JP2703111B2 - ヨウ素化されたエステル - Google Patents

ヨウ素化されたエステル

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医療用のＸ−線及び超音波イメージングの
ためのコントラスト剤と、その調製法および使用法に関
するものである。
器官内に蓄積するコントラスト剤を用いることによ
り、肝臓および脾臓中の障害の検出を改善することが提
案されている。多数の物質が提示されているけれど、こ
のような製品は現在販売されていないし、またこれまで
提案されたコントラスト剤はそれぞれ多少の欠点を有す
るものである。
肝臓と脾臓の細網内皮組織系は、食細胞作用により微
細粒子をとり入れることがよく知られているから、これ
らの器官を可視的にするためには微細粒子状のコントラ
スト剤が特別に良く適している。この関係で、ヨウ素化
された油の乳剤、特にけしの実油のヨウ素化されたエチ
ルエステルが提案されている（M.Vermess他、Radiolig
y,137（1980）217）。しかしながら、これらの物質は著
しく有毒であることが示されている。
いま１つの可能性は水溶性のヨウ素化されたコントラ
スト剤を含むリポソームを用いることである（A.Havron
他、Radiology,140（1981）507）。しかしながら、各リ
ポゾーム中にはごく限られた量のヨウ化物しか入れられ
ないから、適切なコントラストの強調を達成するために
は、比較的大量の脂質を投与することが必要である。こ
れは肺の毛細管内に塞栓を生じさせる。さらに、リポソ
ームは保存に際して比較的不安定であることが認められ
ている（P.M.Shulkin他、J.Microencapsul.,1（1984）7
3）。
肝臓を可視化するためにミクロン級の２酸化トリウム
が使用され、臨床上のテストでコントラストの効果的な
強化が示されたが、肝臓中に粒子が極端に長く保留され
るためこのものの利用は中止された。これに加えてトリ
ウムに固有の放射能により、腫瘍および線維形成を含む
重大な副作用を発生させるのである（S.F.Thomas Radio
logy,78（1962）435）。
また水溶性のＸ−線コントラスト剤、ヨージパミドの
エチルエステルからなる微細粒子の使用が提案されてい
る（M.R.Violante他、Invest.Radiol.,2,（1984）13
3）。しかしながら、このエチルエステルは充分な代謝
活性ではなく、そこでかなりの期間肝臓中に保留される
ものと予想される。事実、このエステルおよびけしの実
油のヨウ素化されたエチルエステルの両者は、静脈内の
投与後肝細胞中に脂質液胞の増加が生じる（Vermess
他、Radiology,137（1980）217およびM.R.Violante Inv
est.Radiol.,2（1984）133）。このような形態上の変化
は肝細胞に不都合な作用であることを示している。
トリヨードフェニル基を含むカルボン酸のアシルオキ
シアルキルエステルは、GB−Ａ−1363847、US−Ａ−401
8783およびGB−Ａ−2157283などからコントラスト剤と
して知られている。US−Ａ−4018783中でこの化合物は
気管支系のＸ−線イメージングのために本来提案された
のであるが、GB−Ａ−2157283でもっとも好ましい用途
はリンパ管撮影の際のリポソームキャリアである。
出願人は、親油性のヨウ素含有カーボネートエステル
の微細粒子からなる、肝臓および脾臓の可視化のため特
に有用なコントラスト剤を見出し、このものは水溶性の
物質を作るため代謝活性なものであり、実質上無毒性
で、かつ目標とする器官中に残留しないものである。
本発明によれば、以下の一般式（Ｉ）の代謝活性な水
不溶性ヨウ素化エステルが提供される： ここで R1は置換または未置換のＣ１〜20の脂肪族基、Ｃ
７〜20のアリール脂肪族基またはＣ６〜20のアリール
基、あるいはＯ、ＳおよびＮから選ばれた１つまたはい
くつかのヘテロ原子をもつＣ１〜20のヘテロ環基； R2は水素あるいは置換または未置換のＣ１〜６脂肪族
基、Ｃ６〜10のアリール基またはＣ７〜20のアリール脂
肪族基； R3はR1についてさきに定義した基で、R1と同じまたは
異なるものである、 またR2とR3とは共同して置換または未置換のＣ１〜４
のアルキレン基となることもあり、 この分子は少なくとも１つのヨウ素原子を含有し、体
液中に可溶性の生成物を作るように代謝され、そして生
理学的に許容しうるものである。
R3がR2と結合されていないとき、代謝生成物はR1COO
H、R2CHO、R3OHおよび二酸化炭素である。R3とR2とが共
同してアルキレン基を形成しているとき、生成物はR1CO
OHとHO（R3．R2）CHOおよび二酸化炭素である。
脂肪族基は直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和のい
ずれでもよく、たとえば、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチルまたはアリル基などのような、アルキルまた
はアルケニル基が含まれる。アリール脂肪族基にはモノ
炭素環アリール−アルキル基、たとえば、ベンジル基が
含まれる。アリール基には、たとえば、フェニル、トリ
ルまたはナフチル基などのような、単核または２核のア
リール基が含まれる。ヘテロ環基には、たとえば、フリ
ル、チエニルまたはピリジル基のような、好ましく１個
のヘテロ原子をもつ５または６員のヘテロ環基が含まれ
る。
前記のR1、R2およびR3の各炭化水素基中の置換基には
ヒドロキシル、エーテル化したヒドロキシル、エステル
化したヒドロキシル、エーテル化したチオール、Ｎ−ア
ルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６アシルアミノ、Ｎ−Ｃ
１〜６アシル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、カルバモ
イルとＮ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイルおよびハロゲ
ン原子などが含まれる。フェニルのような芳香環は、ト
リル基のようにＣ１〜６のアルキル基をもてることを理
解すべきである。各置換基は組み合わせて存在すること
もでき、従って、たとえば、Ｎ−アシル基とＮ−アルキ
ル基はヒドロキシルまたはエーテル化あるいはエステル
化されたヒドロキシル基をもつこともできる。
エーテル化されたヒドロキシル基にはメトキシ基のよ
うなＣ１〜５のアルコキシ基が含まれる。隣接するヒド
ロキシル基は、アセトナイド基のように１つの橋かけ基
によってエーテル化することもできる。エステル化した
ヒドロキシル基にはアセトキシ基のようなＣ１〜６アシ
ルオキシ基が含まれる。
ハロゲン原子にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素な
どが含まれる。トリフルオロメチル基におけるように、
１個以上のハロゲン原子を特定の基中に存在させること
ができる。分子が全体として数個のヨウ素原子、たとえ
ば、少なくとも３個をもつものが特に好ましい。
R1とR3の各基の少なくとも１つがヨード化されたフェ
ニル基、好ましくトリヨウ素フェニル基、を含むものが
特別に好ましい。このような基は、市販のカルボン酸ま
たは非イオン性アミドのＸ−線コントラスト剤中に存在
する広範囲の基の中から選択することができる。かかる
基には2,4,6−トリヨードフェニル基が含まれ、その３
−および／または５−の位置に、カルバモイル、Ｎ−ア
ルキルカルバモイルまたはＮ−ヒドロキシアルキルカル
バモイル、アシルアミノ、Ｎ−アルキル−アシルアミノ
およびアシルアミノメチル基などから選ばれた基を有し
ている。この分類で、アシル基は普通アセチル基であ
り、Ｎ−アルキルアシルアミノ基は普通Ｎ−メチルアセ
トアミノ基である。Ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイ
ル基は、普通ヒドロキシアルキル部分が1,3または2,3−
ジヒドロキシプロピル基からなるものである。
基R1中トリヨードフェニル基は好ましくカルボニル基
に直接的に結合し、つまり式（Ｉ）の化合物はトリヨー
ド安息香酸誘導体のエステルで、たとえば酸型のＸ−線
コントラスト剤中のメトリゾ酸、ジアトリゾ酸、イオタ
ラム酸およびイオキサグリン酸のようなものである。一
方基R3で、トリヨードフェニル基は酸素原子に直接的に
結合することもできるし（そこで化合物は置換されたト
リヨードフェノキシ基を含むことになる）、あるいは非
イオン型Ｘ−線コントラスト剤中に存在するイオヘキソ
ール、イオペントール、イオパミドール、イオプロマイ
ドおよびメトリズアマイドのように、ヒドロキシアルキ
ルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイルまたは
ヒドロキシアシルアミノ基などのような橋かけ基を経由
して結合することもできる。このような非イオン型のコ
ントラスト剤が複数のヒドロキシル基を有するとき、基
R1CO.O.CHR2.O.CO.O−は基R3の数個の位置に結合するこ
とができる。
本発明のコントラスト剤は実質上水不溶性のものであ
り、従って微細粒子状で投与されたとき肝臓または脾臓
によりとり込まれることが必要である。全体的に最少限
度の水溶性とするために、分子の残りの部分が充分親油
性である条件下に、ヒドロキシル基のような比較的親水
性の基を存在させることもできる。しかしながら、代謝
的酵素分解の後で、代謝生成物が目標の器官から排泄さ
れるため、生理的pHにおいて充分な水溶性をもつことが
重要である。これらはまたそれ自体生理学的に許容しう
るものでなければならない。
出願人は、本発明化合物の微細粒子状のものを静脈内
投与すると肝臓および脾臓の細網内皮組織によりとり込
まれ、得られる粒子の蓄積がこれら器官のイメージング
を著しく容易とすることを見出した。一方、肝臓の捕食
細胞（キュップファ氏細胞）はリソソームを含み、これ
は各種のエステラーゼを含む加水分解酵素の広いスペク
トルを有している。従って、捕食された粒子はこのリソ
ソーム中に入り、そして水溶性の生成物に変換され、つ
いで排泄される。水溶性生成物に化合物が変換する相対
的な迅速性は毒性反応の危険を著しく低下させる。
リポソームと比較して、本発明による固体コントラス
ト剤の粒子は非常に高いヨウ素含有量をもっている。従
って、所望のコントラストを達成するため、ヨウ素の特
定量を与えるのにはるかに少量の材料が用いられ、肺の
塞栓を生じさせる危険性が著しく低下する。さらに、本
発明の粒子状材料は普通結晶状であり、従来提案されて
いるリポソームより保存上ずっと安定である。
本発明の化合物はそのヨウ素含有量のためすぐれたＸ
−線画像の強化を与える。比較的重たいヨウ素原子の存
在によりこの粒子は超音波を反射し、超音波像の強化に
も使用することができる。
本発明の粒子状化合物は肝臓および脾臓中に速やかに
蓄積されこの器官中に保持され、肝臓中での保留が通過
だった既知の非イオン型コントラスト剤によるより、は
るかに好都合な段どりでイメージングをすることができ
る。
すなわち、肝臓のヨウ素濃度が最高に達したとき、長
い期間にわたってイメージングを行うことのできる「高
原状」の濃度が達成される。肝臓からコントラスト剤の
排泄が始まるとこれは甚だ速やかに進行し、コントラス
ト剤は短かい期間の後に体内から排出される。
肝臓のこのとり込みと排泄の模様は特に有益なもので
あり、公知技術より著しく有利なことを示している。
本発明の粒子状化合物はまた低い毒性を有しており、
たとえばR3O.COをR3COに置き換えた対応する粒子状エス
テル誘導体の毒性より約４倍低いのである。
本発明はまた、本発明化合物が粒子状で注射用の液体
中に懸濁したものからなる、注射用のコントラスト剤を
提供する。
コントラスト剤の平均的な粒子サイズは一般に0.002
〜７μｍの範囲内、好ましく0.01〜３μｍである。
注射用の液体は生理的食塩水のような生理的に許容さ
れる無菌液体のどれでも良く、これらはうし血清アルブ
ミン、ヒト血清アルブミン、プロピレングリコール、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン（たとえば、分子量約3
0,000ドルトンの）、またはポリソルベート（たとえ
ば、ポリソルベート80）、あるいはこれら安定剤の２種
またはそれ以上の組み合わせ、などのような生理的に許
容される安定剤を含んでいても良い。
コントラスト剤はヒトまたはヒト以外の動物の、肝臓
および／または脾臓のＸ−線および超音波像を強化する
際に用いられ、この方法においてイメージングに先立っ
て脈管内、普通は静脈内に投与される。
本発明の化合物は通常のどのような方法ででも作るこ
とができる。一般に、化合物は式R1COOHの酸またはその
機能的な誘導体を、式Ｘ−CHR2.O.CO.OR3の化合物、こ
こでＸはハロゲン原子あるいはメシルオキシまたはトシ
ルオキシ基のような離脱基、によってエステル化するこ
とにより作られる。Ｘが離脱基であるとき、式R1COOHの
酸の機能的誘導体は通常カリウム塩のような塩である。
反応は普通液中で、たとえば、ジメチルホルムアミドの
ような極性の溶剤中で行われる。
次に、Ｘがハロゲンである化合物Ｘ−CHR2.O.CO.OR3
は、ピリジンのような塩基の存在下に、X1がハロゲンで
ある式X1.CO.OR3の化合物とR2CHOとから作ることができ
る。
中間体Ｘ−CHR2.O.CO.OR3はまた式Ｘ−CHR2.O.CO.Hal
の化合物を式R3OHのアルコールと結合させることによっ
ても作ることができ、ここでHalはハロゲン原子であ
る。基R3がイオヘキソールのように複数のヒドロキシル
基を含むとき、１つのヒドロキシル基において反応をさ
せるため、これらのうちのあるものを、たとえばアセト
ナイド基化するなどにより保護することが好ましい。こ
のようなアセトナイド基は必要なれば本発明の最終化合
物中に残留させることができる。
本発明のコントロール剤の粒子状のものは、エタノー
ルのような水混和性溶剤中の溶液からの沈殿により、普
通うし血清アルブミン、ヒト血清アルブミン、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコールまた
はポリソルベートのような安定剤を含む水に、はげしい
撹拌、たとえば、超音波の使用の下で混合することによ
り都合良く作ることができる。このようにして1.0μｍ
程度の平均直径の粒子を得ることができる。適切な粒子
サイズとするため機械的の粉砕あるいはスプレー乾燥な
ども適している。粒子は前述の注射用の液体中に分散さ
せることができる。
以下の各実施例は例示をするためにのみ示されるもの
である。セロノルム（Seronorm）はノルウェー国のナイ
コム社から入手できる試験用の血清である。
実施例１ １−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル５−（Ｎ
−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレー
ト 乾燥ジメチルホルムアミド（200ml）中の５−（Ｎ−
アセチルアミノ）３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボン酸カリウム
（40.00g,60.0mモル）とヨウ化カリウム（0.89g,6.0mモ
ル）の溶液に対して、１−クロロエチルエチルカーボネ
ート（10.00g,66.0mモル）を周囲温度で1.5時間かけて
滴下して加えた。50℃で24時間撹拌後、減圧の下に溶剤
を除いた。残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液で４回、ついで水で２回洗った。硫酸
マグネシウムで乾燥後、活性炭によって処理し、濾過を
し、減圧の下に液を濃縮して表題化合物を結晶させた。
収量：（79％）。HPLCによる純度:99％。1 H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.25（t,J＝7Hz,CH3）;
1.64（d,J＝6Hz,CH3）;1.67（s,N(Me)COCH3）;2.05（s,
NCOCH3）;2.96（s,NCH3）;4.21（q,J＝7Hz,CH2）;6.97
（q,J＝6Hz,CH）;10.10ppm（s,NH）。
実施例２ １−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル５−（Ｎ
−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（50ml）中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨ
ードベンゼンカルボン酸カリウム（6.52g,10.0mモル）
とヨウ化カリウム（150mg,1.0mモル）の溶液に対し、１
−クロロエチルエチルカーボネート（1.67g,11.0mモ
ル）を周囲温度で滴下して加えた。50℃で24時間撹拌
後、減圧下に溶剤を除去した。残渣をクロロホルムに溶
解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で４回、水で２回
洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、溶剤を減圧
下に除去して表題化合物を得た。収量：（2.2g,38
％）。HPLCによる純度:98％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.24（t,J＝7Hz,C
H3）;1.63（d,J＝6Hz,CH3）;2.03（s,CH3CO）;2.75（d,
J＝3Hz,NCH3）;4.21（q,J＝7Hz,CH2）;6.93（q,J＝6Hz,
CH）;8.4−8.7（m,NHMe）;10.03ppm（s,NHAc）。
実施例３ １−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル３−（ア
ルファ−（３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−
５−（メチルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨード
ベンゾイルアミノ）−アセチルアミノ）−５−（Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル）−2,4,6
−トリヨード−ベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（25ml）中の３−（アルファ−（３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（メチルアミノカ
ルボニル）−2,4,6−トリヨードベンゾイルアミノ）−
アセチルアミノ）−５−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）
アミノカルボニル）−2,4,6−トリヨード−ベンゼンカ
ルボン酸セシウム（7.00g,5.0mモル）とヨウ化ナトリウ
ム（75mg,0.5mモル）の溶液に対して、１−クロロエチ
ルエチルカーボネート（0.84g,5.5mモル）を周囲温度で
滴下して添加した。50℃で24時間撹拌後、減圧下に溶剤
を除いた。残渣をすりつぶし、最初はCHCl3で最後はH2O
でくり返し洗い、そして濾過をして表題化合物を得た。
収量：（5.7g,82％）。1H−NMRと13C−NMRとは、カルボ
ン酸基が表題化合物でエステル化されている点を除い
て、表題化合物は出発材料（カルボン酸遊離）と類似し
ている。表題化合物の１−エチルオキシカルボニルオキ
シエチル基の1H−NMR（DMSO−d6）は：デルタ＝1.24
（t,J＝7Hz,CH3）;1.63（d,J＝6Hz,CH3）;4.21（q,J＝7
Hz,CH2）;6.94ppm（q,J＝6Hz,CH）である。これらの化
学的の移動は実施例１と２の表題化合物とは一致し、出
発材料である１−クロロエチルエチルカーボネートのも
の（デルタ＝1.24（t,J＝7Hz,CH3）;1.76（d,J＝6Hz,CH
3）;4.21（q,J＝7Hz,CH2）;6.51ppm（q,J＝6Hz,CH））
とは一致しない。
実施例４ 1,3−ジオクソラン−２−オン−４−イル５−（Ｎ−ア
セチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（50ml）中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−ト
リヨードベンゼンカルボン酸カリウム（6.66g,10mモ
ル）とヨウ化ナトリウム（0.15g,1mモル）の溶液に対し
て、４−クロロ−1,3−ジオクソラン−２−オン（1.35
g,11mモル）を周囲温度において添加した。50℃で６時
間ついで周囲温度で４日間撹拌後、溶剤を減圧下に除去
した。残渣をクロロホルム（100ml）中に溶解し、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液で４回、最後に水で２回洗っ
た。硫酸マグネシウムにより処理した後、溶液を蒸発乾
固させた。収量:5.6g。HPLCによる純度:93％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.67（Ｎ（CH3）COCH
3）;2.05（NCOCH3）;2.96（NCH3）;4.7;4.9（CH2）;7.0
2（CH）;10.14ppm（NH）。
実施例５ １−（フェニルオキシカルボニルオキシ）エチル５−
（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシ
レート 乾燥DMF中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨード
ベンゼンカルボン酸カリウム（6.66g,10mモル）とヨウ
化カリウム（0.17g,1mモル）の溶液に対して、１−クロ
ロエチルフェニルカーボネート（Synthesis 1986,627に
従って作った）（2.21g,11mモル）を周囲温度において
添加した。50℃で６時間ついで周囲温度で４日間撹拌後
溶剤を減圧下に除去した。残渣をクロロホルム（100m
l）中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で４
回、水で２回洗った。硫酸マグネシウムによって乾燥し
た後溶液を乾固した。収量:7.3g。HPLCによる純度:98
％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.68（Ｎ（CH3）COCH
3）;1.74（CHCH 3）;2.05（NCOCH3）;2.97（NCH3）;7.05
（CH）;7.25−7.52（芳香環）;10.14ppm（NH）。
実施例６ １−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル５−
（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシ
レート 乾燥DMF（50ml）中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−ト
リヨードベンゼンカルボン酸カリウム（6.66g,10mモ
ル）とヨウ化ナトリウム（0.15g,1mモル）の溶液に対し
て、１−クロロエチルベンジルカーボネート（Synthesi
s 1986,627に従って作った）（2.36g,11.0mモル）を周
囲温度において添加した。50℃で７時間ついで周囲温度
で７日間撹拌後溶剤を減圧下に除去した。残渣をクロロ
ホルム（100ml）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液で４回、水で２回洗った。硫酸マグネシウムによる
処理の後、溶液を蒸発乾固した。収量:6.8g。HPLCによ
る純度:97％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.64（CHCH 3）;1.66
（Ｎ（CH3）COCH 3）;2.05（NCOCH 3）;5.23（CH2）;7.00
（CH）;7.30−7.45（芳香環）;10.12ppm（NH）。
実施例７ １−（テニルオキシカルボニルオキシ）エチル５−（Ｎ
−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレー
トｉ）１−クロロエチルテニルカーボネート： １−クロロエチルクロロホルメート（28.6g,0.2モ
ル）と２−ヒドロキシメチル−チオフェン（20.6g,0.18
モル）とを、０℃でクロロホルム（220ml）中に溶解し
た。ピリジン（15.8g,0.2モル）を温度を10℃以下に保
ちながら35分間に滴下して加えた。周囲温度で24時間撹
拌後、生じた沈殿を濾別した。有機相を1N塩酸で３回、
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で１回、最後に水で２回洗
った。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減
圧下に除去した。残渣を真空蒸留した。収量:36.5g。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.76（CH3）;5.41（C
H3）;6.53（CHCH3）;7.04,7.25;7.59ppm（チオフェ
ン）。
ii）１−（テニルオキシカルボニルオキシ）エチル５−
（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシ
レート： 乾燥DMF中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨード
ベンゼンカルボン酸カリウム（6.66g,10mモル）とヨウ
化カリウム（0.17g,1mモル）の溶液に対して、１−クロ
ロエチルテニルカーボネート（2.43g,11mモル）を周囲
温度において添加した。50℃で５時間そして周囲温度で
４日間撹拌後、溶剤を減圧下に除去した。残渣をクロロ
ホルム（100ml）中に懸濁し、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液で３回、最後に水で２回洗った。硫酸マグネシウム
により乾燥後、溶液を蒸発乾固した。収量:7.9g。HPLC
による純度:88％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.64（CHCH 3）;1.65
（Ｎ（CH3）COCH 3）;2.05（NCOCH3）;2.95（NCH3）;5.4
1（CH2）;7.00（CHCH 3）;7.05;7.25:7.61（チオフェ
ン）;10.11ppm（NH）。
実施例８ １−（２−メトキシエチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカ
ルボキシレート ｉ）１−クロロエチル２−メトキシエタンカーボネー
ト： １−クロロエチルクロロホルメート（28.6g,0.2モ
ル）と２−メトキシエタノール（13.7g,0.18モル）と
を、０℃においてクロロホルム（220ml）中に溶解し
た。ピリジン（15.8g,0.2モル）を温度を12℃以下に保
ちながら45分間に滴下して添加した。周囲温度で２時間
撹拌後、混合物は1N塩酸で３回、炭酸水素ナトリウム飽
和溶液で１回、最後に水で２回洗った。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下に除去した。残渣を
真空蒸留した。収量:75％。
1H−NMR:デルタ＝1.76（CHCH 3）;3.27（OCH3）;3.55
（CH 2OCH3）;4.27（COOCH2）;6.51（CH）。
ii）１−（メトキシエチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカ
ルボキシレート： 乾燥DMF中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨード
ベンゼンカルボン酸カリウム（6.66g,10mモル）とヨウ
化カリウム（0.17g,1mモル）の溶液に対して、１−クロ
ロエチル２−メトキシエタンカーボネート（2.0g,11mモ
ル）を周囲温度で添加した。50℃で４時間そして周囲温
度で３日間撹拌後、溶剤を減圧下に除去した。残渣をク
ロロホルム（100ml）中に懸濁し、炭酸水素ナトリウム
飽和溶液で３回、最後に水で２回洗った。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶液を蒸発乾固した。収量:7.1g。HPLCで
の純度:79％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.65（CHCH 3）;1.66
（Ｎ（CH3）COCH 3）;2.05（NCOCH 3）;2.96（NCH3）;3.2
6（OCH3）;3.55（CH 2OCH3）;4.29（COOCH2）;6.98（C
H）;10.12ppm（NH）。FAB−MS:M＋１＝775。
実施例９ １−（２−〔Ｎ−（3,5−ビス（（2,2−ジメチル−1,3
−ジオクソラン−４−イル）−メチルアミノカルボニ
ル）−2,4,6−トリヨードフェニル）−アセチルアミ
ノ〕エチルオキシカルボニルオキシ）エチル５−（Ｎ−
アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート ｉ）１−クロロエチル２−（Ｎ−（3,5−ビス（（2,2−
ジメチル−1,3−ジオクソラン−４−イル）−メチルア
ミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル）−ア
セチルアミノ）エチルカーボネート： １−クロロエチルクロロホルメート（0.77g,5.5mモ
ル）と５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）−N,N′−ビス（（2,2−ジメチル−1,3−
ジオクソラン−４−イル）−メチル）2,4,6−トリヨー
ド−1,3−ベンゼンジカルボキシアミド（4.36g,5mモ
ル）とを０℃においてジクロロメタン（10ml）中に溶解
した。ピリジン（4.35mg,5.5mモル）を45分間に添加を
した。０℃で１時間の撹拌後、１−クロロエチルクロロ
ホルメート（0.77g,5.5mモル）とピリジン（4.35mg,5.5
mモル）とを再度添加した。周囲温度で３日間放置後、
混合物は0.1N塩酸で４回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
で２回、最後に水で１回洗った。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶剤で減圧下に蒸発させた。収量3.8g。
ii）１−（２−〔Ｎ−（3,5−ビス（（2,2−ジメチル−
1,3−ジオクソラン−４−イル）−メチルアミノカルボ
ニル）−2,4,6−トリヨードフェニル）−アセチルアミ
ノ）〕エチルオキシカルボニルオキシ）エチル５−（Ｎ
−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレー
ト： 乾燥DMF中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨード
ベンゼンカルボン酸カリウム（2.00g,3mモル）とヨウ化
カリウム（50mg,0.3mモル）の溶液に対して、１−クロ
ロエチル２−（Ｎ−（3,5−ビス−（（2,2−ジメチル−
1,3−ジオクソラン−４−イル）−メチルアミノカルボ
ニル）−2,4,6−トリヨードフェニル）−アセチルアミ
ノ）エチルカーボネート（3.1g,3.3mモル）を周囲温度
で添加した。50℃で18時間そして周囲温度で１日間撹拌
した後、溶剤を減圧下に除去した。残渣をクロロホルム
（50ml）中に懸濁し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２
回そして水で２回洗った。有機相は硫酸マグネシウムと
脱色炭で処理した後、溶液を蒸発乾固した。収量:2.65
g。FAB−MS:M＋１＝1528。
実施例10 １−（２−（Ｎ−（3,5−ビス（（2,3−ジヒドロキシプ
ロピル）−アミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフ
ェニル）−アセチルアミノ）−エチルオキシカルボニル
オキシ）エチル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨード
ベンゼンカルボキシレート： １−（２−〔Ｎ−（3,5−ビス（（2,2−ジメチル−1,
3−ジオクソラン−４−イル）−メチルアミノカルボニ
ル）−2,4,6−トリヨードフェニル）−アセチルアミ
ノ〕エチルオキシカルボニルオキシ）エチル５−（Ｎ−
アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート
（0.5g,0.3mモル）を、DMF（3.5ml）と水（1.5ml）中に
溶解した。1Nの塩酸（0.6ml,0.6mモル）を周囲温度で添
加した。50℃で２時間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し
た。収量:0.4g。FAB/MS:1490（Ｍ＋H+）。
実施例11 １−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル3,5−ジ
（アセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカル
ボキシレート： 乾燥DMF（100ml）中の3,5−ジ（アセチルアミノ）−
2,4,6−トリヨードベンゼンカルボン酸カリウム（6.52
g,10.0mモル）とヨウ化ナトリウム（0.30g,2.0mモル）
の溶液に対し、１−クロロエチルエチルカーボネート
（1.68g,11.0mモル）を周囲温度において添加した。60
℃で２時間そして40℃で65時間の撹拌後、溶剤を減圧の
下で除去した。残渣をクロロホルム（100ml）中に懸濁
し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で４回、最後に水で２
回洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液で蒸発
乾固した。収量:2.45g。HPLCでの純度:98.5％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.24（CH2 CH 3）;1.63
（CHCH 3）;2.02（COCH3）;4.20（CH 2CH3）;6.93（CHC
H3）;10.03ppm（NH）。FAB/MS:731（Ｍ＋H+）。
実施例12 フェニルオキシカルボニルオキシメチル５−（Ｎ−アセ
チルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート： ｉ）クロロメチルフェニルカーボネート： フェニルクロロホルメート（9.0g,57.5mモル）を1,2
−ジクロロエタン（50ml）中に溶解し、この液を撹拌し
ながらピリジン（0.22g,2.8mモル）を滴下して添加し
た。別の反応装置中のパラホルムアルデヒド（7.0g,23
3.1mモル）を、モノマーを発生させるためヒートガンに
より加熱した。このホルムアルデヒドガスは、液面下に
出口が開孔している管を通じて、第１の反応装置に通気
させた。65℃で３時間撹拌し、水で３回洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮した。減圧蒸留（Bp.64
〜67℃,5×10-4ミリバール）で2.7gの生成物を得た。こ
のものをさらにクロマトグラフ（シリカゲル60,展開剤
石油エーテル／酢酸エチル 95:5）により精製し、収
量2.1gであった。
1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝5.78（CH2）;7.18−7.41
ppm（フェニル）。
ii）フェニルオキシカルボニルオキシメチル５−（Ｎ−
アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレー
ト： 乾燥DMF（15ml）中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−ト
リヨードベンゼンカルボン酸カリウム（1.62g,2.4mモ
ル）とヨウ化ナトリウム（0.038g,0.25mモル）の溶液に
対して、クロロメチルフェニルカーボネート（0.50g,2.
7mモル）を周囲温度において添加した。50℃で５時間そ
して周囲温度で18時間の撹拌後、溶剤を減圧下に除去し
た。残渣をクロロホルム（25ml）中に懸濁し、炭酸水素
ナトリウム飽和溶液で４回、最後に水で２回洗った。硫
酸マグネシウムで乾燥後溶液を蒸発乾固した。収量:0.6
7g。HPLCでの純度:99.2％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.68（NCH3COCH 3）;
2.06（NHCOCH 3）;2.97（NCH3）;6.08（CH2）;7.28−7.4
9（フェニル）;10.14ppm（NH）。FAB/MS:779（(M+
H)+）。
実施例13 １−（フェニルオキシカルボニルオキシ）−３−フェニ
ルプロピル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベン
ゼンカルボキシレート： ｉ）１−クロロ−３−フェニルプロピルフェニルカーボ
ネート： フェニルクロロホルメート（0.80g,5.1mモル）と３−
フェニルプロピオンアルデヒド（0.96g,7.2mモル）とを
1,2−ジクロロエタン（5ml）中に溶解し、この液を撹拌
しながらピリジン（0.020g,0.25mモル）を滴下して加え
た。80℃で２日間撹拌し、水（10ml）で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮した。フラッュクロマト
グラフィー（シリカゲル60,展開剤 石油エーテル／酢
酸エチル95:5）で精製した。収量:0.45g。
1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝2.43（CH 2CH）;2.87（CH
2CH2CH）;6.34（CH）;7.19−7.41ppm（フェニル）。
ii）１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）−３−フ
ェニルプロピル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨード
ベンゼンカルボキシレート： 乾燥DMF（5ml）中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリ
ヨードベンゼンカルボン酸カリウム（0.62g,0.93mモ
ル）とヨウ化ナトリウム（0.014g,0.093mモル）の溶液
に対して、１−クロロ−３−フェニルプロピルフェニル
カーボネート（0.30g,1.03mモル）を周囲温度において
添加した。50℃で５時間そして周囲温度で２日間の撹拌
後、溶剤を減圧下で除去した。残渣をクロロホルム（15
ml）中に懸濁し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で４回、
最後に水で２回洗った。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶液を蒸発乾固した。収量:0.26g。HPLCでの純度:9
4.4％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.68（NCH3COCH 3）;
2.06（NHCOCH 3）;2.38（CH 2CH）;2.83（CH 2CH2CH）;2.9
8（NCH3）;7.02（CH）;7.19−7.52（フェニル）;10.15p
pm（NH）。FAB/MS:883（Ｍ＋H+）。
実施例14 １−（フェニルオキシカルボニルオキシ）ペンチル５−
（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシ
レート： ｉ）１−クロロペンチルフェニルカーボネート： フェニルクロロホルメート（2.0g,12.8mモル）とｎ−
バレルアルデヒド（1.3g,15.1mモル）とを1,2−ジクロ
ロエタン（10ml）中に溶解し、この液を撹拌しながらピ
リジン（0.06g,0.76mモル）を滴下して加えた。80℃で
１日撹拌し、水（10ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル60,展開剤 石油エーテル／酢酸エチル95:
5）で精製した。収量:0.26g。GC/MS:242.0（M+）。
ii）１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）ペンチル
５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボ
キシレート： 乾燥DMF（3ml）中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリ
ヨードベンゼンカルボン酸カリウム（0.35g,0.53mモ
ル）とヨウ化ナトリウム（0.008g,0.053mモル）の溶液
に対して、１−クロロペンチルフェニルカーボネート
（0.14g,0.58mモル）を周囲温度において添加した。50
℃で５時間そして周囲温度で２日間の撹拌後、溶剤を減
圧下に除去した。残渣をクロロホルム（15ml）中に懸濁
し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で４回、最後に水で２
回洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を蒸発乾固
した。収量:0.04g。HPLCでの純度:94.8％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝0.92（CH 3CH2）;1.31
−1.55（CH3CH 2CH 2）;1.68（NCH3COCH 3）;2.04（CH 2C
H）;2.05（NHCOCH 3）;2.97（NCH3）;6.95（CH）;7.27−
7.49（フェニル）;10.13ppm（NH）。FAB/MS:835（(M+H)
+）。
実施例15 １−（フェニルオキシカルボニルオキシ）−１−フェニ
ルメチル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼ
ンカルボキシレート： ｉ）１−クロロ−１−フェニルメチルフェニルカーボネ
ート： フェニルクロロホルメート（3.0g,19.2mモル）とベン
ズアルデヒド（2.4g,23.0mモル）とを1,2−ジクロロエ
タン（15ml）中に溶解し、この液を撹拌しながらピリジ
ン（0.09g,1.14mモル）を滴下して加えた。80℃で２日
そして100℃で１日撹拌、水（25ml）で洗い、この水相
はジクロロメタン（25ml）で抽出回収をした。合体した
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。クロマト
グラフ（シリカゲル60,展開剤 石油エーテル／酢酸エ
チル95:5）で精製した。収量:1.5g。
1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝7.34（CH）;7.20−7.61p
pm（フェニル）。GC/MS:262.1（M+）。
ii）１−（フェニルオキシカルボニルオキシ）−１−フ
ェニルメチル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベ
ンゼンカルボキシレート： 乾燥DMF（12ml）中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−ト
リヨードベンゼンカルボン酸カリウム（1.44g,2.2mモ
ル）とヨウ化ナトリウム（0.034g,0.23mモル）の溶液に
対して、１−クロロ−１−フェニルメチルフェニルカー
ボネート（0.63g,2.4mモル）を周囲温度において添加し
た。60℃で２時間そして周囲温度で18時間の撹拌後、溶
剤を減圧の下で除去した。残渣をクロロホルム（20ml）
中に懸濁し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で４回、最後
に水で２回洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を
蒸発乾固した。収量:0.90g。HPLCでの純度:96.6％。
1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.67（NCH3COCH 3）;
2.05（NHCOCH 3）;2.96（NCH3）;7.29−7.54（フェニ
ル）;7.71（CH）;10.13ppm（NH）。FAB/MS:854（M+）。
実施例16 １−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル５−
（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシ
レート： ｉ）１−クロロエチルヘキシルカーボネート： １−クロロエチルクロロホルメート（10.0g,69.9mモ
ル）と１−ヘキサノール（6.5g,63.6mモル）とをクロロ
ホルム（80ml）中に０℃で溶解した。10℃以下の温度に
保ちながら、ピリジン（5.5g,69.5モル）を17分間かけ
て滴下して添加した。周囲温度で20時間撹拌後、有機相
を1N塩酸で３回、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で１回、
最後に水で２回洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を減圧の下に除去した。残留物（11.6g）を
真空蒸留（Bp.61〜72℃,3×10-3ミリバール）した。収
量:9.0g。
1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝0.89（CH2CH 3）;1.28−
1.40（CH 2CH 2CH 2CH3）;1.69（OCH2CH 2）;1.83（CH 3C
H）;4.20（OCH2）;6.43ppm（CH）。
ii）１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル５
−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−
メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキ
シレート： 乾燥DMF（12ml）中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−ト
リヨードベンゼンカルボン酸カリウム（1.51g,2.3mモ
ル）とヨウ化ナトリウム（0.036g,0.24mモル）の溶液に
対して、１−クロロエチルヘキシルカーボネート（0.47
g,2.3mモル）を周囲温度において添加した。60℃で３時
間そして周囲温度で18時間の撹拌後、溶剤を減圧の下で
除去した。残渣をクロロホルム（20ml）中に懸濁し、炭
酸水素ナトリウム飽和溶液で３回、最後に水で２回洗っ
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を蒸発乾固した。
収量:0.88g。HPLCでの純度:95.2％。
1H−NMR（DMSO−d6）；デルタ＝0.86（CH2CH 3）;1.22
−1.36（CH 2CH 2CH 2CH3）;1.62（OCH2CH 2）;1.64（CHC
H 3）;1.66（NCH3COCH 3）;2.04（NHCOCH 3）;2.95（NC
H3）;4.16（OCH2）;6.96（CH）;10.11ppm（NH）。FAB/M
S:801（(M+H)+）。
粒子調製例１ うし血清アルブミン、BSA（0.75g）を蒸留水（25.0m
l）中に溶解し、孔サイズ0.45μｍの膜フィルターを通
じて濾過した。実施例１の物質（0.2g）を96％のエタノ
ール（5.0ml）中に溶解し濾過（0.22μｍ）をしたもの
を、前記のBSA溶液に対しはげしい撹拌の下に長い時間
かけゆっくりと添加した。生成した微細粒子を遠心分離
してくり返し洗った。粒子サイズとサイズ分布とはクー
ルターマイクロサイザー（Coulter Microsizer）と光学
および電子顕微鏡により解析した。平均直径は2.0μｍ
で、これはメインフラクションの直径でもあった。
粒子調製例２ うし血清アルブミン、BSA（0.75g）を蒸留水（25.0m
l）中に溶解し、孔サイズ0.45μｍの膜フィルターを通
じて濾過した。実施例１の物質（0.2g）を96％のエタノ
ール（5.0ml）中に溶解し濾過（0.22μｍ）したもの
を、前記のBSA溶液に対しはげしい超音波撹拌下に長時
間かけてゆっくりと添加した。生成した微細粒子を遠心
分離してくり返し洗った。粒子サイズとサイズ分布とは
クールターマイクロサイザーと光学顕微鏡とにより解析
した。平均直径は2.0μｍで、これは大部分のものの直
径でもあった。
粒子調製例３ 蒸留水中に２％のポリソルバート80（ツィーン80）を
含む溶液（20ml）を調製し、0.45μｍの膜フィルターを
通じて濾過をした。96％エタノール（5.0ml）中に実施
例１の物質（0.2g）を溶解し濾過（0.22μｍ）した溶液
を、前記のツィーン80溶液に対しはげしい撹拌下にゆっ
くりと添加した。生成した微細粒子を遠心分離し、ツィ
ーン0.25％を含むリン酸塩でバッファした滅菌食塩水中
に再調製する前にくり返し洗った。粒子サイズとサイズ
分布はクールターカウンターと光学顕微鏡で解析した。
体積での平均直径は２μｍであった。
粒子調製例４ 蒸留水中のヒト血清アルブミン（HSA）の３％溶液（1
50ml）を調製し、0.45μｍの膜フィルターを通じて濾過
をした。96％エタノール（30.0ml）中に実施例１の物質
（1.2g）を溶解し濾過（0.22μｍ）した溶液を、前記HS
A溶液に対してはげしい撹拌下にゆっくりと添加した。
生成した微細粒子を遠心分離し、リン酸塩でバッファし
た滅菌食塩水（10.7ml）中に再調製する前にくり返し洗
った。粒子サイズとサイズ分布はクールターカウンター
と光学顕微鏡で解析した。体積での平均直径は2.5〜3.5
μｍであった。
粒子調製例５ 蒸留水中のヒト血清アルブミン（HSA）の0.4％溶液
（60.0ml）を調製し、0.45μｍの膜フィルターを通じて
濾過をした。96％エタノール（15.0ml）中に実施例１の
物質（0.6g）を溶解し濾過（0.22μｍ）した溶液を、前
記HSA溶液に対しはげしくホモジナイズしながらゆっく
りと添加した。生成した微細粒子を遠心分離し、リン酸
塩でバッファした0.4％のHSAを含む滅菌食塩水（5.3m
l）中で再調製する前にくり返し洗った。粒子サイズと
サイズ分布はマルベルンマスターサイザーと光学顕微鏡
で解析した。体積での平均直径は1.45μｍであった。
粒子調製例６ 蒸留水中に0.4％ヒト血清アルブミン（HSA）と２％の
プロピレングリコールとを含む溶液（60.0ml）を調製
し、0.45μｍの膜フィルターを通じて濾過をした。96％
のエタノール（15.0ml）中に実施例１の物質（0.6g）を
溶解し濾過（0.22μｍ）した溶液を、前記HSA/プロピレ
ングリコール溶液に対しはげしくホモジナイズしながら
ゆっくりと添加した。生成した微細粒子を遠心分離し、
リン酸塩でバッファした0.2％のプロピレングリコール
を含む滅菌食塩水（5.3ml）中に再調製する前にくり返
し洗った。粒子サイズとサイズ分布はマルベルンマスタ
ーサイザーと光学顕微鏡で解析した。体積での平均直径
は1.5〜1.7μｍであった。
医療用調剤例１ 粒子調製例１の粒子（1.0g）を、一様な懸濁液となる
まではげしい撹拌下に、滅菌し濾過をした注射用の0.9
％等張食塩／水溶液（100ml）中で分散させた。
医療用調剤例２ 粒子調製例１の粒子（1.0g）を、一様な懸濁液となる
まではげしい撹拌下に、滅菌し濾過をした注射用のうし
血清アルブミン（3.0g）を含む0.9％食塩／水溶液（100
ml）中に懸濁させた。
医療用調剤例３ 粒子調製例１の粒子（1.0g）を、一様な懸濁液となる
までリン酸塩でバッファした滅菌食塩水（100ml）中で
懸濁させた。
医療用調剤例４ 粒子調製例１の粒子（2.8g）を、一様な懸濁液となる
までリン酸塩でバッファした滅菌食塩水（100ml）中に
懸濁させた。
試験管内の生分解 実施例１の物質粉末をpH7.4でセロノルム中に懸濁さ
せ（0.5mg/ml）、37℃でふりまぜた。対照実験としては
pH7.4のリン酸塩バッファ食塩水（PBS）中で行った。種
々の時間に、遠心分離（4000rpm、10分）後のびんの上
澄みから試料を採取した。（５−（Ｎ−アセチルアミ
ノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,
6−トリヨードベンゼンカルボン酸）アイソパック（Iso
paque）の放出はHPLCにより解析した。６時間後に物質
の100％が加水分解された。PBS中では同じ期間内に僅か
に1.1％が加水分解されただけである。
生理的代謝 医療用調剤例３の粒子をネズミのしっぽの静脈中に脈
管内注射をした。投与量は200mg/kg、投与速度は1ml/
分、そして濃度は10mg/mlである。注射後15分で投与量
の約70％が肝臓中に認められた。これは肝臓1g当り1.4m
gIの摂取量となる。ヨウ素含有量は注射後３時間までは
安定であり、そして６時間後に24％までに減少する。注
射後24時間には肝臓中に僅か４％しか残っていない。胆
汁と尿とは注射後初めの３時間の期間に採取した。これ
らのルートを経由しての排泄は、それぞれ注射量の8.1
％と3.4％であった。ヨウ素のすべては（５−（Ｎ−ア
セチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4、６−トリヨードカルボン酸）アイソパック
として排泄された。72時間内にすべてのヨウ素は尿また
はふん便を通じて等量で（それぞれ約50％）排泄され
た。肺毛細管中の粒子の塞栓を検証するため、この器官
内のヨウ素含有量を測定した。注射量の僅かに1.3％が
注射の15分後に肺中に認められ、24時間後にヨウ素を検
出することができなかった。このことは肺中の捕捉が最
小だったことを示している。
ウサギでのCT検査 肝臓のコントラスト強化をウサギで調査した。麻酔を
かけた動物をシーメンス社製のCTスキャナー中に入れ、
耳端静脈中に医療用調剤例４の粒子を注入した。粒子濃
度は28mg/mlである。75mgI/kgに相当する粒子投与量
で、肝臓のコントラストは75HUの基礎レベルから約120H
Uに増加した。従って、この投与レベルでのコントラス
ト強化は約35〜40HUである。このコントラスト強化は15
分間の観察期間中安定であった。肝臓中の平均ヨウ素含
有量は肝臓1g当り1.1mgであった。これらの結果をイオ
ヘキソール（350mgI/ml）を注入した別のウサギと動的C
Tで比較をした。同程度の肝臓のコントラスト強化を達
成するため、これらの動物には約８倍も多いヨウ素が注
入された。この脈管コントラスト剤による強化は一時的
のもので１ないし２分間の持続であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（Ｉ）の水不溶性ヨウ素化エステ
    ル： ここで R1は置換または未置換のＣ１〜20脂肪族基、Ｃ７〜20ア
    リール脂肪族基またはＣ６〜20アリール基、あるいは
    Ｏ、ＳおよびＮから選ばれた１つまたはいくつかのヘテ
    ロ原子をもつＣ１〜20複素環式基であり； R2は水素あるいは置換または未置換のＣ１〜６脂肪族
    基、Ｃ６〜10アリール基またはＣ７〜20アリール脂肪族
    基であり；そして R3はR1についてさきに定義した基で、R1と同じかまたは
    異なるものであってもよく、 またR2とR3とは共同して置換または未置換のＣ１〜４ア
    ルキレン基となることもあり、 この分子は少なくとも１つのヨウ素原子を含有し、体液
    中で可溶性の生成物に代謝され、そして生理学的に許容
    しうるものである。
  2. 【請求項２】R1および／またはR3がヨウ素化されたフェ
    ニル基からなるものである、請求項１記載のエステル。
  3. 【請求項３】R1および／またはR3がトリヨードフェニル
    基からなるものである、請求項１記載のエステル。
  4. 【請求項４】微細粒子状の請求項１記載の式（Ｉ）の化
    合物を注射用液中の懸濁液状態で含有する注射用コント
    ラスト剤。
  5. 【請求項５】平均粒径が0.002〜７μｍの範囲内のもの
    である、請求項４記載のコントラスト剤。
  6. 【請求項６】式R1COOHの酸（ここでR1は請求項１で定義
    したもの）またはその官能誘導体を式Ｘ−CHR2.O.CO.OR
    3（ここでＸは離脱基でありそしてR2とR3とは請求項１
    で定義したもの）の化合物でエステル化することからな
    る、請求項１記載のエステルの調製方法。
  7. 【請求項７】ｉ）式（Ｉ）の化合物を、水混和性溶剤中
    の溶液から撹拌しながら水と混合することにより沈殿さ
    せ；または ii）式（Ｉ）の固体化合物を機械的に粉砕し；または iii）式（Ｉ）の化合物の溶液をスプレー乾燥し；そし
    て iv）粒子状の化合物を注射用液に分散させる、 上記工程からなる、請求項４記載のコントラスト剤の調
    製方法。
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