JP3040389B2 - ペプチドの製造法 - Google Patents
ペプチドの製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記構造を有する
ペプチドの製造法に関するものである。 Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ
ペプチドの製造法に関するものである。 Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ
【０００２】
【従来の技術】アンギオテンシン変換酵素は、主として
肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在し、アンギオテ
ンシンＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）に作用し
て、アンギオテンシンＩのＣ末端よりジペプチド（Ｈｉ
ｓ9−Ｌｅｕ10）を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有
するアンギオテンシンＩＩを生成させる酵素である。ま
た、この酵素は生体内降圧物質であるプラジキニンを破
壊し不活化する作用も併有し、昇圧系に強力に関与して
いる。従来より、アンギオテンシン変換酵素の活性を阻
害すれば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予防、治
療に有効であると考えられている。
肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在し、アンギオテ
ンシンＩ（Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）に作用し
て、アンギオテンシンＩのＣ末端よりジペプチド（Ｈｉ
ｓ9−Ｌｅｕ10）を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有
するアンギオテンシンＩＩを生成させる酵素である。ま
た、この酵素は生体内降圧物質であるプラジキニンを破
壊し不活化する作用も併有し、昇圧系に強力に関与して
いる。従来より、アンギオテンシン変換酵素の活性を阻
害すれば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予防、治
療に有効であると考えられている。
【０００３】最近ではプロリン誘導体であるカプトプリ
ルが合成され、降圧活性が確認されて以来、種々のアン
ギオテンシン変換酵素阻害物質の合成研究が盛んであ
り、又天然物からの取得も試みられているところであ
る。天然物由来のアンギオテンシン変換酵素阻害剤は食
品あるいは食品原料から得られるので低毒性で安全性の
高い降圧剤となることが期待されるからである。
ルが合成され、降圧活性が確認されて以来、種々のアン
ギオテンシン変換酵素阻害物質の合成研究が盛んであ
り、又天然物からの取得も試みられているところであ
る。天然物由来のアンギオテンシン変換酵素阻害剤は食
品あるいは食品原料から得られるので低毒性で安全性の
高い降圧剤となることが期待されるからである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、天然物
中に見出されるアンギオテンシン変換酵素阻害物質は極
めてまれで、僅かにブラジル産や日本産蛇毒より得られ
たテプロタイド（ノナペプチド，ＳＱ２０８８１）等
や、ストレプトミセス属に属する放線菌の代謝産物ＩＳ
８３（特開昭５８−１７７９２０号公報）が知られてい
るに過ぎない。また、天然物を酵素処理して得られたア
ンギオテンシン変換酵素阻害物質としては、牛乳カゼイ
ンをトリプシンにより分解して得たペプチド類等が知ら
れているが（特開昭５８−１０９４２５号、同５９−４
４３２３号、同５９−４４３２４号、同６１−３６２２
６号、同６１−３６２２７号）新規な阻害物質の開発が
望まれているところである。
中に見出されるアンギオテンシン変換酵素阻害物質は極
めてまれで、僅かにブラジル産や日本産蛇毒より得られ
たテプロタイド（ノナペプチド，ＳＱ２０８８１）等
や、ストレプトミセス属に属する放線菌の代謝産物ＩＳ
８３（特開昭５８−１７７９２０号公報）が知られてい
るに過ぎない。また、天然物を酵素処理して得られたア
ンギオテンシン変換酵素阻害物質としては、牛乳カゼイ
ンをトリプシンにより分解して得たペプチド類等が知ら
れているが（特開昭５８−１０９４２５号、同５９−４
４３２３号、同５９−４４３２４号、同６１−３６２２
６号、同６１−３６２２７号）新規な阻害物質の開発が
望まれているところである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決すべく天然物質で副作用の少ないアンギオテン
シン変換酵素阻害物質を鋭意探索した結果、蛋白質特に
魚肉、カツオブシを特定のサーモライシンで加水分解す
るとアンギオテンシン変換酵素阻害活性を有する物質が
製造されることをつきとめ、該物質がＬｅｕ−Ｌｙｓ−
Ｐｒｏなるペプチドであることを知見し、本発明を完成
した。
題を解決すべく天然物質で副作用の少ないアンギオテン
シン変換酵素阻害物質を鋭意探索した結果、蛋白質特に
魚肉、カツオブシを特定のサーモライシンで加水分解す
るとアンギオテンシン変換酵素阻害活性を有する物質が
製造されることをつきとめ、該物質がＬｅｕ−Ｌｙｓ−
Ｐｒｏなるペプチドであることを知見し、本発明を完成
した。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下本発明の方法を詳細に説明す
る。本発明は蛋白質をサ−モライシンで加水分解するの
であるが、蛋白質の性状により処法は異り、難溶性の場
合には熱水に蛋白質を混合し強力な撹拌でホモジナイズ
し、所定量のサ−モライシンを加え温度１０〜８５℃程
度で０.１〜４８時間加水分解を行う。かかる蛋白質と
しては、動物由来や微生物由来のもの等が任意に用いら
れ、特に有用なものはカツオブシ、イワシ等の魚類であ
る。サーモライシンは、ロイシン、イソロイシン、バリ
ン、フェニルアラニン、メチオニンなどの大きな疎水性
側鎖をもつアミノ酸残基を含むペプチド結合を切断する
エンドペプチダーゼであり、他の分解酵素に比較して、
製造温度（酵素分解の温度）を上げることができ、微生
物汚染の影響を受けない等の利点をもつ。
る。本発明は蛋白質をサ−モライシンで加水分解するの
であるが、蛋白質の性状により処法は異り、難溶性の場
合には熱水に蛋白質を混合し強力な撹拌でホモジナイズ
し、所定量のサ−モライシンを加え温度１０〜８５℃程
度で０.１〜４８時間加水分解を行う。かかる蛋白質と
しては、動物由来や微生物由来のもの等が任意に用いら
れ、特に有用なものはカツオブシ、イワシ等の魚類であ
る。サーモライシンは、ロイシン、イソロイシン、バリ
ン、フェニルアラニン、メチオニンなどの大きな疎水性
側鎖をもつアミノ酸残基を含むペプチド結合を切断する
エンドペプチダーゼであり、他の分解酵素に比較して、
製造温度（酵素分解の温度）を上げることができ、微生
物汚染の影響を受けない等の利点をもつ。
【０００７】加水分解液中にはＬｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ
なるペプチドが存在し、該ペプチド以外に、他のペプチ
ドが存在しているが、実用にあたっては組成物（混合
物）をそのまま用いても良く、あるいは必要に応じて精
製（単離）して使用される。上記でいうＬｅｕはロイシ
ン、Ｌｙｓはリジン、Ｐｒｏはプロリンを意味し、かか
るアミノ酸はいずれもＬ−体である。精製（単離）する
場合は加水分解液を遠心分離等の公知の操作で濾過す
る。その後抽出、濃縮、乾固などを適用した後、あるい
はせずしてそのまま、種々の吸着剤に対する吸着親和性
の差、種々の溶剤に対する溶解性あるいは溶解度の差、
２種の混ざり合わない液相間における分配の差、分子の
大きさに基づく溶出速度の差、溶液からの析出性あるい
は析出速度の差などを利用する手段を適用して目的物を
精製するのが好ましい。これらの方法は必要に応じて単
独で用いられ、あるいは任意の順序に組合せ、また反覆
して適用される。
なるペプチドが存在し、該ペプチド以外に、他のペプチ
ドが存在しているが、実用にあたっては組成物（混合
物）をそのまま用いても良く、あるいは必要に応じて精
製（単離）して使用される。上記でいうＬｅｕはロイシ
ン、Ｌｙｓはリジン、Ｐｒｏはプロリンを意味し、かか
るアミノ酸はいずれもＬ−体である。精製（単離）する
場合は加水分解液を遠心分離等の公知の操作で濾過す
る。その後抽出、濃縮、乾固などを適用した後、あるい
はせずしてそのまま、種々の吸着剤に対する吸着親和性
の差、種々の溶剤に対する溶解性あるいは溶解度の差、
２種の混ざり合わない液相間における分配の差、分子の
大きさに基づく溶出速度の差、溶液からの析出性あるい
は析出速度の差などを利用する手段を適用して目的物を
精製するのが好ましい。これらの方法は必要に応じて単
独で用いられ、あるいは任意の順序に組合せ、また反覆
して適用される。
【０００８】本発明の方法で製造したペプチドの投与経
路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与のいず
れでもよいが、経口投与が好ましい。かかるペプチドの
投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年令
等により異なるが、通常１回０.００１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは０.０１〜１０ｍｇを１日当たり１〜３
回である。かかるペプチドは通常、製剤用担体と混合し
て調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつペプチドと反応し
ない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、ブド
ウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリ
ン、デンプン、庶糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メ
チルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グ
リセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、
グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植
物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロ
カーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコー
ル、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、
クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。尚、
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合に
は、ペプチドを水に溶解させて調製されるが、必要に応
じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよ
く、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与のいず
れでもよいが、経口投与が好ましい。かかるペプチドの
投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年令
等により異なるが、通常１回０.００１〜１０００ｍ
ｇ、好ましくは０.０１〜１０ｍｇを１日当たり１〜３
回である。かかるペプチドは通常、製剤用担体と混合し
て調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつペプチドと反応し
ない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、ブド
ウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリ
ン、デンプン、庶糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メ
チルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グ
リセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、
グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植
物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロ
カーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコー
ル、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟膏、
クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。尚、
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合に
は、ペプチドを水に溶解させて調製されるが、必要に応
じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよ
く、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０００９】これらの製剤は、本発明の方法で製造した
ペプチドを０.０１重量％以上、好ましくは０.５〜７０
重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は
また、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
ペプチドを０.０１重量％以上、好ましくは０.５〜７０
重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は
また、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【００１０】
【実施例】次に実例を挙げて本発明を更に具体的に説明
する。 実施例１ （Ａ）カツオブシ５ｇに水４０ｍｌを加え充分ホモジナ
イズし、１００℃で１０分間煮沸後放置した。サ−モラ
イシンを２０ｍｇ加え３７℃、ｐＨ７で３時間加水分解
反応を行った。冷却後遠心分離して濃縮し、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＯＤＳ−，ｐｈ−及びＣＮ−カラ
ム）により精製し、ペプチドを得た。本品を気相プロテ
インシーケンサー（アブライド バイオシステムズ社製
４７７ Ａ型）を用いる自動エドマン分解法を適用し
てアミノ酸配列を分析し、下記の構造を得た。
する。 実施例１ （Ａ）カツオブシ５ｇに水４０ｍｌを加え充分ホモジナ
イズし、１００℃で１０分間煮沸後放置した。サ−モラ
イシンを２０ｍｇ加え３７℃、ｐＨ７で３時間加水分解
反応を行った。冷却後遠心分離して濃縮し、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＯＤＳ−，ｐｈ−及びＣＮ−カラ
ム）により精製し、ペプチドを得た。本品を気相プロテ
インシーケンサー（アブライド バイオシステムズ社製
４７７ Ａ型）を用いる自動エドマン分解法を適用し
てアミノ酸配列を分析し、下記の構造を得た。
【００１１】Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ 該ペプチドの物性値はつぎのとおりである。 ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝１５：
３：１０：１２］（シリカゲルプレート、ニンヒドリン
発色） Ｒｆ：０.３１ ｍ．ｐ：１０１.２℃ 比旋光度〔α〕D（ｃ＝０．５、２４℃、水）；−６
３．４
３：１０：１２］（シリカゲルプレート、ニンヒドリン
発色） Ｒｆ：０.３１ ｍ．ｐ：１０１.２℃ 比旋光度〔α〕D（ｃ＝０．５、２４℃、水）；−６
３．４
【００１２】得られたペプチドを用いて下記の要領でア
ンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定を行った。該測
定は、ＣｈｅｕｎｇとＣｕｓｈｍａｎの方法〔Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒａｍａｃｏｌｏｇｙ ２０，１
６３７（１９７１）〕に準じて以下の方法で行った。 酵素基質；Ｂｚ（ベンジル）−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ
（８６ｍｇを水８ｍｌとリン酸緩衝液８ｍｌに溶解した
溶液） 酵 素；うさぎの肺のアセトンパウダー（シグマ社製）
（１ｇを５０ｍＭのリン酸緩衝液１０ｍｌ中で粉砕した
後、遠心分離した上澄液） 上記の酵素基質を１００μｌ、酵素溶液を１２μｌ及び
本発明の所定濃度のペプチドを混合し、水で全体を２５
０μｌとした後、３７℃で３０分間反応を行った。
ンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定を行った。該測
定は、ＣｈｅｕｎｇとＣｕｓｈｍａｎの方法〔Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒａｍａｃｏｌｏｇｙ ２０，１
６３７（１９７１）〕に準じて以下の方法で行った。 酵素基質；Ｂｚ（ベンジル）−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ
（８６ｍｇを水８ｍｌとリン酸緩衝液８ｍｌに溶解した
溶液） 酵 素；うさぎの肺のアセトンパウダー（シグマ社製）
（１ｇを５０ｍＭのリン酸緩衝液１０ｍｌ中で粉砕した
後、遠心分離した上澄液） 上記の酵素基質を１００μｌ、酵素溶液を１２μｌ及び
本発明の所定濃度のペプチドを混合し、水で全体を２５
０μｌとした後、３７℃で３０分間反応を行った。
【００１３】反応は１Ｎ−ＨＣｌ２５０μｌを用いて終
了させた。反応終了液に酢酸エチル１．５ｍｌを入れＶ
ｏｒｔｅｘで１５秒撹拌し、それを遠心分離した。酢酸
エチル層から１．０ｍｌをとり出して、酢酸エチルを留
去し、それに１ｍｌの蒸留水を入れて残査を溶解し、抽
出された馬尿酸の紫外吸収２２８ｎｍの値（ＯＤ228）
を測定した。阻害率は阻害剤なしで反応したときのＯＤ
228を１００％とし、反応時間０分のときのＯＤ228を０
％として求め阻害率５０％の時の阻害剤（本発明のペプ
チド）の濃度ＩＣ50（μＭ）で活性を表示した。結果を
表１に示す。又、参考例として本発明以外の阻害剤につ
いても測定を行ったので、表１に合わせて示す。
了させた。反応終了液に酢酸エチル１．５ｍｌを入れＶ
ｏｒｔｅｘで１５秒撹拌し、それを遠心分離した。酢酸
エチル層から１．０ｍｌをとり出して、酢酸エチルを留
去し、それに１ｍｌの蒸留水を入れて残査を溶解し、抽
出された馬尿酸の紫外吸収２２８ｎｍの値（ＯＤ228）
を測定した。阻害率は阻害剤なしで反応したときのＯＤ
228を１００％とし、反応時間０分のときのＯＤ228を０
％として求め阻害率５０％の時の阻害剤（本発明のペプ
チド）の濃度ＩＣ50（μＭ）で活性を表示した。結果を
表１に示す。又、参考例として本発明以外の阻害剤につ
いても測定を行ったので、表１に合わせて示す。
【００１４】
【表１】 阻 害 剤 阻害活性 ＩＣ50（μＭ） 実施例 １ Leu-Lys-Pro １．７ 参考 Asn-Met ８５０
【００１５】
【発明の効果】本発明の製造法では、アンギオテンシン
変換酵素阻害剤として有用なペプチドが得られる。
変換酵素阻害剤として有用なペプチドが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 123:00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 21/06 C07K 5/083 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 蛋白質をサーモライシンで加水分解して
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏなるペプチドを製造することを
特徴とするペプチドの製造法。 - 【請求項２】 蛋白質として魚肉を使用することを特徴
とする請求項１記載のペプチドの製造法。 - 【請求項３】 蛋白質としてカツオブシを使用すること
を特徴とする請求項１記載のペプチドの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11008624A JP3040389B2 (ja) | 1999-01-18 | 1999-01-18 | ペプチドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11008624A JP3040389B2 (ja) | 1999-01-18 | 1999-01-18 | ペプチドの製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02179844A Division JP3086235B2 (ja) | 1990-07-06 | 1990-07-06 | 新規ペプチド及び用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11343297A JPH11343297A (ja) | 1999-12-14 |
| JP3040389B2 true JP3040389B2 (ja) | 2000-05-15 |
Family
ID=11698114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11008624A Expired - Lifetime JP3040389B2 (ja) | 1999-01-18 | 1999-01-18 | ペプチドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3040389B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003044044A1 (fr) | 2001-11-21 | 2003-05-30 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Nouveau peptide exerçant un effet inhibiteur d'angiotensine convertase |
| US7179793B2 (en) | 2005-02-14 | 2007-02-20 | Ocean Nutrition Canada Limited | Anti-hypertensive dietary supplement |
| CA2793800A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | The Governors Of The University Of Alberta | Peptides that inhibit angiotensin converting enzyme and peptides with antioxidant activity purified from ovotransferrin and methods of producing and using the same |
-
1999
- 1999-01-18 JP JP11008624A patent/JP3040389B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11343297A (ja) | 1999-12-14 |
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