル重合体、ポリアミド、ポリイミド、ポリ
エステル、ポリエーテル、重合体ビニル化合物、ポリア
ルケン、及びそれらの置換誘導体を含めた合成有機重合
体重合体、及びそれら重合体をもたらす単量体、及び二
つ以上のそのような有機重合体官能性を有する共重合
体、及びそれらの置換誘導体、 iii） それらの混合物、 からなる群から選択された重合体からなる材料から作ら
れた少なくとも一種類の凝集化剤と、 もし存在するならば、予め定められた量で溶媒中に存
在する前記活性物質、 とを混合し、 ｂ） 加熱／冷却によるゲル化、単量体又は単量体混合
物の重合、非共有又は共有架橋結合の如き適当な手段に
より凝集化し、 ｃ） 凝集化のブロックを粉砕し、そして ｄ） 粒子を凝離し、凝離した凝集体を洗浄する、 ことからなる凝集体製造方法を与える。
例えば、アガロース及び寒天の如き多糖類、即ち高温
で溶融し、低温で固化する材料については、凝集化手段
は加熱／冷却による。更に、アクリル誘導体及び他の単
量体、又はそれらの混合物については、凝集化手段は次
のものからなる群から選択することができる。
ａ） 重合触媒の添加、 ｂ） 加熱、 ｃ） 光の照射、及び ｄ） イオン化輻射線による照射。
特にアルギネート及びカラゲナンの如き大きな帯電量
の多糖類及び重合体については、凝集化手段は適当な金
属イオンの添加による非共有架橋結合である。しかし、
一般的な多糖類、例えばセルロース及びその誘導体及
び、例えばアミノ、ヒドロキシル、チオール、及びカル
ボキシ基を含む重合体については、凝集化手段は、適当
な架橋剤、例えばエピクロルヒドリン、ジビニルスルホ
ン、ビスエポキシラン、ジブロモプロパノール、グルタ
ールジアルデヒド、ジアミン、及び他の二官能性薬剤を
添加することによる共有架橋である。
また、上述の凝集化手段は、アガロース、アクリル・
誘導体及びアガロースとデキストランとの架橋結合混合
物の凝集体の製造の如き特別の場合には一緒にすること
ができる。
更に、上述のブロック重合では、重合体ブロックの凝
離段階は、それ自体既知の方法で、例えば粒状化及び篩
分けにより行うことができる。
（ｃ） 凝集体の利用 「固相マトリックス、キャリヤー、又は基質材料」 本発明は、本発明による凝集体を固相マトリックス、
キャリヤー、又は基体材料として次のものからなる群か
ら選択された方法で用いることにも関する： 液体クロマトグラフ、イオン交換クロマトグラフ、イ
ムノソープション及びプロテインＡクロマトグラフの如
き生物学的特異性アフィニティークロマトグラフ、及び
疎水性、チオフィリック、色素、レクチン、及び金属キ
レートクロマトグラフの如き官能基特異性アフィニティ
ークロマトグラフを含めた非充填カラムを用いたクロマ
トグラフ法； 流体媒体の過； 流体媒体中に存在する少なくとも一種類の選択された
物質の吸着； 流体媒体中で行われる反応の不均質触媒； イムノソープションを含めた免疫化学的法； 固相ペプチド及びプロテイン合成、及び固相オリゴヌ
クレオチド合成を含めた固相合成； 微生物学的法； 酵素反応器法； 粒子の外側又は内側表面上に、人間、動物、植物、菌
類及び微生物起源の細胞から選択された生きた細胞を、
任意に適当な表面処理を行なった後に、担持する。
酵素反応器法の例には次のものがある： （ｉ） 透過性凝集体の貫通孔及び（又は）内部空腔内
に含まれた酵素（例えば、酵素溶液の形で）で、前に述
べた如く、希望の酵素物質（一種又は多種）及び得られ
る反応生成物（一種又は多種）が被覆を通して移動する
ことができるような拡散又は透過性特性を有する適当な
表面被覆の存在により凝集体から取れないようにした酵
素を利用した「閉じ込め（confinement）固定」、 （ii） 適当な官能性によって凝集体内に共有結合され
た酵素で、得られた凝集体は任意に表面処理にかけ、上
記（ｉ）で述べた種類の被覆を与えた、酵素を利用した
「固相共有結合固定」法。
そのような方法を、適当な「閉じ込め固定」又は「固
相共有結合固定」スクラーゼを含む透過性凝集体を用い
たスクロース糖密から高フラクトースシロップを製造す
るのに用いることができる。
「流動床反応器」 一般に、流動床反応器は入口、出口、粒子流動床、及
び流体を有する垂直反応器からなる。流体は入口から導
入され、任意に降下流反応器の場合にはガスヘッドを通
って、流体により懸濁及び流動化されている粒子床上に
分散される。流体は床を通って送られ、溜まった反応済
み流体及び（又は）未反応流体のが出口から排出され
る。
降下流の流動床反応器は、その反応器の頂部に流体入
口を有し、流体よりも軽い比重の粒子の流動床を有す
る。
上昇流体反応器は、反応器の底部に流体入口を有し、
流体よりも大きな比重の粒子の流動床を有する。
懸濁された粒子は、酵素反応；発酵；イオン交換及び
アフィニティークロマトグラフ；過；吸着；触媒；イ
ムノソープション；固相ペプチド及び蛋白質合成；及び
微生物の微生物学的増殖；の如き方法で、一種類以上の
流体成分と反応性であるか、又は固相化学的又は物理的
方法のために選択された固定反応成分を担持する。
本発明の目的は、連続的流動床反応器、特に蛋白質の
分離のための反応器で、不均質化学反応の如き固相化学
的過程で本発明による凝集体を使用することを提供する
ことにある。
従って、本発明は、本発明による凝集体又は凝集体粒
子、又は本発明による凝集体を製造する方法により製造
された凝集体を、固相マトリックス、キャリヤー、又は
流動床反応器中の基体材料として使用することを与える
ものである。
一般に流動床反応器での固相化学的又は物理的方法を
行うために、流動床中に流体を均一且つ円滑に分布させ
ることが望ましい。しかし、当分野で知られている流動
床反応器は、粒子床中の望ましくない撹乱と同様、素通
りの形成を避けるそれ自体既知の手段を持たない。
本発明の他の目的は、流動床中の撹乱を最低限にする
か又は無くして流体を均一に分布させるような、流動床
反応器中へ流体を分布させる方法及び流動床反応器を与
えることである。
本発明によれば、これは次のような方法を与えること
によって達成される。即ち、入口、出口、粒子流動床を
有する垂直反応器からなる降下流の流動床反応器中に流
体を分布させる方法で、流体入口に近い粒子を撹拌し、
好ましくは渦を形成しない機械的撹拌器で撹拌すること
により撹拌し、粒子が静かな流動化状態にある非混合領
域に隣接した動的粒子の混合領域を形成し、その混合領
域は、粒子が運動するが混合しない撹拌度から、粒子が
流動床全体に亙って混合する撹拌度までの範囲内で、与
えられた流体の流れ、粘度、及び粒子の浮遊性によって
選択された値を持つ撹拌度によって決定された広がりを
有するようにした方法である。
また、本発明は、上昇流動床反応器のための同様な方
法で、混合領域の広がりが、降下流の流動床反応器の場
合のように粒子の浮遊の代わりに、流動床粒子の沈降に
基づいて決定される方法を与える。
特に、本発明は、流動床反応器中に流体を分布させる
そのような方法で、粒子が本発明による凝集体又は凝集
体粒子からなる方法を与える。
流体及び固体を撹拌によって混合することができるこ
とは知られている。しかし、本出願人の知る限り、流動
床、特に降下流反応器で流体の流れを分布させる目的で
流動床反応器へ撹拌を適用することは新しいことであ
る。
明らかに当分野では、流動床の撹拌は生成物と反応物
との望ましくない混合を与え、床粒子の望ましくない摩
耗を与える結果になる撹乱を発生させるものと予想され
てきた。しかし、本発明によれば、これらの欠点は、流
動床の一部分、特に流体の入口に近い流動床の部分を撹
拌することによりかなり少なくすることができる。
特に、降下流状に流動化した流動床反応器の場合に
は、流動床の上部の撹拌により床は次の二つの領域に別
れることが判明した： ｉ） 流動床の最も上の部分にのみ撹拌を与える撹拌
度、 ii） 流動床の全体にわたって粒子の撹拌を与える撹拌
度まで。
また、クロマトグラフに適用した場合、溶離剤の分散
が少なくなる。即ち、溶離帯の幅を減少させる。また、
酵素型及び発酵型反応器の場合、生成物と材料との混合
が減少することにより酵素阻害物質が減少する。更に流
動床中の素通りの形成が少なくなる。
本発明は、上昇流の流動床反応器のための同様な方法
を与え、その場合、撹拌領域の広がりが、降下流の流動
床反応器の場合のように粒子の浮遊の代わりに、流動床
粒子の沈降に基づいて決定される。
特に好ましい態様として、本発明は、粒子が本発明に
よる凝集体からなる流動床反応器の流動床なかに流体を
分布させるそのような方法を与える。
明確な界面の位置は、流体の与えられた流れ、粘度、
及び粒子の浮遊性／沈降性によって選択された撹拌度に
よって制御される。
撹拌は、機械的撹拌手段又はガス注入手段を含めたど
のような撹拌手段によって行なってもよい。機械的撹拌
手段の場合、撹拌は流体中に渦を形成しない機械的撹拌
器で撹拌することにより与えられるのが好ましい。
流動床の粒子は、撹拌領域及び非撹拌領域の両方につ
いて同じ種類のものでも、又は異なっていてもよい。
好ましい態様として、撹拌領域は非撹拌領域の粒子と
はわずかに異なった比重の不活性粒子からなる。この場
合、撹拌領域中に位置する不活性粒子だけが流動床中の
流体の分布に関与し、固相過程には関与しない。これら
の方法は、調節された密度及び調節された化学的反応性
の両方、容量等を有する特別に設計された粒子によって
非撹拌領域で行われる。
本発明の更に別の目的は、流動床で流体を分布させる
そのような方法を用いた流動床反応器を与えることであ
る。
本発明により、入口、出口、粒子の流動床、及び撹拌
手段を具えた垂直反応器容器を有する降下流の流動床反
応器で、撹拌手段が流体入口の近くの流動床に近く、又
はその中に位置していることを特徴とする流動床反応器
を与える。
また、本発明により、入口、出口、粒子の流動床、及
び撹拌手段を具えた垂直反応器容器を有する上昇流の流
動床反応器で、撹拌手段が流体入口の近くの流動床に近
く、又はその中に位置していることを特徴とする流動床
反応器を与える。
好ましい態様として、降下流及び上昇流の流動床反応
器は、本発明による凝集体からなる粒子の流動床を有す
る。
一般に、充填床法と比較して、例えば流動床クロマト
グラフで用いられる流動床法は、遠心分離及び過の工
程を省略できるので、蛋白質の大規模な一次精製に一層
よく適している。例えば、流動床法は、蛋白質の製造の
直後に用いることができ、例えば、生成した抽出物又は
発酵流体を流動床精製及び転化に直接適用することがで
きる。従って、本発明による凝集体を流動床法に用いる
ことにより、密度の制御及び、例えば一層安い基本的材
料を含めたキャリヤー粒子の化学的及び（又は）機械的
性質を構成するための材料の選択の如き幾つかの利点が
得られる。
「バッチ反応器」 固相反応、例えば非充填カラムで流体媒体から少なく
とも一種類の選択された物質を吸着させるような反応を
行う別の一般的方法は、例えば凝集体粒子を一段階法で
液体と混合する簡単な容器のように、バッチ反応器又は
バッチカラムで吸着を行う方法による。
別の態様として、本発明は、バッチ反応器中の固相マ
トリックス、キャリヤー、基体材料として、本発明によ
る凝集体又は凝集体粒子、又は本発明による凝集体の製
造方法により製造された凝集体を使用することを与え
る。
例えば、バッチ反応器法で凝集体粒子の分離速度を、
最適に調節された粒子の相対的密度を選択することによ
り大きくすることができる。
凝集体粒子を分離する特に好ましい方法は、それら粒
子を含む液体を粒子収集容器を通してポンプで送り、例
えばその容器中で低い相対的密度を有する粒子を上方へ
浮遊させ、その液体を通過させることにより粒子を捕捉
することである。
「持続放出のための物質の担体」 別の態様として、本発明は、凝集剤の選択及び特定の
用途により、凝集体から希望の物質を持続放出させるの
に用いられる調節された相対的密度を有する凝集体を与
える。例えば、そのような凝集体は適当な表面被覆、例
えば凝集化剤について述べたものの如き材料の被覆を持
っていてもよい。更に、凝集体は問題の物質を徐々に放
出するのに適切な拡散又は透過性特性を有する。
「水棲動物のための物質のキャリヤー」 更に別の態様として、本発明は、魚又他の水棲動物の
ための食物、医薬、及びワクチンで、底にあると失われ
るか、又は他の動物によって食べられてしまう場合、底
に沈降しない時に最も効果的に投与されるような物質に
用いられる調節された相対的密度を持つ凝集体を与え
る。
「廃水処理のための物質のキャリヤー」 更に別の態様として、本発明は、廃水処理のための調
節された相対的密度を持つ凝集体を与え、その場合、活
性物質は微生物細胞、酵素、触媒、又は水を精製又は少
なくとも部分的に精製する別の処理剤である。廃水処理
剤を含む浮遊性粒子は、例えば、凝集体の内部で増殖す
る微生物のために酸素を得ることができる利点を与え
る。
「油汚染水を処理するための物質のキャリヤー」 更に別の態様として、本発明は、油で汚染された水を
処理するための調節された相対的密度を有する凝集体を
与え、その場合活性物質は油を分解し、食べることがで
きる微生物細胞、又は油及び油エマルジョンを分解する
ための触媒である。活性物質は、或る種類の表面処理さ
れたパーライトの如き、油を選択的疎水性的に吸着する
のに適した材料からなっていてもよい。従って、油汚染
を処理するための凝集体は、水面での油又は油エマルジ
ョンとよく接触するように、例えば表面の或る部分内に
浮き箱により閉じ込められるように設計することができ
る利点を有する。
〔図面の簡単な説明〕
本発明を更に下に与える実施例及び第１図〜第７図を
参照して例示する。図面中、 第1A図は、実施例１（ａ）により製造されたアガロー
スとガラス球との凝集体の40倍に拡大した写真を示す。
第1B図は、実施例１（ａ）により製造されたアガロー
スとガラス球との選択された球状凝集体の40倍に拡大し
た写真を示す。
第1C図は、実施例11により製造されたアクリル酸共重
合体と単一の非中空ガラス球との凝集体の40倍に拡大し
た写真を示す。
第２図は、流動床反応器の好ましい態様を例示し、そ
して 第３図は、流動床反応器の別の好ましい態様を例示し
ており、 第4A図及び第4B図は、降下流の流動床反応器の別の好
ましい態様の斜視図を示し、 第５図は、降下流の流動床反応器中の本発明による凝
集体の流動床粒子を例示し、 第6A図〜第6D図は、第５図の線VI B、VI C、VI D、VI
Eに沿ってとった断面図を例示し、そして 第７図は、蛋白質精製バッチ法の収集容器中への本発
明による凝集体の流動床粒子の収集を例示する図であ
る。
〔詳細な記述〕
（ａ） 凝集体の調節された相対的密度 本明細書中、用語「凝集体の相対的密度」とは、湿潤
状態、即ち、凝集化剤が完全に水和しているが、個々の
凝集体粒子間に介在する液体は存在しない状態での個々
の凝集体粒子の密度を指す。このことは、用いる凝集体
粒子を入れる液体がその凝集体粒子の密度を、その液体
が凝集化剤部分中に浸透し、それを溶媒和し、気孔を満
たす程度に従って、決定する要因になることを意味す
る。
更に、用語「粒子の相対的密度」とは、用いる粒子を
入れる液体の密度に対するその粒子の密度を意味する。
この相対的密度は、与えられた液体中で粒子が浮遊又は
沈降する傾向を決定する。従って、本発明による凝集体
粒子の相対的密度は、凝集化剤の溶媒和した密度、凝集
化剤の濃度、密度を調節するのに用いられる基本的粒子
（好ましくは液体に対し不透過性で実質的に溶媒和しな
い）の密度及びそれらの濃度に依存する。
溶媒和相、即ち、凝集化剤と活性物質により占められ
た体積の密度は、通常粒子の特定の用途に依存し、従っ
て、凝集化剤の濃度の変動によって調節することはでき
ない。従って本発明により、凝集体粒子の密度は、凝集
体の機能性に関する選択とは無関係な密度を有し且つ機
能性に関する選択とは無関係な凝集体中の最終的濃度を
有する基本的粒子を添加することにより調節されるもの
であり、凝集化剤部分内の活性原理の機能性は、基本的
粒子の密度及び濃度によっては乱されない。
基本的粒子の濃度の関数としての最終的密度の大まか
な推定値は、次の式によって得ることができる： 凝集体の密度＝｛（dc×vc）＋（db＋vb）｝／（vc＋vc） dc＝溶媒和した凝集化相の密度 db＝基本的粒子の密度 vc＝溶媒和した凝集化相により占められた体積 vb＝基本的粒子により占められた体積 異なった溶媒中で起きる溶媒和の程度の差は補正され
なければならない。即ち、或る凝集化剤、例えばイオン
交換クロマトグラフのための高度に帯電した重合体の場
合、溶媒和度、即ち、乾燥重量1g当たり取り込まれた液
体の体積は、異なったイオン強度又はpHを有する流体で
は数百％の違いがあることがある。
例として、凝集化剤としてのアガロースと、基本的粒
子としての中空ガラス球とからなる凝集体粒子の密度
は、中空ガラス球を液化アガロースに添加することによ
って調節され、添加した量（例えば、アガロース1ml当
たりの中空ガラス球のｇとして測定される）は最終的凝
集体の密度を決定する。
アガロース相の密度が1.0g/mlであり、用いられた体
積が１（1000ml）、中空ガラス球の密度が0.2g/ml、
使用された量が100g（500mlに相当する）であると仮定
すると、密度の計算は次のようになるであろう： {(1.0×1000)＋(0.2×500)}／(1000×500)＝0.73g/ml もし中空ガラス球を50gしか添加しないと、密度の計
算は次のようになるであろう： {(1.0×1000)＋(0.2×250)}／(1000×250)＝0.84g/ml 中空ガラス球の代わりに、密度が2.5g/mlである非中
空ガラス球を基本的粒子として500g用い、同じ量のアガ
ロースを用いたとすると、密度の計算は次のようになる
であろう： {(1.0×1000)＋(2.5×200)}／(1000×200)＝1.25g/ml 「基本的粒子の濃度」 一般に基本的粒子の濃度は、活性物質の濃度をできる
だけ高くするため、できるだけ小さくされるであろう。
しかし、用途により、基本的粒子の体積濃度は次のもの
からなる群から選択される： 1 〜95％、 1.5〜75％、 5 〜50％、 5 〜40％、 5 〜30％が最も好ましい。
「凝集体の大きさ」 本発明により、本発明による型の凝集体の最適形状
は、それが使用される用途に大きく依存するであろう
が、材料の性質及び（又は）凝集体内部の活性物質及び
凝集化剤の性質により決定される限界も一つの役割を果
たす。
与えられた特定の種類の凝集体物質と化学的物質との
最も大きな相互作用速度を達成する観点から、凝集体の
全表面積をできるだけ大きくし、従って、凝集体の大き
さをできるだけ小さくすることが一般に有利であろう。
本発明による凝集体の好ましい態様として、実質的に
全ての凝集体の大きさは次のものからなる群から選択さ
れた範囲内にある： １〜10000μｍ、 １〜5000μｍ、 １〜4000μｍ、 １〜3000μｍ、 １〜2000μｍ、 １〜1000μｍ、 50〜500μｍ。
好ましい実際的大きさは、実際の用途及び凝集体の分
散特性、例えば沈降及び浮遊性の希望の制御に依存し、
それら両方の性質は凝集体の密度及び大きさに依存す
る。従って、非常に速い分離流動速度のためには、比較
的低い又は高い密度及び比較的大きな粒径の凝集体が好
ましい。しかし、大きな凝集体は或る用途では、例えば
蛋白質を凝集体中に又はその外へ拡散し、凝集体内の活
性物質と相互作用させなければならない場合、拡散に限
界がある。
更に、同じ密度及び及び大きさを有する凝集体の場
合、その凝集体内の分子の拡散性は、基体粒子の数に依
存するであろう。例えば、一つの基本的粒子を有する凝
集体の場合、拡散距離は多くの一層小さな基本的粒子を
有する凝集体の場合よりも短くなるであろう。一般に凝
集体内の分子の拡散が用途の限定因子になる場合には、
唯一つの基本的粒子の凝集体が好ましいであろう。
例えば、凝集体内、例えば凝集化剤中でゆっくり拡散
する蛋白質及び他の大きな分子量の物質を精製及び結合
する場合には、凝集体の好ましい大きさは次のものから
なる群から選択された範囲内にある： 1〜2000μｍ、 10〜1000μｍ、 50〜 750μｍ、 100〜 500μｍが最も好ましい。
更に、バッチ法で蛋白質及び他の高分子量の物質を精
製及び（又は）結合する場合、凝集体粒子の好ましい大
きさは次のものからなる群から選択された範囲内にあ
る： 1〜2000μｍ、 250〜2000μｍ、 500〜2000μｍ、 500〜1000μｍが最も好ましい。
更に、凝集体の内部に固定した酵素が比較的小さな分
子量の物質と反応する酵素反応の場合、それら凝集体の
好ましい大きさは次のものからなる群から選択された範
囲内にある： 10〜10000μｍ、 50〜 5000μｍ、 100〜 3000μｍ、 200〜 1000μｍが最も好ましい。
特に微生物の固定の場合、凝集体の好ましい大きさは
次のものからなる群から選択された範囲内にある： 0.5〜50mm、 0.5〜10mm、 0.5〜 5mmが最も好ましい。
本明細書中、利用される凝集体、例えばクロマトグラ
フ分離法で使用される凝集体の場合、流体、即ち、関係
がある場合の凝集体を通る気相又は液相の拡散過程の時
間規模は、外相と内相との間に充分速い平衡を達成する
るためには短いのが好ましい。この時間規模は屡々数秒
程度であろう。
（ｂ） 基本的粒子及び材料 本発明により低い密度又は高い密度の粒子として用い
るための基本的粒子を選択する場合、粒子の材料は目的
に依存する。一般にその材料は天然又は合成有機重合
体、主に合成した有機重合体、無機物質及び化合物、金
属元素、及びそれらの合金、非金属元素、及び気泡の中
から求められるべきである。
「合成有機重合体」 重視される可能性のある合成有機重合体の種類の中
で、フェノール・ホルムアルデヒド型及びABS樹脂の樹
脂があるが、他の種類の合成有機重合体、例えば、アク
リル重合体、ポリアミド、ポリイミド、ポリエステル、
ポリエーテル、重合体ビニル化合物、ポリアルケン、及
びそれらの置換誘導体、その外二つ以上のそのような前
記重合体官能性を有する共重合体及びそのような共重合
体の置換誘導体も適切な代替物を与えるであろう。
特に好ましい低密度基本的粒子は中空プラスチック粒
子である。
「無機物質及び化合物」 しかし、安価及び容易な入手性の観点から、或る場合
には無機材料の粒子を用いるのが有利である。なぜな
ら、特に最も大きな機械的堅牢差を有する材料を、無機
材料の中から一般に見出すことができるからである。例
えば、本発明による凝集体中で用いられる基本的粒子の
材料は、無機物質及び化合物、金属元素及びその合金、
及び非金属元素からなる群から選択されたものからなっ
ていてもよい。
好ましい態様として、材料は次のものからなる群から
選択された材料からなる： 無定形シリカ及び石英を含めた二酸化珪素の無水形態
物； リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、アルミニウム及び鉄の珪酸塩を含めた金属珪
酸塩、及びそれら金属の硼珪酸塩の如き金属硼珪酸塩、
ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、燐灰土及
び燐灰ウラン鉱を含めた金属燐酸塩； マグネシウム、アルミニウム、チタン、バナジウム、
クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅及び銀
の酸化物を含めた金属酸化物及び硫化物 酸化硼素を含めた非金属酸化物； 燐酸バリウムを含めた金属塩； マグネシウム、アルミニウム、チタン、バナジウム、
クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、インジウ
ム、銅、銀、金、パラジウム、白金、ルテニウム、オス
ミウム、ロジウム、及びイリジウムを含めた金属元素、
及び金属元素の合金、例えば前記金属元素間に形成され
た合金； 黒鉛、カーボンブラック及び木炭を含めた炭素の結晶
質及び無定形の形態物。
「気泡」 更に、好ましい態様として、基本的粒子の材料は、空
気、窒素、二酸化炭素、又は不活性ガス、例えばHe、N
e、Ar、Kr、及びXe、の如きガスを空洞中に閉じ込めた
ものからなっていてもよい。
「珪酸質ガラス状又はセラミック材料」 前に述べた如く、従来法では珪酸質ガラス状又はセラ
ミックの材料からなる中空粒子の数多くの例を開示して
おり、それらは本発明による凝集体の低密度中空粒子と
して用いることができ、前に記載したそれらの粒子は比
較的安く得られ、計画的な合成又は或る燃焼過程のフラ
イアッシュ副生成物として直接得られる。
従って、本発明の更に好ましい態様として、本発明に
よる低密度及び高密度粒子の両方の凝集体に用いられる
基本的粒子の材料は、ガラス、好ましくは二酸化珪素及
び（又は）珪酸塩からなる合成ガラスである。
本発明の更に別の好ましい態様として、そのような材
料はフライアッシュから誘導された二酸化珪素含有材料
であり、その場合、その材料は無定形（例えば、ガラス
状）又は結晶質でもよく、又はある程度無定形と結晶質
の両方になっていてもよい。
「磁性材料」 凝集体の或る用途として、基本的粒子の材料は、例え
ば凝集体を、例えば処理容器又はクロマトグラフカラム
の特定の領域内にフィルターの如き閉じ込め又は保持の
ための物理的手段を組み込む必要なく、閉じ込め又は保
持するために適当な磁性材料を含んでいてもよい。
従って、本発明の更に別の態様は、基本的粒子の凝集
体で、それらの粒子が次のものからなる群から選択され
た成分を含む凝集体を与える： 鉄、コバルト及びニッケルを含めた常磁性金属元素、
及びそれら常磁性金属元素を含む合金を含めた常磁性合
金； 酸化鉄（II）、酸化鉄（III）、酸化コバルト（II）
及び酸化ニッケル（II）を含めた金属酸化物； コバルト（II）塩、例えば燐酸コバルト（II）、クロ
ム（III）塩、例えばフッ化クロム（III）、及びマンガ
ン（II）塩、例えば炭酸マンガン（II）を含めた金属
塩。
「基本的粒子構造」 更に、本発明の内容に入る基本的粒子の材料は、化学
的及び（又は）物理的に不均質であってもよい。例え
ば、それは一つ以上の同じか又は異なる材料の層、例え
ば、種々の種類の珪酸質材料の層を含む層状構造を持っ
ていてもよい。別法として、例えば、それは化学的に反
応性の金属酸化物又は金属元素、例えば触媒としての大
きな含有量を有する粒子又は領域を含む珪酸質ガラス状
材料の如き珪酸質材料からなっていてもよい。
（ｃ） 活性物質 本発明による凝集体に導入される活性物質に関して、
例えば、それは与えられた用途に対して有用などのよう
な種類の材料からなっていてもよい。更に本発明の一つ
の態様として、活性物質はそれ自身基本的粒子を一緒に
保持し、機械的安定性を与える凝集化剤として働いても
よい。
本発明の別の態様として、活性物質の材料は、有機及
び無機化合物又はイオン、金属元素及びその合金、非金
属元素、生物学的及び合成起源の有機重合体、膜で囲ま
れた構造体、生物学的細胞、及びウイルス粒子からなる
群から選択されたものからなる。
好ましい態様として、活性物質は次のものからなる群
から選択されたものからなる： クロマトグラフの分野でそれ自体既知のリガンド、例
えば、イオンクロマトグラフのための帯電物質；蛋白
質、色素、酵素阻害物質、特異性プロテインのための特
異性リガンド、例えばアビジン及び他のビオチン結合性
プロテインを精製するためのビオチン、レクチン又はグ
リコシダーゼを精製するための炭水化物、プロテイン
Ａ、キレート、例えばイミノ二酢酸；アミノ酸、例え
ば、アルギニン、リシン、及びヒスチジン；例えばヘパ
リンを含めた硫酸化重合体；ゼラチン；ベンズヒドロキ
サム酸；疎水性リガンド、例えばフェニル、オクチルア
ミン、オクタノールの如き炭化水素；チオフィリックリ
ガンド、即ち、メルカプトエタノール又は４−ヒドロキ
シ−ピリジン、３−ヒドロキシ−ピリジン、２−ヒドロ
キシ−ピリジンと結合したジビニルスルホン活性化物
質；脂質小胞； 微生物及び酵素系； 弱毒及び不活性化ウイルス粒子を含めたウイルス粒
子； DNA、RNA、ポリ−Ａ、ポリ−Ｇ、ポリ−Ｕ、ポリ−Ｃ
及びポリ−Ｔを含めた天然及び合成ポリヌクレオチド及
び核酸； 天然及び合成多糖類及び他の炭水化物系重合体で、そ
れに含まれるものとして、寒天、アルギネート、カラゲ
ナン、グアーガム、アラビアゴム、ガッチゴム、トラガ
カントゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、キサ
ンタンゴム、アガロース、セルロース、ペクチン、ムチ
ン、デキストラン、澱粉、ヘパリン、及びゼラチン； 天然及び合成ペプチド及びポリペプチド及び他のアミ
ノ酸系重合体で、それに含まれるものとして、アルブミ
ン、ヘモグロブリン、ポリ−及びモノクロナール抗体を
含めたイムノグロブリン、アンチゲン、プロテインＡ、
プロテインＧ、レクチン、オボムコイドの如きグリコプ
ロテイン、ビオチン結合性プロテイン、例えばアビジン
及びステレプトアビジン、及び酵素、例えば、プロテア
ーゼ、及びプロテアーゼインヒビター； アクリル重合体、ポリアミド、ポリイミド、ポリエス
テル、ポリエーテル、重合体ビニル化合物、ポリアルケ
ン、及びそれらの置換誘導体を含めた合成有機重合体、
その外二種類以上のそのような有機重合体官能性を有す
る共重合体及びそのような共重合体の置換誘導体； 魚及び他の水棲動物のための食物、医薬、及びワクチ
ン； シリカゲル、無定形シリカ及び石英を含めた二酸化珪
素の水和及び無水形態物； リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、アルミニウム及び鉄の珪酸塩を含めた金属珪
酸塩、及びそれら金属の硼珪酸塩を含めた金属硼珪酸
塩； ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、燐灰土
及び燐灰ウラン鉱を含めた金属燐酸塩； マグネシウム、アルミニウム、チタン、バナジウム、
クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、及び
銀の酸化物を含めた金属酸化物、及び鉄（II）、鉄（II
I）、コバルト（II）及びニッケル（II）の酸化物を含
めた常磁性金属酸化物； 硫酸バリウムを含めた金属塩、及びコバルト（II）、
クロム（III）及びマンガン（II）の塩を含めた常磁性
金属塩； マグネシウム、アルミニウム、チタン、バナジウム、
クロム、マンガン、インジウム、銅、銀、金、パラジウ
ム、白金、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、及びイ
リジウムを含めた金属元素、及び鉄、コバルト及びニッ
ケルを含めた常磁性金属元素、及び前記金属元素と常磁
性金属元素との間に形成された合金を含めた金属元素と
常磁性金属元素との合金。
「活性物質の凝集体への導入」 一般に活性物質は、活性物質の性質、凝集化剤、及び
凝集体自身の性質、例えばその気孔孔径に依存した数多
くの方法で凝集体中へ導入することができる。例えば、
低分子量及び高分子量の両方のリガンドを凝集化中に、
取り込み、又は化学的架橋、又は共重合のいずれかによ
り導入することができる。更に低分子量及び高分子量の
両方のリガンドを凝集化前又はその後で凝集化剤に化学
結合してもよく、又はそれらを、凝集化中に凝集化剤と
共に導入された前駆物質単量体又は重合体に結合しても
よい。但し活性物質の希望の機能は元のままに保たれる
か、又は使用前に再び確立されるものとする。しかし、
もし凝集化手段が活性物質の機能を損傷又は破壊するな
らば、その壊れ易い活性物質は凝集後に導入してもよ
く、その場合、凝集体はその内部に入ることができるに
ような適当な気孔孔径を持つように構成させておく。
「リガンド媒体による導入」 上述の幾つかの範疇内に入る材料、例えば、脂質小
胞、ウイルス粒子、或るポリペプチド、及び或る金属珪
酸塩、及び他の金属塩は、適当な液体媒体中の溶液、懸
濁物、又は分散物の形で凝集体中に導入してもよい。
「その場での形成／連続的導入」 他の幾つかの範疇内に入る材料、例えば多くの重合体
及び共重合体、或る金属燐酸塩、或る金属酸化物、例え
ば酸化銀、及び或る金属元素、例えば銀は、一連の薬品
溶液を凝集体中へ順次導入することを含めた一連の工程
によりその場で形成することによって凝集体中へ導入し
てもよく、例えば、酸化銀は可溶性銀（Ｉ）塩、例えば
硝酸銀（Ｉ）の水溶液を部分的にそれらに注入し、次に
塩基、例えば水酸化ナトリウムの水溶液をその中に部分
的に注入することにより凝集体内部にその場で付着させ
ることができるであろう。もし望むならば、次に液体溶
媒（一種又は多種）を、例えば凝集体を真空処理にかけ
ることにより凝集体から除去してもよい。
「その場での形成／熱処理」 或る場合には、液体媒体中の一種類以上の溶液、懸濁
物又は分散物を導入することにより凝集体内に最初に導
入されるか、又はそこで形成された物質を熱処理するこ
とにより凝集体内部でその場で活性物質を形成すること
ができるが、これは明らかに凝集体自身の材料及び凝集
化剤がその熱処理の結果として有害な影響を受けないこ
とを必要とする。例えば、貴金属白金及びロジウムは、
それら元素の殆ど全ての錯体又は二成分化合物、例えば
（NH4）２［PtCl6］又は（NH4）３［RhCl6］を酸素又は
空気の存在下で約200℃より高い温度で加熱することに
より微粒の高度に触媒活性の形で形成することができる
ことはよく知られている。
「有機重合体又は共重合体の配合；その場での重合」 本発明による凝集体を種々のクロマトグラフ法、例え
ばイオン交換クロマトグラフ、及び他の方法、例えば、
固相ペプチド合成で用いるために、問題の凝集体を有機
重合体又は共重合体に配合してもよい。例として、メリ
フィールド（Merrifield）の古典的化学的方法論〔例え
ば、バラニー（Barany）その他によるInt.J.Peptide Pr
otein Res.30（1987）pp.705−739参照〕を用いて、本
発明による透過性凝集体をペブチド合成へ適用すること
は、最初に典型的には、約１〜２％のジビニルベンゼン
を含むスチレン単量体の重合により架橋したスチレン／
ジビニルベンゼン共重合体樹脂をその場で形成すること
を必要とするであろう。その樹脂は次に樹脂含有凝集体
を適当な薬剤の溶液で続いて処理することにより官能性
を与えることもできる。
従って、本発明による凝集体の更に別の態様として、
活性物質は次の諸工程からなる手順により凝集体内でそ
の場で形成された重合体又は共重合体からなる； 重合又は共重合して重合体又は共重合体又はそれらの
混合物を形成することができる一種類以上の成分の、液
体溶媒又は溶媒混合物に入れた溶液中に凝集体を浸漬
し、前記溶液は任意に重合触媒又は開始剤を含んでお
り、 溶液を貫通孔によって凝集体に少なくとも部分的に充
填し、 重合体／共重合体形成性成分を重合／共重合して固体
重合体（一種又は多種）／共重合体（一種又は多種）を
中に形成し、 任意に、凝集体内部に残留していた液体溶液を実質的
に全て除去し、 任意に、重合体／共重合体含有凝集体を次のことに関
して更に処理する： （ｉ） 凝集体内部で重合体（一種又は多種）／共重合
体（一種又は多種）を少なくとも部分的に化学的に誘導
及び（又は）変性し且つ（又は） （ii） 更に成分を凝集体内に導入する。
「脆い活性物質の配合」 上で述べたもの以外の材料も多孔質凝集体の成分とし
て配合してもよいと考えられる。例えば、ワクチン抗体
又は毒素の製造、又は代謝物の製造のための細胞培養
（例えば、イースト細胞によるエタノールによる製造）
の如き或る生物工学的用途のためには、本発明により人
間、動物、植物、菌類又は微生物起源の生きた又は死ん
だ細胞、又は同様な起源の細胞器官（核、ミトコンドリ
ア、クロロプラスト、又はリソゾームの如きもの）を凝
集体中にその場で導入することが望ましい。勿論これは
適当な大きさの貫通孔、例えば、屡々必要になるか又は
望ましいものになるような人間細胞の幾つかの種類の場
合には約５〜20μｍ程度の貫通孔を有する比較的大きな
透過性凝集体を与えることを必要とし、そのような細胞
又は細胞器官を導入した後、得られた凝集体を適当な処
理によって被覆し、それら細胞又は細胞器官を凝集体内
に維持し、一層小さな物質を凝集体の中へ又はそれから
外へ移動できるようにすることが屡々必要又は望ましく
なるであろう。これは適当な透過性を有する適当な膜材
料で凝集体を被覆することにより行うことができる。
「気孔孔径及びそれらの形成」 貫通孔の最適な大きさ又は大きさの範囲は、勿論その
透過性凝集体が用いられる用途によりかなり変化するで
あろう。そのような気孔孔径は定量的に特徴付けること
は困難である。しかし、気孔を通過することができる分
子の大きさに関して、巨大分子、特に蛋白質のような生
物学的巨大分子についての現実的な排除上限は108の大
きさの程度の分子量は屡々なるであろう。気孔孔径の実
際的下限は、一般に物理化学的考察、例えば、外側部分
の詳細な化学構造及び外側部分の材料が前形成工程中溶
解又は反応する仕方によって決められるであろう。恐ら
くどちらかと言えば達成しにくいことであるが、数Åの
程度の大きさを持つ貫通孔を形成することは、問題の、
得られる透過性凝集体が所謂分子篩として適用できると
予想されるので有利であろう。例えば、この大きさの気
孔を有する透過性凝集体の典型的な用途は、有機溶媒か
ら微量の水を除去するための材料としてのものであり、
そのような凝集体の比較的大きな内部空洞体積は、凝集
体の単位体積当たりの乾燥容量を大きくする結果になる
であろう。
気孔孔径は典型的にはそれ自体既知の方法により、例
えば、単に凝集化剤の濃度を調節することにより形成す
ることができる。例えば、アガロース又はアクリルアミ
ド誘導体の場合、大きな濃度により小さな気孔孔径を与
えるであろう。しかし、凝集化剤により、また例えば配
合された重合体及び共重合体により他の方法を適用して
もよい。
「活性化又は誘導（derivatization）」 凝集化剤が活性物質としての機能を果たす性質を持た
ない場合、凝集体中に導入された凝集化剤（一種又は多
種）又は重合体を、それ自体よく知られた活性化又は誘
導法により一種類以上の活性物質として機能を果たすよ
うに誘導することもできる。例えば、ヒドロキシル、ア
ミノ、アミド、カルボキシル、又はチオール基を有する
材料は、種々の活性化用化学物質、例えば、臭化シア
ン、ジビニルスルホン、エピクロルヒドリン、ビスエポ
キシラン、ジブロモプロパノール、グルタール ジアル
デヒド、カルボジイミド、酸無水物、ヒドラジン、過沃
素酸塩、ベンゾキノン、トリアジン、トシレート、トレ
シレート、及びジアゾニウムイオンの如き化学物質を用
いることにより活性化又は誘導することができる。
（ｄ） 凝集化剤 基本的粒子を一緒に維持する手段として、また活性物
質を結合、取り込み、又は担持するための手段として用
いるため凝集化剤を選択する場合、その凝集化剤は或る
種類の天然又は合成有機重合体及び無機物質の中から求
められるべきである。
「有機重合体」 本発明の一つの態様として、凝集化剤の材料は生物学
的及び合成起源の有機単量体及び重合体からなる群から
選択されたものからなる： 好ましい態様として、凝集化剤は次のものからなる群
から選択されたものからなる： 天然及び合成多糖類及び他の炭水化物系重合体で、そ
れに含まれるものとして、寒天、アルギネート、カラゲ
ナン、グアーガム、アラビアゴム、ガッチゴム、トラガ
カントゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、キサ
ンタンゴム、アガロース、セルロース、ペクチン、ムチ
ン、デキストラン、澱粉、ヘパリン、及びゼラチン； アクリル重合体、ポリアミド、ポリイミド、ポリエス
テル、ポリエーテル、重合体ビニル化合物、ポリアルケ
ン、及びそれらの置換誘導体を含めた重合体をもたらす
合成有機単量体及び重合体、その外二種類以上のそのよ
うな有機重合体官能性を有する共重合体及びそれらの置
換誘導体。
「無機物質」 別の好ましい態様として、凝集化剤は次のものからな
る群から選択されたものからなる： シリカゲル、無定形シリカ及び石英を含めた二酸化珪
素の水和及び無水形態物； リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、アルミニウム及び鉄の珪酸塩を含めた金属珪
酸塩、及びそれら金属の硼珪酸塩を含めた金属硼珪酸
塩； ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、燐灰土
及び燐灰ウラン鉱を含めた金属燐酸塩； マグネシウム、アルミニウム、チタン、バナジウム、
クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、及び
銀の酸化物を含めた金属酸化物、及び硫化物、鉄（I
I）、鉄（III）、コバルト（II）及びニッケル（II）の
酸化物を含めた常磁性金属酸化物； 硫酸バリウムを含めた金属塩、及びコバルト（II）、
クロム（III）及びマンガン（II）の塩を含めた常磁性
金属塩； マグネシウム、アルミニウム、チタン、バナジウム、
クロム、マンガン、インジウム、銅、銀、金、パラジウ
ム、白金、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、及びイ
リジウムを含めた金属元素、及び鉄、コバルト及びニッ
ケルを含めた常磁性金属元素、及び前記金属元素と常磁
性金属元素との間に形成された合金を含めた金属元素と
常磁性金属元素との合金。
「凝集化剤としての活性物質」 本発明の一つの態様として、凝集化剤を、活性物質自
体が凝集化剤としての機能を果たすことができると言う
意味で省略することができる。例えば、上述した如く、
本発明の好ましい態様として、活性物質は、例えば凝集
化剤としての機能を果たしていてもよい。この場合には
凝集化剤は次のものからなる群から選択されたものから
なっていてもよい： 微生物及び酵素系； DNA、RNA、ポリ−Ａ、ポリ−Ｇ、ポリ−Ｕ、ポリ−Ｃ
及びポリ−Ｔを含めた天然及び合成ポリヌクレオチド及
び核酸； 天然及び合成多糖類及び他の炭水化物系重合体で、そ
れに含まれるものとして、寒天、アルギネート、カラゲ
ナン、グアーガム、アラビアゴム、ガッチゴム、トラガ
カントゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、キサ
ンタンゴム、アガロース、セルロース、ペクチン、ムチ
ン、デキストラン、澱粉、ヘパリン、及びゼラチン； 天然及び合成ペプチド及びポリペプチド及び他のアミ
ノ酸系重合体で、それに含まれるものとして、アルブミ
ン、ヘモグロブリン、ポリ−及びモノクローナル抗体を
含めたイムノグロブリン、アンチゲン、プロテインＡ、
プロテインＧ、レクチン、オボムコイドの如きグリコプ
ロテイン、ビオチン結合性プロテイン、例えばアビジン
及びステレプトアビジン、及び酵素、例えば、プロテア
ーゼ、及びプロテアーゼ インヒビター； 特別に構成されたアクリル重合体、ポリアミド、ポリ
イミド、ポリエステル、ポリエーテル、重合体ビニル化
合物、ポリアルケン、及びそれらの置換誘導体を含めた
特別な合成有機重合体、その外二種類以上のそのような
有機重合体官能性を有する共重合体及びそれらの置換誘
導体； 特別に構成されたシリカゲル、無定形シリカ及び石英
を含めた二酸化珪素の特別な水和及び無水形態物； リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム、アルミニウム及び鉄の特別に構成された珪酸
塩を含めた特別な金属珪酸塩、及びそれら金属の硼珪酸
塩を含めた金属硼珪酸塩； 特別に構成されたヒドロキシアパタイト、フルオロア
パタイト、燐灰土及び燐灰ウラン鉱を含めた特別な金属
燐酸塩； 特別に構成されたマグネシウム、アルミニウム、チタ
ン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニ
ッケル、銅、及び銀の酸化物を含めた特別な金属酸化
物、硫化物、鉄（II）、鉄（III）、コバルト（II）及
びニッケル（II）の酸化物を含めた常磁性金属酸化物； 特別に構成された硫酸バリウムを含めた特別な金属
塩、及びコバルト（II）、クロム（III）及びマンガン
（II）の塩を含めた常磁性金属塩； 特別に構成されたマグネシウム、アルミニウム、チタ
ン、バナジウム、クロム、マンガン、インジウム、銅、
銀、金、パラジウム、白金、ルテニウム、オスミウム、
ロジウム、及びイリジウムを含めた特別な金属元素、及
び鉄、コバルト及びニッケルを含めた常磁性金属元素、
及び前記金属と常磁性金属元素との間に形成された合金
を含めた金属元素と常磁性金属元素との合金；及び 基本的粒子を凝集化することができることを条件とし
た活性物質として用いられる他の材料。
「凝集化剤の活性化又は誘導」 しかし、凝集化剤が活性物質としての機能を果たす性
質を持たない場合、凝集化剤をそれ自体よく知られた活
性化又は誘導法により一種類以上の活性物質として機能
を果たすように誘導することができる。例えば、ヒドロ
キシ、アミノ、アミド、カルボキシル、又はチオール基
を有する材料は、種々の活性化用化学物質、例えば、臭
化シアン、ジビニルスルホン、エピクロルヒドリン、ビ
スエポキシラン、ジブロモプロパノール、グルタールジ
アルデヒド、カルボジイミド、酸無水物ヒドラジン、過
沃素酸塩、ベンゾキノン、トリアジン、トシレート、ト
レシレート、及びジアゾニウムイオンの如き化学物質を
用いることにより活性化又は誘導することができる。
（ｅ） 凝集体粒子の例 第1A図は、実施例１（ａ）に従って、単一胞ガラス微
小球11を凝集化用アガロース12内に分布させることによ
り製造された直径１〜2mmの非球形凝集体粒子10の40倍
の倍率の写真を示す。
第1B図は、実施例１（ａ）により製造された選択され
た球形凝集体粒子の40倍の倍率の写真である。
第1C図は、実施例11に従って製造された単一の非中空
ガラス球14とアクリル酸共重合体15からなる非球形凝集
化粒子13の40倍の倍率の写真を示す。
（ｆ） 流動床反応器 「Ｃ反応器」 第２図は、外側円筒21、入口221及び撹拌器222のため
の結合部を有する上蓋22、及び出口231を有する底蓋23
からなる流動床反応器20の好ましい態様の断面図を例示
している。更に、孔を有する内部シリンダー24が、流体
を通過することができるように、支持ブロック251及び2
52に取付けられた支持体25の上に取付けられている。内
部シリンダー24内で適当な回転速度で撹拌が行われ、流
体床凝集体の明確な下方境界26を形成する。撹拌しない
と、軽い凝集体の床は上蓋22の方へ浮上し、下方境界27
を有する。
「Ｔ反応器」 第３図は、第２図に例示した反応器と同様な流動床反
応器30の別の好ましい態様の断面図を例示している。但
し内部シリンダー24が上方出口341を有し、上方へ開い
た支持円筒35によって支えられた逆ロート34によって置
き換えられている。乱流のない領域中でロートの下に到
達した凝集体は上方出口341を通って上昇するが、流体
は出口231を通って下へ流れる。撹拌器は表面36の直ぐ
下に配置され、撹拌は凝集体の明確な下方境界37を与え
るのに適切な回転速度で行われる。撹拌しないと軽い凝
集体の床は下方境界38を有する。
「流動床反応器中の制御された流体分布」 第4A図及び第4B図は、降下流の流動床反応器40の好ま
しい態様についての斜視図を示す。
可変速度制御器42によって制御されたDCモーター41に
よって撹拌器43の回転を与え、その撹拌器は混合領域Ａ
中で流動床粒子を撹乱し、下方へ流れる流体の乱流を生
じさせる。
明確な境界（一般に数粒子直径）が非混合領域Ｂに到
達し、その領域では粒子は静かであり、流体の均一で滑
らかな分布が得られている。
撹拌状態を起こさせるため、流動床カラムの長さは、
交換可能なクロマトグラフ管45によって変えることがで
きる。
（Ａ）「降下流の流動床反応器」 第５図は降下流の流動床反応器50の一部分の長手方向
の断面図を示し、その反応器は、垂直円筒54及びその反
応器容器の頂部の入口を通って導入された下に流れる流
動化用流体56中に懸濁された粒子51、52、53の流動床
Ａ、Ｂ、Ｃを有し、粒子51、52、53は流体の比重よりも
小さな比重を有する。ガスヘッド57が線VI A−VI Aに沿
った表面より上にある。
流動床の上部は、板状機械的撹拌器55により撹拌さ
れ、床を混合物領域Ａ、非混合領域Ｂ、及び出口領域Ｃ
に分ける。
混合領域Ａでは、撹拌された流動床粒子51は動的に運
動し、流体の乱流を生ずる。その乱れは混合領域Ａを下
に行く程減少する。明確な境界VI C−VI Cが非混合領域
Ｂに到達し、その領域では粒子52が静かな流動化状態に
なっている。境界VI C−VI Cを横切って流体の流れは均
一に分布し、滑らかな流体の流れが非混合領域Ｂで得ら
れる。
次の領域Ｃでは、溜まった反応済み及び（又は）未反
応流体57が界面VI D−VI Dから流動床を出、そこで粒子
53は流動床から流体の流れによって分離することができ
るようになる。
第6A図〜第6C図は、第５図の線VI B−VI B、VI C−VI
C、及びVI D−VI Dに夫々沿ってとった混合領域Ａの断
面図を示す。第6A図は本質的に無作為的に運動する粒子
51の断面図を示し、第6B図及び第6C図は、本発明に静か
に流動化した粒子52及び53の断面を示す。
第6D図は、本質的に粒子のない線VI E−VI Eに沿って
とった断面図を示す。
（ｇ） バッチ反応器 固相反応、例えば流体媒体又は酵素反応法から選択さ
れた少なくとも一種類の吸着では、反応はバッチ反応器
で行うことができる。一般にその方法は凝集体粒子を、
処理すべき液体と撹拌タンク中で或る時間（凝集体粒子
の吸着速度又は酵素反応速度によって夫々決定される長
さ）接触させ、次に凝集体粒子を液体から分離すること
によって行われるであろう。
第７図は、蛋白質精製バッチ法で用いられる収集容器
を示している。処理すべき液体中の吸着剤又は試薬と既
に接触させた凝集体粒子をポンプで収集容器70の入口バ
ルブ71を通って送る。低密度凝集体粒子はそれらがパイ
プ72を通って入った時、容器の頂部75へ連続的に上昇
し、次に容器中に捕捉される（バルブ73が閉じられてい
る）が、抽出物は出口バルブ74を通って容器を出る。
容器の頂部領域75中に凝集体粒子が収集された後、容
器及び粒子を適当な洗浄液体、例えば塩化ナトリウムの
溶液を頂部の今は開いているバルブ73を通ってポンプで
送り、容器の底にある出口バルブ74を通って送り出す
（バルブ71は閉じている）ことにより洗浄する。
特に精製及び吸着の目的から、結合した吸着剤を凝集
体粒子（未だ容器の頂部に存在する）から適当な溶離
剤、例えば塩酸をポンプで容器中に底のバルブ74（括弧
の中にある矢印）を通って送り、凝集体粒子の床を通っ
て上昇させ、容器75の頂部のバルブ73を通って送り出す
（バルブ71を閉じており、粒子は粗いフィルター76によ
り容器内に保持されている）ことにより溶離する。
〔実施例〕
次の実施例で用いた溶液は、特に指示しない限り全て
水溶液である。
実施例１ 3Mの単一胞のガラス微小球「ガラスバブル」、夫々0.
28g/cm3、0.15g/cm3、及び0.22g/cm3の平均密度を有す
るB28/750、C15/250、及びE22/400（ソーダ・石灰・硼
珪酸塩）を基にした凝集体の製造。
（ａ） 低密度アガロース中空ガラス球凝集化粒子300m
lの大豆油を3mlのソルビタン セスキオレエートと一緒
に60℃に加熱した。水に入れた６％アガロース〔HSA、
リテックス（Litex）〕5mlを加熱し、平均密度0.28g/cm
3の中空ガラス球（3M、B28/750）0.5gを撹拌しながら添
加した。アガロースとガラス微小球とを混合した後、そ
の懸濁物を激しく撹拌しながら大豆油に添加した。形成
されたエマルジョンを約60℃で５分間撹拌し、20℃に冷
却した。中空ガラス球の基本的粒子を含む固化アガロー
ス粒子を、全ての大豆油が除去されるまで充分なエーテ
ルで焼結ガラスフィルター上で洗浄した。次に凝集体を
水で洗浄した。凝集体は低い密度を持ち、水に浮いた。
（ｂ） 低密度アガロース中空ガラス球凝集化ブロック
重合体粒子 12gのアガロース（HSA、リテックス）を300mlの水に
入れて加熱することにより４％のアガロース300mlを調
製した。9gの中空ガラス球（C15/250、3M）を添加し、
その混合物を均質な懸濁物が得られるまで撹拌した。懸
濁物を一定に撹拌しながら60℃に冷却し、流体懸濁物を
効果的に冷却された表面へ注いだ。アガロースガラス球
懸濁物を短時間でゲル化した。そのゲルブロックは均質
に分布した中空ガラス球を含んでいた。冷却後、ゲルブ
ロックを混合し、「逆沈降法」によって大きさ及び流動
能力に従い分類した。
（ｃ） 低密度ポリアミド中空ガラス球凝集化粒子 5gのアクリルアミド及び0.5gのN,N′−メチレンビス
（アクリルアミド）をpH7.0の0.1M燐酸水素カリウム・H
Cl、100ml中に溶解した。3gの中空ガラス球（C15/250、
3M）を撹拌しながら添加した。均質な懸濁物が形成され
た後、1gの過硫酸アンモニウム及び0.5mlのN,N,N′,N′
−テトラメチルエチレンジアミンの触媒を重合のため添
加した。極めて粘稠な懸濁物が形成されるまで撹拌を続
けた。重合に続き、中空ガラス球を含む重合体ブロック
を（ｂ）で記載したように混合した。
（ｄ） 低密度ゼラチン中空ガラス球凝集化粒子 0.15M塩化ナトリウム中に入れた５％のゼラチン100ml
（35℃）の五つの試料を、中空ガラス球（E22/400、3
M）に量を増加させて添加した： A: 0g B: 2g C: 5g D:20g E:27g pHを5.5に調節した後、全ての試料に完全に撹拌しな
がら2.0mlのグルタール ジアルデヒド〔25％溶液、カ
タログ番号:820603、メルク（Merck）〕を添加した。室
温で24時間インキュベーションした後、重合したマトリ
ックスを混合器で粉砕した。得られた粒子を逆沈降（Ａ
についてはそれらの粒子が浮遊しなかったので沈降によ
る）により微粒物から分離した。次に粒子をガラスフィ
ルター上で収集し、ガラスフィルター上で真空吸引によ
り過剰の水を水切りした。水切りしたが湿っている粒子
を次に秤量し、既知の量の液体を添加して全体積を決定
することにより粒子体積を決定した。次の粒子密度が得
られた： 測定密度： 計算密度： A:1.0g/ml 1.00g/ml B:0.9g/ml 0.93g/ml C:0.8g/ml 0.85g/ml D:0.6g/ml 0.63g/ml E:0.5g/ml 0.57g/ml （ｅ） 低密度ゼラチン中空ガラス球凝集化粒子及びホ
ースラディッシュ ペルオキシターゼの固定 1gのホースラディッシュ ペルオキシターゼ〔等級I
I、ケム・エン・テク（Kem−En−Tec）、デンマーク〕
を100mlの10％ゼラチン〔カタログ番号:G−2500、シグ
マー（Sigma）〕及び0.5M塩化ナトリウム（35℃）の溶
液の中に溶解した。10gの中空ガラス球（B28/750、3M）
を撹拌しながら添加した。得られたゲルを室温で２時間
インキュベートし、次に混合器中で粉砕した。浮遊する
粒子を微細物及び非浮遊粒子から逆沈降により分離し
た。湿潤充填粒子の収量は約120mlであった。粒径範囲
は約200〜約500μｍの直径であることが決定された。
（ｆ） 低密度ゼラチンガラス球凝集化粒子及びイース
ト細胞の固定 50gのベーカー（baker）イースト細胞を100mlの10％
ゼラチン及び0.15Mの塩化ナトリウムの溶液中に35℃で
懸濁した。懸濁物に20gの中空ガラス球（B28/750、3M）
を添加した。pHを5.5に調節した後、2mlのグルタールジ
アルデヒド（25％溶液、カタログ番号:820603、メル
ク）を撹拌しながら添加した。pHを5.5に調節した後、2
mlのグルタール ジアルデヒド（25％溶液、カタログ番
号:820603、メルク）を完全に撹拌しながら添加した。
室温で２時間インキュベトした後、得られたブロック重
合体を混合器中で粉砕し、粒子を0.15M塩化ナトリウム
５で洗浄した。非浮遊粒子を浮遊粒子から逆沈降によ
り分離した。イースト細胞を含有する充填浮遊粒子の約
200mlが得られた。これらの粒子の大きさは約150〜約75
0μｍの範囲にあった。
浮遊する固定イースト細胞のグルコースを発酵させる
能力は、10％グルコース溶液中でインキュベートした
時、二酸化炭素の発生から明らかであった。
（ｇ） 低密度ゼラチン ガラス球凝集化粒子及びイー
スト細胞の固定 50gのベーカー イースト細胞を100mlの10％ゼラチン
（カタログ番号:G−2500、シグマ）、及び0.15Mの塩化
ナトリウムの溶液中に35℃で懸濁した。懸濁物に20gの
中空ガラス球（B28/750、3M）を添加した。完全に混合
とした後、懸濁物を、氷冷したガラス板上に注ぐことに
より冷却し、懸濁物を堅いゲルにした。得られたゲルを
混合器中で粉砕し、粒子を0.15M塩化ナトリウム５で
洗浄した。非浮遊粒子を浮遊粒子から逆沈降により分離
した。イースト細胞を含有する充填浮遊粒子約200mlが
得られた。これらの粒子の大きさは約150〜約750μｍの
範囲にあった。浮遊する固定イースト細胞のグルコース
を発酵させる能力は、10％グルコース溶液中でインキュ
ベートした時、二酸化炭素の発生から明らかであった。
（ｈ） 低密度寒天・ゼラチン ガラス球凝集化粒子Ｉ 2gの寒天〔バクトアガール（Bacto−agar）、ディフ
コ（Difco）〕、及び3gのゼラチン（カタログ番号:G−2
500、シグマ）を100mlの0.15M塩化ナトリウムに沸点ま
で少し加熱して溶解した。約56℃に冷却した後、10gの
中空ガラス球（B28/750、3M）を添加した。pHを5M酢酸
で4.0に調節した後、完全に撹拌しながら2mlのグルター
ル ジアルデヒド（25％溶液、カタログ番号:820603、
メルク）を添加した。得られた重合体ブロックを室温に
冷却し、24時間インキュベートし、次に混合器中で粉砕
した。
浮遊粒子を微細物及び非浮遊粒子から逆沈降により分
離し、次にガラスフィルター上に浮遊粒子を収集した。
浮遊凝集体粒子の収量は、充填湿潤粒子95mlであった。
（ｉ） 低密度寒天・ゼラチン ガラス球凝集化粒子II 2gの寒天〔バクトアガール、ギブコ（Gibco）〕及び3
gのゼラチン（カタログ番号:G−2500、シグマ）を100ml
の0.15M塩化ナトリウムに沸点まで少し加熱して溶解し
た。約56℃に冷却した後、10gの中空ガラス球（B28/75
0、3M）を添加した。懸濁物を、氷冷したガラス板上に
注ぐことにより冷却した。得られたゲルブロックを４℃
で24時間インキュベートし、氷水中で混合することによ
り粉砕した。凝集体浮遊ゲル粒子を非浮遊粒子から逆沈
降により分離し、次にガラスフィルター上に収集した。
収量は、充填湿潤粒子105mlであった。
次に粒子をpH6.5の0.1M燐酸カリウム緩衝液200ml中に
懸濁し、10mlのグルタール ジアルデヒド（25％溶液、
820603、メルク）を添加することにより２時間架橋し
た。
（ｊ） 低密度キトサン ガラス球凝集化粒子 キトサン〔カタログ番号:22741、フルカ（Fluka）〕
の４％溶液を、300mlの10体積％の酢酸中で12gのキトサ
ンを加熱することにより調製した。粘稠な溶液を約40℃
に冷却し、次に20gの中空ガラス球（B28/750、3M）を添
加した。3mlのグルタール ジアルデヒド（25％溶液、8
20603、メルク）を完全に撹拌しながら添加した。得ら
れた重合体ブロックを室温で24時間インキュベートし、
次に混合器中で粉砕した。
凝集体浮遊ゲル粒子を非浮遊粒子から逆沈降により0.
1M塩化ナトリウム中で分離し、次にガラスフィルター上
に収集した。収量は充填湿潤粒子400mlであり、粒径は
約200μｍ〜約800μｍであった。
（ｋ） ビニルトリエトキシシラン被覆ガラス球及びポ
リアミド凝集化粒子 （Ａ）「ガラス球の被覆」 75g（乾燥）中空ガラス球（C15/250、3M）を0.1M酢酸
中に入れた１％ビニルトリエトキシシラン溶液500mlと
混合し、懸濁物を１時間撹拌した。ビニルトリエトキシ
シラン溶液をガラスフィルター上で過により除去し
た。
（Ｂ）「凝集化用アクリルアミド及びガラス球」 1.5gのN,N′−メチレンビスアクリルアミドを10mlの
エタノール中に溶解し、90mlの水に溶解した8.5gのアク
リルアミドと混合した。（Ａ）からのビニルトリエトキ
シシラン被覆ガラス球15gを撹拌しながら添加した。均
質な懸濁物に達した後、重合触媒として0.5gの過硫酸ア
ンモニウム及び0.5mlのN,N,N′,N′−テトラメチルエチ
レンジアミンを添加した。重合体ブロックが形成される
まで撹拌を続けた。重合体ブロックを次に実施例１
（ｂ）に記載したように混合し、「微細物」を「逆沈
降」により除去した。この手順により約100mlの低密度
凝集体が得られた。
実施例２ 低密度アガロースガラス球凝集化粒子の化学的誘導 実施例１からの中空ガラス球含有アガロース凝集体球
10g（乾燥、湿潤重量）を、pH11.4の0.5M燐酸カリウム
／水酸化ナトリウム100ml中に懸濁した。10mlのジビニ
ルスルホン、50mgの硼水素化ナトリウムを撹拌しながら
添加した。懸濁物を室温で３時間撹拌し、それらの球を
ガラスフィルター上で水で洗浄した。次に球を化学的に
活性化し（即ち、多くの可能な方法の中の一つの方法に
より）、他の物質の結合にそのまま使用した。一つの例
としてメルカプトエタノールを塩依存クロマトグラフィ
のために結合した。それらの球は、1M水酸化ナトリウム
でpH9.5に滴定された水に入れた５％のメルカプトエタ
ノールと室温で３時間反応させた。
次にそれらの球を蒸留水で完全に洗浄し、塩依存クロ
マトグラフを用いて蛋白質の精製にそのまま用いた。
実施例３ 未処理血液からヒト イムノグロブリンの精製 100g（乾燥、湿潤重量）ジビニルスルホン及びメルカ
プトエタノール処理アガロース凝集体球で、0.75M硫酸
アンモニウム50mlで平衡にし、その中に懸濁したもの
を、内径5cm及び長さ10cmの円筒状ガラスカラム中に入
れた。そのガラスカラムをネジ無し（unscrewing）プラ
スチック蓋を用いて上と下を密封した。底の蓋は真ん中
にチューブ管を持つ出口を有し、頂部の蓋は対応する入
口及び機械的撹拌器を持っていた。機械的撹拌器によ
り、カラム中に入っている凝集体球を撹拌するため気密
な環を通して撹拌を与えた。撹拌用プロペラは、カラム
底部にある出口までアガロース凝集体球を下へ運ぶ流体
の流れを避けるように設定されている。硫酸アンモニウ
ムを0.75Mの最終濃度まで添加した２の遠心分離にか
けてない未過ヒト血液（即ち、血液銀行からの旧式の
血液）をカラムの頂部から入れて前述の撹拌器で（即
ち、流動床を通る素通りの形成を回避するように）撹拌
しながら10ml/分の流量でカラムに通した。0.75Mの硫酸
アンモニウム2000mlを同じ流量で非結合蛋白質及び粒子
を洗浄するために添加した。最後に結合プロテインを、
0.1Mの塩化ナトリウム500mlをカラムに通すことにより
凝集体球から溶離した。
約5gのヒトイムノグロブリンを塩化ナトリウム部分に
溶離した。定性的分析により、アルブミンによる汚染が
極めて僅かな（＜１％）高純度のイムノグロブリンであ
ることを示していた。
中空ガラス球を用いないジビニルスルホン及びメルカ
プトエタノール処理したアガロース球でそれに相当する
イムノグロブリンの精製は、赤血球及び他の血漿中の粘
着性物質によるカラムの閉塞のため慣用的充填カラムで
は不可能であった。
実施例４ イムノソープション ４％のアガロースを含み、実施例１に記載したように
して製造されたアガロース凝集体球を、実施例２に記載
したようにジビニルスルホンで活性化した。
10g（水を切った湿潤重量）の活性化ゲルを、20mlの
ウサギ イムノグロブリン溶液（pH8.6の0.1M炭酸水素
ナトリウム／水酸化ナトリウム緩衝液中に入れた1ml当
たり10mgのイムノグロブリン及び５％w/vポリエチレン
グリコール、MW20,000）でゲルを一晩インキュベーショ
ンすることによりウサギイムノグロブリンに結合した。
過剰の活性基をpH9.0の0.5Mエタノールアミン/HClでゲ
ルを３時間インキュベートすることによりブロックし
た。ゲルは添加ウサギ イムノグロブリンの80％より多
いものと結合した。
ウサギイムノグロブリンが付着した浮遊性凝集体球
を、次に実施例３に記載したものに相当する装置中で、
前に純粋にしたウサギ イムノグロブリン免疫感作した
ヤギの未処理血清からウサギ イムノグロブリンに対す
る抗体を吸着させるために適用することができた。分離
した抗体は、過及び遠心分離された抗血清を用いた慣
用的充填カラムで得られたものに相当する純度及び活性
度を持っていた。
実施例５ イオン交換凝集体の製造 （ａ） 陽イオン交換凝集体、ポリアクリル酸／アクリ
ルアミド/N,N′−メチレン−ビス（アクリルアミド）及
び中空ガラス球の凝集化 300mlの蒸留水を25mlのアクリル酸、100mlのエタノー
ル、10gのN,N′−メチレン−ビス（アクリルアミド）、
25gのアクリルアミド、2gの過硫酸アンモニウム、25gの
中空ガラス球（B28/750、3M）及び2mlのN,N,N′,N′−
テトラメチルエチレンジアミンに添加した。混合物を均
質な懸濁物が得られるまで撹拌し、次に定常的に撹拌し
ながら5M水酸化ナトリウムでpH8.5に滴定した。懸濁物
の重合が起きるまで撹拌を続けた。重合後、実施例１
（ｂ）に記載したようにブロックを混合し、「微細物」
を「逆沈降」により分離した。粒子を水、0.1MのHCl及
び0.1MのNaClで完全に洗浄した後、ゲル中のカルボキシ
ル基含有量は、水を切った湿潤ゲル1g当たり約250μモ
ルであることが簡単な滴定により決定された。
（ｂ） アクリル酸／アクリルアミド/N,N′−メチレン
ビスアクリルアミド及びビニルトリエトキシシラン被覆
中空ガラス球の凝集化 60g（乾燥）の中空ガラス球（C15/250、3M）、40mlの
アクリル酸、32gのアクリルアミド、8gのN,N′−メチレ
ンビスアクリルアミド及び5mlのビニルトリエトキシシ
ランを300mlの蒸留水に添加した。混合物を１時間撹拌
し、冷たい27.4％の水酸化ナトリウムでpH7へ持ってい
った。1gの過硫酸アンモニウム及び1mlのN,N,N′,N′−
テトラメチルエチレンジアミンを重合触媒として添加
し、重合体ブロックが形成されるまで撹拌を続けた。次
にその重合体ブロックを実施例１（ｂ）に記載したよう
に混合し、「微細物」を「逆沈降」により除去した。バ
ッチ式蛋白質結合分析では、pH9、50mMトリス（TRIS）/
HCl、1gの水切りした湿潤凝集体は190mgの与えられたリ
ゾチームの96％を結合することができた。
（ｃ） アクリル酸／メタクリルアミド/N,N′−メチレ
ンビスアクリルアミド及びビニルトリエトキシシラン被
覆中空ガラス球の凝集化 実施例５（ｂ）に記載した手順に従い、アクリルアミ
ドの代わりにメタクリルアミドを用いることによりこの
イオン交換凝集体を製造した。バッチ式蛋白質結合分析
では、pH9、50mMトリス/HCl、1gの得られた水切りした
湿潤凝集体は190mgの与えられたリゾチームの92％を結
合することができた。
（ｄ） アクリル酸／メタクリルアミド/N,N′−メチレ
ンビスアクリルアミド及びビニルトリエトキシシラン被
覆中空ガラス球の凝集化 実施例５（ｃ）に記載した手順に従い、わずか20gの
アクリル酸、16gのメタクリルアミド、及び4gのN,N′−
メチレンビスアクリルアミドを用いることによりこのイ
オン交換凝集体を製造し、一層大きな蛋白質を凝集体の
内外に拡散することができる一層低い乾燥重量を凝集体
に与えた。バッチ式蛋白質結合分析では、pH9、50mMト
リス/HCl、1gの凝集体は190mgの与えられたリゾチーム
の92％を結合することができた。
実施例６ 固定酵素、グルコースオキシダーゼの固定 実施例２からの10gのジビニルスルホン活性化アガロ
ース凝集体球を、アスペルギルス ナイジャー（nige
r）からのグルコースオキシダーゼの溶液（pH10.5の1M
燐酸水素カリウム／水酸化ナトリウム緩衝剤中に入れた
10mg/ml）20mlと混合した。混合物を３時間放置し、未
結合グルコースオキシダーゼを1M塩化ナトリウムにより
球から洗浄除去した。
酵素結合した凝集体球は、基質としてのグルコースと
グルコースオキシダーゼ活性を示した。過酸化水素の発
生が、オルトフェニレンジアミンのペルオキシダーゼ
（ホースラディッシュ ペルオキシダーゼ）酸化とその
反応との結合によりゲル及び溶液の褐色化と共に検出さ
れた。
実施例７ 小麦胚アグルチニンの分離のためのＮ−アセチルグルコ
サミンの固定 ４％のアガロースを含み、実施例１（ｂ）に記載した
ように製造された凝集体球を、実施例２に記載したよう
にジビニルスルホンにより活性化した。10g（乾燥、湿
潤重量）の活性化ゲルを、1ml当たり50mgのＮ−アセチ
ルグリコサミンを含むpH11.5の0.5M燐酸カリウム／水酸
化ナトリウム緩衝液20mlでゲルを一晩インキュベートす
ることによりＮ−アセチルグリコサミンに結合した。イ
ンキュベーションに続き、過剰の活性ビニル基を水酸化
ナトリウムによりpH9.5へ滴定した５％メルカプトエタ
ノールによりブロックした。ゲルを1M塩化ナトリウムに
より完全に洗浄した。小麦胚アグルチニンに対する結合
容量はゲル1ml当たりレクチン10mgより大きかった。
実施例８ 精製抽出物からの小麦胚アグルチニンの精製 実施例７に記載したように、ジビニルスルホン及びＮ
−アセチルグリコサミンを用いて誘導した低密度凝集化
アガロース粒子200mlを粗製抽出物からの小麦胚アグル
チニンの精製に用いた。レクチンの結合を、普通のバッ
チ法として行い、次に第７図に示した特別に開発された
収集容器70中で凝集体粒子を収集し、洗浄し、そして溶
離した。
「抽出」 小麦胚の粗製抽出物は次のように製造した:1kgの小麦
胚を0.05Mの塩酸20中に40℃で懸濁した。懸濁物を４
時間撹拌し、次に400μｍナイロンフィルターを通して
粗製過することにより胚から抽出物の分離を行なっ
た。粗製抽出物（約15）を1M水酸化ナトリウムでpH5.
0に調節した。
「アフィニティー マトリックスの吸着及び収集」 低密度凝集体アガロースＮ−アセチルグルコサミン粒
子を粗製抽出物と混合し、そして撹拌しながら２時間イ
ンキュベートした。凝集体粒子にレクチンを結合した
後、抽出物（粒子を含有する）をポンプで収集容器70の
入口バルブ71を通して送った。低密度凝集体粒子は、そ
れらがパイプ72を通って入った時、陽極の頂部75へ連続
的に上昇し、次に容器中に補足され（バルブ73は閉じて
いる）、一方抽出物は出口バルブ74を通って容器を出
た。
「洗浄」 容器の頂部領域75に凝集体粒子を収集した後、容器及
び粒子を、今度は開いている頂部のバルブ73を通って0.
5M塩化ナトリウムをポンプで送り、容器の底にある出る
バルブ74を通って送り出すことにより（バルブ71は閉じ
ている）洗浄した。洗浄は0.5M塩化ナトリウム５を用
いて行なった。
「溶離」 凝集体粒子（依然として容器の頂部に存在する）から
結合小麦胚アグルチニンの溶離は、氷冷した0.05M塩酸
をポンプで底にあるバルブ74を通って容器へに送り（括
弧の中の矢印）凝集体粒子の床を通って上へ流れ、容器
75の頂部中のバルブ73を通って送り出す（バルブ71は閉
じており、粒子は粗いフィルター76によって容器内に維
持されている）ことにより行われた。溶離したレクチン
を0.05M塩酸500mlの全体積中に収集し、それを1M燐酸二
カリウムを添加することにより中和した。精製した小麦
胚アグルチニンの収量は360mgであった。
慣用的充填床クロマトグラフによる小麦胚アグルチニ
ンの精製は、カラムの閉蓋を回避するため前処理として
膨大な過及び（又は）遠心分離を必要とする。
実施例９ 固定ホースラディッシュ ペルオキシダーゼを用いた廃
水処理 実施例１（ｅ）に記載したようにして製造した浮遊性
固定ホースラディッシュ ペルオキシダーゼ粒子を、次
に或る範囲のフェノール系アミン及びクロロフェノール
を含有する工業的廃水の処理のために流動床で用いた。
未処理廃水に過酸化水素を10mMの濃度まで添加し、pHを
5.5に調節し、次にその廃水を第４図に示したような入
口近くで撹拌された浮遊する固定ペルオキシダーゼ粒子
の入った降下流の流動床カラムを通してポンプで送っ
た。凝集体ペルオキシダーゼ粒子の床は、50rpmの速度
で撹拌し、廃水流の線速度を調節することにより流動床
の上部（上7cm）の混合領域と、静かに流動化した状態
の粒子領域（下20cm）に別れた。フェノール系化合物の
酵素酸化及び重合により溶出物中で甚だしい沈殿を起こ
し、沈澱物の沈降後、廃水中のフェノール系物の含有量
は約100ppmから約10ppmに減少した。
重合したフェノール系化合物の甚だしい沈澱は、慣用
的充填床カラムに閉塞を起こすため、この方法を実施す
ることを不可能にしたであろう。
更に、撹拌しない流動床に比較して撹拌した流動床を
用いることは、明らかに床を通る素通りの形成を少なく
し、一層完全な反応を与えた。
実施例10 イオン交換凝集体を用いた魚業からの廃水の精製 魚蛋白質、リピド、ムチン及び他の有機化合物を含有
する魚加工工場からの未処理廃水を過して不溶性物質
を除去し、塩酸でpH4.5に調節した。
有機汚染物質を除去するため、廃水50の試料を、実
施例５（ｄ）に従って製造されたアクリル酸共重合体イ
オン交換凝集体2.5を用いて２時間インキュベートし
た。そのインキュベーションはバッチ法として行われ、
凝集体イオン交換剤を、それを実施例８に記載したよう
な収集容器（第７図）を通してポンプで送ることにより
処理廃水から分離した。
処理後、有機物含有量が著しく減少したことはBODの
測定から明らかであった。175mg/より小さいBOD値が
得られた。
更に、イオン交換凝集体は、処理中白色から赤褐色に
着色した。
実施例11 （ａ） 高密度アクリル酸共重合体非中空ガラス球凝集
化粒子 300mlの蒸留水に、40mlのアクリル酸、28gのアクリル
アミド、12gのN,N′−メチレンビスアクリルアミド、5m
lのビニルトリエトキシシラン、及び245gの非中空ガラ
ス球〔0.075〜0.15mm、フリマ（Fryma）、スイス〕を添
加した。懸悪物を１時間撹拌し、次に冷たい27.4％の水
酸化ナトリウムでpH7に調節した。1gの過硫酸アンモニ
ウム及び1mlのN,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジア
ミンを重合触媒として添加し、撹拌を重合体ブロックが
形成されるまで継続した。重合体ブロックを次に混合器
中で粉砕し、次に沈降を繰り返して微細物を除去した。
この手順により密度1.3g/mlの凝集化粒子約800mlを与え
た。バッチ式蛋白質結合分析（50mMトリス/HCl、pH9.
0）により、1gの湿潤しているが水切りした凝集化粒子
は、鶏卵の卵白から190mgの与えられたリゾチームを61
％結合することができた。
唯一つの基本的粒子を有するこれら凝集化粒子の選択
された粒子は第1C図に示されている。
（ｂ） 高密度ゼラチン非中空ガラス球凝集化粒子 0.15Mの塩化ナトリウム中に５％のゼラチンを入れた1
00mlの四つの試料（35℃）を、次のように量を増大しな
がら2.5g/mlの密度を有する非中空ガラス球（0.075〜0.
15mm、フリマ、スイス）に添加した： A: 10g B: 50g C:100g D:200g 5.5のpHに調節した後、全ての試料に、完全に撹拌し
ながら2.0mlのグルタール ジアルデヒド（25％溶液、
カタログ番号:820603、メルク）を添加した。室温で24
時間インキュベーションした後、重合したマトリックス
を混合器中で粉砕した。得られた粒子を沈降により微細
物から分離した。次に粒子をガラスフィルター上に収集
し、ガラスフィルター上の真空吸引により過剰の水を水
切りした。湿潤しているが水切りをした粒子を次に秤量
し、既知の量の液体を添加し、次に全体積を決定するこ
とにより粒子体積を決定した。次の粒子密度が得られ
た： 測定密度 計算密度 A:1.1g/ml 1.06g/ml B:1.3g/ml 1.25g/ml C:1.5g/ml 1.43g/ml D:1.7g/ml 1.67g/ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｇ Ｈ Ｊ Ｋ Ｐ Ｙ Ｚ // Ｂ０１Ｄ 39/14 Ｂ０１Ｄ 39/14 Ｚ Ｂ０１Ｊ 2/08 Ｂ０１Ｊ 2/08 Ｃ０７Ｂ 63/00 Ｃ０７Ｂ 63/00 Ｆ (72)発明者 ボッグ ― ハンセン，ソルキルド ク リスチャン デンマーク国ディーケイ ― 2900 ヘ レラップ，レムケスベユ 11 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 30/58 B01J 8/24 B01J 20/26 G01N 30/48 B01D 39/14 B01J 2/08 C07B 63/00 ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)

Claims (76)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】分子をクロマトグラフ吸着粒子に共有結合
    した活性物質に結合させることによって液体中において
    該分子の精製及び結合を行うための流動床クロマトグラ
    フ法であって、該吸着粒子の流動床が形成され、該液体
    が該流動床を通過する方法において、 該クロマトグラフ吸着粒子が多孔質複合材料（該分子に
    よる該複合材料の内部への接近を可能にする細孔を有す
    る）を含み、 該多孔質複合材料が、 （ｉ）（ａ）該液体に対し不透過性であり、該液体中に
    おいて該吸着粒子に浮遊性を与える密度を有する中空低
    密度粒子、（ｂ）該液体中において該吸着粒子に沈降性
    を与える密度を有する高密度粒子及び（ｃ）該低密度粒
    子と該高密度粒子との混合物からなる群より選択される
    少なくとも二種の密度制御粒子、 （ii）天然及び合成の有機単量体及び重合体からなる群
    より選択される少なくとも一種の凝集化剤を固結するこ
    とにより形成されたマトリックス、及び （iii）該液体中において分子を結合させる活性物質、 のみからなる凝集体のみからなり、 該密度制御粒子が該マトリックス中に分散されており、
    該活性物質が該マトリックスに共有結合しており、 該吸着粒子が、該液体に対して0.95未満又は1.1を超過
    する相対密度と50−750μｍの粒子径を有し、該吸着粒
    子の相対密度と粒子径の範囲のそれぞれが、実質的に該
    流動床中に撹拌のない該流動床法における該液体中にお
    いて該吸着粒子に所望の浮遊性／沈降性を付与すべく選
    択される、 ことを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】該高密度粒子が該液体に対し不透過性であ
    る、請求項１の方法。
  3. 【請求項３】該低密度粒子が中空である、請求項１の方
    法。
  4. 【請求項４】該高密度粒子が非中空である、請求項１の
    方法。
  5. 【請求項５】該密度制御粒子が該凝集体の体積の１から
    95％を占める、請求項１の方法。
  6. 【請求項６】該密度制御粒子が、天然及び合成有機重合
    体並びに無機物質及び化合物からなる群より選択される
    材料から作られている、請求項１の方法。
  7. 【請求項７】該密度制御粒子が、 フェノール・ホルムアルデヒド樹脂、ABS樹脂、ポリア
    ミド、ポリエステル、ポリエーテル、重合体ビニル化合
    物、ポリアルケン及びそれらの置換誘導体並びに上記重
    合体の二種以上の共重合体及びそのような共重合体の置
    換誘導体からなる群より選択される合成有機重合体から
    作られている、請求項６の方法。
  8. 【請求項８】該密度制御粒子が、二酸化珪素の無水形態
    物、金属珪酸塩、金属燐酸塩、金属酸化物、金属硫化
    物、炭素の結晶質形態物及び炭素の無定形形態物からな
    る群より選択される一種以上の無機物質から作られてい
    る、請求項６の方法。
  9. 【請求項９】該密度制御粒子が無定形シリカ、石英又は
    ガラスから作られている、請求項１の方法。
  10. 【請求項１０】該低密度粒子が単一胞ガラス微小球のみ
    からなる、請求項１の方法。
  11. 【請求項１１】該高密度粒子がガラス微小球のみからな
    る、請求項１の方法。
  12. 【請求項１２】該少なくとも一種の凝集化剤が、 （ａ）寒天、アルギネート、カラゲナン、グアーガム、
    アラビアゴム、ガッチゴム、トラガカントゴム、カラヤ
    ゴム、ローカストビーンゴム、キサンタンゴム、アガロ
    ース、セルロース、ペクチン、ムチン、デキストラン、
    澱粉、ヘパリン、キトサン、ヒドロキシ澱粉、ヒドロキ
    シプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシエ
    チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカ
    ルボキシメチルセルロースからなる群より選択される天
    然及び合成多糖類、 （ｂ）アクリル重合体、ポリアミド、ポリイミド、ポリ
    エステル、ポリエーテル、重合体ビニル化合物、ポリア
    ルケン及びそれらの置換誘導体並びに二種以上のそのよ
    うな有機重合体官能性を有する共重合体及びそれらの置
    換誘導体からなる群より選択される合成有機重合体及び
    重合体をもたらす単量体、及び （ｃ）上記の混合物、 からなる群より選択される天然又は合成の有機単量体及
    び重合体から作られている、請求項１の方法。
  13. 【請求項１３】該凝集化剤がアガロースである、請求項
    １の方法。
  14. 【請求項１４】該活性物質が、有機及び無機化合物又は
    イオンからなる群より選択される一種の材料又はその混
    合物を含む、請求項１の方法。
  15. 【請求項１５】該活性物質が、 リガンド、イオン交換クロマトグラフのための帯電物
    質、蛋白質、色素、酵素阻害物質、アビジン及び他のビ
    オチン結合性プロテインを精製するためのビオチン、レ
    クチン又はグリコシダーゼを精製するための炭水化物、
    プロテインＡ、キレート、イミノ二酢酸、アミノ酸、ア
    ルギニン、リシンとヒスチジン、硫酸化重合体、ヘパリ
    ン、ベンズヒドロキサム酸、炭化水素群、メルカプトエ
    タノール、４−ヒドロキシピリジン、３−ヒドロキシピ
    リジン又は２−ヒドロキシピリジンと結合したジビニル
    スルホン活性化物質、天然及び合成ポリヌクレオチド及
    び核酸、 寒天、アルギネート、カラゲナン、グアーガム、アラビ
    アゴム、ガッチゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、
    ローカストビーンゴム、キサンタンゴム、アガロース、
    セルロース、ペクチン、ムチン、デキストラン、澱粉及
    びヘパリンからなる群より選択される炭水化物系重合
    体、 ゼラチン、アルブミン、ヘモグロブリン、ポリ−及びモ
    ノクローナル抗体を含めたイムノグロブリン、アンチゲ
    ン、プロテインＧ、レクチン、オボムコイドの如きグリ
    コプロテイン、ビオチン結合性プロテイン、アビジンと
    ストレプトアビジン、酵素、プロテアーゼ及びプロテア
    ーゼインヒビターからなる群より選択されるアミノ酸系
    重合体、並びに これらの混合物、 からなる群より選択される一つを含む、請求項１の方
    法。
  16. 【請求項１６】該活性物質が、該凝集化剤又は該凝集体
    粒子を活性化又は誘導するのに有効な活性化剤又は誘導
    剤によって該吸着粒子に共有結合している、請求項15の
    方法。
  17. 【請求項１７】該活性化剤又は誘導剤が、臭化シアン、
    ジビニルスルホン、エピクロルヒドリン、ビスエポキシ
    ラン、ジブロモプロパノール、グルタールジアルデヒ
    ド、カルボジイミド、酸無水物、ヒドラジン、過沃素酸
    塩、ベンゾキノン、トリアジン、トシレート、トレシレ
    ート及びジアゾニウムイオンからなる群より選択され
    る、請求項１の方法。
  18. 【請求項１８】該相対密度が1.1から５までである、請
    求項１の方法。
  19. 【請求項１９】該相対密度が0.2から0.95までである、
    請求項１の方法。
  20. 【請求項２０】該粒子径が50−500μｍの範囲にある、
    請求項１の方法。
  21. 【請求項２１】蛋白質その他の高分子量物質を精製し結
    合するのに有用であって、該粒子径が100−500μｍの範
    囲にある、請求項１の方法。
  22. 【請求項２２】該密度制御粒子が該凝集体の体積の５−
    30％を占める、請求項１の方法。
  23. 【請求項２３】該クロマトグラフ法が、イオン交換クロ
    マトグラフ、生物学的特異性アフィニティ・クロマトグ
    ラフ及び官能基特異性アフィニティ・クロマトグラフか
    らなる群より選択される方法である、請求項１の方法。
  24. 【請求項２４】流動床反応器が、入口、出口、該クロマ
    トグラフ吸着粒子の流動床及び撹拌手段（液体の入口の
    近くの流動床の近傍又は中に位置している）を有する垂
    直反応器容器を備えた降下流の流動床反応器である、請
    求項１又は23の方法。
  25. 【請求項２５】（ａ）該液体入口近くのクロマトグラフ
    吸着粒子及び液体が撹拌されて流動床を（ｉ）激しく運
    動する粒子を有する撹拌領域及び（ii）非撹拌領域（該
    撹拌領域と隣接している）に分け、 （ｂ）該撹拌領域の広がりが、（ｉ）該流動床の最も上
    の部分でのみ撹拌を与える撹拌度から（ii）該流動床全
    体にわたって粒子の撹拌を与える撹拌度までの範囲内で
    選択された撹拌度によって決定されている、請求項24の
    方法。
  26. 【請求項２６】流動床反応器が、入口、出口、該クロマ
    トグラフ吸着粒子の流動床及び撹拌手段（液体の入口の
    近くの流動床の近傍又は中に位置している）を有する垂
    直反応器容器を備えた上昇流の流動床反応器である、請
    求項１の方法。
  27. 【請求項２７】（ａ）該液体入口近くのクロマトグラフ
    吸着粒子及び液体が撹拌されて流動床を（ｉ）激しく運
    動する粒子を有する撹拌領域及び（ii）非撹拌領域（該
    撹拌領域と隣接している）に分け、 （ｂ）該撹拌領域の広がりが、（ｉ）該流動床の最も下
    の部分でのみ撹拌を与える撹拌度から（ii）該流動床全
    体にわたって粒子の撹拌を与える撹拌度までの範囲内で
    選択された撹拌度によって決定されている、請求項26の
    方法。
  28. 【請求項２８】分子をクロマトグラフ吸着粒子に共有結
    合した活性物質に結合させることによって液体中におい
    て該分子の精製及び結合を行うための流動床クロマトグ
    ラフ法であって、該吸着粒子の流動床が形成され、該液
    体が該流動床を通過する方法において、 該クロマトグラフ吸着粒子が多孔質複合材料（該分子に
    よる該複合材料の内部への接近を可能にする細孔を有す
    る）を含み、 各吸着粒子の多孔質複合材料が、 （ｉ）（ａ）該液体に対し不透過性であり、該液体中に
    おいて該吸着粒子に浮遊性を与える密度を有する中空低
    密度粒子又は（ｂ）該液体中において該吸着粒子に沈降
    性を与える密度を有する高密度粒子である、一種の密度
    制御粒子、 （ii）天然及び合成の有機単量体及び重合体からなる群
    より選択される少なくとも一種の凝集化剤を固結するこ
    とにより形成されたマトリックス、及び （iii）該液体中において分子を結合させる活性物質、 のみからなり、 該密度制御粒子が該マトリックス中に埋め込まれてお
    り、該活性物質が該マトリックスに共有結合しており、 該吸着粒子が、該液体に対して0.95未満又は1.1を超過
    する相対密度と１−1000μｍの粒子径を有し、該吸着粒
    子の相対密度と粒子径の範囲のそれぞれが、実質的に該
    流動床中に撹拌のない該流動床法における該液体中にお
    いて該吸着粒子に所望の浮遊性／沈降性を付与すべく選
    択される、 ことを特徴とする方法。
  29. 【請求項２９】該高密度粒子が該液体に対し不透過性で
    ある、請求項28の方法。
  30. 【請求項３０】該高密度粒子が非中空である、請求項28
    の方法。
  31. 【請求項３１】該密度制御粒子が各吸着粒子の体積の１
    から95％を占める、請求項28の方法。
  32. 【請求項３２】該密度制御粒子が、天然及び合成有機重
    合体並びに無機物質及び化合物からなる群より選択され
    る材料から作られている、請求項28の方法。
  33. 【請求項３３】該密度制御粒子が、 フェノール・ホルムアルデヒド樹脂、ABS樹脂、ポリア
    ミド、ポリエステル、ポリエーテル、重合体ビニル化合
    物、ポリアルケン及びそれらの置換誘導体並びに上記重
    合体の二種以上の共重合体及びそのような共重合体の置
    換誘導体からなる群より選択される合成有機重合体から
    作られている、請求項32の方法。
  34. 【請求項３４】該密度制御粒子が、二酸化珪素の無水形
    態物、金属珪酸塩、金属燐酸塩、金属酸化物、金属硫化
    物、非金属酸化物、金属塩、金属元素及びその合金並び
    に炭素の結晶質形態物及び炭素の無定形形態物からなる
    群より選択される一種以上の無機物質から作られてい
    る、請求項32の方法。
  35. 【請求項３５】該密度制御粒子が無定形シリカ、石英又
    はガラスから作られている、請求項28の方法。
  36. 【請求項３６】該低密度粒子が単一胞ガラス微小球のみ
    からなる、請求項28の方法。
  37. 【請求項３７】該高密度粒子がガラス微小球のみからな
    る、請求項28の方法。
  38. 【請求項３８】該少なくとも一種の凝集化剤が、 （ａ）寒天、アルギネート、カラゲナン、グアーガム、
    アラビアゴム、ガッチゴム、トラガカントゴム、カラヤ
    ゴム、ローカストビーンゴム、キサンタンゴム、アガロ
    ース、セルロース、ペクチン、ムチン、デキストラン、
    澱粉、ヘパリン、キトサン、ヒドロキシ澱粉、ヒドロキ
    シプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシエ
    チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカ
    ルボキシメチルセルロースからなる群からなる群より選
    択される天然及び合成多糖類、 （ｂ）アクリル重合体、ポリアミド、ポリイミド、ポリ
    エステル、ポリエーテル、重合体ビニル化合物、ポリア
    ルケン及びそれらの置換誘導体並びに二種以上のそのよ
    うな有機重合体官能性を有する共重合体及びそれらの置
    換誘導体からなる群より選択される合成有機重合体及び
    重合体をもたらす単量体、及び （ｃ）上記の混合物、 からなる群より選択される天然又は合成の有機単量体及
    び重合体から作られている、請求項28の方法。
  39. 【請求項３９】該凝集化剤がアガロースである、請求項
    28の方法。
  40. 【請求項４０】該活性物質が、有機及び無機化合物又は
    イオンからなる群より選択される一種の材料又はその混
    合物を含む、請求項28の方法。
  41. 【請求項４１】該活性物質が、 リガンド、イオン交換クロマトグラフのための帯電物
    質、蛋白質、色素、酵素阻害物質、アビジン及び他のビ
    チオン結合性プロテインを精製するためのビオチン、レ
    クチン又はグリコシダーゼを精製するための炭水化物、
    プロテインＡ、キレート、イミノ二酢酸、アミノ酸、ア
    ルギニン、リシンとヒスチジン、硫酸化重合体、ヘパリ
    ン、ベンズヒドロキサム酸、炭化水素群、メルカプトエ
    タノール、４−ヒドロキシピリジン、３−ヒドロキシピ
    リジン又は２−ヒドロキシピリジンと結合したジビニル
    スルホン活性化物質、天然及び合成ポリヌクレオチド及
    び核酸、 寒天、アルギネート、カラゲナン、グアーガム、アラビ
    アゴム、ガッチゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、
    ローカストビーンゴム、キサンタンゴム、アガロース、
    セルロース、ペクチン、ムチン、デキストラン、澱粉及
    びヘパリンからなる群より選択される炭水化物系重合
    体、 ゼラチン、アルブミン、ヘモグロブリン、ポリ−及びモ
    ノクローナル抗体を含めたイムノグロブリン、アンチゲ
    ン、プロテインＧ、レクチン、グリコプロテイン、ビオ
    チン結合性プロテイン、アビジンとストレプトアビジ
    ン、酵素、プロテアーゼ及びプロテアーゼインヒビター
    からなる群より選択されるアミノ酸系重合体、並びに これらの混合物、 からなる群より選択される一つを含む、請求項28の方
    法。
  42. 【請求項４２】該活性物質が、該凝集化剤又は該凝集体
    粒子を活性化又は誘導するのに有効な活性化剤又は誘導
    剤によって該吸着粒子に共有結合している、請求項41の
    方法。
  43. 【請求項４３】該活性化剤又は誘導剤が、臭化シアン、
    ジビニルスルホン、エピクロルヒドリン、ビスエポキシ
    ラン、ジブロモプロパノール、グルタールジアルデヒ
    ド、カルボジイミド、酸無水物、ヒドラジン、過沃素酸
    塩、ベンゾキノン、トリアジン、トシレート、トレシレ
    ート及びジアゾニウムイオンからなる群より選択され
    る、請求項28の方法。
  44. 【請求項４４】該相対密度が1.1から５までである、請
    求項28の方法。
  45. 【請求項４５】該相対密度が0.2から0.95までである、
    請求項28の方法。
  46. 【請求項４６】該吸着粒子径が50−500μｍの範囲にあ
    る、請求項28の方法。
  47. 【請求項４７】蛋白質その他の高分子量物質を精製し結
    合するのに有用であって、該吸着粒子径が100−500μｍ
    の範囲にある、請求項28の方法。
  48. 【請求項４８】該密度制御粒子が該吸着粒子の体積の５
    −30％を占める、請求項28の方法。
  49. 【請求項４９】該クロマトグラフ法が、液体クロマトグ
    ラフ、イオン交換クロマトグラフ、生物学的特異性アフ
    ィニティ・クロマトグラフ及び官能基特異性アフィニテ
    ィ・クロマトグラフからなる群より選択される、請求項
    28の方法。
  50. 【請求項５０】流動床反応器が、入口、出口、該クロマ
    トグラフ吸着粒子の流動床及び撹拌手段（液体の入口の
    近くの流動床の近傍又は中に位置している）を有する垂
    直反応器容器を備えた降下流の流動床反応器である、請
    求項28の方法。
  51. 【請求項５１】（ａ）該液体入口近くのクロマトグラフ
    吸着粒子及び液体が撹拌されて流動床を（ｉ）激しく運
    動する粒子を有する撹拌領域及び（ii）非撹拌領域（該
    撹拌領域と隣接している）に分け、 （ｂ）該撹拌領域の広がりが、（ｉ）該流動床の最も上
    の部分でのみ撹拌を与える撹拌度から（ii）該流動床全
    体にわたって粒子の撹拌を与える撹拌度までの範囲内で
    選択された撹拌度によって決定されている、請求項50の
    方法。
  52. 【請求項５２】流動床反応器が、入口、出口、該クロマ
    トグラフ吸着粒子の流動床及び撹拌手段（液体の入口の
    近くの流動床の近傍又は中に位置している）を有する垂
    直反応器容器を備えた上昇流の流動床反応器である、請
    求項28の方法。
  53. 【請求項５３】（ａ）該液体入口近くのクロマトグラフ
    吸着粒子及び液体が撹拌されて流動床を（ｉ）激しく運
    動する粒子を有する撹拌領域及び（ii）非撹拌領域（該
    撹拌領域と隣接している）に分け、 （ｂ）該撹拌領域の広がりが、（ｉ）該流動床の最も下
    の部分でのみ撹拌を与える撹拌度から（ii）該流動床全
    体にわたって粒子の撹拌を与える撹拌度までの範囲内で
    選択された撹拌度によって決定されている、請求項52の
    方法。
  54. 【請求項５４】液体を、入口、出口及び該液体中に懸濁
    した流動床粒子を有する垂直反応器を備えた降下流の流
    動床反応器の流動床中に拡散する方法であって、 （ａ）該液体入口近くの該粒子及び液体を撹拌して該流
    動床を（ｉ）激しく運動する粒子を有する撹拌領域及び
    （ii）非撹拌領域（該撹拌領域と隣接している）に分け
    る工程、及び （ｂ）該撹拌領域の広がりを、（ｉ）該流動床の最も上
    の部分でのみ撹拌を与える撹拌度から（ii）該流動床全
    体にわたって粒子の撹拌を与える撹拌度までの範囲内で
    選択された撹拌度を用いて決定する工程、 を含む方法。
  55. 【請求項５５】該撹拌領域内の流動床粒子が該非撹拌領
    域内の粒子とは異なる、請求項54の方法。
  56. 【請求項５６】該撹拌領域内の流動床粒子が該非撹拌領
    域の粒子とは異なる比重の不活性粒子である、請求項55
    の方法。
  57. 【請求項５７】液体を、入口、出口及び該液体中に懸濁
    した流動床粒子を有する垂直反応器を備えた上昇流の流
    動床反応器の流動床中に拡散する方法であって、 （ａ）該液体入口近くの該粒子及び液体を撹拌して該流
    動床を（ｉ）激しく運動する粒子を有する撹拌領域及び
    （ii）非撹拌領域（該撹拌領域と隣接している）に分け
    る工程、及び （ｂ）該撹拌領域の広がりを、（ｉ）該流動床の最も下
    の部分でのみ撹拌を与える撹拌度から（ii）該流動床全
    体にわたって粒子の撹拌を与える撹拌度までの範囲内で
    選択された撹拌度を用いて決定する工程、 を含む方法。
  58. 【請求項５８】該撹拌領域内の流動床粒子が該非撹拌領
    域内の粒子とは異なる、請求項57の方法。
  59. 【請求項５９】該撹拌領域内の流動床粒子が該非撹拌領
    域の粒子とは異なる比重の不活性粒子である、請求項58
    の方法。
  60. 【請求項６０】該流動床粒子が、 （ａ）浮遊性を与える少なくとも一種の低密度粒子及び
    沈降性を与える少なくとも一種の高密度粒子からなる群
    より選択される密度制御粒子、及び （ｂ）少なくとも一種の凝集化剤を固結することにより
    形成されたマトリックス（該密度制御粒子は該マトリッ
    クス中に分散されている） を含む、請求項54又は57の方法。
  61. 【請求項６１】該流動床粒子径範囲が制御されており、
    該流動床粒子密度及び該粒子径範囲が、該液体中におけ
    る該流動床粒子に所望の浮遊性／沈降性を与えるべく選
    択されている、請求項60の方法。
  62. 【請求項６２】二種以上の密度制御粒子が該流動床粒子
    中に存在する、請求項60の方法。
  63. 【請求項６３】該密度制御粒子が該液体に対し不透過性
    である、請求項60の方法。
  64. 【請求項６４】該低密度粒子が中空である、請求項60の
    方法。
  65. 【請求項６５】該高密度粒子が非中空である、請求項60
    の方法。
  66. 【請求項６６】該密度制御粒子が該流動床粒子の体積の
    １から95％を占める、請求項60の方法。
  67. 【請求項６７】該低密度粒子が中空プラスチック粒子又
    は単一胞ガラス微小球のみからなる、請求項60の方法。
  68. 【請求項６８】該高密度粒子がガラス粒子のみからな
    る、請求項60の方法。
  69. 【請求項６９】該吸着粒子の該液体に対する相対密度が
    0.1から15までである、請求項60の方法。
  70. 【請求項７０】該相対密度が1.1から５までである、請
    求項69の方法。
  71. 【請求項７１】該相対密度が0.1から１までである、請
    求項69の方法。
  72. 【請求項７２】該吸収粒子の径が１−10000μｍの範囲
    内である、請求項60の方法。
  73. 【請求項７３】該液体が精製すべき蛋白質その他の高分
    子量物質を含有し、該流動床粒子の径が１−2,000μｍ
    の範囲内にある、請求項72の方法。
  74. 【請求項７４】該液体が固定化すべき酵素を含有し、該
    流動床粒子の径が10−10000μｍの範囲内にある、請求
    項72の方法。
  75. 【請求項７５】該液体が固定化すべき微生物を含有し、
    該流動床粒子径が0.5−50mmの範囲内である、請求項72
    の方法。
  76. 【請求項７６】該流動床粒子が、 リガンド、イオン交換クロマトグラフのための帯電物
    質、蛋白質、色素、酵素阻害物質、アビジン及び他のビ
    オチン結合性プロテインを精製するためのビオチン、レ
    クチン又はグリコシダーゼを精製するための炭水化物、
    プロテインＡ、キレート、イミノ二酢酸、アミノ酸、ア
    ルギニン、リシンとヒスチジン、硫酸化重合体、ヘパリ
    ン、ベンズヒドロキサム酸、炭化水素群、メルカプトエ
    タノール、４−ヒドロキシピリジン、３−ヒドロキシピ
    リジン又は２−ヒドロキシピリジンと結合したジビニル
    スルホン活性化物質、天然及び合成ポリヌクレオチド及
    び核酸、 寒天、アルギネート、カラゲナン、グアーガム、アラビ
    アゴム、ガッチゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、
    ローカストビーンゴム、キサンタンゴム、アガロース、
    セルロース、ペクチン、ムチン、デキストラン、澱粉及
    びヘパリンからなる群より選択される炭水化物系重合
    体、 ゼラチン、アルブミン、ヘモグロブリン、ポリ−及びモ
    ノクローナル抗体を含めたイムノグロブリン、アンチゲ
    ン、プロテインＧ、レクチン、グリコプロテイン、ビオ
    チン結合性プロテイン、アビジンとストレプトアビジ
    ン、酵素、プロテアーゼ、プロテアーゼインヒビター及
    びウイルス粒子からなる群より選択されるアミノ酸系重
    合体、並びに これらの混合物、 からなる群より選択された活性物質を含む、請求項54の
    方法。
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