JP2707497B2 - 眼科用インプラントとその製造方法 - Google Patents

眼科用インプラントとその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、眼科用インプラントとその製造方法に関す
るものである。
従来の技術 研究の結果によると、眼内レンズ（IOL）などの眼科
用インプラントを外科手術によって移植する場合には、
このインプラントと内皮が接触しないように十分注意し
ないと角膜内皮組織がかなり失われてしまうことがわか
っている。たいていの眼科用インプラントは、親水性の
ポリメチルメタクリレート（PMMA）ポリマーで構成され
ている。なぜなら、このポリマーは、光学的特性が優れ
ており、生物分解に対する抵抗力があるからである。し
かし、PMMAは偶然に接触しただけでも表面が内皮細胞に
付着し、このPMMA表面を内皮細胞から剥がすとこのPMMA
表面に付着して内皮細胞が引き裂かれる。他の眼球組
織、例えば虹彩との似たような付着作用によってもやは
り組織に好ましくないダメージが与えられる。眼科用イ
ンプラントとして現在使用されている、または提案され
てきた他の親水性ポリマー（例えば、ポリプロピレン、
ポリフッ化ビニリデン、ポリカーボネート、ポリシロキ
サン）も眼球組織に付着するので組織はダメージを受け
る。
PMMA表面が傷を与えない程度に角膜内皮と短い時間接
触してもこの内皮がかなりのダメージを受ける点がPMMA
製のIOLに固有の重大な欠点であることが従来の文献に
明記されている。インプラント表面と内皮の接触に関す
る問題についての議論は、例えば、ボアン（Bourne）他
のAm.J.Ophthalmol.第81巻、482〜485ページ、（1976
年）、フォルスター（Forstor）他のTrans.Am.Acad.Oph
thalmol.Otolaryngol.第83巻、OP−195〜OP−203ペー
ジ、（1977年）、カッツ（Katz）他のTrans.Am.Acad.Op
hthalmol.Otolaryngol.第83巻、OP−204〜OP−212ペー
ジ、（1977年）、カウフマン（Kaufman）他のScience第
198巻、525〜527ページ、（1977年）、シュガー（Suga
r）他のArch.Ophthalmol.第96巻、449〜450ページ、（1
978年）に記載されている。
外科手術中にインプラント表面と内皮が全く接触しな
いようにすることは極めて難しいため、PMMA製の眼科用
インプラント表面を改質させて角膜内皮に対する付着力
を小さくすることによってこのインプラント表面が角膜
内皮に与えるダメージを少なくする努力が続けられてい
る。
発明が解決しようとする課題 眼科用インプラント表面と内皮組織細胞の間の付着力
を小さくするためには、様々な親水性ポリマー溶液、ま
たは、メチルセルロースやポリビニルピロリドン（カッ
ツ他の上記文献、および、ナイト（Knight）他のChem.A
bs.第92巻、203547f、（1980年））などの一時的に可溶
性の被覆でインプラント表面を被覆することが行われて
いる。この方法を用いると一時的にはいくぶんの保護効
果が得られるが、完全に満足のゆくものではないことが
わかっている。というのは、このような被覆があると外
科手術が難しくなるだけでなく、この被覆はインプラン
ト表面に十分に付着せず、移植後にはずれたり劣化した
りし、手術中または手術の直後に急速に分解して消え去
り、手術後に合併症を引き起こす可能性があるからであ
る。さらに、このような被覆の厚さと均一性を制御する
ことは困難である。
ヤロン（Yalon）他は、〔Acta:第XXIV回 国際眼科会
議（International Congress of Ophthalmology）、ポ
ール ヘンキンド（Paul Henkind）編、（1983年）〕PM
MA製インプラントの表面にγ線照射によりビニルピロリ
ドンを重合させて保護被覆を形成することを試みた（ナ
イト他の上記文献も参照のこと）。しかし、この試みは
完全に成功したわけではなかった。というのは、被覆の
光学特性や保護特性を制御する問題がやはり残っていた
からである。彼らの方法では処理条件およびパラメータ
（例えばモノマーの濃度、γ線の照射線量と照射率）が
特定されていなかった。得られた被覆は品質が悪く機械
的安定性が一定ではなかった。本発明の目的は、上記の
従来の問題点を解決して、改良された表面を有する眼科
用インプラント装置を提供することである。
課題を解決するための手段 本発明は、ポリメチルメタクリレート（PMMA）を含む
材料で構成された眼科用インプラントの表面に、γ線照
射によりＮ−ビニルピロリドン（NVP）、NVPと２−ヒド
ロキシエチルメタクリレート（HEMA）の混合物またはHE
MAを重合して、PVP、NVPとHEMAのコポリマーＰ（NVP−H
EMA）またはPHEMAを化学的にグラフトさせることにより
親水性のある薄い被覆を形成する際の特定の処理条件と
パラメータを発見したこと、さらに、ポリプロピレン
（PP）、フッ化ポリビニリデン（PVDF）、ポリカーボネ
ート（PC）またはシリコーンポリマー（PSi）を含む材
料で構成した眼科用部品の表面に、γ線照射による重合
でPVP、Ｐ（NVP−HEMA）またはPHEMAがグラフトされた
薄い被覆を形成する際の別の特定の処理条件とパラメー
タを発見したことに基づいている。
この被覆により、インプラント表面の親水性が大きく
なるとともに、敏感な眼球組織である例えば角膜内皮や
虹彩とこの表面との接着力が最小になる。この結果、イ
ンプラント表面と眼球組織が接触することによって引き
起こされる組織のダメージと手術後の併発症の発生の可
能性が最小になる。本発明の改良された方法を用いて製
造した被覆は薄く、しかも再現性よく一様な厚さにする
ことができる。さらに、この被覆はインプラント表面に
化学的に結合しているため、従来の方法で製造した被覆
と比べてはるかに耐久性があり、はずれにくく、手術中
または手術後に分解したり変質したりすることがより少
ない。
本発明によるＮ−ビニルピロリドン（NVP）、２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレート（HEMA）またはNVPとHEM
Aの混合物のγ線照射によるグラフト重合によってポリ
メチルメタリレート（PMMA）で構成される眼科用インプ
ラント材料の表面をPVP、PHEMAまたはＰ（NVP−HEMA）
のグラフトポリマーで改質する方法は、上記のグラフト
重合を以下の条件下で水溶液中で行うことを特徴として
いる： ａ）モノマーの濃度を約0.5〜約50重量％にし、 ｂ）γ線の全照射線量を約0.01〜約0.50メガラドにし、 ｃ）γ線の照射率を約10〜約2,500ラド／分にし、 ｄ）溶液中の上記ポリマーの分子量を約250,000〜約5,0
00,000に維持する。
さらに、上記方法は、以下の一つ以上の条件下で行う
こともできる： ｅ）遊離した酸素を上記のグラフト重合用水溶液から実
質的に除去する、 ｆ）上記PVPまたはＰ（NVP−HEMA）のグラフトポリマー
被覆層の厚さを約100Å〜100μｍに維持する、 ｇ）上記のグラフト重合用水溶液中にフリーラジカル捕
捉剤を含有させる、 ｈ）上記のグラフト重合用水溶液中に上記PMMAまたはそ
の他ポリマーの基材表面の膨潤溶媒を含有させる。
PP、PVDF、PCまたはPSiで構成される眼科用インプラ
ントの表面をγ線照射によりNVP、NVPとHEMAの混合物、
または、HEMAをグラフト重合させて得られる最適なPVP
またはＰ〔NVP−HEMA〕のグラフトポリマーによる眼科
用インプラントの改質方法も、PMMAに対する上記の処理
パラメータを特定の方法で組み合わせて実行することが
できる。さらに、遊離酸素を上記の重合用溶液から除去
するという条件下で実行して眼科用インプラント表面を
改質するのも好ましい。
本発明には、上記の方法に従って製造された眼科用イ
ンプラント材料や眼科用インプラントも含まれる。
作用 本発明は、NVP、HEMA、または、NVP−HEMAをγ線照射
によるグラフト重合によって形成されるPMMAやこれ以外
の眼球材料用ポリマーの表面上のPVPを含む改質表面の
性質および機能が、モノマーの濃度、溶解度、厚さ、機
械的安定性および耐摩耗安定性、親水性、組織のダメー
ジなどの多数の処理条件とパラメータを制御することに
より、大きな差をもつようになるという発見に基づいて
いる。
ヤロン他（上記文献）とナイト他（上記文献）は、Ｎ
−ビニルピロリドン（NVP）と２−ヒドロキシエチルメ
タクリレート（HEMA）にγ線を照射することによりPMMA
上に被覆を形成した場合に、この被覆の（摩耗に対す
る）動的な角膜保護特性がよくないことを開示してい
る。ポリビニルアルコール（PVA）からなる不溶性被覆
は、ナイト達（上記文献）によってIOLに最適であると
みなされていた。そこでPVAで被覆されたIOLが商業ベー
スでの開発が試みられたが、臨床での結果は満足のゆく
ものではなかった。上記の文献に記載された方法ではγ
線により重合させて表面を改質させる実験をモノマーの
濃度、溶媒、照射線量、照射率を特定せずに実施したた
め、品質が悪く直ちに摩耗する被覆しか得られなかっ
た。有効で耐久性のあるPVPまたはPHEMA被覆をPMMA製の
IOLの表面に形成する条件は従来の文献には記載されて
いない。ナイト達やヤロン達の文献のほか、γ線による
グラフト重合について記載のある過去30年の文献には、
眼科用インプラントの表面に有効な被覆を形成するため
の複雑な下記のような要件を達成するための処理条件は
記載されていない： ａ）薄くて耐久性があり、光学的に透明であり、均質な
眼科用グラフト化被覆であること。一般に文献に記載さ
れている条件で行うと、γ線の照射線量が大きいため
（１メガラドより大）非水溶性溶媒を用いると、一般に
基板が変形して劣化し、厚く、不透明で、一様ではない
被覆が得られる。（例えば、シャピロ（Chapiro）の
「ポリマー系における放射線化学（Radiation Chemistr
y of Polymeric Systems）、ジョン・ワイリー・アンド
・サンズ（John Wiley and Sons,Inc.）社、ニューヨー
ク、1962年と、ヘングライン（Henglein）他のAngew,Ch
em.第15巻、461ページ、（1958年）を参照のこと）。
ｂ）目の中で長期にわたって生体適合性があること。
（例えば、ウサギの目のインプラントにおいて少なくと
も１年にわたって満足のゆく挙動を示すこと）。
ｃ）水または水中の気泡に対する接触角が小さいこと
（湿潤性がよく、接触角の値が30゜よりも小さいこ
と）。
ｄ）組織に対する付着性がないこと（角膜に対する付着
力が150mg/cm2未満であること）。
ｅ）角膜にダメージを与えないこと（イン・ビトロでの
接触テストでダメージを受けるものが約20％未満である
こと）。
ｆ）ESCAまたはFT−IR分析によりグラフト化被覆を測定
することが可能であること。
ｇ）濡れ状態で（動的）摺動摩擦テストにより調べた摩
耗に対する抵抗力（接触角）がグラフト化被覆を行う前
後で変化がないこと。
ｈ）急速に水和すること。すなわち、水中に浸漬した場
合の乾燥状態から濡れた潤滑状態への変化が早い（５分
未満）こと。
ヤロン他（上記文献）は、角膜のダメージをイン・ビ
トロで測定する方法を開示している。PMMAに対する結果
がこの方法を説明するのに使用されている。モノマーの
濃度が高いほどPVP被覆が細胞に与えるダメージを小さ
くすることが明らかにされたが、実験条件（すなわち、
放射線の照射線量、照射率など）は記載されておらず、
方法と生成物の間の臨界関係も示されていない。
γ線照射でグラフト重合をしてPVP、Ｐ（NVP−HEMA）
またはPHEMAを形成することにより改質させた表面を有
する有効な眼科用インプラントポリマーを製造するのに
必要な本発明の改良された処理条件とパラメータには、
モノマーの濃度（％）、γ線の照射線量、照射率、重合
前に基板内にモノマーが侵入する時間または膨潤時間、
脱酸素（脱気）操作が含まれる。他の最適処理条件の中
には、触媒、フリーラジカル捕捉剤、PMMA膨潤溶媒、温
度が含まれる。ポリマー溶液の分子量とその分布、転化
率（％）、残留モノマーの量、グラフトしたポリマーの
厚さ、表面特性などは、処理条件が変わるとともに大き
く変化する可能性のある処理結果である。例えば、照射
線量0.1メガラドを照射し、かつ、10％のモノマーを用
いた場合でも、分子量を大きくするには照射率が小さい
（重合が遅い）ことが好ましいため、大きな照射率では
なくて小さな照射率にするとPMMA上のPVPに対する表面
の改質状態は異なるであろう。同様に、脱ガスにより酸
素が除去された反応媒体では、はるかに低い照射率で優
れたグラフト化が行なえる。銅または鉄の塩、または、
有機還元剤（例えばアスコルビン酸）などのフリーラジ
カル捕捉剤が存在していると、他の処理パラメータが大
きな影響を受ける。すなわち、一般にはモノマーの濃度
が大きいときにポリマー溶液の分子量が小さくなり、溶
液のゲル化が防止される。
上記の各処理条件とパラメータは、本発明の表面改質
された眼球部品用ポリマーを得るのに特に好ましい特定
の組み合わせを実現するために、以下の範囲内で変化さ
せることができる： ａ）モノマーの濃度：モノマーの濃度を大きくするとグ
ラフト用溶液中のポリマーの分子量が増加し、接触角
（C.A.）が小さくなる。すなわち、表面がより親水性に
なる。例えば、NVPの濃度が約３〜15％の範囲のときに
は、照射線量が0.1メガラドで、照射率が309ラド／分の
場合には、PVPの粘性率が大きくなって分子量（Mv）が5
60,000から2,700,000に増加し、グラフトしたPMMAの接
触角は29゜から21゜へと小さくなる。しかし、この効果
は照射率と全照射線量に敏感である。例えば、NVPの濃
度が１〜10％で照射率が64ラド／分と小さくなった場合
には、分子量は4,000,000から4,590,000に増加し、接触
角は49゜から18゜へと小さくなる。
一般に、モノマーの濃度を他のパラメータに応じて0.
5〜50％にすることが好ましい。例えばモノマーの濃度
が0.5％よりも小さいと照射率を低くしても高くしても
グラフトは不十分であり、接触角を30〜40゜よりも小さ
くすることはできない。モノマーの濃度が20〜30％より
も大きいと、ゲル化させずにポリマー溶液を効果的にグ
ラフトさせるには照射量を小さくし、かつ、フリーラジ
カル捕捉剤を用いる必要がある。モノマーの濃度を50％
よりも大きくすることも可能であるがそれは好ましくな
い。というのは、この場合にはフリーラジカル捕捉剤の
濃度を大きくする必要があるが、フリーラジカル捕捉剤
を使用することによってポリマーの分子量が低くなり、
モノマーの転化率がかなり小さくなるからである。PHEM
A被覆を生成させるためには、HEMAの濃度を0.5〜10重量
％にするだけで十分である。
ｂ）照射線量：一般に、γ線の全照射線量を大きくする
と、ポリマーの分子量が大きくなり接触角は小さくな
る。しかし、照射線量をより大きくし、照射率をより小
さくし、モノマーの濃度をより大きくすると、反応媒体
は極めて粘性が大きくなってゲルを形成する。このた
め、洗浄で除去することが非常に難しいという実用上の
大きな限界が存在している（例えば、全照射線量が0.25
メガラドよりも大きく、NVPの濃度が10％で、照射率が3
09ラド／分のとき）。
ｃ）照射率：照射率を小さくするとPVP溶液の分子量が
大きくなる。例えば、NVPの濃度が10％で全照射線量が
0.1メガラドのときに照射率を1235ラド／分から49ラド
／分に減らすと、分子量は1,150,000から5,090,000にな
る。接触角もやはり照射率を小さくすると小さくなる。
すなわち、値が31゜から15゜になる。
ｄ）ポリマー溶液の分子量：分子量Mvを大きくすると一
般に接触角の小さいグラフトが生成する。しかし、分子
量Mvが5,000,000よりも大きいポリマーまたはゲルは洗
浄の問題があるために一般にグラフトさせるのには適し
ていない。
ｅ）脱ガス：吸引および／または不活性ガス（アルゴン
での掃気）によりグラフト用溶液から酸素を除去するこ
とが重要である。このとき、全照射線量を小さくする必
要がある（実際のグラフトは全照射線量の値を0.1メガ
ラド未満にして行う）。脱ガスは、PVPの分子量Mvとモ
ノマーの転化率（％）に大きな影響がある。例えば、照
射線量が0.05メガラドでNVPの濃度が10％のときには、
脱酸素操作を行うことによりPP上にPVPがうまくグラフ
トする（接触角15゜）。脱ガス操作を行わないと、この
ような条件下ではグラフトが起こらない。基板となるポ
リマーがPP、PVDFまたはPSiのときにグラフトにより表
面の親水性を変化させるのには脱酸素操作を行うことが
極めて重要な役割を演じる。酸素の存在下でこのような
材料を基板として用いる場合にはグラフト重合が不完全
にしか起こらないことが知られている。また、脱酸素操
作を行うことはPMMA基板やPC基板に対しても好ましい。
というのは、酸素の存在下でこれらポリマーをグラフト
させる場合と比較するとはるかに少ない照射線量（0.01
〜0.05メガラド）で効果があるからである。
ｆ）グラフトの厚さ：厚さが100〜200Å未満のグラフト
表面は非付着性かつ親水性ではあり、有用であるが、こ
のグラフト表面は、より厚い被覆と比較すると、組織と
の接触による外傷を減らすことに関して機械的な「柔ら
かさ」、すなわちゲルの程度が不足する可能性がある。
厚さが約300〜500Å（すなわち0.03〜0.05μｍ）よりも
厚く50μｍ以上になるようなグラフト化被覆は、滑らか
で、均質であり、光学面が光学的に透明で、迅速に水和
するのであれば様々に応用するのにより好ましい。
膨潤溶媒を使用せず、照射前に基板をモノマーに長く
は接触させない場合の、好ましい処理条件のものでの所
望のインプラント特性を示すグラフト表面の厚さは約0.
1〜５μｍである。しかし、酢酸エチルなどの膨潤剤を
用いると、PMMA上にグラフトしたポリマーを100μｍ以
上の厚さにすることができる。A.C.角、P.C.嚢（ba
g）、溝（sulcus）、または、虹彩と接触するIOLの触覚
繊維（haptics）に対しては、より厚い20〜100μｍの
「スポンジ状」の被覆が好ましい。
ｇ）フリーラジカル捕捉剤：一般には還元剤であるC
u+、Fe+2、アスコルビン酸などを利用するフリーラジカ
ル捕捉剤は、溶液中でのラジカル重合を抑制することが
知られている。従って、（特に、γ線の照射線量が大き
く、照射率が大きく、モノマーの濃度が大きいときに）
グラフト中に溶液がゲル化するのを遅らせるのに都合が
よい。しかし、実際のグラフト条件では、フリーラジカ
ル捕捉剤を用いると、分子量が小さく、反応しなかった
モノマーの濃度が大きく、分子量の分布が大きくなる。
最大限の生体適合性が厳密に要求される場所には金属塩
を用いることは好ましくない。
好ましいグラフト条件にする際には、大抵の場合、ラ
ジカル捕捉剤は使用されない。しかし、ILOをPVP、Ｐ
（NVP−HEMA）またはPHEMAのグラフトで被覆するに好ま
しい条件はアスコルビン酸を用いてグラフト用ポリマー
溶液の粘性が大きくなってゲル化するのを抑制すること
である。この場合、モノマーの濃度を大きくする（50％
まで）。ここで膨潤溶媒（0.5〜５％）として酢酸エチ
ルを用いるとより厚いグラフト被覆が得られる。
ｈ）膨潤溶媒：グラフト用モノマー水溶液中で基板ポリ
マー用の溶媒を用いると、γ線による重合の前と重合中
でのポリマーの膨潤とポリマー内へモノマーの拡散が容
易になる。モノマーが基板内に侵入するとグラフト被覆
が厚くなり、このモノマーと表面の結合が促進される。
NVPなどのモノマーには膨潤性と拡散性がかなりある
が、酢酸エチルなどの溶媒を用いることによりPMMAに対
してこの処理を極めて行いやすくなることがわかってい
る。
NVPとHEMAの混合物を使用してＰ（NVP−HEMA）のコポ
リマーからなるグラフト化被覆を形成するときには、こ
の混合物はモノマー混合物の重量に対してHEMAを約50重
量％まで含むことができる。しかし、HEMAはゲル化を促
進するため、HEMAが20〜30％を越える場合にはラジカル
捕捉剤を使用し、かつ、モノマーの濃度を低くしてゲル
化を防ぐ必要がある。
当業者であれば、PVP、Ｐ（NVP−HEMA）またはPHEMA
からなる本発明のグラフト化被覆を様々なイオン性モノ
マーと共重合させることによって変化させることができ
るということは理解できよう。さらに、親水性のイオン
性モノマーの混合物を上記のグラフト化被覆と共重合さ
せることができる。例えば、ビニルスルホン酸、また
は、アクリル酸、クロトン酸、メタクリル酸などのビニ
ルカルボン酸が関与するグラフト共重合ではアニオン性
の表面改質を行うことができる。同様に、アミノ基を有
するモノマーである例えばビニルピリジン、アミノスチ
レン、アミノアクリレート、または、ジメチルアミノエ
チルメタクリレートやジメチルアミノスチレンなどのア
ミノメタクリレートは、カチオン性の表面改質を行うこ
とができる。
先に例示した臨界パラメータ、例えばモノマーの全濃
度やポリマーの分子量を維持した状態で、イオン性モノ
マーの量を全モノマーの20重量％まで使用することがで
きる。
また、当業者であれば、使用しやすいよう、グラフト
被覆を施す眼科用インプラントをPMMA、PP、PVDF、PCま
たはPSi以外の材料を用いて構成することが考えられよ
う。さらに、当業者であれば、このような材料の少なく
とも一部をグラフトにより変化させたポリマー表面にす
ることによって、インプラント材料としての特性を改善
することが考えられよう。
本発明によりグラフトさせて親水性のポリマー表面に
変化させることは眼内レンズ（前眼房、後眼房、水晶
体）に特に好都合であるだけでなく、他の眼科用インプ
ラント、例えば角膜用インレー、人工角膜、上角膜水晶
体（epikeratophakia）部材、緑内障用ドレイン、網膜
用ステープル、強膜用バックルなどに対して組織の保護
性と生体適合性を向上させるのにも極めて大きな意味が
ある。
実施例 上記の考察と処理方法に関する多くの研究に基づい
て、眼科用部品の基板となるポリマーに対する好ましい
実施例を例として以下に示す。キーポイントのうちのい
くつかを以下のようにまとめることができよう。
ａ）好ましい処理条件には範囲がある。「最良」の処理
条件を選択するにあたっては以下の要因が関与する。す
なわち、基板の分子構造と被覆の厚さの所望の値とが関
係する。一般に、溶液の粘性が極端に大きな値になって
ゲル化するとか、溶媒の応力によりIOLポリマーに亀裂
またひびが発生する条件（例えば、酢酸エチルなどのPM
MAの膨潤溶媒に対して約10％を越える高濃度）は避ける
べきである。以下の４通りの処理条件が、表面が改良さ
れた眼科用インプラントを製造するのに実際上最も適当
であろう： （１）モノマー水溶液の濃度５〜20％（好ましくは10
％）。
照射線量:0.05〜0.20メガラド（好ましくは0.10メガラ
ド） 照射率:20〜15,000ラド／分（好ましくは50〜2,000ラド
／分）。
接触角：＜30゜。
PVPの分子量：＞250,000。
（２）系から酸素を除去する（吸引または不活性ガスで
あるアルゴン用いた掃気）ことを除いては（１）と同じ
操作を行い、照射線量:0.01〜0.15メガラド（好ましく
は0.05メガラド）。NVPの濃度:1〜15％（好ましくは５
〜10％）。一般にこの系は（１）よりも好ましい。
（３）膨潤溶媒（例えば、PMMAに対する酢酸エチル）を
用い、あとは（１）、（２）と同じにすると、基板にモ
ノマーがより多く侵入し、グラフトが厚くなる。
（４）モノマーの濃度を大きくし（25〜50％）、膨潤溶
媒として酢酸エチルを5.0％未満用い、照射線量を0.10
〜0.20メガラドにし、照射率を20〜5,000ラド／分に
し、ラジカル重合抑制剤としてアスコルビン酸（0.1〜
1.0ミリモル）を利用する。
特別の記載がないかぎりは実施例中の割合はすべて重
量％を表す。
特別の記載がないかぎりは、γ線によるグラフト重合
で得られたすべてのサンプルの接触角の値とそれ以外の
表面特性は、本発明の方法により得られた改良されたグ
ラフト表面を室温またはそれよりも高い温度で水または
水−アルコールで洗浄して可溶性残留モノマーとグラフ
トしなかったモノマーとを除去したサンプルについての
ものである。得られたグラフトポリマーは安定であり、
長い期間使用される眼科用インプラントとしつ耐久性が
あり、水性媒体により分解しない。
実施例１ この実施例は、γ線を照射してグラフトさせることに
よりPVPでPMMAの表面を改質させる際の上記の処理条件
と重合パラメータを変えた結果として生ずる重要な効果
を示すものである。
超音波洗浄器を用いて板状のPMMAサンプルを石鹸溶液
と蒸留水で１回ずつ洗浄する。その後、サンプルに様々
な条件でγ線を照射する。γ線の照射により表面が変化
したPMMAサンプルを水で数回洗浄した後に評価した。
重合したNVPのグラフト用溶液またはゲルを真空中で
凍結乾燥させた。溶液のPVPサンプルの分子量を、粘性
率の測定により（Mv）、または、ゲル透過クロマトグラ
フィーにより（Mw）評価した。粘性率により分子量
（Mv）を決定するため、PVPを蒸留水に溶解させ、細管
粘度計を用いて30℃で固有粘性率〔η〕を測定した。
水滴または水中の気泡の接触角の測定によりPVPがグ
ラフトしたPMMAサンプルを評価した。極めて親水性のあ
る表面に対しては気泡を用いた方法のほうが信頼性が高
いと考えられる。気泡法での接触角の測定に際しては、
グラフトしたPMMAを蒸留水中で水平に保持した。約0.8
μの気泡を形成してテスト面の下に位置させた。対称
性を保証するため気泡の両端の角度測定した。各サンプ
ルに対して普通は測定を５回行った。結果を以下の第１
表にまとめて示す。
PVP溶液の粘性率の測定により照射率の効果を評価し
た。上記の結果から、全吸収線量を同じにして照射率を
低下させるとラジカルの形成速度が低下するとともにそ
の割合が少なくなって重合に時間がかかるようになるた
めに分子量が大きくなったことがわかる。この実験にお
ける最小照射率である（コバルト60γ線源から10インチ
の距離で）49ラド／分のときにPVPポリマーの分子量がM
v＝5.09×106と最大になった。
第２表には、分子量に対するγ線の全照射線量の効果
が照射率が309ラド／分の場合について示されている。
全照射線量が0.25メガラド以上のときにポリマーがゲル
化した。この第２表の結果から、照射線量が大きいとPV
Pポリマーがゲル化すなわち架橋することがわかる。
上記の結果は、全照射線量と照射率が一定のときのNV
Pモノマーの濃度とPVPの分子量の間の関係を示してい
る。この結果から、NVPの濃度が大きいと分子量の大き
なポリマーが得られることがわかる。照射率が49ラド／
分と低いときに分子量が5.0×106になるのと比較する
と、照射率が309ラド／分のときにはNVPの濃度が15％で
あってもPVPの分子量が2.7×106にしかすぎないことか
ら照射率が重要であることがわかる。
第４表の結果からは、親水性のPVPがグラフトするこ
とによってPMMAの接触角が小さくなることと、照射率を
小さくすることによって接触角が小さくなることがわか
る。これは、照射率を小さくするとPVP溶液の分子量が
大きくなることと矛盾しない。
上記の結果は、γ線照射によってPVPをグラフトさせ
たPMMAの接触角の全照射線量に対する変化を示してい
る。照射率が309ラド／分のときには、全照射線量が0.0
5メガラドを越えると接触角はほとんど変化しなかっ
た。
接触角を測定することにより、γ線照射によってPVP
を表面にグラフトさせたPMMAに対するモノマーの濃度変
化の効果を評価した。NVPの濃度が３％で全照射線量0.1
メガラドのときでも、グラフトしていないPMMAと比較す
ると親水性が増加した。接触角はモノマーの濃度が３％
を越えるとわずかに小さくなった。
上記の結果は、照射率が64ラド／分のときのNVPモノ
マーの濃度とPVPの分子量の間の関係を示している。
PVPの分子量は、NVPモノマーの濃度が大きくなると著
しく大きくなる。
照射率64ラド／分でPVPをグラフトさせた後のPMMAの
接触角を様々な濃度のNVP溶液について評価した。この
結果から、PVPがグラフトしたPMMAの接触角はNVPモノマ
ーの濃度が大きくなるにつれて小さくなることがわか
る。照射率が64ラド／分でこの結果は、照射率が309ラ
ド／分の場合の結果（第６表）と傾向が似ている。モノ
マーの濃度が10％のときの親水性は、照射率が低いほう
が優れている（接触角が18゜と25゜）。
親水性のあるモノマーのグラフト重合には、極性有機
溶媒または極性水性溶媒の混合物を用いるとよい。この
ような有機溶媒の典型例としては、メタノール、エチレ
ン、グリコール、ポリエチレングリコール、ジオキサン
などのアリコールやエーテルを挙げることができる。し
かし、これら有機溶媒がラジカル捕捉剤またはラジカル
連鎖移動剤として機能するときには、濃度を50％未満に
して使用するか、または、濃度の大きな（すなわち25％
よりも大きな）親水性モノマーとともに使用する必要が
ある。例えば、メタノールにはラジカル捕捉剤としての
機能が幾分かあるが、水とメタノールの混合物中でモノ
マーの濃度が10％のときに照射線量を0.1メガラドにし
てPVPをγ線により表面にグラフトさせるPMMAの場合
（第９表）にはメタノールを50〜60％まで用いることが
できる。モノマーの濃度が10％のときにはメタノールに
よるラジカル連鎖移動には低い照射率が必要であるが、
親水性のあるグラフトが実現する。
実施例２ この実施例は、本発明により表面を変化させる方法に
おける膨潤溶媒の効果を示している。
γ線を照射して基板であるPMMA上に親水性のあるグラ
フトを形成するにあたっては、例えば膨潤溶媒である酢
酸エチル（EtOAc）をモノマー水溶液に添加するとモノ
マーをより効果的にPMMAの表面に拡散させることができ
る。酢酸エチルは水にはあまりよく溶けないが、NVPな
どのモノマーの存在下では均一な反応媒体を得ることが
できる。
ポリマーがグラフトして変化した表面の厚さは、酢酸
エチルの濃度を大きくし、かつ、照射の前に拡散を長時
間行う、すなわち予備膨潤の時間を長くすることによっ
て厚くすることができる。一般に、脱酸素を行わない場
合には、十分にグラフトさせるのにγ線の照射線量を0.
10〜0.15メガラドにするのがよい。
NVP−酢酸エチル−水の溶媒系はPVPに対する溶媒でも
あり、ポリマー溶液を均一に保つ機能がある。
PMMA表面にPVPを「埋め込みグラフトする」ことは、P
MMAをモノマー−膨潤溶媒−水の混合物に数回浸した後
にγ線を照射することによって可能になる。
この方法を用いた実験では、サンプルを10％石鹸溶液
中で超音波洗浄した後に蒸留水で洗浄した。表面を変化
させる前にPMMAサンプルを真空デシケータ内で18時間か
けて乾燥させ、重量を測定した。NVPモノマーを減圧蒸
留により精製して４℃で保管した。
γ線照射によりグラフトさせるため、PMMA基板をモノ
マーと溶媒の水溶液に浸漬させてγ線を照射した。原則
として、洗浄した基板をNVP−酢酸エチル−水の混合物
中に浸漬させて600キュリーのCo線源を用いて照射を行
った。サンプルをモノマー溶液に浸漬させる時間はいろ
いろに変えた。ここでの実験においてはγ線の照射線量
を0.01〜0.15メガラドにした。照射線量の値はフリッケ
線量計を用いて測定した。照射率も変えた。照射後、γ
線を照射したポリマー溶液からサンプルを取り出して蒸
留水で数回洗浄し、脱イオン水を撹拌している中で洗浄
した。濾紙で表面の水を吸い取ってから24時間真空デシ
ケータ内で乾燥させたいくつかのサンプルについて重量
を測定した。重合した溶液は、透明で粘性のある溶液か
らゲルに変化した。以下のパラメータを測定した。
重量の増加から以下の式で表されるグラフト率パラメ
ータが得られた。
（ただし、W0はPMMAの初期重量であり、W1はグラフトし
たPMMAの重量である。）同様にして、水和率を以下の式
により計算した。
（ただし、Wwは（水を吸い取ってから）水中で平衡させ
た後のPMMAの初期重量であり、Wdは（デシケータで乾燥
させた後の）乾燥サンプルの重量である。）たいていの
場合、水の吸収は12時間後に最大になった。
捕獲された気泡とｎ−オクタンの接触角をγ線照射に
よりグラフトしたPMMAの表面について測定し、変化した
表面の親水性を評価した。レイム−ハート（Rame−Har
t）式接触角ゴニオメータを用いて静的接触角を測定し
た。各サンプルの異なる領域で少なくとも５回の測定を
行った。
全反射率を減衰させたパーキン−エルマー（Perkin−
Elmer）モデル283B IRスペクトロメータを用いて、グ
ラフトした表面とグラフトしていない表面のATR−IR表
面分析を行った。
Ｘ線源としてマグネシウムＫαを利用したクラトス
（Kratos）ES300ESCAスペクトロメータを用いて、面積
が1cm2のグラフトした表面を有するサンプルとグラフト
していない表面を有するサンプルを分析した。グラフト
の分析においてはN/C比を決定する。
PVPポリマー溶液の分子量は、アベルホード（Ubbelho
de）粘度計を用いて30℃で溶液の固有粘性率を測定する
ことにより決定した。
照射線量は0.01〜0.15メガラドであり、モノマーの濃
度は５〜15％であった。
膨潤剤として酢酸エチルを用いてPVPをPMMAの表面に
グラフトさせることに関するデータを第10表に示す。こ
の例では予備膨潤時間を確保していないため、酢酸エチ
ルとモノマーが表面に拡散して侵入するのはγ線の照射
中である。予備照射膨潤時間をいくらか確保しておくこ
とが好ましい。この系はモノマーの拡散を制御した反応
に典型的な挙動を示す。PMMAに対する膨潤溶媒である酢
酸エチルが存在しているため、最初のうちにNVPモノマ
ーをPMMAの疏水性表面に分配することが好ましい。
グラフトさせる基板に対して膨潤溶媒（すなわち酢酸
エチル）を使用することにより、NVP−酢酸エチル−水
の系がPMMAの表面層を膨潤させる。すると、γ線照射に
よりこの表面の近傍に誘起されたラジカル種の近くでモ
ノマー分子が直ちにグラフト重合する。このとき、照射
線量を小さくし、溶媒で膨潤した表面にグラフトさせる
ポリマーをさらに深く侵入させることにより、より効果
的にグラフトさせることができる。
NVP−酢酸エチル−水（1:1:8）の系の中でPMMAが膨潤
する割合の時間変化を測定することにより、12時間後に
約６％が膨潤することがわかる。この系では、グラフト
層の厚さはγ線照射を行う前にモノマーを拡散させる時
間を変えることにより制御することができ、従ってグラ
フト領域の厚さを制御することが可能であった。第11表
は、NVPを15％含む酢酸エチル−水（1:9）の系の中でPM
MAを24時間予備膨潤させた後のグラフト状態を示してい
る。この表のデータを第10表の（膨潤時間がゼロであ
る）データと比較してみると、予備膨潤させたPMMAのほ
うが明らかにグラフト率が大きいことがわかる。酢酸エ
チルの濃度を固定して考えると、この差は一般にモノマ
ーの濃度が低いほど、例えばモノマーの濃度が15％では
なく５％のときにより顕著になる。
この系では、NVPはモノマーであるが、それと同時
に、互いにほとんど混和しない溶媒、すなわち酢酸エチ
ルと水に対する相互溶剤としても機能して両者を均一相
に維持する。モノマーの濃度を固定して考えると（例え
ば10％）、ミクロエマルジョンに相分離しないようにす
るためには酢酸エチルの濃度を10％未満に保っておく必
要がある。膨潤剤である酢酸エチルの濃度が変化すると
グラフト率に影響する。第12表には、酢酸エチルの濃度
のみを変化させて他のパラメータは一定にした場合の結
果がまとめられている。この表からは、酢酸エチルの濃
度が大きくなるとグラフト率は高くなることがわかる。
照射線量を低くした膨潤溶媒モノマー系でグラフト率が
大きくなり接触角が小さくなっていることからもグラフ
ト効率が改善されていることがわかる。例えば照射線量
が0.05メガラドまでは、単なるモノマー水溶液の系では
ほとんどグラフトしない。これに対して（第11表の24時
間予備膨潤した場合には）照射線量がほんの0.01メガラ
ドでも接触角は小さくなって35゜になり、照射線量が0.
03メガラドだと接触角は23゜になる。
一般に、バルク状ポリマーの化学的分析に用いられる
方法は、ポリマーの表面の分析にはあまり適していな
い。バルクと比べて構造および／または化学的性質が大
きく異なっている表面領域は、ポリマー全体のほんのわ
ずかの割合でしかない。従って、従来の化学的分析法は
十分なものではない。表面領域は、グラフトと、基板
と、架橋した基と、連鎖移動生成物との複合混合物であ
るため、グラフトコポリマーに対しては特別な表面分析
法が必要とされる。スペクトロスコピーによる２つの方
法、すなわちATR−IRとESCAがこの目的に現在使用でき
る最適の方法であり、グラフトした表面のキャラクタリ
ゼーションに利用されている。
第13表に示したATR−IR（減衰全反射赤外線スペクト
ロスコピー）の結果から、γ線の全照射線量が0.01メガ
ラドから0.10メガラドに変化すると表面のＣ＝Ｏ基（エ
ステル）とＣ−Ｎ基（イミド）の間の比が7.67から1.68
へと変化し、全照射線量がそれ以上になるとこの比の値
は一定になっていることがわかる。この結果は、PMMAの
表面にPVPがグラフトしたことと矛盾しない。
ESCA分析の結果が第14表に示されている。この表の結
果によると、PVPのグラフト化から予想されるように、
照射線量（従ってグラフト率）が大きくなると窒素組成
物が増えることがわかる。
グラフト化したサンプルの表面の構造を電子走査顕微
鏡により調べた。被覆された表面は倍率を10,000倍にし
てもすべて滑らかであった。ポリマーの表面をグラフト
化して変化させるとPMMA基板の表面が均一に被覆される
と思われる。このことは、眼内レンズなどの光学的イン
プラントの光学特性を優れた状態に保つのに重要であ
る。
この実施例から得られる主な結論は以下の通りであ
る。
− 基板としてPMMAを使用した場合には、NVP−酢酸エ
チル−水の系を用いることによりグラフトの侵入度を制
御することのできる親水性のある均一なグラフトポリマ
ー表面が得られる。
− モノマー−酢酸エチル−水の系のグラフト進行面は
徐々に基板内に侵入する。この進行面は、膨潤剤の濃度
と予備膨潤時間を変えることにより制御することができ
る。
− PVPグラフト面の存在は、重量および接触角の測
定、ATR−IRとESCA測定により確認された。
− 意外なことに、十分にグラフトさせるには照射線量
を少なくする必要がある。従って、γ線の照射によって
表面または基板に与えられる可能性のあるダメージは最
小になる。
実施例３ 以下の実験は、酸素がγ線照射による重合とグラフト
化に極めて重大な影響を与えており、酸素が実質的に存
在していないとグラフト重合を実施するのに好都合であ
ることを示している。
γ線照射により誘起されるNVPの重合を、NVPを10％含
む水溶液中にて以下の条件で実施した。
（ａ）酸素（空気）の存在下での重合、 （ｂ）アルゴンで脱ガスして酸素を除去した状態での重
合、 （ｃ）酸素なしでの重合。
（ａ）の場合は、空気の存在下で10％NVP水溶液に照
射率213ラド／分でそれぞれ全照射線量が0.01、0.05、
0.10、0.20、0.25メガラドの照射を行った。（ｂ）の場
合には、アルゴンで10分間掃気を行った。（ｃ）の場合
には、脱ガスするために真空凍結−溶解（FT）法を用い
た。この凍結−溶解法では、モノマー溶液を液体窒素中
で凍結させ、減圧（0.3mmHg）下で酸素を除去した。次
に、凍結させた溶液を室温に戻して溶解させた後、γ線
の照射を行った。サンプルによっては凍結−溶解サイク
ルを３回繰り返した（3FT）。同じ実験を繰り返して再
現性を確かめた。
γ線照射によるグラフト化と重合に対する脱酸素の効
果を調べるため、照射率213ラド／分で全照射線量が0.0
1〜0.25メガラドの照射を行った様々なNVP溶液について
モノマーの転化率と分子量を測定した。
γ線照射によって反応しなかったNVPは以下の方法で
決定した。すなわち、アセトニトリル50mlを用いてγ線
を照射されたNVP溶液を5ml抽出した。NVPはアセトニト
リルに溶けるが、PVPはそうではない。PVP沈殿物を遠心
分離し、上澄み液を分析してNVPを求めた。NVPモノマー
溶液（10％NVP水溶液）を比較用に用いた。NVPの分析は
以下のようにして行った。まず、10重量％の水溶液をア
セトニトリルを用いて希釈し、適当な濃度にした（0.5
μg/ml〜5.0μg/ml）。各溶液について波長323nmでの紫
外線吸収率を測定し、NVPの濃度と紫外線吸収率の間の
基準曲線を求めた。この曲線に対する回帰係数は0.99で
あった。分子量の測定にはGPCを用いた。その結果、分
子量Mwのほか分子量分布が判明した。
NVPの転化率（反応したモノマーの量）は、アルゴン
の掃気による脱酸素操作とFT法による脱酸素操作により
大きな影響を受ける。照射線量が0.01メガラドと極めて
小さい場合には、酸素（空気）が除去されていない溶液
中ではほとんど重合が起こらない。しかし、アルゴンの
掃気による脱酸素操作や1FT、3FTを行ったサンプルで
は、それぞれ転化率が46％、61％、63％になった。照射
線量が0.10メガラドでも、脱酸素の系ではほとんどすべ
てのモノマーが転化した（99％）のに対し、空気中で照
射を行ったサンプルのモノマーの転化率はほんの90％
（反応しなかったNVPモノマーが10％）であった。反応
しなかったモノマーが毒として極めて好ましくない挙動
を示す可能性があるため、生体インプラントにとっては
この点は重要である。
脱酸素を行った系でγ線の照射線量を少なくしたPMMA
上にPVPをより効果的にグラフトさせることができるこ
とを示すため、10％NVP水溶液をアルゴンで掃気して酸
素を除去した後にPMMAサンプルに照射率157ラド／分で
全照射線量0.05メガラドのγ線照射を行った。この結果
として親水性をもつように変化した表面は、接触角が20
゜であり、機械的摩耗に対して安定であった（接触角の
変化がない）。先に指摘したように、機械的に安定かつ
極めて親水性が大きくなるようにPVPをPMMA上にグラフ
トさせるには、モノマーの転化率を大きくし（98％）、
ポリマー溶液の重合度を大きくする（1.65×106重量平
均分子量）。空気（酸素）の存在下で接触角が小さく、
かつ、転化率と分子量が大きくなるようにするために
は、照射線量を大きく（0.1メガラドよりも大きく）す
ることおよび／またはモノマーの濃度を大きく（15％以
上）することが必要である。γ線照射によりモノマーを
重合させて他のポリマー基板、例えばポリプロピレン、
フッ化炭素（例えばPTFE、PVDF）、または、シリコーン
に親水性のグラフトを形成するときには、脱酸素による
好ましい効果がより大きく現れる。γ線照射によるグラ
フト化を促進するためには、基板の膨潤溶媒と、フリー
ラジカル抑制剤、例えば酸化可能な金属の塩または有機
化合物（例えばアスコルビン酸）とを組み合わせて使用
することにより酸素を除去することもできる。
PVPの分子量はやはり酸素を除去することにより大き
く影響を受ける。アルゴンによる掃気を行ったサンプル
とFTを施したサンプルでは、照射線量がほんの0.01メガ
ラドでも分子量が約1.6×106のPVPポリマーが得られ
る。これとは対照的に、脱ガス操作を行っていないサン
プルでは、測定にかかるようなポリマーが形成されな
い。照射線量が0.05メガラドだと、空気中でのサンプル
では分子量が約0.35×106のPVPポリマーしか得られない
のに対し、脱酸素操作を行ったサンプルでは分子量が約
1.65〜1.8×106のPVPポリマーが得られる。照射線量が
0.10メガラドだと、全サンプルの分子量が約1.8〜2.0×
106になる。
実施例４ 以下の実験は、特にモノマーの濃度が大きい場合につ
いて、グラフト重合を実施している間のゲル化を抑制す
るフリーラジカル捕捉剤の好ましい効果を証明するため
に行った。
実施例１と同様にして、γ線照射を行ってPMMAサンプ
ルの表面にPVPをグラフトさせた。この実施例における
実験ではラジカル抑制剤としてアスコルビン酸（AscA）
を使用した。照射条件が以下の第15表にまとめられてい
る。
第15表に掲載したPMMAサンプルの接触角はすべて18〜
24゜の範囲内にあり、この値は極めて親水性が強いグラ
フトであることを示している。照射率は33ラド／分であ
った。（ｂ）に対しては照射率を667ラド／分にした実
験も行った。アスコルビン酸などのラジカル抑制剤を使
用しないのであれば、ポリマー溶液のゲル化がこの表に
記載した濃度（30〜50％）で起こる。接触角だけでな
く、ESCAとFT−ATR−IR分析によりPVPのグラフト状態を
確かめた。この結果、表面に窒素とPVPイミドカルボニ
ル基が存在していることがわかった。摩耗テストの結
果、摩耗後に接触角または表面の窒素がほとんど変化し
ていないことから、機械的特性が優れていることが証明
された。
実施例５ この実施例では、γ線照射によりグラフトさせて親水
性をもつように表面を変化させると組織への付着力が小
さくなるという極めて好ましい効果が現れることを、角
膜皮質への付着力と細胞への付着力を繊維芽細胞を用い
て測定することによって証明する。この付着力は、グラ
フト化により親水性をもつように変化させた本発明の表
面によって生体適合性が向上し、組織が刺激されたりダ
メージを受けたりすることが最も少なくなることを証明
するのに重要なパラメータである。
相互に接触するポリマーと組織の表面の間の付着力
（mg/cm2）を測定する装置を用いてウサギの角膜皮質と
ポリマーの表面の間の付着力を決定した。PMMAと、眼科
用インプラントに適する親水性ポリマーである例えばシ
リコーンやポリプロピレンの間の付着力の測定値は約25
0〜400mg/cm2であった。好ましい処理条件のもとでγ線
照射によりグラフトさせて親水性を改善した表面は付着
力がはるかに小さい。その値は150mg/cm2未満であり、1
00mg/cm2よりも小さいことも多い。この結果、SEMでわ
かるように皮質細胞が受けるダメージが大きく減る。PM
MAまたはシリコーンの場合には約50〜80％がダメージを
受けるのに対して、好ましい処理条件のもとでγ線照射
によりグラフトさせた本発明の表面は20％以下がダメー
ジを受けるだけである。
また、γ線照射を行ってグラフトさせることにより変
化させた本発明の表面の細胞付着力が大きく減ること
は、ニワトリの胚の繊維芽細胞（CEF）の生きた培養細
胞の中にこの表面をさらすことにより証明することがで
きる。実験によると、PVPをグラフトさせることにより
変化させたPMMAと比べるとPMMAには３〜４倍多いCEF細
胞が付着することがわかる。例えば15％NVPを用い、か
つ、照射線量を0.1メガラドにして形成したグラフトに
付着するCEF細胞の数は、PMMAの場合と比べてほんの35
％になった。同様に、PMMAの場合と比べて付着するCEF
細胞の数は、PMMAにグラフトしたPHEMAではほんの38％
になり、NVP:HEMAの割合が15:1（NVPとHEMAを合わせた
濃度が16％）の場合にはほんの20％になった。
実施例６ この実施例は、PMMA上へのHEMAグラフト重合と、NVP
とHEMAの混合物のグラフト重合を示している。
16％NVP/HEMA（15:1）水溶液を用い、照射率を約1300
ラド／分、照射線量を0.10メガラドにして実施例１の方
法を繰り返した。PVP−PHEMAにより表面を変化させたPM
MAは接触角が17゜であった。似たような条件で、７％NV
P/HEMA（5:2）溶液は接触角が23゜であり、2.5％HEMA溶
液は接触角が18゜であった。
実施例７ この実施例はアニオンモノマーまたはカチオンモノマ
ーと本発明の親水性モノマーをグラフト共重合させる場
合である。ここでは、NVPとイオン性モノマーを用い
る。
PMMA基板と、コモノマーとして15％NVPに１〜５重量
％のアクリル酸（AA）またはクロトン酸（CA）を添加し
たものとを用い、照射率を1235ラド／分、照射線量を0.
1メガラドにして実施例１の方法を繰り返した。接触角
は18〜22゜であり、皮質の付着力は変化していないPMMA
の付着力の約半分以下であった。従って、良好な親水性
グラフト被覆が形成されていることがわかる。同じよう
な結果が、ジメチルアミノエチルアクリレートを用いて
カチオン性グラフト被覆を形成する場合に得られる。
実施例８ この実施例はポリプロピレン（PP）の表面に親水性モ
ノマーをグラフトさせる場合であり、表面を効果的に変
化させるには脱酸素が重要であることを示している。
ポリプロピレンの表面に親水性のグラフトを形成する
には、酸素の存在下でNVP水溶液にγ線を照射するだけ
では不十分である。実施例１の条件のもとでは、γ線の
照射線量が0.1メガラドよりも大きくモノマーの濃度が1
0％よりも低い場合でも表面がほとんど親水性になら
ず、接触角もほとんど減少しない。しかし、脱酸素媒体
中では、10％NVPにおいて照射率を157ラド／分にして照
射線量を0.01〜0.05メガラドにすると接触角が約15゜に
なった。従って、極めて親水性の大きなPPグラフトを脱
酸素条件で容易に製造することができる。このグラフト
は、機械的摩耗テストにより機械的に安定であることが
確かめられる。このことは、PMMA製の視束およびPP製の
触覚繊維を備えるILOの表面をγ線によりグラフトによ
り変化させるのに重要である。
実施例９ 眼科用インプラントに対してはポリカーボネートが工
学用プラスチックとして役に立つ。脱酸素状態のNVP水
溶液にγ線を照射することによって極めて容易にポリカ
ーボネートの表面を変化させることができる。例えばグ
ラフト化の条件は、脱酸素状態の10％NVP水溶液、γ線
の照射率93ラド／分、照射線量0.05メガラドである。こ
の場合、接触角は19゜になる。
実施例10 γ線を照射した場合に、シリコーン（PSi）はPMMAほ
ど容易にはNVPがグラフトしないが、脱酸素状態の10％N
VP溶液を用いることによりPSi表面が変化した。照射率9
3ラド／分で照射線量を0.05メガラドにすると、接触角
が約45゜になる。これは表面の親水性がかなり大きいこ
とを意味する。照射線量を大きくし、膨潤剤を用い、モ
ノマーの濃度を大きくし、様々な親水性モノマーを用い
ると、親水性が向上する。例えばγ線の照射率が157ラ
ド／分で照射線量を0.10メガラドにしてNVP/HAMA（10:
1）をグラフトさせると、脱酸素操作を施さなくともグ
ラフトが形成されて接触角が30゜になる。
実施例11 ポリフッ化ビニリデン（PVDF）は眼科用インプラン
ト、特に角膜に有用な別のポリマーである。NVP水溶
液、NVP/水−メタノール溶液、または、酢酸エチル−水
の系にγ線を照射して表面を変化させることができる。
接触角が約30゜の親水性グラフトが、照射率326ラド／
分で照射線量を0.20メガラドにすることにより形成され
る。しかし、PVDFは脱酸素処理条件のもとでグラフト化
することが好ましい。10％NVP水溶液を用い、照射率157
ラド／分で照射線量を0.05メガラドにすると接触角が17
゜のPVPグラフトが形成される。NVPモノマーはPVDFに対
する効果的な膨潤溶媒でもあるので、グラフトの特性を
向上させるためには予備照射膨潤時間を確保しておくこ
とが好ましい。例えば、７％NVPを用い、照射率94ラド
／分で照射線量を0.10メガラドにして５時間予備膨潤を
行うと接触角が14゜と小さくなる。
実施例12 材料を組み合わせる場合のグラフト条件 様々なポリマーからなる触覚繊維を備えるレンズ 本発明の重要な特徴の１つは、ある特定のグラフト処
理条件のもとでは眼科用インプラントのレンズ／触覚繊
維対として用いることのできる組み合わせ材料を用いて
表面を変化させることができるという知見に基づいてい
る。材料を組み合わせた構成のILOの表面のグラフト化
は１段階の同時グラフトで実現することができる。この
結果、より生体適合性のある表面が得られる。PMMA、P
C、PSiなどのレンズ用材料は、本発明の特定の条件のも
とでグラフトさせることができ、PVDFやPPなどの触覚繊
維材料がうまくグラフトする。第16表に、改良されたPV
Pグラフトを得るための好ましいレンズ／触覚繊維の組
み合わせが相互グラフト化条件とともに何通りか示され
ている。
PMMA/PPとPMMA/PVDF 10％NVPを用いて脱酸素条件のもとでγ線の照射率157
ラド／分で照射線量を0.05メガラドにすると、PMMAとPP
をグラフトさせることができることがわかっている。こ
の条件では、PMMAに対しては接触角が20゜となり、PPに
対しては接触角が15゜となる。さらに、この条件のもと
では機械的に安定なグラフトが得られる。脱ガス操作を
施さないPPはPMMAと似た条件では効果的にグラフト化し
ない。というのは、酸素がPP表面のグラフト化を妨げる
効果を及ぼすからである。
PVDFのグラフト表面の研究により、脱酸素の重要性も
明らかにされている。脱ガスした10％NVP水溶液に照射
率157ラド／分で照射線量を0.05メガラドにしたγ線照
射を行うとPMMAとPVDFの両方に親水性の優れたグラフト
を形成することができる。詳しくは第16表を参照された
い。
PC/PPとPC/PVDF NVC溶液の脱ガスを行うと、似たようなγ線照射条件
下でPCとPPがグラフトする。10％NVP水溶液に照射率157
ラド／分で照射線量を0.05メガラドにしたγ線照射を行
うと、両方のポリマーに親水性の優れたグラフトが生成
する。この結果、接触角がそれぞれ19゜と15゜になる。
PVDFとPCはどちらも、PC/PPおよびPMMA/PPの組み合わ
せと同じ条件でグラフト化する。すなわち、脱ガスした
10％NVP水溶液に照射率157ラド／分で照射線量を0.05メ
ガラドにしたγ線照射を行う。PVDFはNVP中で膨潤する
ので、予備膨潤時間の後にγ線でグラフトさせるとPVP
のPVDFに対する結合性が向上する。条件は、ILO、また
は、先に示したような２種類以上のポリマーで構成され
た他の眼科用インプラントに対する親水性ポリマーのグ
ラフト条件と同じである。詳しくは第16表を参照された
い。
実施例13 眼内レンズ（ILO）の表面を上記の実施例に記載され
たいくつかの条件を用いて変化させ、１年以内の期間ウ
サギの目に移植した。その結果、本発明の処理条件に従
ってγ線を照射して重合させることにより表面が親水性
をもつように変化したILO眼科用インプラントは、生体
適合性が優れていることが判明した。例えば、シンスキ
ー（Sinskey）型037Jループレンズ（PMMA視束/PP触覚繊
維）の表面をPVPを用いて変化させた後にエチレンオキ
シドで殺菌してからニュージーランドの白ウサギの前眼
房に移植し、PMMA製可撓性触覚繊維と一体化したILOを
後眼房に移植した。ILOの表面を変化させるための処理
には以下の操作が含まれる。
ａ）15％NVP、γ線の照射線量0.10メガラド、照射率30
ラド／分と12ラド／分、接触角20〜25゜。
ｂ）実施例４の第15表のａ、ｂ、ｄ。
定期的に目の細隙灯顕微鏡検査を行い、移植したレン
ズを１年後に（グラフトしていない比較用PMMA製ILOと
比較して）組織病理学的に顕微鏡で調べたところ、本発
明のグラフトにより親水性をもつように変化したポリマ
ー表面は生体適合性がよく正常な挙動を示すことが判明
した。
【図面の簡単な説明】
図面は本発明の眼科用インプラントの実施例を示す。 第１図は、一体構成の眼内レンズの平面図である。 第２図は、視束とは異なるポリマー基板を有する触覚繊
維を備える眼内レンズの平面図である。 第３図は、人工角膜の平面図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイヴィッド シー．オズボーン アメリカ合衆国 06902 コネチカット スタンフォード １‐ビー リンドス トローム ロード 27 (72)発明者 ジー．スデシュ クマール インド国 ニュー ボンベイ ヴァシ セクター‐８ プロット 110 フラッ ト ナンバー ４ (72)発明者 ジェフリー エー．ラルソン アメリカ合衆国 91106 カリフォルニ ア パサデナ ＃228 サン パスカル ストリート 975 (72)発明者 ジョン ダブリュー．シーツ アメリカ合衆国 91106 カリフォルニ ア パサデナ ＃324 エス．カタレナ 339 (72)発明者 ジェイムズ ダブリュー．バーンズ アメリカ合衆国 01760 マサチューセ ッツ ナティック ＃６ シルヴァー ヒル １

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ポリメチルメタクリレート（PMMA）からな
    る表面の上で、γ線照射によって、Ｎ−ビニルピロリド
    ン（NVP）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（HEM
    A）またはNVPとHEMAとの混合物を重合して（１）ポリ−
    Ｎ−ビニルピロリドン（PVP）、（２）ポリ−２−ヒド
    ロキシエチルメタクリレート（PHEMA）または（３）NVP
    とHEMAのコポリマー〔Ｐ（NVP−HEMA）〕を化学的にグ
    ラフトさせた薄い親水性被覆を形成する、眼科用インプ
    ラント材料の表面を変化させる方法において、 γ線照射によるグラフト重合を水溶液中で下記条件下で
    実施することを特徴とする方法： （ａ）モノマーの濃度を約0.5〜約50重量％にし、 （ｂ）γ線の全照射線量を約0.01〜約0.50メガラド未満
    にし、 （ｃ）γ線の照射率を約10〜約2,500ラド／分にし、 （ｄ）溶液中の上記ポリマーの分子量を約250,000〜約
    5,000,000に維持する。
  2. 【請求項２】下記条件の少なくとも１つをさらに含む請
    求項１に記載の方法： （ｅ）遊離酸素をグラフト重合用水溶液から実質的に除
    去し、 （ｆ）ポリマー被覆層の厚さを約100Å〜100μｍに維持
    し、 （ｇ）グラフト重合用水溶液中にフリーラジカル捕捉剤
    を含有させ、 （ｈ）グラフト重合用水溶液中にPMMA表面の膨潤溶媒を
    含有させる。
  3. 【請求項３】眼科用インプラント材料が眼内レンズであ
    る請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】眼科用インプラント材料が角膜用インレー
    である請求項１または２に記載の方法。
  5. 【請求項５】眼科用インプラント材料が人工角膜である
    請求項１または２に記載の方法。
  6. 【請求項６】NVP、HEMAまたはNVPとHEMAとの混合物を、
    上記条件下で、ビニル系イオン性モノマーまたはその混
    合物と一緒にγ線を照射によって共重合し、水溶液中の
    全モノマー濃度を約１〜約50重量％にし、得られたNV
    P、HEMAまたはNVPとHEMAとの混合物と上記ビニル系イオ
    ン性モノマーまたはその混合物とのコポリマーの溶液中
    での分子量を約250,000〜約5,000,000に維持する請求項
    １〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】ビニル系イオン性モノマーがビニルスルホ
    ン酸またはビニルカルボン酸である請求項６に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】ビニルカルボン酸がアクリル酸、メタクリ
    ル酸またはクロトン酸である請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】ビニル系イオン性モノマーがアミノ基を有
    するモノマーである請求項６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】アミノ基を有する上記モノマーがビニル
    ピリジン、アミノスチレン、アミノアクリレートまたは
    アミノメタクリレートである請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】請求項１〜10のいずれか一項に記載の方
    法で処理した眼科用インプラント材料。
  12. 【請求項１２】眼内レンズ、角膜用インレー、人工角
    膜、上角膜水晶体装置、緑内障用ドレイン、網膜用ステ
    ープル、たは強膜用バックルである請求項11に記載の材
    料を用いた眼科用インプラント。
  13. 【請求項１３】ポリプロピレン（PP）、フッ化ポリビニ
    リデン（PVDF）、ポリカーボネート（PC）またはシリコ
    ーンポリマー（PSi）からなる眼科用インプラント材料
    の表面上で、γ線照射によってＮ−ビニルピロリドン
    （NVP）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（HEM
    A）またはNVPとHEMAの混合物の重合して、（１）ポリ−
    Ｎ−ビニルピロリドン（PVP）、（２）ポリ−２−ヒド
    ロキシエチルメタクリレート（PHEMA）または（３）NVP
    とHEMAのコポリマー〔Ｐ（NVP−HEMA）〕を化学的にグ
    ラフトさせた薄い親水性被覆を形成することによる、表
    面の改質方法において、 γ線照射によるグラフト重合を水溶液中で下記条件下で
    実施することを特徴とする方法： （ａ）モノマーの濃度を約0.5〜約50重量％にし、 （ｂ）γ線の全照射線量を約0.01〜約0.50メガラド未満
    にし、 （ｃ）γ線の照射率を約10〜約2,500ラド／分にし、 （ｄ）溶液中の上記ポリマーの分子量を約250,000〜約
    5,000,000に維持し、 （ｅ）グラフト重合用水溶液から遊離酸素を実質的に除
    去する。
  14. 【請求項１４】下記条件の少なくとも１つをさらに含む
    請求項13に記載の方法： （ｆ）ポリマー被覆層の厚さを約100Å〜100μｍに維持
    し、 （ｇ）グラフト重合用水溶液中にフリーラジカル捕捉剤
    を含有させ、 （ｈ）グラフト重合用水溶液に上記表面の膨潤溶媒を含
    有させる。
  15. 【請求項１５】NVP、HEMAまたはNVPとHEMAとの混合物
    を、上記条件下で、ビニル系イオン性モノマーまたはそ
    の混合物と一緒にγ線を照射によって共重合し、水溶液
    中の全モノマー濃度を約１〜約50重量％にし、得られた
    NVP、HEMAまたはNVPとHEMAとの混合物と上記ビニル系イ
    オン性モノマーまたはその混合物とのコポリマーの溶液
    中での分子量を約250,000〜約5,000,000に維持する請求
    項13または14に記載の方法。
  16. 【請求項１６】ビニル系イオン性モノマーがビニルスル
    ホン酸またはビニルカルボン酸である請求項15に記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】ビニルカルボン酸がアクリル酸、メタク
    リル酸またはクロトン酸である請求項16に記載の方法。
  18. 【請求項１８】ビニル系イオン性モノマーがアミノ基を
    有するモノマーである請求項15に記載の方法。
  19. 【請求項１９】アミノ基を有する上記モノマーがビニル
    ピリジン、アミノスチレン、アミノアクリレートまたは
    アミノメタクリレートである請求項18に記載の方法。
  20. 【請求項２０】請求項13〜14のいずれか一項に記載の方
    法で処理した眼科用インプラント材料。
  21. 【請求項２１】眼内レンズ、角膜用インレー、人工角
    膜、上角膜水晶体装置、緑内障用ドレイン、網膜用ステ
    ープル、または強膜用バックルである請求項20に記載の
    材料を用いた眼科用インプラント。
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