JP3054462B2 - アンギオテンシン変換酵素阻害剤 - Google Patents
アンギオテンシン変換酵素阻害剤Info
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- JP3054462B2 JP3054462B2 JP3123218A JP12321891A JP3054462B2 JP 3054462 B2 JP3054462 B2 JP 3054462B2 JP 3123218 A JP3123218 A JP 3123218A JP 12321891 A JP12321891 A JP 12321891A JP 3054462 B2 JP3054462 B2 JP 3054462B2
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- converting enzyme
- angiotensin converting
- angiotensin
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ａｒｇ−Ｐｈｅ又はＩ
ｌｅ，Ｔｒｙ−ＰｒｏーＡｒｇ−Ｔｒｙを有効成分とす
るアンギオテンシン変換酵素阻害剤に関するものであ
る。
ｌｅ，Ｔｒｙ−ＰｒｏーＡｒｇ−Ｔｒｙを有効成分とす
るアンギオテンシン変換酵素阻害剤に関するものであ
る。
【０００２】本発明で用いるＡｒｇ−Ｐｈｅ又はＩｌｅ
−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｒｙは天然物由来のペプ
タイドであって、高血圧症の予防、治療に貢献するもの
と期待される。
−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｒｙは天然物由来のペプ
タイドであって、高血圧症の予防、治療に貢献するもの
と期待される。
【０００３】
【従来技術及び課題】高血圧症は現代成人病の最大疾患
とも言われ、その治療あるいは予防は緊急かつ重大な課
題となっている。高血圧症は、病因的に血圧上昇の原因
が明かな二次性高血圧（病候性高血圧症）と、本態不明
の一次性高血圧（本態性高血圧症）とがあるが、前者の
うち腎性高血圧症、内分泌性高血圧症とさらに後者の本
態性高血圧症の原因と考えられる因子のうちでレニン・
アンギオテンシン系は重要な因子であると考えられてい
る。このレニン・アンギオテンシン系でアンギオテンシ
ン変換酵素（ＥＣ３．４．１５．１）は中心的役割をは
たしている。即ち、肝臓で分泌されたアンギオテンシン
ノーゲンは腎臓に存在するレニンによりアンギオテンシ
ンＩとなり、アンギオテンシン変換酵素により血管壁平
滑筋収縮作用のあるアンギオテンシンＩＩが生成され血
圧が上昇する。さらにアンギオテンシンＩＩは副腎皮質
球状層のアルドステロン生成促進作用を有している為に
さらに血圧は上昇する。一方降圧系では、キニノーゲン
が血しよう中に存在するカリクレインにより分解され血
管壁平滑筋拡張作用があるブラジキニンが生成される
が、このブラジキニンはアンギオテンシン変換酵素によ
り分解され、不活性化される。従ってこのアンギオテン
シン変換酵素を阻害すれば昇圧性ペプチドであるアンギ
オテンシンＩＩの生成を抑制し降圧性ペプチドであるプ
ラジキニンの分解をも抑制して血圧の降下が可能とな
る。
とも言われ、その治療あるいは予防は緊急かつ重大な課
題となっている。高血圧症は、病因的に血圧上昇の原因
が明かな二次性高血圧（病候性高血圧症）と、本態不明
の一次性高血圧（本態性高血圧症）とがあるが、前者の
うち腎性高血圧症、内分泌性高血圧症とさらに後者の本
態性高血圧症の原因と考えられる因子のうちでレニン・
アンギオテンシン系は重要な因子であると考えられてい
る。このレニン・アンギオテンシン系でアンギオテンシ
ン変換酵素（ＥＣ３．４．１５．１）は中心的役割をは
たしている。即ち、肝臓で分泌されたアンギオテンシン
ノーゲンは腎臓に存在するレニンによりアンギオテンシ
ンＩとなり、アンギオテンシン変換酵素により血管壁平
滑筋収縮作用のあるアンギオテンシンＩＩが生成され血
圧が上昇する。さらにアンギオテンシンＩＩは副腎皮質
球状層のアルドステロン生成促進作用を有している為に
さらに血圧は上昇する。一方降圧系では、キニノーゲン
が血しよう中に存在するカリクレインにより分解され血
管壁平滑筋拡張作用があるブラジキニンが生成される
が、このブラジキニンはアンギオテンシン変換酵素によ
り分解され、不活性化される。従ってこのアンギオテン
シン変換酵素を阻害すれば昇圧性ペプチドであるアンギ
オテンシンＩＩの生成を抑制し降圧性ペプチドであるプ
ラジキニンの分解をも抑制して血圧の降下が可能とな
る。
【０００４】従来、アンギオテンシン変換酵素の阻害物
質としてはカプトプリル（Ｄ−２−メチル−３−メルカ
プトプロパノイル−Ｌ−プロリン）等の合成物質が医薬
品として多数実用化されている。また、天然物から種々
のアンギオテンシン阻害物質が見いだされ、降圧剤とし
ての利用が検討されている。
質としてはカプトプリル（Ｄ−２−メチル−３−メルカ
プトプロパノイル−Ｌ−プロリン）等の合成物質が医薬
品として多数実用化されている。また、天然物から種々
のアンギオテンシン阻害物質が見いだされ、降圧剤とし
ての利用が検討されている。
【０００５】しかしながら、高血圧症の予防や治療のた
めには新規でかつより安全なアンギオテンシン変換酵素
阻害ペプチドが必要とされているのである。
めには新規でかつより安全なアンギオテンシン変換酵素
阻害ペプチドが必要とされているのである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、天然物質
中に副作用の無いアンギオテンシン阻害物質を鋭意検索
した結果、米蛋白中に本阻害物質の存在を認め、該物質
がＡｒｇ−ＰｈｅとＩｌｅ−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｔｒｙという構造のペプチドであることを見いだし本発
明を完成した。
中に副作用の無いアンギオテンシン阻害物質を鋭意検索
した結果、米蛋白中に本阻害物質の存在を認め、該物質
がＡｒｇ−ＰｈｅとＩｌｅ−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｔｒｙという構造のペプチドであることを見いだし本発
明を完成した。
【０００７】本発明で用いる２つのペプチドは穀類、肉
類その他の天然物やその分解物から単離精製すること
や、加水分解酵素の逆反応を利用したペプチド合成法、
遺伝子工学的手法、有機化学的手法でのペプチド合成法
により製造することができる。
類その他の天然物やその分解物から単離精製すること
や、加水分解酵素の逆反応を利用したペプチド合成法、
遺伝子工学的手法、有機化学的手法でのペプチド合成法
により製造することができる。
【０００８】天然物中からの分離精製は、有姿のままか
必要ならば酸、アルカリ、または酵素により分解したも
のを、必要ならば抽出、濃縮したのち種々の吸着剤に対
する吸着親和性の差、種々の溶剤に対する溶解性の差、
分子篩効果による溶出速度の差などの通常分離精製に用
いられる方法や、それらを適宜組み合わせておこなえば
よい。
必要ならば酸、アルカリ、または酵素により分解したも
のを、必要ならば抽出、濃縮したのち種々の吸着剤に対
する吸着親和性の差、種々の溶剤に対する溶解性の差、
分子篩効果による溶出速度の差などの通常分離精製に用
いられる方法や、それらを適宜組み合わせておこなえば
よい。
【０００９】例えば米蛋白中から本ペプチドを分離精製
するには、液化液による清酒醸造法（文献１）により米
から清酒を醸造したときの酒粕を蛋白源とし、それを蛋
白分解酵素で分解、濃縮しアンギオテンシン阻害活性を
指標とし、種々のクロマトグラフイー、例えば、ＳＰ−
セファデックスＣ−２５（ファルマシア社製）、ＳＰ−
トヨパール６５０Ｓ（東ソー社製）によるイオン交換ク
ロマトグラフイー、セファデックスＧ−１５（ファルマ
シア社製）、トヨパールＨＷ−４０（東ソー社製）によ
るゲル濾過、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣＫ１８（資生堂
製）、ＣｏｓｍｏｓｉｌＣ１８（ナカライテスク社製）
などによる高速液体クロマトグラフィーにより実施する
ことができる。
するには、液化液による清酒醸造法（文献１）により米
から清酒を醸造したときの酒粕を蛋白源とし、それを蛋
白分解酵素で分解、濃縮しアンギオテンシン阻害活性を
指標とし、種々のクロマトグラフイー、例えば、ＳＰ−
セファデックスＣ−２５（ファルマシア社製）、ＳＰ−
トヨパール６５０Ｓ（東ソー社製）によるイオン交換ク
ロマトグラフイー、セファデックスＧ−１５（ファルマ
シア社製）、トヨパールＨＷ−４０（東ソー社製）によ
るゲル濾過、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＣＫ１８（資生堂
製）、ＣｏｓｍｏｓｉｌＣ１８（ナカライテスク社製）
などによる高速液体クロマトグラフィーにより実施する
ことができる。
【００１０】この様にして得られたペプチドはアンギオ
テンシン変換酵素阻害能を有し、人を初めとしてほ乳動
物の高血圧症の予防、治療に有効であると考えられる。
これらの目的のために、本ペプチドは非経口的又は経口
的に投与すればよいが、それらの投与方法に適した形態
に製剤することができる。注射剤としての形態は本ペプ
チドを製薬補助剤（ｐＨ調節剤、等張剤、保存剤など）
と共に無菌的に溶解すればよい。経口投与剤は製薬補助
剤と共に薬剤の形態（錠剤、カプセル、顆粒剤など）を
とれば良い。また本ペプチドは天然型のアミノ酸のみを
含むので安全性が極めて高く、継続的に経口摂取可能で
あることから、既存の食品に含有させて高血圧の予防、
または治療の機能を持たせた機能性食品、または健康食
品とすることもできる。
テンシン変換酵素阻害能を有し、人を初めとしてほ乳動
物の高血圧症の予防、治療に有効であると考えられる。
これらの目的のために、本ペプチドは非経口的又は経口
的に投与すればよいが、それらの投与方法に適した形態
に製剤することができる。注射剤としての形態は本ペプ
チドを製薬補助剤（ｐＨ調節剤、等張剤、保存剤など）
と共に無菌的に溶解すればよい。経口投与剤は製薬補助
剤と共に薬剤の形態（錠剤、カプセル、顆粒剤など）を
とれば良い。また本ペプチドは天然型のアミノ酸のみを
含むので安全性が極めて高く、継続的に経口摂取可能で
あることから、既存の食品に含有させて高血圧の予防、
または治療の機能を持たせた機能性食品、または健康食
品とすることもできる。
１．今安 聴ら：農化．６３．９７１（１９８９）
【００１１】
【実施例１ 各ペプチドの調整とアンギオテンシン変換
酵素阻害活性の測定】
酵素阻害活性の測定】
【Ａｒｇ−ＰｈｅとＩｌｅ−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｔｒｙの単離】液化液による清酒醸造法により米から清
酒を醸造したときの酒粕（水分３６％）１００ｇを２１
の水に懸濁し大和化成社製蛋白分解酵素（サモアーゼ）
２ｇを加え３７℃で１時間反応させたのち沸騰水浴中で
１０分間加熱し反応を停止した。５０００回転１０分間
の遠心分離により溶解物を得て凍結乾燥によリ分解物５
ｇをえた。これを５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）１
ｌに溶解し、同じ緩衝液で平衡化しＳＰ−セファデック
スＣ−２５（６＊３０ｃｍ、流速５００ｍｌ／ｈｒ）に
添加しＯ−０．３ＭＮａＣｌの直線濃度勾配で溶出し、
アンギオテンシン変換酵素阻害画分を回収した。回収し
た活性画分を凍結乾燥後、ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８
（資生堂製）を用いたＨＰＬＣにより分画した。（ＨＰ
ＬＣの条件：流速５ｍｌ／ｍｉｎ、５％アセトニトリル
ｉｎ １０ｍＭ（ＮＨ４）２ＣＯ３ ｐＨ９．０から
３５％アセトニトリル ｉｎ １０ｍＭ（ＮＨ４）２Ｃ
Ｏ３ ｐＨ９．０への直線濃度勾配）回収した活性画分
を凍結乾燥後、更にＣｏｓｍｏｓｉｌＣ１８（ナカライ
テスク社製）を用いたＨＰＬＣにより各ペプチドを単離
した。（ＨＰＬＣの条件：流速３ｍｌ／ｍｉｎ、１０％
アセトニトリル ｉｎ ０．１％ＴＦＡから６０％アセ
トニトリル ｉｎ ０．１％ＴＦＡへの直線濃度勾配）
Ｔｒｙの単離】液化液による清酒醸造法により米から清
酒を醸造したときの酒粕（水分３６％）１００ｇを２１
の水に懸濁し大和化成社製蛋白分解酵素（サモアーゼ）
２ｇを加え３７℃で１時間反応させたのち沸騰水浴中で
１０分間加熱し反応を停止した。５０００回転１０分間
の遠心分離により溶解物を得て凍結乾燥によリ分解物５
ｇをえた。これを５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）１
ｌに溶解し、同じ緩衝液で平衡化しＳＰ−セファデック
スＣ−２５（６＊３０ｃｍ、流速５００ｍｌ／ｈｒ）に
添加しＯ−０．３ＭＮａＣｌの直線濃度勾配で溶出し、
アンギオテンシン変換酵素阻害画分を回収した。回収し
た活性画分を凍結乾燥後、ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８
（資生堂製）を用いたＨＰＬＣにより分画した。（ＨＰ
ＬＣの条件：流速５ｍｌ／ｍｉｎ、５％アセトニトリル
ｉｎ １０ｍＭ（ＮＨ４）２ＣＯ３ ｐＨ９．０から
３５％アセトニトリル ｉｎ １０ｍＭ（ＮＨ４）２Ｃ
Ｏ３ ｐＨ９．０への直線濃度勾配）回収した活性画分
を凍結乾燥後、更にＣｏｓｍｏｓｉｌＣ１８（ナカライ
テスク社製）を用いたＨＰＬＣにより各ペプチドを単離
した。（ＨＰＬＣの条件：流速３ｍｌ／ｍｉｎ、１０％
アセトニトリル ｉｎ ０．１％ＴＦＡから６０％アセ
トニトリル ｉｎ ０．１％ＴＦＡへの直線濃度勾配）
【００１２】回収したペプチドを島津製作所製プロティ
ンシーケンサーＰＳＱ−１により配列分析を行ったとこ
ろ、Ａｒｇ−ＰｈｅとＩ１ｅ−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｔｒｙという配列であることが判明した。
ンシーケンサーＰＳＱ−１により配列分析を行ったとこ
ろ、Ａｒｇ−ＰｈｅとＩ１ｅ−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｔｒｙという配列であることが判明した。
【００１３】
【アンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定法】各ペプ
チド溶液０．０６ｍｌを試験管にいれこれに基質として
ヒプリルヒスチジルロイシン溶液（最終濃度５ｍＭ、Ｎ
ａＣｌ ３８５ｍＭ、ホウ酸緩衝液ｐＨ８．３ ７７ｍ
Ｍ）を０．３ｍｌ加え、ついでシグマ社製アンギオテン
シン変換酵素溶液（酵素濃度１００ｍＵ）を０．０３ｍ
ｌ加え、３７℃で３０分間反応させた。その後１Ｎ塩酸
を０．５ｍｌ加え反応を停止し１．５ｍｌの酢酸エチル
を加え生成したヒプリル酸を抽出し、ヒプリル酸の２２
８ｎｍでの吸光度を測定し酵素活性とした。阻害率は次
の式により算出した。
チド溶液０．０６ｍｌを試験管にいれこれに基質として
ヒプリルヒスチジルロイシン溶液（最終濃度５ｍＭ、Ｎ
ａＣｌ ３８５ｍＭ、ホウ酸緩衝液ｐＨ８．３ ７７ｍ
Ｍ）を０．３ｍｌ加え、ついでシグマ社製アンギオテン
シン変換酵素溶液（酵素濃度１００ｍＵ）を０．０３ｍ
ｌ加え、３７℃で３０分間反応させた。その後１Ｎ塩酸
を０．５ｍｌ加え反応を停止し１．５ｍｌの酢酸エチル
を加え生成したヒプリル酸を抽出し、ヒプリル酸の２２
８ｎｍでの吸光度を測定し酵素活性とした。阻害率は次
の式により算出した。
【００１４】
【式１】
【００１５】阻害率５０％の時の阻害剤濃度ＩＣ５０は
次のとうりであった。 ＩＣ５０（μＭ） Ａｒｇ−Ｐｈｅ ９０ Ｉｌｅ−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｒｙ ９
次のとうりであった。 ＩＣ５０（μＭ） Ａｒｇ−Ｐｈｅ ９０ Ｉｌｅ−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｒｙ ９
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 7/06 ＺＮＡ 7/06 ＺＮＡＺ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/55 A61P 9/12 A61P 43/00 C12N 9/99 A23L 1/305 C07K 5/06 C07K 7/06 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 Ａｒｇ−Ｐｈｅを有効成分とするアンギ
オテンシン変換酵素阻害剤。 - 【請求項２】 Ｉｌｅ−Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｒ
ｙを有効成分とするアンギオテンシン変換酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3123218A JP3054462B2 (ja) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3123218A JP3054462B2 (ja) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05294844A JPH05294844A (ja) | 1993-11-09 |
| JP3054462B2 true JP3054462B2 (ja) | 2000-06-19 |
Family
ID=14855125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3123218A Expired - Lifetime JP3054462B2 (ja) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3054462B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009221193A (ja) * | 2008-02-22 | 2009-10-01 | Gekkeikan Sake Co Ltd | 抗酸化剤及び肝機能障害抑制剤 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5015668B2 (ja) * | 2007-06-14 | 2012-08-29 | 月桂冠株式会社 | アンギオテンシン変換酵素阻害ペプチド混合物及びその製造方法 |
| JP2011126833A (ja) * | 2009-12-18 | 2011-06-30 | Gekkeikan Sake Co Ltd | 自律神経調節剤 |
-
1991
- 1991-03-06 JP JP3123218A patent/JP3054462B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009221193A (ja) * | 2008-02-22 | 2009-10-01 | Gekkeikan Sake Co Ltd | 抗酸化剤及び肝機能障害抑制剤 |
| JP2014077014A (ja) * | 2008-02-22 | 2014-05-01 | Gekkeikan Sake Co Ltd | 抗酸化剤及び肝機能障害抑制剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05294844A (ja) | 1993-11-09 |
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