JP3040678B2 - 高濃度免疫グロブリン製剤及びその製造方法 - Google Patents

高濃度免疫グロブリン製剤及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、静脈が許容し得る（ｉ
ｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）安定
高濃度の免疫グロブリン製剤に係わる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】免疫グ
ロブリンは多くの感染症及び免疫調節疾患状態の治療の
ために患者に投与される。患者の治療は、十分量の免疫
グロブリンを静脈投与することにより可能である。その
ためには最高濃度５％または６％の製剤の使用が一般的
である。しかしながら、注入の高い信頼性の点で、高濃
度化された製剤が望ましい。より少ない量を使用するこ
とで注入時間は実質的に短縮され得る。
【０００３】Ｒ．Ｉ．Ｓｃｈｉｆｆら，Ｊ．Ａｌｌｅｒ
ｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８８，１９９１，
６１−６７は、３、６、９及び１２％溶液に再構成され
た凍結乾燥製剤を記載している。該溶液のモル浸透圧濃
度はかなり高いことが判った。例えば１２％溶液はモル
浸透圧濃度１０７４ｍＯｓ／ｌを有する。同時に該製剤
は粘度もかなり高いことが判っている。１２％溶液は、
ほどほどな時間で問題なく小児に投与することはほとん
どできない。１２％以上の濃度は常用には粘性が高すぎ
ると述べられている。
【０００４】等張溶液、即ちヒト血液と同じ浸透圧を有
する溶液のモル浸透圧濃度は約３００ｍＯｓ／ｌであ
る。静脈投与製剤の優れた許容性を保証するためには、
１０００ｍＯＳ／ｌ未満のモル浸透圧濃度を有すること
が望ましく、等張性に対応する値を有すれば理想的であ
る。
【０００５】更に、静脈が許容し得る免疫グロブリン製
剤においてはＩｇＧ凝集体の発生を防止する必要があ
る。かかる凝集体は不本意な抗補体活性をもたらし、そ
れに伴って多数の副作用が発現する。従って、製剤調製
において、製剤がこの種の凝集体の除去及び／または凝
集体形成の防止を含む方法によって製造されることが注
目されている。製剤は、調製後は凍結乾燥によって保存
されるのが好ましい。しかしながら、Ａ．Ｍ．Ｈｅｒｒ
ｅｒａら，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．，８４，１９８９，５５６−５６１は、免疫グロ
ブリン製剤を凍結乾燥するとここでも凝集体が形成され
る結果となると懐疑している。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、上記欠
点を大幅に解消し、高濃度形態で投与し得る安定な免疫
グロブリン製剤を提供することである。
【０００７】上記目的は、本発明の主題によって達成さ
れる。
【０００８】本発明は、請求項１に記載の静脈が許容し
得る安定高濃度免疫グロブリン製剤を提供する。
【０００９】本発明製剤の適当な実施態様は請求項２か
ら１０に記載の製剤である。
【００１０】更に本発明は、請求項１１に記載の、静脈
が許容し得る安定高濃度免疫グロブリン製剤の製造方法
を提供する。
【００１１】本発明方法の適当な実施態様は請求項１２
及び１３に記載の方法である。
【００１２】本発明の免疫グロブリン製剤は、１３．５
〜１７．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは１４〜１６％（ｗ
／ｖ）の免疫グロブリン含有量を有すると共に、２５０
〜６００ｍＯｓ／ｌのモル浸透圧濃度、及び９ｃＰ以
下、好ましくは３〜８ｃＰの粘度を有する。
【００１３】驚くべきことに、モル浸透圧濃度を低下さ
せたにも拘わらず、高粘度であるという欠点もなしに、
安定高濃度免疫グロブリン製剤が可能であることが判明
した。本発明の製剤は低粘度であることから患者に迅速
に投与することができ、このことは何よりも、血管の細
い小児において極めて重要である。
【００１４】免疫グロブリン製剤は４〜８のｐＨ値を有
するのが好ましい。ｐＨ値調整には、本発明の製剤の調
製に中性または弱酸性のｐＨ値を有する緩衝液を使用す
ることが適当である。
【００１５】免疫グロブリンは本発明製剤中に天然形
態、即ち断片化も化学的修飾もされていない免疫グロブ
リンの形態で含まれるのが有利である。実質的にＩｇＧ
からなるかまたはＩｇＧを高含有量で含む免疫グロブリ
ンを使用するのが好ましい。
【００１６】製剤のモル浸透圧濃度は、なかでも炭水化
物、特に例えばグルコース及びスクロースのごとき糖
類、グリシン及び／または塩化ナトリウムの含有量によ
って影響、即ち調整され得る。更に、炭水化物は安定化
機能をも有する。
【００１７】従って本発明の免疫グロブリン製剤は、安
定化及び／または物理的パラメーター、特に製剤のモル
浸透圧濃度の調整のために一定量の糖類を含むのが適当
である。更に言えば糖類の含有量は、モル浸透圧濃度が
２５０〜６００ｍＯｓ／ｌの本発明の範囲内で出来る限
り低く維持されるよう選択するのが好ましく、等張溶液
のモル浸透圧濃度即ち約３００ｍＯｓ／ｌを有するなら
ば理想的である。更に糖類の含有量は、グルコールまた
はスクロースを例にすると３０〜５０ｇ／ｌの範囲であ
るのが好ましい。免疫グロブリン含有量が１３．５〜１
７．５％（ｗ／ｖ）の高濃度免疫グロブリン製剤におい
ては、一定量の天然免疫グロブリンを含む液体状態の免
疫グロブリン製剤を十分に安定化するには、例えば糖類
のごとき上記種類の安定化剤は低含有量で十分であり、
それは低モル浸透圧濃度に相応する。この安定剤含有量
の低さから、所望の低粘度の免疫グロブリン製剤が提供
され得る。
【００１８】安定剤、特に糖類を好ましい含有量に調整
するには、相応量のかかる物質を免疫グロブリン製剤に
添加するか、または出発材料として使用した製剤が既に
高濃度の安定剤、例えば糖類を含むならばそれから除去
するかのいずれかである。
【００１９】本発明の免疫グロブリン製剤は液体製剤、
深冷凍結形態または凍結乾燥形態で存在し得る。出発材
料としてＩｇＧ凝集体を含まない免疫グロブリン含有フ
ラクションから加工する場合、製剤中の抗補体活性を実
質的に増大することなく更に保存するために、製剤を凍
結乾燥するのが適当である。
【００２０】好ましい実施態様においては、本発明の免
疫グロブリン製剤は、ウイルス不活化処理によって、入
手した血液を介して伝染し得る感染性物質に関して安全
保護形態で存在する。
【００２１】ウイルス不活化処理は、出発材料として使
用する免疫グロブリン製剤の免疫グロブリン含有量及び
糖類含有量を本発明に従って調整する前に実施するのが
適当である。
【００２２】ウイルス不活化には、例えば酸性環境にお
いて０℃以下の温度でエタノールを用いるなど、化学的
処理を実施することが好ましい。更に化学的処理は、例
えばポリエチレングリコールのごとき安定剤の存在下に
実施する。
【００２３】本発明の免疫グロブリン製剤を製造する方
法は、相応免疫グロブリン含有量に調整するために、好
ましくは凍結乾燥形態で存在する免疫グロブリン含有出
発材料を水に溶解し、安定剤、例えばグリシン及び／ま
たは塩化ナトリウム、特に糖類の含有量を、例えば透析
濾過または透析によって加減することにより、所望の本
発明のモル浸透圧濃度及び粘度が得られる値に相当する
量に調整するなど、公知の方法で実施し得る。場合によ
っては、この調整の前または後に既存のＩｇＧ凝集体を
公知の方法で除去するのが適当である。得られた最終製
剤に最後に殺菌濾過を実施する。
【００２４】本発明の免疫グロブリン製剤によると、少
なくとも２年、好ましくは少なくとも４年の異例の安定
性を有する製剤が入手可能となる。
【００２５】その上、液体製剤形態で存在する本発明製
剤は、使用前に再構成する必要がないので使用者にとっ
て極めて都合がよい。
【００２６】
【実施例】以下、非限定的な実施例によって本発明を詳
細に説明する。
【００２７】特に記載のない限り、パーセントは重量／
容積（ｗ／ｖ）基準である。
【００２８】実施例１ 免疫グロブリン含有凍結乾燥製剤（Ｅｎｄｏｂｕｌｉｎ
（登録商標），ＩＭＭＵＮＯ ＡＧ）を推奨量の３分の
１の量の蒸留水中に溶解した。グルコース及び塩化ナト
リウムの含有量を透析濾過によって調整し、溶液を殺菌
濾過した。注入の準備が整った溶液の組成は、１５０ｇ
／ｌ免疫グロブリン、４０ｇ／ｌグルコース、３ｇ／ｌ
塩化ナトリウムであった。溶液の粘度をブルックフィー
ルド粘度計で測定し、モル浸透圧濃度をＫＮＡＵＥＲ浸
透圧計で測定した。製剤は下記のの特性を有した。
【００２９】ｐＨ値：７．０ 粘度：７．６ｃＰ モル浸透圧濃度：３６５ｍＯｓ／ｌ 抗補体活性：調製直後：１９．６ＣＨ50（欧州薬局方に
従って判定），４℃で３０カ月保管後：２０．５ＣＨ50 モノマー及びダイマー：調製直後：９６％以上（ＨＰＬ
Ｃによって測定），４℃で３０カ月保管後：９５％以上 純粋γグロブリン：９７％（電気泳動で判定）。
【００３０】実施例２ ６×１０００ｍｇのＳａｎｄｏｇｌｏｂｕｌｉｎ（登録
商標）（Ｓａｎｄｏｚ）を４０ｍｌの蒸留水に溶解し、
それぞれ４ｌの０．３％ＮａＣｌ溶液に対して透析し
た。透析物に４０ｍｇ／ｍｌのスクロースを添加し、次
いで殺菌濾過を実施した。該溶液は静脈使用に適してお
り、下記の特性を有した。
【００３１】ｐＨ値：６．９ 粘度：７．５ｃＰ モル浸透圧濃度：３８８ｍＯｓ／ｌ 抗補体活性：２３．１ＣＨ50。
フロントページの続き (72)発明者 ウオルフガング・テシユナー オーストリア国、アー−1030・ウイー ン、ゲステツテンガツセ・19／１／14 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/395 A61K 47/26 A61K 47/36 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 静脈が許容し得る安定高濃度免疫グロブ
    リン製剤であって、免疫グロブリン含有量１３．５〜１
    ７．５％（ｗ／ｖ）、モル浸透圧濃度２５０〜６００ｍ
    Ｏｓ／ｌ、及び粘度９ｃＰ以下を有することを特徴とす
    る製剤。
  2. 【請求項２】 免疫グロブリン含有量が１４〜１６％
    （ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項１に記載の製
    剤。
  3. 【請求項３】 粘度が３〜８ｃＰであることを特徴とす
    る請求項１または２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 ４〜８の範囲のｐＨ値を有することを特
    徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 安定化及び／または物理的パラメーター
    調整のために炭水化物を含むことを特徴とする請求項１
    から４のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 前記炭水化物が糖類であることを特徴と
    する請求項５に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 前記糖類としてグルコースまたはスクロ
    ースを含むことを特徴とする請求項６に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 天然形態の免疫グロブリンを含むことを
    特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の製
    剤。
  9. 【請求項９】 更に安定化するために凍結乾燥形態で存
    在することを特徴とする請求項１から８のいずれか一項
    に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 液体製剤としてまたは深冷凍結形態で
    存在することを特徴とする請求項１から８のいずれか一
    項に記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 ウイルス不活化処理によって入手可能
    な血液を介して伝染し得る感染性物質に関して安全保護
    形態で存在することを特徴とする請求項１から１０のい
    ずれか一項に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１から１０のいずれか一項に記
    載の静脈が許容し得る安定高濃度免疫グロブリン製剤の
    製造方法であって、免疫グロブリン含有量１３．５〜１
    ７．５％（ｗ／ｖ）を有する免疫グロブリンを製造し、
    炭水化物含有量を調整してモル浸透圧濃度を２５０〜６
    ００ｍＯｓ／ｌに、また粘度を９ｃＰ以下に調整し、 場合によっては得られた調製物を凍結乾燥または深冷凍
    結形態に変換することを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】 免疫グロブリン製剤の前記調整の前ま
    たは後に、ＩｇＧ凝集体を除去することを特徴とする請
    求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ウイルス不活化処理を更に実施するこ
    とを特徴とする、請求項１１に記載の製剤を製造するた
    めの請求項１２または１３に記載の方法。
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