JP3001895B2

JP3001895B2 - 環状アミン誘導体

Info

Publication number: JP3001895B2
Application number: JP63-297067A
Authority: JP
Inventors: 八郎杉本; 隆晴中村; 則夫苅部; 貢嗣上野; 勲斉藤; 邦造日暮; 雅弘世永; 武稔金子; 隆弘中澤; 正孝上野; 益啓池田; 清實山津
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-03-28
Filing date: 1988-11-24
Publication date: 2000-01-24
Anticipated expiration: 2015-01-24

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬として優れた作用を有する新規環状ア
ミン誘導体に関する。

〔発明に至る背景及び従来技術〕

脳血管障害を薬物で治療する試みは種々なされてい
る。例えば脳血管拡張剤、脳代謝賦活剤などが使用され
てはいるが、根本的に有効とされる薬剤は今のところ存
在しない。特に脳血管障害に伴う諸症状のうち、脳血管
性痴呆、知的機能障害などには有効な薬剤が存在しない
のが現状である。

しかしながら、最近になって虚血後に遊離される興奮
性アミノ酸が神経細胞死に深く関連しているという説が
世界的に注目されている。このことは、虚血によりグル
タメートが遊離されること、虚血による細胞障害がグル
タメートアンタゴニストで拮抗されることなどにより実
証されている。

本発明者等は新しい脳血管障害治療薬、特に脳血管障
害に伴う精神症状の改善剤を探索するにあたり、上述の
グルタメートの神経毒作用に着目し、長期間にわたって
種々の化合物について研究を重ねた結果、後述する環状
アミン誘導体が優れたグルタメート遊離抑制作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。

従って、本発明の目的は、脳卒中、脳出血、脳梗塞、
脳動脈硬化症などの脳血管障害、多発梗塞性痴呆に伴う
精神症状の改善剤として有効な環状アミン誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩を提供することであり、更に
該化合物又はその薬理学的に許容できる塩の製造方法を
提供することであり、更にもう一つの目的は、該化合物
又はこの薬理学的に許容できる塩を有効成分とする医薬
を提供することである。

〔本発明の構成及び効果〕

本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で表される
環状アミン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩であ
る。

〔式中、Ａはナフチル基、又は低級アルキル基、水酸基
若しくは低級アルコキシ基で置換されたナフチル基を意
味する。

ｎは２又は３の整数を意味する。

Ｘは式で示される基、式で示される基、式で示される基又は式で示される基を意味する。

Ｂは低級アルキル基；ハロゲン、低級アルキル基、又
は低級アルコキシ基からなる群より選択された同一又は
相異なる一つ又は二つの置換基により置換されてもよい
無置換又は置換フェニル基、又は式−Ｙ−Ｚ（式中、Ｙ
は−Ｏ−で示される基、式で示される基、又は式−NH−で示される基を意味する。

Ｚはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
アシル基又はニトロ基からなる群から選択された同一又
は相異なる１〜３個の置換基により置換されてもよい無
置換又は置換フェニル基；ナフチル基；ピリジル基；低
級アルキル基又はシクロアルキル基を意味する。）で示
される基を意味する。

但し、ｎ＝２の時は、以下に示す及びのいずれか
である。

Ｂが式−Ｏ−Ｚ（Ｚは前記の意味を示す）で示され
る基であるものＢが式−NH−Ｚ（Ｚは前記の意味を示す）で示され
る基で、Ｘが式で示される基であるもの。〕本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、A,
B及びＺにみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチ
ル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、
tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブ
チル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチ
ル基、３−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル
基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、
1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3
−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチル
ブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味す
る。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基などを挙げることが
でき、最も好ましいものはメチル基である。

ｎは２又は３の整数を意味する。ｎ＝２の場合はピペ
リジンであり、ｎ＝３の場合はホモピペリジンである。

また、A,B及びＺにみられる低級アルコキシ基とは、
上記の低級アルキル基から誘導されたアルコキシ基を意
味するが、好適な例としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ基などを挙げることができる。これらのうち、最も
好ましい基はメトキシ基である。

またＺの定義にみられるアシル基とは、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基などの脂肪族カルボン酸か
ら誘導される基、ベンゾイル基などの芳香族カルボン酸
から誘導される基のほか、ニコチノイル、フロイル基な
どの複素環式カルボン酸から誘導される基を意味する
が、これらのうち好ましいのは脂肪族カルボン酸から誘
導されるアシル基であり、これらのうち最も好ましい基
はアセチル基である。

更に、Ｂ及びＺにみられるハロゲン原子としては、塩
素、フッ素、ヨウ素などを挙げることができる。

薬理学的に許容できる塩とは、慣用の無毒性塩類であ
り、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩な
どを挙げることができる。

本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的
な方法について述べれば以下の通りである。

製造方法（式中、A,X,B及びｎは前記の意味を有し、Halはハロゲ
ン原子を意味する）即ち、一般式（II）で示されるハロゲン化物と、一般
式（III）で示される化合物とを反応させて、目的物質
である化合物（Ｉ）を得ることができる。

この反応は、無溶媒或いは、例えばメタノール、エタ
ノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミドの中から選
ばれた反応に関与しない有機溶媒中で常法により加熱
下、脱ハロゲン化水素反応を行う。この場合、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、苛性ソー
ダの如き無機塩類、或いはトリエチルアミン、ピリジ
ン、ピリミジン、ジエチルアニリンの如き有機塩基類の
存在下に反応を行うことにより好ましい結果が得られ
る。

次に、本発明の効果について詳細に説明するため、薬
理実験例を示す。

実験例大脳皮質スライスにおけるグルタメート（Glutamate）
遊離抑制作用 SD系雄性ラットを断頭後、両側大脳皮質を摘出し、Mc
ILWAIN tissue chopperを用いて厚さ750μｍ（重量10〜
20mg）のスライスを作成した。薬液を含むKrebs−Hense
leit液中にスライスを30分間インキュベートした。その
後50mMのKCl及び薬液を含むKrebs−Henseleit液1mlで上
記スライスを60分間インキュベートした。なお、コント
ロール群には50mMのKClのみを含むKrebs−Henseleitに
溶媒を添加した。

溶液中に遊離されたグルタメートをHPLCで定量し、各
薬液10^-4Mにおけるグルタメート遊離抑制作用（％）を
式で算出した。

上記の薬理実験例により本発明化合物は顕著なグルタ
メート遊離抑制作用を有し、これに基づいて虚血後細胞
障害保護作用及び学習障害改善作用を有する。従って本
発明化合物は中枢神経系に対する有用な薬理作用、特に
顕著な虚血性脳血管障害改善作用を有し、結局、脳卒
中、脳出血、脳梗塞、脳動脈硬化症、多発梗塞性痴呆な
ど各種痴呆症などの脳血管障害に伴う精神症状の改善・
治療・予防剤として有用である。

更に本発明化合物は、ラットによる毒性試験の結果、
安全性が高いことが判明しており、この意味でも本発明
の価値は高い。

本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、
経口投与若しくは非経口投与より投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日あたり約0.1〜300mg、好ましく
は約１〜100mgであり、これを通常１日１〜４回にわけ
て投与する。

本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で注射剤、坐剤、舌下錠、錠剤、カ
プセル剤などの剤型とする。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。

懸濁化剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロ
ース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレートなどを挙げることができる。

溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。

また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。

〔実施例〕

次に本発明の代表的化合物を実施例として掲げるが、
その目的とするところは、本発明の理解を助けるためで
あって、本発明の範囲がこれらのみに限定されることが
ないことはいうまでもない。

実施例１２−〔４−（ｍ−ニトロフェノキシ）ピペリジニル〕−
２′−アセトナフトン・塩酸塩２−ブロモ−２′−アセトナフトン0.63g、４−（ｍ
−ニトロフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩0.65g、トリ
エチルアミン1gをエタノール100mlに加え30分間還流し
た。溶媒を留去しジクロロメタンを加え、水洗、乾燥
し、ジクロロメタンを留去、カラム精製（シリカゲル）
することにより、目的物の油状物を得た。これを常法に
より塩酸塩にし再結晶することにより、目的物の塩酸塩
0.15gを得ることができた。

・融点;214〜215℃ ・元素分析;C₂₃H₂₂N₂O₄・HCl ＣＨＮ理論値（％） 64.71 5.43 6.56 分析値（％） 64.57 5.34 6.52 実施例２〜６上記実施例１と同様にして表２に示す各種化合物を合
成した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/445 ６１５ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 211/58 211/58 223/04 223/04 223/06 223/06 401/12 401/12 (72)発明者斉藤勲茨城県つくば市下広岡670―63 (72)発明者日暮邦造東京都墨田区緑２―４―３ (72)発明者世永雅弘茨城県つくば市竹園１―６―２―901― 405 (72)発明者金子武稔茨城県つくば市松代２―17―６―１ (72)発明者中澤隆弘茨城県北相馬郡藤代町大字宮和田531― １―810 (72)発明者上野正孝茨城県つくば市二の宮２―17―10 パークサイド洞峰205 (72)発明者池田益啓茨城県つくば市東光台３丁目６の６ (72)発明者山津清實神奈川県鎌倉市今泉台７―23―７ (56)参考文献特開昭61−227565（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−279（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−89660（ＪＰ，Ａ) 特開昭51−52176（ＪＰ，Ａ) 特開昭53−90268（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−249984（ＪＰ，Ａ) 特許2643168（ＪＰ，Ｂ２) 特許2573195（ＪＰ，Ｂ２) 特公昭50−22033（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許4321379（ＵＳ，Ａ) 歯科基礎医学会雑誌、1983年、第25 巻、第４号、第867−874ページＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1970，Ｖｏｌ．13，Ｎｏ．１，ｐｐ．１−６Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1985，Ｖｏｌ．28，Ｎｏ．６，ｐｐ．761−769 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，1976，Ｎｏ．50，ｐｐ．4573− 4576 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1978，Ｖｏｌ．21，Ｎｏ．１，ｐｐ．136−139 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1986，Ｖｏｌ．29，Ｎｏ．９，ｐｐ．1668−1674 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，1982，Ｖｏｌ．47，Ｎｏ．22，ｐｐ．4315−4319 Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．, 1974，Ｖｏｌ．24，Ｎｏ．４ａ，ｐｐ. 584−600 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 211/32 C07D 211/46 C07D 211/58 C07D 401/12 C07D 223/04 C07D 223/06 A61K 31/445 A61K 31/55

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、Ａはナフチル基、又は低級アルキル基、水酸基
若しくは低級アルコキシ基で置換されたナフチル基を意
味する。ｎは２又は３の整数を意味する。Ｘは式で示される基、式で示される基、式で示される基又は式で示される基を意味する。Ｂは低級アルキル基；ハロゲン、低級アルキル基、又は
低級アルコキシ基からなる群より選択された同一又は相
異なる一つ又は二つの置換基により置換されてもよい無
置換又は置換フェニル基、又は式−Ｙ−Ｚ（式中、Ｙは
−Ｏ−で示される基、式で示される基、又は式−NH−で示される基を意味する。Ｚはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
シル基又はニトロ基からなる群から選択された同一又は
相異なる１〜３個の置換基により置換されてもよい無置
換又は置換フェニル基；ナフチル基；ピリジル基；低級
アルキル基又はシクロアルキル基を意味する。）で示さ
れる基を意味する。但し、ｎ＝２の時は、以下に示す及びのいずれかで
ある。Ｂが式−Ｏ−Ｚ（Ｚは前記の意味を示す）で示され
る基であるものＢが式−NH−Ｚ（Ｚは前記の意味を示す）で示され
る基で、Ｘが式で示される基であるもの。〕で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。
【請求項２】一般式〔式中、Ａはナフチル基、又は低級アルキル基、水酸基
若しくは低級アルコキシ基で置換されたナフチル基を意
味する。ｎは２又は３の整数を意味する。Ｘは式で示される基、式で示される基、式で示される基又は式で示される基を意味する。Ｂは低級アルキル基；ハロゲン、低級アルキル基、又は
低級アルコキシ基からなる群より選択された同一又は相
異なる一つ又は二つの置換基により置換されてもよい無
置換又は置換フェニル基、又は式−Ｙ−Ｚ（式中、Ｙは
式−Ｏ−で示される基、式で示される基、又は式−NH−で示される基を意味する。Ｚはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
シル基又はニトロ基からなる群から選択された同一又は
相異なる１〜３個の置換基により置換されてもよい無置
換又は置換フェニル基；ナフチル基；ピリジル基；低級
アルキル基又はシクロアルキル基を意味する。）で示さ
れる基を意味する。但し、ｎ＝２の時は、以下に示す及びのいずれかで
ある。Ｂが式−Ｏ−Ｚ（Ｚは前記の意味を示す）で示され
る基であるものＢが式−NH−Ｚ（Ｚは前記の意味を示す）で示され
る基で、Ｘが式で示される基であるもの。〕で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩を有効成分とする脳血管障害に伴う精神症状の改
善・治療・予防剤。