JP2772813B2 - 抗ウイルス作用と免疫賦活作用を有する組成物 - Google Patents
抗ウイルス作用と免疫賦活作用を有する組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウイルス作用と免疫賦活作用を併せ有する
組成物に関し、詳しくは特定の免疫活性多糖体RONの硫
酸化物を有効成分として含有する組成物に関する。
組成物に関し、詳しくは特定の免疫活性多糖体RONの硫
酸化物を有効成分として含有する組成物に関する。
後天性免疫不全症候群（エイズ）は1981年に米国にお
いて発見された疾患で、その原因はエイズウイルス（HI
V）であるとされ、HIVはヒトレトロウイルスに属すると
される。エイズはこのウイルスによりヘルパーＴリンパ
球が破壊され、その結果細胞性免疫不全となり、原虫を
含む種々の微生物による日和見感染、悪性腫瘍などが発
生する極めて死亡率の高い疾患である。
いて発見された疾患で、その原因はエイズウイルス（HI
V）であるとされ、HIVはヒトレトロウイルスに属すると
される。エイズはこのウイルスによりヘルパーＴリンパ
球が破壊され、その結果細胞性免疫不全となり、原虫を
含む種々の微生物による日和見感染、悪性腫瘍などが発
生する極めて死亡率の高い疾患である。
HIVはHIV感染者の血液，精液，唾液中に存在し、輸血
その他の原因によって感染することが知られている。
その他の原因によって感染することが知られている。
従来、この疾患に対する治療剤として提案されている
ものの多くはHIV中に含まれている逆転写酵素活性を抑
制する作用をもつものであり、例えば３−アジド−デオ
キシチミジン，スラミン,HPA−23などがある。しかし、
これら治療剤は副作用が強いためキャリアの発症予防用
の長期投与は不可能である等の欠点がある。そのため、
さらに有効で完全な薬剤の開発が熱望されている。
ものの多くはHIV中に含まれている逆転写酵素活性を抑
制する作用をもつものであり、例えば３−アジド−デオ
キシチミジン，スラミン,HPA−23などがある。しかし、
これら治療剤は副作用が強いためキャリアの発症予防用
の長期投与は不可能である等の欠点がある。そのため、
さらに有効で完全な薬剤の開発が熱望されている。
また既存のデキストラン，クルカンなどの多糖体に硫
酸を反応させて得た硫酸多糖体に抗ウイルス作用がある
ことが知られているが、既存のデキストランのように元
の多糖体が免疫活性を持たなかったり、硫酸化したこと
により本来の免疫賦活作用が消失してしまうという欠陥
が指摘されており、抗ウイルス作用と免疫賦活作用の両
方を同時に有する物質が特にエイズ予防治療薬として求
められている。また既存のデキストラン等は血液凝固阻
止作用が強く、血友病患者等への投与や長期投与には不
適とされるなど問題点が多い。
酸を反応させて得た硫酸多糖体に抗ウイルス作用がある
ことが知られているが、既存のデキストランのように元
の多糖体が免疫活性を持たなかったり、硫酸化したこと
により本来の免疫賦活作用が消失してしまうという欠陥
が指摘されており、抗ウイルス作用と免疫賦活作用の両
方を同時に有する物質が特にエイズ予防治療薬として求
められている。また既存のデキストラン等は血液凝固阻
止作用が強く、血友病患者等への投与や長期投与には不
適とされるなど問題点が多い。
そこで、本発明者らは先に開発した免疫賦活作用を有
する新規多糖体RONに硫酸を反応させて硫酸多糖体を製
造し、この硫酸多糖体について抗ウイルス活性及び免疫
賦活能の有無を調べたところ、HIVに対する強い増殖抑
制効果を有していることを見出し、しかも本来の免疫賦
活作用をも併せ保持していることを知見して本発明に到
達した。
する新規多糖体RONに硫酸を反応させて硫酸多糖体を製
造し、この硫酸多糖体について抗ウイルス活性及び免疫
賦活能の有無を調べたところ、HIVに対する強い増殖抑
制効果を有していることを見出し、しかも本来の免疫賦
活作用をも併せ保持していることを知見して本発明に到
達した。
すなわち本発明は、少量の1,3,6位分岐を有しα−1,6
−結合を主鎖としたα−グルカンで下記の一般式で表わ
される基本骨格を有する免疫活性多糖体RONの硫酸化物
を有効成分として含有する抗ウイルス作用と免疫賦活作
用を併せ有する組成物に関する。
−結合を主鎖としたα−グルカンで下記の一般式で表わ
される基本骨格を有する免疫活性多糖体RONの硫酸化物
を有効成分として含有する抗ウイルス作用と免疫賦活作
用を併せ有する組成物に関する。
（ただし、Ｇはα−Ｄ−グルコピラノースを示し、ｍと
ｎの和は100以下の整数を表す。） 本発明に使用する多糖体RONは特許第1,404,201号明細
書等に記載された方法で製造することができる。本物質
は上記一般式で表されるように少量の1,3,6位分岐結合
を有するα−1,6結合を主鎖とするα−グルカンであ
る。
ｎの和は100以下の整数を表す。） 本発明に使用する多糖体RONは特許第1,404,201号明細
書等に記載された方法で製造することができる。本物質
は上記一般式で表されるように少量の1,3,6位分岐結合
を有するα−1,6結合を主鎖とするα−グルカンであ
る。
多糖体RONの硫酸化は常法により行えばよく、出来れ
ば反応は高温よりも低温下で行う方が好ましく、得られ
たRON硫酸は反応中酸分解され低分子化するので、その
まま本発明の有効成分としても使用できるが、限外濾過
等の操作により得られる分子量１万以上10万以下のRON
硫酸底分子画分を用いる方が好ましい。RON物質の硫酸
化により、α−Ｄ−グルコピラノース１個当り１〜３
個、好適には２〜３個の硫酸基が導入されるべきであ
る。このRON硫酸は、必要に応じてナトリウム塩など医
薬として許容される塩としたり、医薬として適当な担
体，賦形剤と組合せて用いることができる。
ば反応は高温よりも低温下で行う方が好ましく、得られ
たRON硫酸は反応中酸分解され低分子化するので、その
まま本発明の有効成分としても使用できるが、限外濾過
等の操作により得られる分子量１万以上10万以下のRON
硫酸底分子画分を用いる方が好ましい。RON物質の硫酸
化により、α−Ｄ−グルコピラノース１個当り１〜３
個、好適には２〜３個の硫酸基が導入されるべきであ
る。このRON硫酸は、必要に応じてナトリウム塩など医
薬として許容される塩としたり、医薬として適当な担
体，賦形剤と組合せて用いることができる。
RON硫酸を有効成分とする組成物は注射剤，経口剤，
坐剤等いずれの形態の薬剤としても投与することが可能
である。
坐剤等いずれの形態の薬剤としても投与することが可能
である。
投与量は、患者の症状，投与目的，投与方法，年令等
で決められるが、通常は経口投与で１〜500mg/kgが適当
である。
で決められるが、通常は経口投与で１〜500mg/kgが適当
である。
次に、本発明を実施例により詳しく説明する。
製造例１（RON硫酸ナトリウムの製造） RON2.0g,三酸化イオウ・トリメチルアミン複合体（ア
ルドリッチ社製）5gおよびジメチルスルホキシド50mlよ
りなる混合物を120℃で２時間撹拌後、50℃に冷却し、
さらに24時間撹拌した。室温に冷却後、10％水酸化ナト
リウム溶液50mlを加え、Spectra/por2（スペクトラム・
メディカル・インダストリー社製）中で流水中２昼夜透
析した。内液を50mlに減圧濃縮後、凍結乾燥して淡褐色
粉状物質3.1gを得た。この物質の理化学的性質を以下に
示す。
ルドリッチ社製）5gおよびジメチルスルホキシド50mlよ
りなる混合物を120℃で２時間撹拌後、50℃に冷却し、
さらに24時間撹拌した。室温に冷却後、10％水酸化ナト
リウム溶液50mlを加え、Spectra/por2（スペクトラム・
メディカル・インダストリー社製）中で流水中２昼夜透
析した。内液を50mlに減圧濃縮後、凍結乾燥して淡褐色
粉状物質3.1gを得た。この物質の理化学的性質を以下に
示す。
元素分析値〔（C6H8S2O11Na2）ｎに対する〕 Ｃ Ｈ Ｓ Na 計算値 19.67 2.20 17.51 12.55 実測値 19.40 2.11 17.69 12.71 旋光度 ▲〔α〕25 D▼＝＋63.3（Ｃ＝０・15,H2O）13 C−NMR（22.5MHz） 96.60（Ｃ−１）,78.72〜74.50（Ｃ−Ｏ−SO3Na） 製造例２ 製造例１で得られたRON硫酸ナトリウム1.0gを水20ml
に溶解し、fleaker（スペクトラム・メディカル・イン
ダストリー社製）により限外濾過し、さらに水10mlで２
回洗浄した。濾液と洗液を合わせ、凍結乾燥してRON硫
酸ナトリウム低分子画分（分子量１万〜10万）357mgを
淡褐色紛状物質として得た。
に溶解し、fleaker（スペクトラム・メディカル・イン
ダストリー社製）により限外濾過し、さらに水10mlで２
回洗浄した。濾液と洗液を合わせ、凍結乾燥してRON硫
酸ナトリウム低分子画分（分子量１万〜10万）357mgを
淡褐色紛状物質として得た。
一方、残渣を水20mlに溶解後、凍結乾燥してRON硫酸
ナトリウム高分子画分（分子量10万以上）582mgを淡褐
色紛状物質として得た。
ナトリウム高分子画分（分子量10万以上）582mgを淡褐
色紛状物質として得た。
製造例３ RON4.0gをジメチルスルホキシド100mlに懸濁した後、
三酸化硫黄・ピリジン複合体（アルドリッチ社製）25g
を加えて、−15℃で７日間撹拌しながら反応させた。反
応液を透析膜（24Å，ユニオンカーバイド社製）に入
れ、５％重炭酸ナトリウム液中で12時間、流水中で２日
間透析した後、50mlに濃縮して凍結乾燥し、RON硫酸ナ
トリウムの白色粉末6.3gを得た。
三酸化硫黄・ピリジン複合体（アルドリッチ社製）25g
を加えて、−15℃で７日間撹拌しながら反応させた。反
応液を透析膜（24Å，ユニオンカーバイド社製）に入
れ、５％重炭酸ナトリウム液中で12時間、流水中で２日
間透析した後、50mlに濃縮して凍結乾燥し、RON硫酸ナ
トリウムの白色粉末6.3gを得た。
実施例１ 下記のとおりRON硫酸ナトリウムのHIV増殖抑制効果の
有無について検討した。材料の細胞はMolt−４クローン
No.8を用い、ウイルスはMolt−4/HILV−III産生株より
得た。
有無について検討した。材料の細胞はMolt−４クローン
No.8を用い、ウイルスはMolt−4/HILV−III産生株より
得た。
感染細胞の変性抑制実験 ２×105個のMolt−４細胞に６×102個のHIVを感染さ
せ、これに種々の濃度のRON硫酸ナトリウム低分子画分
（製造例２）を加えて、抗生物質と10％胎児ウシ血清を
含むRPM1460培養にて４日間培養した。次に、上記培養
液と種々の濃度の上記RON硫酸低分子画分を加えてさら
に２日間培養した。一方、対照として被感染Molt−４細
胞を同様にして培養した。
せ、これに種々の濃度のRON硫酸ナトリウム低分子画分
（製造例２）を加えて、抗生物質と10％胎児ウシ血清を
含むRPM1460培養にて４日間培養した。次に、上記培養
液と種々の濃度の上記RON硫酸低分子画分を加えてさら
に２日間培養した。一方、対照として被感染Molt−４細
胞を同様にして培養した。
培養終了後、トリパンブルー排除法によりそれぞれの
生細胞数を測定し、RON硫酸ナトリウムの影響を調べ
た。結果を第１図に示す。図中、白色棒はHIV非感染細
胞、黒色棒はHIV感染細胞を表わしている。第１図から
明らかなように、RON硫酸ナトリウム低分子画分は15.6
〜250μg/mlの濃度においてHIV感染細胞の変性が抑制さ
れ、増殖する。一方、HIV非感染細胞に対するRON硫酸ナ
トリウム低分子画分の細胞変性効果は1mg/mlで認められ
た。
生細胞数を測定し、RON硫酸ナトリウムの影響を調べ
た。結果を第１図に示す。図中、白色棒はHIV非感染細
胞、黒色棒はHIV感染細胞を表わしている。第１図から
明らかなように、RON硫酸ナトリウム低分子画分は15.6
〜250μg/mlの濃度においてHIV感染細胞の変性が抑制さ
れ、増殖する。一方、HIV非感染細胞に対するRON硫酸ナ
トリウム低分子画分の細胞変性効果は1mg/mlで認められ
た。
実施例２ RON硫酸ナトリウムの免疫賦活作用即ち、生体防御機
構に対する亢進作用の有無を調べるため、以下の条件に
よりマウスのカーボン粒子補食能を指標として網内系機
能に対する作用を検討した。
構に対する亢進作用の有無を調べるため、以下の条件に
よりマウスのカーボン粒子補食能を指標として網内系機
能に対する作用を検討した。
被検薬物 製造例１で得たRON硫酸ナトリウム，製造例２で得たR
ON硫酸ナトリウム低分子画分,RON硫酸ナトリウム高分子
画分,RONを用いた。
ON硫酸ナトリウム低分子画分,RON硫酸ナトリウム高分子
画分,RONを用いた。
供試動物 ICRマウス（雄、６週令）を１週間予備飼育した後、
７週令で実験に供した。薬物投与時の平均体重は31.19
±1.07gであった。
７週令で実験に供した。薬物投与時の平均体重は31.19
±1.07gであった。
カーボン粒子捕食能の測定 被検薬物はPhosphate buffer saline（PBS、pH7.2）
に溶解し、マウス腹腔内に１回（0.1ml/10g体重）投与
した。
に溶解し、マウス腹腔内に１回（0.1ml/10g体重）投与
した。
薬物投与４日後にFount India Ink（ペリカン社製）
をPBSで５倍に希釈し、マウス尾静脈に0.08ml/10g体重
注入した。
をPBSで５倍に希釈し、マウス尾静脈に0.08ml/10g体重
注入した。
30秒後と10分後に眼窩静脈叢より毛細ガラス管で20ml
採血し、1.96mlの01％Na2CO3溶液に加えて溶血させた
後、分光光度計（日立社製，スペクトロフォトメーター
モデルＵ−3200）で675nm波長での吸光度を測定し
た。
採血し、1.96mlの01％Na2CO3溶液に加えて溶血させた
後、分光光度計（日立社製，スペクトロフォトメーター
モデルＵ−3200）で675nm波長での吸光度を測定し
た。
Granulopectic Index（Ｋ値）は下に示したBiozziら
（1953）の式で求めた。
（1953）の式で求めた。
C :カーボン濃度 T:採血時間（分） 0D:吸光度（実測値）b:100倍希釈標準血液の吸光度 RON硫酸ナトリウム（製造例１）についての実験結果
を第１表に示す。表から明らかなように、RON硫酸ナト
リウムもRONと同様に強いカーボン粒子捕食能を有して
いる。
を第１表に示す。表から明らかなように、RON硫酸ナト
リウムもRONと同様に強いカーボン粒子捕食能を有して
いる。
RON硫酸ナトリウムにも網内系亢進作用が認められた
ので、次の実験ではRON硫酸ナトリウムの分子量の差の
影響を調べた。結果を第２表に示す。表から明らかなよ
うに、RON硫酸ナトリウムとしては低分子画分の方に強
いカーボン粒子捕食能が認められたが、高分子画分には
活性の低下が観察された。
ので、次の実験ではRON硫酸ナトリウムの分子量の差の
影響を調べた。結果を第２表に示す。表から明らかなよ
うに、RON硫酸ナトリウムとしては低分子画分の方に強
いカーボン粒子捕食能が認められたが、高分子画分には
活性の低下が観察された。
〔発明の効果〕 エイズ治療には、HIVを不活性化する抗HIV作用と共
に、HIVによる免疫能の低下を防止する免疫賦活作用の
両面からの効能を有する薬剤が求めれており、この点か
ら本発明に用いるRON硫酸ナトリウムは抗HIV活性などの
抗ウイルス作用と免活作用を併せて保有している上、経
口投与が可能で、抗血液凝固作用も少ないので、エイズ
患者の治療の他、HIVキャリアの発症防止用としても長
期間投与することができる利点があり、エイズ発症予防
治療薬として極めて有用である。
に、HIVによる免疫能の低下を防止する免疫賦活作用の
両面からの効能を有する薬剤が求めれており、この点か
ら本発明に用いるRON硫酸ナトリウムは抗HIV活性などの
抗ウイルス作用と免活作用を併せて保有している上、経
口投与が可能で、抗血液凝固作用も少ないので、エイズ
患者の治療の他、HIVキャリアの発症防止用としても長
期間投与することができる利点があり、エイズ発症予防
治療薬として極めて有用である。
第１図はMolt−４生細胞に対するRON硫酸ナトリウムの
影響を示すグラフである。
影響を示すグラフである。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C08B 37/02 A61K 31/725
Claims (2)
- 【請求項１】下記の一般式で表わされる基本骨格を有す
る免疫活性多糖体RONの硫酸化物を有効成分として含有
する抗ウイルス作用と免疫賦活作用を併せ有する組成
物。 （ただし、Ｇはα−Ｄ−グルコピラノースを示し、ｍと
ｎの和は100以下の整数を表す。） - 【請求項２】免疫活性多糖体RONの硫酸化物がα−Ｄ−
グルコピラノース１個当り１〜３個の硫酸基が導入され
たものである請求項１記載の組成物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1049899A JP2772813B2 (ja) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | 抗ウイルス作用と免疫賦活作用を有する組成物 |
| EP90103988A EP0385464A1 (en) | 1989-03-03 | 1990-03-01 | Compositions having antiviral and immunoactivating effects |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1049899A JP2772813B2 (ja) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | 抗ウイルス作用と免疫賦活作用を有する組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02229118A JPH02229118A (ja) | 1990-09-11 |
| JP2772813B2 true JP2772813B2 (ja) | 1998-07-09 |
Family
ID=12843864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1049899A Expired - Lifetime JP2772813B2 (ja) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | 抗ウイルス作用と免疫賦活作用を有する組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0385464A1 (ja) |
| JP (1) | JP2772813B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05279381A (ja) * | 1991-09-13 | 1993-10-26 | Dainippon Ink & Chem Inc | 硫酸化オリゴ糖芳香族配糖体 |
| ES2142407T3 (es) * | 1993-09-20 | 2000-04-16 | Ajinomoto Kk | Antimalaria. |
| JP5633717B2 (ja) * | 2008-11-27 | 2014-12-03 | 国立大学法人お茶の水女子大学 | 抗ウイルス剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6153220A (ja) * | 1984-08-22 | 1986-03-17 | Sapporo Breweries Ltd | 新規多糖体ｒｏｎ物質，その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤，免疫調節剤並びに感染症予防治療剤 |
| US4614733A (en) * | 1981-12-31 | 1986-09-30 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Polysaccharides pharmaceutical compositions and the use thereof |
-
1989
- 1989-03-03 JP JP1049899A patent/JP2772813B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-01 EP EP90103988A patent/EP0385464A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02229118A (ja) | 1990-09-11 |
| EP0385464A1 (en) | 1990-09-05 |
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