JP2823605B2 - 安定な遅延医薬剤型 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、作用物質を含有する核と脂肪またはロウの
ような疎水性物質から成る外皮とから成り、該疎水性物
質が作用物質放出の調節のための水不溶性重合体とさら
に潤滑剤（接着防止剤）とを含有して成なる、作用物質
の放出が遅延される安定な経口投与可能な医薬剤型なら
びにその製造方法に関する。

［従来技術］ 放出が遅延された錠剤、顆粒、ペレットのような安定
な剤型を製造するために、しばしば塗布方法が使用され
る。遅延剤型のためには、拡張調節層を有する外皮はほ
ぼ直線的放出、すなわち、各時間間隔において等しい作
用物質が放出されるという０次動力学方程式に従う放出
が実現されるという利点を与える。

被覆のために、たいてい、水に不溶性の重合体のラッ
カー溶液を有機溶媒に装入する。環境負荷の理由から、
有機溶媒を取り扱うのは毒性ならびに火災の危険の観点
から問題がある。これらの重合体を水性分散液で代替す
ると、なるほど有機溶媒の使用は避けられるものの、他
の欠点が生じる。

すなわち、これらの系は寒冷および微生物の汚染に対
して影響を受けやすい。主成分が水である分散液を大量
に取り扱い、輸送し、貯蔵することはコストがかかる。
重合体の使用量を顕著に増やして約３倍にすると、ラッ
カー塗布層の均質性が有機溶媒を使用した場合よりも劣
る。層厚が増加するとラッカー化時間が長くなり、最終
的には生産能力が低下する。適用の際にラテックス粒子
の「混合」を保証するために、添加物質、特に可塑剤、
の要求が高くなり、重合体のコストが分散液の形態につ
いて純粋物質に比較して乾燥重量に換算して約２〜６倍
高くなる。これらの重合体コストの上昇とそれと組み合
わさった重合体の必要量の増加とそれにより生ずるラッ
カー化コストの上昇とにより、水性ラッカー塗布は、有
機溶媒の使用を省略したにも拘わらず、不経済であるよ
うに見える。

これらの欠点を除去するために、重合体の使用量を減
らすことが必要となるが、このようにすると医薬物質の
放出が許容し得ないほど促進されることとなる。

［発明が解決しようとする課題］ 従って、本発明の課題は、上記の欠点を除去し、簡単
かつ迅速に実施し得るとともに経済的であり、さらにで
きるだけ少ない外皮の量しか要求しない、作用物質の調
節性が良好な遅延層の形成方法を開発することである。

［課題を解決するための手段］ 上記課題は、請求項１および２に従う遅延剤型ならび
に請求項３に従うそれらの製造方法により解決される。

［作用および発明の効果］ 作用物質含有核は錠剤、ペレットまたは顆粒から成
る。

「医薬遅延剤型」（pharmazeutische Retardform）の
概念は当業者には周知であり、さらに説明を要しない。

本発明の意味における医薬作用物質は医薬作用を有
し、かつ副作用ができるだけ少ない物質すべてを意味す
る。

単位薬用量当たりの作用物質量は活性および放出速度
に応じて広い範囲で変化し得る。

唯一の条件は、所望の作用の達成に十分な量であるこ
とである。実地上は、消化管内で溶けるすべての医薬作
用物質が対象として挙げられる。

顆粒核、錠剤核またはペレット核を形成するための慣
用の製薬助剤としては作用物質に対するすべての結合
剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンま
たはゼラチン、あるいは不活性な希釈剤、例えばデキス
トロース、糖、ソルビット、マンニット等が挙げられ
る。

作用物質含有核の疎水性被覆は本質的に生理学的に危
険がない脂肪またはロウから成る。「生理学的に危険が
ない」とは、換言すると、「無毒な」ということであ
る。脂肪は消化され、ロウは原則としてそのまま排出さ
れる。適当なロウの例としては、カルナウバワックス、
モンタン酸エステル、みつろう、パルミチン酸セチル等
があげられる。適当な脂肪の例としては、グリセリント
リステアレート、グリセリントリベヘネート等が挙げら
れる。これらは平均粒径が１〜100μｍ、10重量％以下
の粒子の粒径が100μｍより大である微粉砕された形で
水に分散されている。

被覆のために、慣用の製薬助剤として、なかんずくポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシエチル化（oxethylier
te）ソルビタン脂肪酸エステル、ヒドロキシエチル化水
素化ヒマシ油、C₈−C₁₀脂肪酸トリグリセライド等のよ
うな分散助剤、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチ
ル、水素化動物性脂肪、アセチル化脂肪酸モノグリセラ
イドのような可塑剤、色素、および場合によって調味料
を添加することができる。

本発明に従えば、被覆層は脂肪またはロウのような疎
水性層材料１部当たり1/10〜３部、好ましくは1/5〜
２、特に1/3〜１部の水不溶性重合体を含有する。重合
体としては、遅延被覆層の調製に慣用されるすべての重
合体、例えばエチルセルロース、エチルアクリレート／
メチルメタクリレート、またはエチルアクリレート／メ
チルメタクリレート／メタクリル酸−２−トリメチルア
ンモニウムメチルエステル・ハイドロクロライド共重合
体が挙げられる。

疎水性被覆層中の重合体は二つの機能を持っている。
一つは、脂肪もしくはロウ粒子相互間または該粒子と錠
剤核の表面との間の結合剤として働き、もうひとつは、
疎水性層を通しての作用物質放出の調節する。両機能と
も予見し得なかった。

重合体の種類と量および疎水性層の層厚をそれぞれ作
用物質に応じて適当に選択することにより、実際に、そ
れぞれの所望の放出速度に調節することができる。

最外層として、タルク、ステアリン酸マグネシウムま
たは高分散けい酸のような接着防止剤をエチルセルロー
スのような水不溶性重合体の水性分散液またはメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースもしくはポリビニルピロリド
ンのような水溶性重合体の水溶液を結合剤として一緒に
使用して適用する。接着防止剤の量は、装入した核の量
に対して0.1〜５％、好ましくは0.5〜２％の範囲であ
る。この最外層における重合体の割合は、接着防止剤に
対して20〜400重量％、好ましくは50〜100重量％の範囲
である。

塗布後、被覆された医薬剤型を疎水性脂肪またはロウ
のような塗布物質の融点より高い温度、すなわち30〜12
0℃、好ましくは40〜100℃、特に50〜90℃の温度に加熱
する。

塗布および加熱はそれぞれ運動状態、例えば流動床装
置、スキャンニングドラムコーター（Lochtrommelcoate
r）または打錠機（Dragierkessel）内で行う。

意外にも、脂肪またはロウのような物質の疎水性塗布
層を有する錠剤、顆粒またはペレットのような安定な医
薬剤型は、疎水性塗布層中に水不溶性重合体を一部含有
している場合は、重合体被覆剤型と同じ線形放出挙動を
示す。

同様に意外なのは、水不溶性重合体が、ごく少量で
も、疎水性粒子に対する結合剤として添加されている
と、安定な医薬剤型の上に、疎水性物質の微細な水性懸
濁液から成る脂肪またはロウ類似の層を適用することが
できることである。

さらに、本発明の製造方法においても水性分散液が使
用されるものの、その必要量および作用物質含有核上の
層の厚さは重合体のみを塗布した場合と比較して小であ
るため、製造が促進されるだけでなく、経済性も向上さ
れる。

［実施例］ 以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。

実施例 １ 遅延化塩化カリウム結晶 Ａ） 処方当たりの組成 塩化カリウム結晶（0.50〜1.00mm） 3.560g モンタン酸エステル（Hoechstwachs E） 140g 30％水性エチルセルロース分散液（Aquacoat ECD 30） 70g アセチル化モノーおよびジーグリセライド（Myvacet 9
−45） 15g 20倍ヒドロキシエチル化ソルビタン（Tween 80） 1g ヒドロキシプロピルメチル−セルロース 25g タルク 50g 二酸化ケイ素（高分散） 9g 合計 3,870g Ｂ）調製 塩化カリウム結晶を、まず、微粉砕したロウとタルク
20gとをTween 80を添加したテッラクス分散液Aquacoat
ECD 30に懸濁した懸濁液（分散液の全濃度は25％）を用
いて流動床コーター内で50℃の通気温度で被覆した。次
いで、残部のタルクと５％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース溶液に分散した高分散二酸化ケイ素とを水に懸
濁した懸濁液を噴霧することにより接着防止層の適用を
行った。最後に、被覆された結晶を旋回させながら80℃
で30分間加熱した。

最終生成物のKC1放出は広範囲に亙って強い直線性を
示した。７時間後の放出塩化カリウム90％は、放出特性
において、広い範囲で比較して、３％エチルセルロース
を使用してエタノール溶液から被覆された塩化カリウム
に相当する。本発明の方法はなおかつかんたんんで経済
的である。

比較例 比較のために、Aquacoat ECD 30とMyvacet 9−45（25
％）にタルクを添加して成る被覆層を持つ水性被覆した
塩化カリウム結晶（分散液の全濃度は25％）は７時間後
90％の放出に匹敵させるにはAquacoatの相対乾燥重量10
％、従って、本発明の場合の約2.5倍の量を必要とす
る。ラッカー化工程の時間は最適条件下で本発明方法に
比較して約20％長かった。

実施例 ２ 遅延化テオフィリンペレット A.処方当たりの組成 超微粉化テオフィリン（90％＜100μｍ） 2,625.00g 微結晶性セルロース（Avicel PH 102） 700.00g ポリビニルピロリドン（Kollidon 25） 175.00g アクリル−およびメタクリル酸エステル／トリメチルア
ンモニウムアクリレート（Eudragit RS 30 D）乾燥物質 60.00g グリセリントリステアレート 100.00g ジブチルフタレート 15.00g （Cremophor RH 40） 2.00g メチルセルロース（Methocel MC） 40.00g タルク 40.00g 合計 3,757.00g B.調製 テオフィリン粉末を微結晶性セルロースおよびポリビ
ニルピロリドンとともに製薬用鋤刃混合造粒機（Pharma
−Pflugscharmisch−und−granuliergerｔ）内で混合
し、水で湿した。形成されたペレット状顆粒を乾燥し、
フラクションを１〜2mmにふるい分けした。

これらのペレット3.500gを、まず、微粉砕したロウと
40％量のタルクをCremophor RH 40を添加したラテック
ス分散液Eudragitk RS 30懸濁した懸濁液（分散液の全
濃度は25％）を用いて、流動床コーター内で55℃の通気
温度で被覆した。次いで、60％の量のタルクの３％Meth
ocel溶液を水に懸濁した懸濁液を噴霧することにより接
着防止層の適用を行った。被覆されたペレットを旋回さ
せながら60℃で30分間加熱した。

７時間後の放出塩化カリウム90％は、放出特性におい
て、広い範囲で比較して、３％エチルセルロースを使用
してエタノール溶液から被覆された塩化カリウムに相当
する。本発明の方法はなおかつかんたんんで経済的であ
る。

比較のために、Eudragit RS 30 D、ジブチルフタレー
ト（25％）およびタルク（30％）（それぞれ、％はEudr
agitの乾燥重量に対してである）を同量ずつ挿入し、全
濃度が25％である水性被覆テオフィリンペレットは匹敵
する10時間後90％の放出に対して、Eudragitの相対乾燥
重量６％、従って、本発明の場合の約3.5倍の量を必要
とする。ラッカー化工程の時間は最適条件下にも拘わら
ず本発明方法に比較して約15％長かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−181214（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−29514（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−223533（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−180813（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−500910（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/58 A61K 9/62

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】作用物質と慣用の製薬助剤とを含有する核
   と、この作用物質の放出を遅延させる被覆層および接着
   防止性外層から成り、該被覆層が生理学的に危険の無
   い、30〜120℃の範囲で融解する脂肪またはロウのよう
   な疎水性物質から成る層から成り、該層が慣用の製薬助
   剤の外に少なくとも一種の水不溶性重合体を含有するこ
   とを特徴とする、安定な遅延医薬剤型。
2. 【請求項２】水不溶性重合体の、疎水性物質層から重合
   体と接着防止性外層とを除外した部分に対する重量比が
   1:10〜3:1である、請求項（１）記載の医薬剤型。
3. 【請求項３】微粒子状疎水性物質の水性分散液と重合体
   の水性分散液の混合物を、作用物質を含有する核に慣用
   方法に従って適用し、このようにして被覆された核を慣
   用方法に従って乾燥し、かつ潤滑剤と重合体結合剤から
   成る混合物で被覆し、継続的運動状態下、疎水性脂肪ま
   たはロウ様物質の融点を越える温度に加熱し、再び室温
   に冷却することを特徴とする、請求項（１）または
   （２）記載の安定な遅延医薬剤型の製造方法。