JP2698570B2 - グルタミン酸誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、臓器指向性のある
薬物運搬担体として有用な糖修飾ポリグルタミン酸誘導
体の合成中間体であるグルタミン酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポリグルタミン酸を薬物運搬担体として
使用する試みは、例えば下記文献に示されるように、主
として抗癌剤の運搬担体として研究されてきた。 １）Goldberg, E.P.ら，Org. Coat Plast. chem. 44, 1
32-136(1981) ２）イスラエル特許第６８４４９／３号 ３）Hurwitz, E. ら, J. Appl. Biochem. 2, 25-35(198
0) ４）Morimoto, Y.ら,J. Pharm. Dyn. 7, 688-698(1984) ５）Kato, A.ら, Chem. Pharm. Bull. 30, 2951-2957(1
982) ６）Kato, Y.ら, Cancer Res. 44, 25-30(1984) ７）Rowland, G.F. ら, Nature 255, 487-488(1975) ８）Tsukada, Y. ら, J. Natl. Cancer Institute 73,
721-729(1984)

【０００３】上記文献１）〜３）にはドキソルビシンあ
るいはダウノルビシンをポリグルタミン酸に結合させた
例が示され、４）にはメルファランを結合させた例が示
され、５）にはマイトマイシンＣを結合させた例が示さ
れ、６）にはアラビノフラノシルシトシンを結合させた
例が示され、７）にはフェニレンジアミンマスタードと
抗リンパ腫イムノグロブリンとを結合させた例が示さ
れ、８）にはダウノルビシンと抗α−フェトプロテイン
抗体とを結合させた例が示されている。

【０００４】これらの例におけるように、ポリグルタミ
ン酸に直接あるいは薬物結合のための修飾を加えたポリ
グルタミン酸に抗癌剤あるいは抗腫瘍剤を結合させ、癌
組織や腫瘍細胞への選択的な運搬を可能にする目的で、
これらの組織や細胞を認識する抗体を更に結合させるこ
とが提案されている。したがって、ポリグルタミン酸が
臓器指向性を付与された薬物運搬担体となり得ることは
予測されていた。しかしながら、この予測を実現する具
体的な試みはなく、薬物運搬技術上の解決すべき課題と
して残されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来技術における上記
の実状にかんがみ、本発明者らは種々の検討を行ったと
ころ、ポリグルタミン酸を糖で修飾することにより、臓
器指向性が付与されることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

（物質）本発明における最終目的物質は、下記式（Ｉ）
で示される糖修飾ポリグルタミン酸誘導体である。

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ₁ はＯＲ′またはＮＨＲ″を表
し、Ｒ′は水素原子、アルカリ金属原子または生理活性
物質をし、Ｒ″は水素原子または生理活性物質を表す。
Ｒ₂は、グリコシル基であって、その水酸基又は２位の
アミノ基にアセチル基が置換していてもよい。ｎは７〜
１０の整数を表す。ｋに対するｍのモル比は１〜１００
である）

【０００９】式（Ｉ）は、本発明の糖修飾ポリグルタミ
ン酸誘導体が２種類の異なるグルタミン酸単位から構成
されることを示す。第一の単位（Ａ）は修飾されていな
いグルタミン酸単位であり、第二の単位（Ｂ）はスペー
サーとしてのアミノアルキル鎖を介して、糖によって修
飾されたグルタミン酸単位である。更に式（Ｉ）は、こ
れら２種類の単位（Ａ）及び（Ｂ）が１分子中にそれぞ
れｋ個、ｍ個含まれていることを意味する。しかし、式
（Ｉ）の記述は、各単位（Ａ）及び（Ｂ）がランダムに
共重合していることを意味する。

【００１０】Ｒ₂ のグリコシル基としては、マンノピラ
ノシル、ガラクトピラノシル、キシロピラノシル、フコ
ピラノシル、２−アミノ−２−デオキシ−マンノピラノ
シル、２−アミノ−２−デオキシ−フコピラノシル等が
挙げられ、；グリコシル基の水酸基又はアミノ基にアセ
チル基が置換したものとしては、２，３，４，６−テト
ラ−０−アセチル−マンノピラノシル、２−アセタミド
−２−デオキシ−フコピラノシル等が挙げられる。

【００１１】生理活性物質は、標的臓器に運搬されて薬
理効果を示す薬物であって、例えばダウノルビシン、ト
リプロリジン、ドキソルビシン、末端にアミノ基を有す
るスペーサーを介したメトトレキサート等が挙げられ
る。

【００１２】本発明の糖修飾ポリグルタミン酸誘導体
（Ｉ）は、単位（Ａ）及び単位（Ｂ）を必須の構成単位
とするものであるが、第三の単位、例えば糖修飾ポリグ
ルタミン酸誘導体（Ｉ）を動物実験に供すべくヨードラ
ベル化する場合の便益のために必要な構成単位（Ｃ）

【００１３】

【化４】

【００１４】を含んでいてもよい。

【００１５】式（Ｉ）の物質が薬物運搬担体として使用
される場合に、薬物は前記第一の単位（Ａ）、すなわち
修飾されていないグルタミン酸単位の中のいくつかに結
合させる。結合は薬物のアミノ基を介して直接に、ある
いはアミノ基を有するスペーサーの該アミノ基を介して
間接に行えばよく、酸アミド結合を形成させる通常の方
法に従って実施すればよい。またエステル結合、酸無水
物結合を介した薬物の結合も可能である。

【００１６】式（II）の物質は、式（Ｉ）の物質を共重
合法によって合成する場合に有用であり、この目的のた
めの合成中間体である。

【００１７】

【化５】

【００１８】（式中、Ｒ₂ 及びｎは前記と同じ） 式(III) の物質は、式（II）の物質を合成するための有
用な出発物質であり、グルタミン酸のアミノ基の保護に
９−フルオレニルメトキシカルボニル基が特に選択され
ている。この選択により式（II）の物質に至る一連の反
応工程が実現可能となった点に特徴がある。

【００１９】

【化６】

【００２０】（式中、Ｒ₃ は９−フルオレニルメトキシ
カルボニル基を表し、Ｒ₄ はカルボキシル基の保護基を
表す）。Ｒ₄ の保護基としては、ｔ−ブチル等があげら
れる。

【００２１】式（IV）の物質は、式（II）の物質を合成
するために、あるいはポリグルタミン酸を原料にして式
（Ｉ）の物質を合成するために有用である。

【００２２】

【化７】

【００２３】（製造法）式（IV）の物質を製造するに
は、グリコシドの水酸基を保護した、あるいは更に２位
水酸基をアジド基に換えたグリコシルハライドに、下記
式（Ｖ）のＮ−（ヒドロキシアルキル）フタルイミドを
反応させ、更に必要に応じて脱保護し、あるいは更にア
ジド基を還元してアミノ基とし、更にアミノ基をアセチ
ル化し、次にこれをヒドラジンで処理してフタルイミド
を脱離することにより得られる。反応は−１０℃以下の
低温で銀シリケート等の存在下で行われる。

【００２４】

【化８】

【００２５】（式中、ｎは前記と同じ） なお、式（Ｖ）の物質は、例えば一方の末端ＯＨ基を
２，３−ジヒドロピラニル基で保護したアルカンジオー
ルにフタルイミドを反応させ、次に脱保護してＯＨ基を
遊離させることにより得られる。

【００２６】式(III) の物質を製造するには、γ−カル
ボキシル基が保護されたグルタミン酸のα−アミノ基
に、９−フルオレニルメトキシカルボン酸の反応性誘導
体、例えば該酸にコハク酸イミドを反応させ、更にα−
カルボキシル基を保護し、次にγ−カルボキシル基の保
護基を脱離することにより得られる。

【００２７】式（II）の物質を製造するには、式(III)
で示されるグルタミン酸誘導体に、式（IV）で示される
グリコシルオキシアルキルアミンまたはその塩を反応さ
せ、更にα−カルボキシル基の保護基及びα−アミノ基
の保護基を脱離し、次にビス（トリクロロメチル）カー
ボネートのような炭酸エステルを反応させて、Ｎ−カル
ボキシグルタミン酸無水物誘導体が得られる。

【００２８】式（Ｉ）の糖修飾ポリグルタミン酸誘導体
を製造するには２つの方法がある。第一の方法は、式
（II）で示されるＮ−カルボキシグルタミン酸無水物誘
導体と、下記式（VI）で示されるＮ−カルボキシグルタ
ミン酸無水物とを共重合させる方法であり、第二の方法
は、式（VI）のＮ−カルボキシグルタミン酸無水物を共
重合させ、カルボキシル基の保護基を脱離して得られる
ポリグルタミン酸に、式（IV）で示されるグリコシルオ
キシアルキルアミン又はその塩を反応させる方法であ
る。

【００２９】

【化９】

【００３０】（式中、Ｒ₅ はベンジル基のようなカルボ
キシル基の保護基を表す） 第一の共重合法は、共重合の常法に従って行えばよく、
異なる上記式（II）と（VI）の二種のＮ−カルボキシグ
ルタミン酸無水物を、例えばヘキシルアミンのような縮
合剤の存在下に、ジメチルホルムアミド中で反応させ、
次にカルボキシル基の保護基を脱離し、要すればカルボ
キシル基に生理活性物質を結合させることにより、式
（Ｉ）の物質が得られる。

【００３１】第二の方法は、ポリグルタミン酸に、グリ
コシルオキシアルキルアミン又はその塩（IV）を、縮合
剤として、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリンの存在下に、ジメチルホルムアミド
中で反応させ、要すればγ−カルボキシル基に生理活性
物質を結合させることにより、式（Ｉ）の物質が得られ
る。

【００３２】また必要があれば、グリコシルオキシアル
キルアミンまたはその塩（IV）と共に、２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミンを加えて同様に反応させ
れば、前記第三の単位（Ｃ）を含む式（Ｉ）の物質を得
ることができる。

【００３３】なお、ポリグルタミン酸を製造するにあた
って、Ｎ−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸無水物及びＮ
−カルボキシ−Ｄ−グルタミン酸無水物を共重合させれ
ば、Ｌ−グルタミン酸及びＤ−グルタミン酸が不規則に
配列したポリグルタミン酸が得られる。

【００３４】

【発明の効果】式（Ｉ）の物質の薬物運搬体としての効
力は、後記実験例に示すように、ガラクトースで修飾さ
れた式（Ｉ）の物質では、無修飾のポリグルタミン酸に
比較して、腎臓への蓄積が小さく、反対に肝臓への蓄積
が大きいことがわかった。従来から肝臓には特異的なガ
ラクトースを認識するレクチンの存在が知られているの
で、ガラクトースで修飾された式（Ｉ）の物質が、該レ
クチンによって認識されたものと推定される。したがっ
て、臓器あるいは癌細胞などが特異的な糖を認識するレ
クチンを有する場合には、式（Ｉ）の物質は臓器指向性
のある薬物運搬担体となり得る。

【００３５】

【実施例】実施例によって本発明を更に具体的に説明す
る。なお実施例に対応する反応工程を反応式１〜１７に
示す。また反応式中の化合物番号は参考例及び実施例中
に記載した化合物番号に対応する。

【００３６】

【化１０】

【００３７】

【化１１】

【００３８】

【化１２】

【００３９】

【化１３】

【００４０】

【化１４】

【００４１】

【化１５】

【００４２】

【化１６】

【００４３】

【化１７】

【００４４】

【化１８】

【００４５】

【化１９】

【００４６】

【化２０】

【００４７】

【化２１】

【００４８】

【化２２】

【００４９】

【化２３】

【００５０】

【化２４】

【００５１】

【化２５】

【００５２】

【化２６】

【００５３】

【化２７】

【００５４】参考例１ １，８−オクタンジオール モ
ノテトラヒドロピラニルエーテル（２） ２，３−ジヒドロピラン３６ml（３９２ミリモル）を、
１，８−オクタンジオール（１）５０ｇ（３４２ミリモ
ル）及び濃塩酸０．５ml（６ミリモル）のエチレングリ
コールジメチルエーテル４００ml溶液に撹拌しながら加
えた。更に室温で２時間撹拌した後、反応液にトリエチ
ルアミン１mlを加えて中和した。析出したトリエチルア
ミン塩酸塩を濾過して除いた後、濾液を減圧下濃縮乾固
した。得られた残渣を高度真空下で蒸留して精製して、
標記化合物（２）３２．１ｇ（４１％）を得た。

【００５５】２：Bp_1.5mmHg 140-150℃ IR(CHCl₃)cm^-1 : 3400(OH), 1460, 1355, 1015¹ H-NMR(CDCl₃):δ 4.55(1H, m, -OCHO-)

【００５６】参考例２ ８−フタルイミドオクタノール
テトラヒドロピラニルエーテル（３） 化合物（２）１４．９ｇ（６４．７ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィン１８．６７ｇ（７１．２ミリモル）及
びフタルイミド１０．４７ｇ（７１．２ミリモル）の無
水テトラヒドロフラン３００ml溶液に、窒素気流中で、
撹拌しながら室温でジエチルアゾジカルボン酸エステル
１１．２ml（７１．２ミリモル）をゆっくりと滴下し
た。更に室温で４時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、標記
化合物（３）２３ｇ（定量的）を得た。

【００５７】３：¹H-NMR(CDCl₃):δ 7.9-7.7(4H, m, aromatic H) 4.58(1H, m, CH)

【００５８】参考例３ ８−フタルイミドオクタノール
（４） 化合物（３）４７ｇ（１３７ミリモル）を８０％酢酸５
００mlに溶解した後、８０℃で３時間加熱撹拌した。反
応混合物を減圧下濃縮乾固した後、得られた残渣を水層
と酢酸エチル層とに分配した。有機層を分離し、水、炭
酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物
（４）２４．３ｇ（６５％）を得た。

【００５９】４： m.p. 64.5 - 65°℃ IR(CHCl₃)cm^-1 : 3630(OH), 1773, 1712, 1390¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.9-7.65(4H, m, aromatic H) 3.8-3.6(4H, m, -CH₂N, -CH₂O) 1.8-1.2(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００６０】参考例４ ８−フタルイミドオクチル ２
−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α
−Ｄ−マンノピラノシド（６） 文献記載の方法(T. OGAWA ら、Tetrahedron, 37, 2779
(1981))で合成した２−Ｏ−アセチル−３，４，６−ト
リ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルクロリド
（５）１．６ｇ（３１．５８ミリモル）、８−フタルイ
ミドオクタノール（４）８．７ｇ（３１．５８ミリモ
ル）及び１，１，３，３−テトラメチル尿素１７ml（１
２６．３ミリモル）をジクロロエタン２００mlに溶解し
た後、窒素気流下−４０℃に冷却した。この混合物に銀
トリフレート８．９３ｇ（３４．７３ミリモル）を加え
同温度で３０分間撹拌した。冷却浴を除いた後、更に室
温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて
濾過した後、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精
製して、標記化合物（６）１２．３ｇ（５２％）を得
た。

【００６１】６：シロップ状 〔α〕_D ²⁴ + 17.7°(c 0.61, CHCl₃) IR(CHCl₃)cm^-1 : 1710, 1522, 1477, 1423¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.81(2H, d, J=10Hz, aromatic H) 7.68(2H, d, J=10Hz, aromatic H) 7.4-7.2(15H, m, aromatic H) 5.33(1H, dd, J₁,₂=1.5Hz, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 4.80(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1) 3.96(1H, dd, J₂,₃=3.5Hz, H-3) 3.86(1H, t, J₃,₄=10Hz, H-4) 2.13(3H, s, OAc) 1.75-1.20(12H, m, -(CH₂)₆-) 1.45(9H, s, C(CH₃)₃)

【００６２】参考例５ ８−フタルイミドオクチル
３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラ
ノシド（７） 化合物（６）１２．３ｇ（１６．４ミリモル）のメタノ
ール２００ml及びテトラヒドロフラン５０ml混液に、１
M ナトリウムメトキシド−メタノール溶液４．１mlを加
え室温に４時間放置した。反応液にイオン交換樹脂アン
バーライトＩＲ１２０Ｂ（Ｈ⁺ 型）を加えて中和した
後、樹脂を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液及び洗
液を合わせ減圧下で溶媒を留去して、シロップ状残渣１
１．４ｇを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、
標記化合物（７）８．５ｇ（７３．３％）を得た。

【００６３】７：シロップ状 〔α〕_D ^26.5 + 31.4°(c 1.12, CHCl₃) IR(film)cm^-1 : 3467, 1772, 1712, 1395, 1365¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.83(2H, d, J=10Hz, aromatic H) 7.70(2H, d, J=10Hz, aromatic H) 7.4-7.2(15H, m, aromatic H) 5.33(1H, dd, J₁,₂=1.5Hz, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 4.87(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1)

【００６４】参考例６ ８−アミノオクチル ３，４，
６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド
（８） 化合物（７）８．５ｇ（１２ミリモル）のエタノール６
０ml溶液に、ヒドラジン・水和物３ml（６０ミリモル）
を加えて油浴上で３時間加熱還流した。室温まで冷却し
た後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトルエンを加
え、減圧下で濃縮乾固して残存するヒドラジンを除去し
て、標記化合物（８）７．１ｇ（定量的）を得た。

【００６５】８：無定形粉末 〔α〕_D ²⁷ + 37.1°(c 0.21, MeOH) IR(film)cm^-1 : 3300, 1496, 1454, 1363, 1103, 1058¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.4-7.1(15H, m, aromatic H) 4.75(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1) 4.00(1H, dd J₂,₃=3.5Hz, H-2) 2.62(2H, t, J=8Hz, -CH₂N) 1.6-1.25(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００６６】参考例７ ８−アミノオクチル α−Ｄ−
マンノピラノシド（９） 化合物（８）６．９ｇ（１２ミリモル）のメタノール２
００ml溶液に、１M 塩酸１２ml及び１０％パラジウム−
炭素１ｇを加えて室温で１６時間水素添加した。触媒を
濾去した後、濾液を減圧下に濃縮乾固して、標記化合物
（９）の塩酸塩３．９９ｇ（定量的）を得た。

【００６７】９（塩酸塩）：無定形粉末 〔α〕_D ²⁶ + 42.9°(c 1.13, MeOH) IR(Nujol)cm^-1 : 3346, 1620, 1506, 1460, 1377¹ H-NMR(CD₃OD):δ 4.72(1H, d, J₁,₂=2Hz, H-1) 3.81(1H, dd J₅,_6a=2.5Hz, J_6a,_6b=11.5Hz, H-6a) 3.76(1H, dd, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 3.59(1H, t, J₃,₄=9.5Hz, H-4) 3.51(1H, m, H-5) 2.90(2H, t, J=8Hz, -CH₂N) 1.7-1.35(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００６８】上記で得た化合物（９）の塩酸塩２．６４
ｇを含水メタノールに溶解して、イオン交換樹脂アンバ
ーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ型）５０mlのカラムを通
した。カラムを５０％含水メタノール５００mlで洗浄し
た。溶出液及び洗浄液を合わせて減圧下で濃縮乾固し
て、標記化合物（９）の遊離塩基２．３１ｇを得た。

【００６９】９（遊離塩基）：無定形粉末 〔α〕_D ²² + 51.5°(c 1.02, MeOH)¹ H-NMR(CD₃OD):δ 4.69(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1) 3.78(1H, dd J₅,_6a=2.5Hz, J_6a,_6b=12Hz, H-6a) 3.74(1H, dd, J₂,₃=3Hz, H-2) 3.57(1H, t, J₃,₄=9.5Hz, H-4) 3.49(1H, ddd, H-5) 2.59(2H, t, J=7.5Hz, -CH₂N) 1.6-1.25(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００７０】参考例８ ８−フタルイミドオクチル
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−マン
ノピラノシド（１１）及び８−フタルイミドオクチル
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マン
ノピラノシド（１２） （ｉ）文献記載の方法（Bull. Soc. Chem. Jpn, 49, 26
39(1976)）で合成した２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルクロリド（１０）
１．７ｇ（２．８９ミリモル）のトルエン１０ml溶液を
窒素気流下、撹拌しながら−１８℃で８−フタルイミド
オクタノール（４）７９５mg（２．８９ミリモル）、粉
末状モレキュラーシーブ４Ａを２ｇ及び銀シリケート２
ｇのトルエン懸濁液に滴下した。冷却浴を除き更に室温
で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾
過した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣
をローバーカラム Ｃ（ヘキサン−酢酸エチル＝４：
１）で精製して、標記化合物（１１）１．５１ｇ（６
５．４％）及び標記化合物（１２）１８０mg（７．８
％）を得た。

【００７１】１１：シロップ状 〔α〕_D ²⁶ - 39.2°(c 0.13, CHCl₃) IR(film)cm^-1 : 1770, 1712, 1496, 1467, 1396, 1365,
1105, 1068¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.82(2H, dd, aromatic H) 7.68(2H, dd, aromatic H) 7.5-7.2(20H, m, aromatic H) 3.96(1H, s, H-1) 1.7-1.2(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００７２】１２：シロップ状 〔α〕_D ²⁶ + 26.2℃ (c 0.13, CHCl₃) IR(film)cm^-1 : 1770, 1712, 1496, 1467, 1346, 1365,
1105, 1068¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.82(2H, dd, aromatic H) 7.68(2H, dd, aromatic H) 7.4-7.2(20H, m, aromatic H) 4.62(1H, s, H-1) 3.97(1H, t, J₃,₄=9.5Hz, H-4) 3.80(1H, dd, J₂,₃=3Hz, J₃,₄=9.5Hz, H-3) 3.31(1H, m, -CH₂N) 1.7-1.2(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００７３】（ii）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−α−Ｄ−マンノピラノシルクロリド（１０）８．
９ｇ（１４．５ミリモル）の塩化メチレン２０ml溶液
を、アルゴン気流下、室温で、８−フタルイミドオクタ
ノール（４）１０．０ｇ（３６．２５ミリモル）、炭酸
銀７．８ｇ（２６．１ミリモル）及び硫酸カルシウム
７．８ｇの塩化メチレン５０ml懸濁液に滴下した。反応
混合物をアルミホイルで遮光して、更に室温で１９時間
撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過した後、
濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝
４：１）で精製して上記と同一の標記化合物（１１）
７．４９ｇ（６５．７％）を得た。

【００７４】参考例９ ８−アミノオクチル ２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−マンノピラノ
シド（１３） 化合物（１１）１．３９ｇ（１．７４ミリモル）及びヒ
ドラジン酢酸塩８．０ｇ（８７ミリモル）をメタノール
９０mlに溶解した後、油浴上で４時間加熱還流した。室
温まで冷却した後、反応混合物を大量の水に注ぎ、析出
した生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で溶
媒を留去した。得られた結晶性残渣にエーテルを加えて
濾取して化合物（１３）１．１ｇ（９５％）を得た。

【００７５】１３： m.p. 89-90℃ 〔α〕_D ²³ - 42.2°(c 0.49, MeOH) IR(film)cm^-1 : 1661, 1603, 1497, 1454, 1302, 1113,
1059¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.5-7.1(20H, m, aromatic H) 4.37(1H, s, H-1) 3.90(1H, dd, J₂,₃=2.5Hz, H-2) 3.85(1H, t, J₃,₄=9.5Hz, H-4) 3.50(1H, dd, J₂,₃=2.5Hz, J₃,₄=9.5Hz, H-3) 2.66(2H, t, -CH₂N) 1.7-1.2(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００７６】参考例１０ ８−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノオクチル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１４） 化合物（１３）０．２９ｇ及びトリエチルアミン０．０
７ｇのクロロホルム２０ml溶液に、室温で撹拌しながら
ベンジルオキシカルボニルクロリド０．０４４ｇを加え
た。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄し
た。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）
で精製して標記化合物（１４）０．２９ｇ（８３％）を
得た。

【００７７】１４：無定形粉末 〔α〕_D ²² - 38.7°(c 1.27, CHCl₃)¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.16-7.48(25H, m, aromatic H) 4.38(1H, s, H-1) 3.17(2H, m) 1.67-1.25(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００７８】参考例１１ ８−アミノオクチル β−Ｄ
−マンノピラノシド（１５） 塩酸塩 化合物（１３）２００mg（０．２９９ミリモル）のメタ
ノール１５ml溶液に、１M 塩酸０．３ml及び１０％パラ
ジウム−炭素５０mgを加え、室温で８時間水素添加し
た。触媒を濾去後、濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記
化合物（１５）の塩酸塩１５３mgを得た。

【００７９】１５（塩酸塩）：無定形粉末 〔α〕_D ²⁴ - 10.3°(c 0.62, MeOH) IR(KBr)cm^-1 : 3358, 1614, 1074¹ H-NMR(CD₃OD):δ 4.49(1H, s, H-1) 3.44(1H, dd, J₅,_6b=3.5Hz, H-6b) 3.19(1H, ddd, H-5) 2.90(2H, t, J=7.5Hz, -CH₂N) 1.7-1.3(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００８０】参考例１２ ８−アミノオクチル β−Ｄ
−マンノピラノシド（１５）のｐ−トルエンスルホン酸
塩 化合物（１４）２．６４ｇ（３．３ミリモル）及びｐ−
トルエンスルホン酸０．６３ｇ（３．３ミリモル）をメ
タノール２０mlに溶解した後、１０％パラジウム−炭素
５０mgを加え、室温で３時間水素添加した。触媒を濾過
した後、濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物（１
５）のｐ−トルエンスルホン酸塩１．５７ｇ（定量的）
を得た。

【００８１】１５（ｐ−トルエンスルホン酸塩）：無定
形粉末 〔α〕_D ²⁴ - 10.3°(c 0.62, MeOH) IR(KBr)cm^-1 : 3358, 1614, 1074¹ H-NMR(CD₃OD):δ 7.71(2H, d, J=7.8Hz, aromatic H) 7.23(2H, d, J=7.8Hz, aromatic H) 4.49(1H, d, J₁,₂=0.7Hz, H-1) 3.24(2H, m) 2.90(2H, t, J=7.5Hz, -CH₂N) 1.65-1.4(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００８２】参考例１３ ８−アミノオクチル−β−Ｄ
−マンノピラノシド（１５） 参考例１１の方法で合成した８−アミノオクチル β−
Ｄ−マンノピラノシド（１５）の塩酸塩を含水メタノー
ルに溶解した後、イオン交換樹脂ＩＲＣ−５０（ＮＨ₄
型）のカラム（４．５cm×４０cm）を通した。水８００
mlで溶出した後、６％アンモニア水１，７００mlで溶出
した。１，０００mlの溶出液を流した後の分画を集め
て、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物（１５）の遊離
塩基１．３０５ｇ（５８％）を得た。

【００８３】１５（遊離塩基）：無定形粉末 〔α〕_D ²¹ - 38.9°(c 1.01, MeOH)¹ H-NMR(D₂O):δ 4.66(1H, d, J₁,₂=1.0Hz, H-1) 3.97(1H, d, J₂,₃=3.0Hz, H-2) 3.92(1H, dd, J₅,_6a=2.2Hz, J_6a,_6b=12Hz, H-6a) 3.87(1H, dd, J=3.2Hz, 10Hz, -CH₂O) 3.72(1H, dd, J₅,_6b=6.6Hz, H-6b) 3.65(1H, m, -CH₂O) 3.63(1H, dd, J₂,₃=3.2, J₃,₄=9.8Hz, H-3) 3.56(1H, t, J₃,₄=9.8Hz, H-4) 3.35(1H, ddd, H-5) 2.68(2H, t, J=7.0Hz, -CH₂N) 1.60-1.30(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００８４】参考例１４ ８−フタルイミドオクチル
３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デ
オキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド（１７）及び８−フ
タルイミドオクチル ３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノシ
ド（１８）

【００８５】文献記載の方法（Carbohydr. Res., 136,
153(1985))で合成した３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノシ
ルブロミド（１６）９．５ｇ（２４．１ミリモル）のト
ルエン８０ml溶液を、窒素気流下撹拌しながら−１５℃
で、８−フタルイミドオクタノール（４）６．６３ｇ
（２４．０９ミリモル）、粉末状モレキュラーシーブ４
Ａを１０ｇ、銀シリケート１０ｇのトルエン８０ml懸濁
液に滴下した。反応混合物を同温度で３時間撹拌した。
冷却浴を除き更に室温で１５時間撹拌した。反応混合物
をセライトを用いて濾過した後、濾液を減圧下で濃縮乾
固した。得られた残渣をローバーカラムＣ（ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物（１７）
５．０１ｇ（３５．６％）及び標記化合物（１８）１．
８４ｇ（１２．４％）を得た。

【００８６】１７：シロップ状 〔α〕_D ²³ - 49°(c 0.5, CHCl₃) IR(CHCl₃)cm^-1 : 2250, 1750, 1715, 1398, 1370¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.82(2H, dd, aromatic H) 7.69(2H, dd, aromatic H) 5.23(1H, t, J₃,₄=9.5Hz, H-4) 4.96(1H, dd, J₂,₃=3.5Hz, H-3) 4.64(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1) 4.25(1H, dd, J₅,_6a=5Hz, J_6a,_6b=12.5Hz, H-6a) 4.11(1H, dd, J₅,_6b=2.5Hz, H-6b) 4.07(1H, dd, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 3.89(1H, m, CH₂N) 3.65(1H, t, J=7.5Hz, -CH₂O) 3.58(1H, ddd, H-5) 3.48(1H, m, -CH₂N) 2.09(3H, s, OAc) 2.07(3H, s, OAc) 2.02(3H, s, OAc) 1.7-1.2(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００８７】１８：シロップ状 〔α〕_D ²³ + 47.7°(c 0.56, CHCl₃) IR(CHCl₃)cm^-1 : 2250, 1750, 1715, 1398, 1370¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.83(2H, dd, aromatic H) 7.70(2H, dd, aromatic H) 5.38(1H, dd, J₂,₃=4Hz, J₃,₄=9.5Hz, H-3) 5.30(1H, t, J₃,₄=9.5Hz, H-4) 4.81(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1) 4.24(1H, dd, J₅,_6a=5Hz, J_6a,_6b=12.5Hz, H-6a) 4.07(1H, dd, J₅,_6b=2.5Hz, H-6b) 4.00(1H, dd, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 3.72-3.62(3H, m, -CH₂O, -CH₂N) 3.41(1H, m, -CH₂N) 3.58 (1H, ddd, H-5) 2.09 (3H, s, OAc) 2.08 (3H, s, OAc) 2.04 (3H, s, OAc) 1.7-1.2 (12H, m, -(CH₂)₆-)

【００８８】参考例１５ ８−フタルイミドオクチル
２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド
（１９） 化合物（１７）４．０ｇ（６．７９５ミリモル）のメタ
ノール５５ml溶液に１M ナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液１．７mlを加え室温に１６時間放置した。反応
液にイオン交換樹脂アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ
⁺ 型）を加えて中和した後、樹脂を濾去しメタノールで
洗浄した。濾液及び洗液を合わせ減圧下で濃縮乾固し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール＝１０：１）で精製し
て、標記化合物（１９）１．８２ｇ（５８％）を得た。

【００８９】１９：シロップ状 〔α〕_D ²⁸ - 72.5°(c 1.03, CHCl₃) IR(CHCl₃)cm^-1 : 3500, 2114, 1772, 1711, 1398, 1072¹ H-NMR(CD₃OD):δ 7.77(2H, dd, aromatic H) 7.83(2H, dd, aromatic H) 4.64(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1) 3.89(1H, m, -CH₂N) 3.56(1H, dd, J₂,₃=3.5Hz, J₃,₄=9.5Hz, H-3) 3.50(1H, m, -CH₂N) 3.39(1H, t, J=9.5Hz, H-4) 3.16(1H, ddd, J₅,_6a=2.5Hz, J₅,_6b=6.3Hz, H-5) 1.7-1.25(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００９０】参考例１６ ８−フタルイミドオクチル
２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラ
ノシド（２０） 化合物（１９）１．６８ｇ（３．６３ミリモル）のエタ
ノール４３ml溶液に、塩化ニッケル六水和物３８０mg
（１．６ミリモル）をエタノール１０mlに溶解した液
０．６８mlを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム４１２
mg（１０．８９ミリモル）をエタノール４０mlに溶解し
た液を撹拌しながらゆっくりと滴下した。室温で３０分
間撹拌した後、反応液に酢酸を加えて中和した。反応混
合物に無水酢酸２mlを加え室温に１８時間放置した。反
応混合物を減圧下で濃縮乾固した後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール＝７：１）で精製して、標記化合物（２０）５
８７mg（３４％）を得た。

【００９１】２０：無定形粉末 〔α〕_D ^26.5 - 28.2°(c 1.42, MeOH) IR(KBr)cm^-1 : 3425, 1672, 1060¹ H-NMR(CD₃OD):δ 7.7-7.5(4H, m, aromatic H) 4.58(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1) 4.36(1H, dd, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 3.48(1H, t, J₃,₄=9.5Hz, H-4) 2.00(3H, s, NAc) 1.8-1.2(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００９２】参考例１７ ８−アミノオクチル ２−ア
セトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド
（２１） 化合物（２０）５８０ｇ（１．２１２ミリモル）のエタ
ノール１０ml溶液に、ヒドラジン・水和物２mlを加えて
７０℃で５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反
応液にトルエンを加えて希釈し、減圧化で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール＝７：１）で精製して、
標記化合物（２１）１４０mg（３４％）を得た。同時に
化合物（２０）１２１mgを回収した。

【００９３】２１：無定形粉末 〔α〕_D ²¹ - 35.8°(c 0.45, MeOH) IR(KBr)cm^-1 : 3350, 1715, 1660, 1545, 1370, 1070¹ H-NMR(CD₃OD):δ 4.47(1H, s, H-1) 4.56(1H, dd, J₁,₂=1.5Hz, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 1.98(3H, s, NAc) 1.6-1.2(12H, m, -(CH₂)₆-)

【００９４】参考例１８ ８−フタルイミドオクチル
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシド（２３） ８−フタルイミドオクタノール（４）２．７５ｇ（１０
ミリモル）、シアン化第２銀２．５３ｇ（１０ミリモ
ル）及び無水硫酸カルシウム５ｇの乾燥ベンゼン５０ml
−乾燥ニトロメタン５０mlの懸濁液を、アルゴン気流下
室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に２，３，４，６
−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
ブロミド（２２）６ｇ（１４．６ミリモル）を乾燥ベン
ゼン２０mlに溶解した液を室温で撹拌しながら滴下し
た。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物
をセライトを用いて濾過した後、濾液を減圧下で濃縮乾
固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）で精製して、
標記化合物（２３）５．４８ｇ（９０．５％）を無色油
状物として得た。

【００９５】２３：シロップ状 〔α〕_D ^{27 -} 1.02°(c 2.25, CHCl₃) IR(CHCl₃)cm^-1 : 1750, 1710¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.80-7.85(2H, m, aromatic H) 7.65-7.70(2H, m, aromatic H) 5.36(1H, d, J₃,₄=3.4Hz, H-4) 5.18(1H, dd, J₂,₃=10.5Hz, J₁,₂=7.8Hz, H-2) 4.99(1H, dd, J₂,₃=10.5Hz, J₃,₄=3.4Hz, H-3) 4.43(1H, d, J₁,₂=7.8Hz, H-1) 4.05-4.20(2H, m, -CH₂O) 3.82-3.90(2H, m, -CH₂O) 3.65(2H, t, J=7.6Hz, -CH₂N) 3.40-3.50(1H, m, H-5) 2.12(3H, s, OAc) 2.03(6H, s, OAc ×2) 1.96(3H, s, OAc) 1.50-1.70(4H, m, CH₂×2) 1.20-1.40(8H, m, CH₂×4)

【００９６】参考例１９ ８−フタルイミドオクチル
β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２４） 化合物（２３）５．４ｇ（８．９ミリモル）のメタノー
ル１００ml溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液０．５mlを加え、室温で１６時間撹拌した。反
応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水５
０mlに溶解した後、イオン交換樹脂アンバーライトＩＲ
−１２０Ｂ（Ｈ⁺ 型）を加えて中和した。樹脂を濾去し
た後、濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物（２
４）１．６１ｇ（４１．３％）を得た。

【００９７】２４： m.p. 123-125℃ 〔α〕_D ²⁷ - 11.4°(c 1.09, CHCl₃)¹ H-NMR(CD₃OD):δ 7.80-7.90(2H, m, aromatic H) 7.75-7.80(2H, m, aromatic H) 4.16(1H, d, J₁,₂=7.6Hz, H-1) 3.82-3.88(1H, m) 3.79(1H, d, J=2.7Hz) 3.65-3.75(2H, m) 3.62(2H, t, J=7.3Hz, -CH₂O) 3.40-3.52(4H, m) 1.50-1.70(4H, m, CH₂×2) ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ： ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｎ
ａ）^＋， ４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋， ２７６， ２５８，
１６０

【００９８】参考例２０ ８−アミノオクチル β−Ｄ
−ガラクトピラノシド（２５） 化合物（２４）９７０ｍｇ（２．２２ミリモル）のエタ
ノール３０ml溶液に、ヒドラジン・水和物５００mgを加
えて油浴上６６時間加熱還流した。室温まで冷却した
後、生じた不溶物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮乾固
した。得られた粗生成物を精製水３０mlに溶解した後、
濃塩酸を加えて中和した。反応混合物をイオン交換樹脂
ＩＲＣ−５０（ＮＨ₄ ⁺型）３００mlのカラムに通した。
目的物を２Mアンモニア水８００mlで溶出した。得られ
た溶出液を減圧下に濃縮乾固して、標記化合物（２５）
の４４０mg（６４．６％）を得た。

【００９９】２５： m.p. 135-142℃(EtOH-イソプロピ
ルエーテル) 〔α〕_D ²² - 13.5°(c 0.55, MeOH)¹ H-NMR(CD₃OD):δ 4.19(1H, d, J₁,₂=7.6Hz, H-1) 3.85-3.92(1H, m) 3.81(2H, d, J=3.2Hz) 3.42-3.55(4H, m) 3.70-3.76(2H, q) 2.63(2H, t, J=7.1Hz, -CH₂N) 1.58-1.65(2H, m, -CH₂) 1.42-1.50(2H, m, -CH₂) 1.35-1.42(2H, m, -CH₂) 1.33(6H, m, -CH₂×3) FAB-Mass : m/z 308(M+H)⁺, 146

【０１００】参考例２１ ８−フタルイミドオクチル
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラ
ノシド（２７）、８−フタルイミドオクチル ２，３，
４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシド
（２８）、及び８−フタルイミドオクチル ３，４−ジ
−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシド（２９） ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラ
ノシルブロミド（２６）１．８５ｇ（５．４５ミリモ
ル）のベンゼン３０ml溶液に、シアン化第二水銀１．３
８ｇ（５．４５ミリモル）、粉末状モレキュラーシーブ
４Ａ（３．５ｇ）及び８−フタルイミドオクタノール
（４）１．５０ｇ（５．４５ミリモル）を加え、アルゴ
ン気流中室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し
て不溶物を除いた後、濾液に酢酸エチル４０mlを加え
た。反応液を水４０mlで洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ
状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン−酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物
（２７）６９４mg（２３．９％）、化合物（２８）３１
７mg（１０．９％）及び化合物（２９）３１３mg（１
１．７％）を得た。

【０１０１】２７：〔α〕_D + 81.5°(CHCl₃) IR(KBr)cm^-1 : 2940, 1760, 1710, 1230, 1050¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.70-7.72(2H, m, aromatic H) 7.83-7.85(2H, m, aromatic H) 5.47(1H, t, J₂,₃=10.2Hz, H-3) 4.97(1H, d, J₁,₂=3.7Hz, H-1) 4.9-5.0(1H, m, H-4) 4.78(1H, dd, J₂,₃=10.2Hz, J₁,₂=3.7Hz, H-2) 3.76(1H, dd, J=11.0Hz, J=6.1Hz, H-5b) 3.6-3.8(4H, m, H-5a, -CH₂O and -CH₂N) 3.5-3.6(1H, m, -CH₂O) 2.02(3H, s, OAc) 2.03(3H, s, OAc) 2.05(3H, s, OAc) 1.5-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.3-1.4(8H, m, -CH₂ ×４）

【０１０２】２８：〔α〕_Ｄ − ２２．４°(CHCl₃) IR(KBr)cm^-1 : 2940, 1760, 1710, 1230, 1050¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.83-7.85(2H, m, aromatic H) 7.70-7.72(2H, m, aromatic H) 5.12(1H, t, J=8.6Hz, H-3) 4.9-5.0(1H, m, H-4) 4.90(1H, dd, J₂,₃=8.6Hz, J₁,₂=6.8Hz, H-2) 4.45(1H, d, J=6.8Hz, H-1) 4.11(1H, dd, J=11.8Hz, J=5.1Hz, H-5b) 3.7-3.8(1H, m, -CH₂O) 3.67(2H, t, J=7.1Hz, -CH₂N) 3.4-3.5(1H, m, -CH₂O) 3.35(1H, dd, J=11.8Hz, J=8.8Hz, H-5a) 2.03(3H, s, OAc) 2.04(3H, s, OAc) 2.05(3H, s, OAc) 1.5-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.3-1.4(8H, m, -CH₂ ×4)

【０１０３】２９：〔α〕_D + 79.8°(CHCl₃) IR(KBr)cm^-1 : 2940, 1760, 1710, 1230, 1050¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.83-7.85(2H, m, aromatic H) 7.70-7.72(2H, m, aromatic H) 5.22(1H, t, J=9.5Hz, H-3) 4.7-4.8(1H, m, H-4) 3.6-3.8(4H, m, H-5b, -CH₂O, -CH₂N) 3.5-3.6(2H, m, H-2, H-5a) 4.82(1H, d, J=3.7Hz, H-1) 3.4-3.5(1H, m, -CH₂O) 2.03(3H, s, OAc) 2.09(3H, s, OAc) 1.5-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.3-1.4(8H, m, -CH₂ ×4)

【０１０４】参考例２２ ８−アミノオクチル β−Ｄ
−キシロピラノシド（３０） 化合物（２７）６８０mg（１．２７ミリモル）のメタノ
ール１０ml溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液０．１６mlを加え室温で２時間撹拌した。反
応溶液をアンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ⁺)で中和し
た。樹脂を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。
得られたシロップ状残渣をエタノール１mlに溶解させた
後、ヒドラジン・水和物３１８mg（６．３５ミリモル）
を加え、１００℃で２時間加熱還流した。更にヒドラジ
ン・水和物３１８mg（６．３５ミリモル）を加え、２時
間加熱還流した。析出した不溶物を濾去した後、濾液を
減圧下で濃縮乾固した。得られたシロップ状残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール−濃アンモニア水＝１０：１０：１）で精製し
た。ニンヒドリン試薬に陽性の分画を集め減圧下で溶媒
を留去した。得られた粉末状物質を水３０mlに溶解し、
３M 塩酸を加えて中和した。この溶液をアンバーライト
ＩＲＣ−５０（ＮＨ₄ ⁺型）１００mlのカラムに通過させ
２００mlの水で洗浄した。次いで２M アンモニア水で溶
出した。溶出液を集め減圧下で溶媒を留去して、標記化
合物（３０）２７４mg（７７．８％）を得た。

【０１０５】３０：〔α〕_D + 72.5°(H₂O) IR(KBr)cm^-1 : 3300, 2940, 1580, 1030¹ H-NMR(D₂O):δ 4.88(1H, d, J₁,₂=3.4Hz, H-1) 3.5-3.7(7H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, -CH₂O) 2.98(2H, t, J=7.8Hz, -CH₂N) 1.6-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.3-1.5(8H, m, -CH₂ ×4)

【０１０６】参考例２３ ８−フタルイミドオクチル
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−フコピラノ
シド（３２）及び８−フタルイミドオクチル２，３，４
−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシド（３
３） ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノ
シルブロミド（３１）４．２６ｇ（８．５７ミリモル）
のベンゼン４０ml溶液に、シアン化第二水銀２．１７ｇ
（８．５７ミリモル）、粉末状モレキュラーシーブ４Ａ
を４．０ｇ及び８−フタルイミドオクタノール（４）
２．３６ｇ（８．５７ミリモル）を加え、アルゴン気流
中室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶
物を除いた後、濾液に酢酸エチル３０mlを加えた。反応
液を水８０mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル＝６：１）で精製して、標記化合物（３２）
１．８３ｇ（３０．９％）及び標記化合物（３３）８４
２mg（１４．２％）を得た。

【０１０７】３２：〔α〕_D + 4.0 °(CHCl₃) IR(KBr)cm^-1 : 2980, 1770, 1710, 1400, 1069¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.6-7.7(2H, m, aromatic H) 7.8-7.9(2H, m, aromatic H) 7.2-7.4(15H, m, aromatic H) 4.9-5.0(2H, m, -CH₂ph) 4.6-4.8(4H, m, -CH₂ph) 4.29(1H, d, J₁,₂=7.6Hz, H-1) 3.78(1H, dd, J₂,₃=9.8Hz, J₁,₂=7.6Hz, H-2) 3.65(1H, t, J=7.3Hz, -CH₂N) 3.54(1H, d, J₃,₄=2.9Hz, H-4) 3.50(1H, dd, J₂,₃=9.8Hz, J₃,₄=2.9Hz, H-3) 3.4-3.5(2H, m, H-5 and -CH₂O) 3.9-4.0(1H, m, -CH₂O) 1.5-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.2-1.4(8H, m, -CH₂ ×4) 1.16(3H, d, J=6.4Hz, H-6)

【０１０８】３３：〔α〕_D - 35.2°(CHCl₃) IR(KBr)cm^-1 : 2970, 1770, 1400, 1100¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.8-7.9(2H, m, aromatic H) 7.6-7.7(2H, m, aromatic H) 7.2-7.4(15H, m, aromatic H) 4.77(1H, d, J₁,₂=3.4Hz, H-1) 4.6-5.0(6H, m, -CH₂ph ×3) 4.01(1H, dd, J₂,₃=10.3Hz, J₁,₂=3.4Hz, H-2) 3.93(1H, dd, J₂,₃=10.3Hz, J₃,₄=2.7Hz, H-3) 3.86(1H, q, J=6.4Hz, H-5) 3.6-3.7(3H, m, H-4 and -CH₂N) 3.5-3.6(1H, m, -CH₂O) 3.4-3.5(1H, m, -CH₂O) 1.5-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.3-1.4(8H, m, -CH₂ ×4) 1.09(3H, d, J₅,₆=6.4Hz, H-6)

【０１０９】参考例２４ ８−フタルイミドオクチル
β−Ｌ−フコピラノシド（３４） 化合物（３２）１．７０ｇ（２．４６ミリモル）のエタ
ノール１０ml溶液に、酢酸１ml及び１０％パラジウム−
炭素１ｇ加え、パールの装置（５０psi)で接触還元し
た。触媒を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。
得られたシロップ状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール＝４０：１）で精
製して、標記化合物（３４）８９４mg（８６．２％）を
得た。

【０１１０】３４：〔α〕_D + 12.5°(MeOH) IR(KBr)cm^-1 : 3510, 2940, 1690, 1400, 1080¹ H-NMR(CD₃OD):δ 7.8-7.9(4H, m, aromatic H) 4.16(1H, d, J₁,₂=7.6Hz, H-1) 3.8-3.9(1H, m, -CH₂O) 3.66(2H, t, J=7.1Hz, -CH₂N) 3.5-3.6(2H, m, H-4 and H-5) 3.4-3.5(3H, m, H-2 H-3 and -CH₂O) 1.6-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.3-1.4(8H, m, -CH₂ ×4) 1.25(3H, d, J₅,₆=6.4Hz, H-6)

【０１１１】参考例２５ ８−アミノオクチル β−Ｌ
−フコピラノシド（３５） 化合物（３４）８００mg（１．９０ミリモル）のエタノ
ール１０ml溶液に、ヒドラジン・水和物４７６mg（９．
５０ミリモル）を加え、１００℃で２時間加熱還流し
た。更にヒドラジン・水和物４７６mg（９．５０ミリモ
ル）を加え、同温で２２時間加熱還流した。析出した不
溶物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得ら
れたシロップ状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水＝２
０：１０：１）で精製した。ニンヒドリン試薬陽性分画
を集めて減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を水１
０mlに溶解した後、３M 塩酸を加えて中和した。この溶
液をアンバーライトＩＲＣ−５０（ＮＨ₄ ⁺型）５０mlの
カラムを通過させた。カラムを水１００mlで洗浄した
後、２M アンモニア水で目的物を溶出した。溶出液を減
圧下で濃縮乾固して、標記化合物（３５）５０５mg（９
１．３％）を得た。

【０１１２】３５：〔α〕_D + 10.6°(H₂O) IR(KBr)cm^-1 : 3480, 2980, 1610, 1380, 1080¹ H-NMR(D₂O):δ 4.36(1H, d, J₁,₂=8.1Hz, H-1) 3.88(1H, dt, J=10.0Hz, J=6.8Hz, -CH₂O) 3.78(1H, q, J=6.8Hz, H-5) 3.74(1H, d, J₃,₄=3.2Hz, H-4) 3.65(1H, dt, J=10.0Hz, J=6.8Hz, -CH₂O) 3.63(1H, dd, J₂,₃=10.0Hz, J₃,₄=3.2Hz, H-3) 3.45(1H, dd, J₁,₂=8.1Hz, J₂,₃=3.2Hz, H-2) 2.98(2H, t, J=7.8Hz, -CH₂N) 1.6-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.3-1.4(8H, m, -CH₂ ×4) 1.25(3H, d, J₅,₆=6.4Hz, H-6)

【０１１３】参考例２６ ８−フタルイミドオクチル
３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ
−α−Ｌ−フコピラノシド（３７）及び８−フタルイミ
ドオクチル ３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−
２−デオキシ−β−Ｌ−フコピラノシド（３８） 文献記載の方法（R.U. Lemieuxら、Canadian. J. Che
m., 57, 1244(1979)）で合成した３，４−ジ−Ｏ−アセ
チル−２−アジド−２−デオキシ−β−Ｌ−フコピラノ
シルブロミド（３６）９１１mg（２．７１ミリモル）の
ベンゼン１０ml溶液に、シアン化第二水銀６８５mg
（２．７１ミリモル）、粉末状モレキュラーシーブ４Ａ
を１ｇ及び８−フタルイミドオクタノール（４）７４６
mg（２．７１ミリモル）を加え、アルゴン気流中室温で
１５時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除い
た後、濾液に酢酸エチル２０mlを加えた。反応液を水３
０mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で濃縮乾固した。得られたシロップ状残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝
４：１）で精製して、標記化合物（３７）３０８mg（２
１．４％）及び標記化合物（３８）６１０mg（４２．４
％）を得た。

【０１１４】３７：〔α〕_D - 110.4 °(CHCl₃) IR(KBr)cm^-1 : 2980, 2110, 1750, 1234¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.70(2H, dd, J=5.4Hz, J=2.9Hz, aromatic H) 7.84(2H, dd, J=5.4Hz, J=2.9Hz, aromatic H) 5.36(1H, dd, J₂,₃=11.2Hz, J₃,₄=3.2Hz, H-3) 5.30(1H, d, J₃,₄=3.2Hz, H-4) 4.93(1H, d, J₁,₂=3.4Hz, H-1) 4.14(1H, q, J=6.6Hz, H-5) 3.6-3.7(3H, m, -CH₂N and -CH₂O) 3.57(1H, dd, J₂,₃=11.2Hz, J₁,₂=3.4Hz, H-2) 3.4-3.5(1H, m, -CH₂O) 2.05(3H, s, OAc) 2.16(3H, s, OAc) 1.6-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.13(3H, d, J₅,₆=6.5Hz, H-6) 1.2-1.4(8H, m, -CH₂ ×4)

【０１１５】３８：〔α〕_D + 9.1 °(CHCl₃) IR(KBr)cm^-1 : 3020, 2110, 1750, 1242¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.70(2H, dd, J=5.4Hz, J=2.9Hz, aromatic H) 7.84(2H, dd, J=5.4Hz, J=2.9Hz, aromatic H) 5.17(1H, d, J₃,₄=3.2Hz, H-4) 4.75(1H, dd, J₂,₃=10.7Hz, J₃,₄=3.2Hz, H-3) 4.31(1H, d, J₁,₂=7.8Hz, H-1) 3.9-4.0(1H, m, -CH₂O) 3.73(1H, q, J₅,₆=6.6Hz, =6.6, H-5) 3.6-3.7(3H, m, H-2 and -CH₂N) 3.5-3.6(1H, m, -CH₂O) 2.05(3H, s, OAc) 2.16(3H, s, OAc) 1.6-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.20(3H, d, J=6.4Hz, H-6) 1.2-1.4(8H, m, -CH₂ ×4)

【０１１６】参考例２７ ８−アミノオクチル ２−ア
セトアミド−２−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシド
（４０） 化合物（３７）３００mg（０．５６５ミリモル）のメタ
ノール５ml溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液０．０８mlを加え、室温で２４時間撹拌し
た。反応溶液をアンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ⁺
型）で中和した。樹脂を濾去した後、濾液を減圧下で濃
縮乾固した。得られたシロップ状残渣をエタノール１５
mlに溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム６４．１mg
（１．７０ミリモル）及び塩化ニッケル・六水和物４０
mgのエタノール溶液０．５mlを加え、室温で２時間撹拌
した。反応溶液を６M 塩酸で中和した後、沈殿物を濾去
した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られたシロップ状
残渣をメタノール５mlに溶解した。この溶液に無水酢酸
１mlを加え室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で
濃縮乾固して得られたシロップ状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３
０：１）で精製して、８−フタルイミドオクチル２−ア
セトアミド−２−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシド
（３９）２５７mgを得た。化合物（３９）２５７mgをエ
タノール５mlに溶解し、ヒドラジン・水和物１４１mg
（２．８３ミリモル）を加えて１００℃で２時間加熱還
流した。更にヒドラジン・水和物１４１mg（２．８３ミ
リモル）を加え、同温で２時間加熱還流した。反応混合
物を濾過して不溶物を除いた後、濾液を減圧下で濃縮乾
固した。得られたシロップ状残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水＝３０：１０：１）で精製し、ニンヒドリン陽
性分画を集めて減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を
水１０mlに溶解し、３M 塩酸で中和した。この溶液をア
ンバーライトＩＲＣ−５０（ＮＨ₄ ⁺型）５０mlのカラム
を通した。水１００mlで洗浄した後、２M アンモニア水
で目的物を溶出した。溶出液を減圧下で濃縮乾固して、
標記化合物（４０）４１．１mg（２３％）を得た。

【０１１７】４０：〔α〕_D - 74.8°(H₂O) IR(KBr)cm^-1 : 3400, 1640, 1030¹ H-NMR(D₂O) : δ 4.1-4.2(2H, m, H-2 and H-5) 3.92(1H, dd, J₂,₃=11.2Hz, J₃,₄=3.2Hz, H-3) 3.82(1H, d, J₃,₄=3.2Hz, H-4) 3.6-3.7(1H, m, -CH₂O) 3.4-3.5(1H, m, -CH₂O) 3.00(2H, t, J=7.6Hz, -CH₂N) 2.05(3H, s, NAc) 1.5-1.7(4H, m, -CH₂ ×2) 1.24(3H, d, J₅,₆=6.6Hz, H-6) 1.2-1.4(8H, m, -CH₂ ×4)

【０１１８】参考例２８ ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４
５） 市販ポリ−Ｌ−グルタミン酸 ナトリウム塩（平均分子
量分布（粘度法）＝１３，３００）（４１）１０ｇ
（０．７５１ミリモル）の水溶液２００mlに、氷冷下、
撹拌しながら１M 塩酸５１mlを滴下して溶液のｐＨ値を
約２に調整した。析出した沈殿物を遠心分離により集め
た。沈殿物を十分量の冷水で洗浄した後、精製水に懸濁
させて凍結乾燥してポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）
６．５ｇを得た。化合物（４５）の物理恒数を表１に示
した。

【０１１９】

【表１】

【０１２０】参考例２９ ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４
６）、（４７）及び（４８） 参考例２８の場合と同様にして、市販ポリ−Ｌ−グルタ
ミン酸ナトリウム塩（平均分子量分布（粘度法）＝３
６，２４０）（４２）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリ
ウム塩（平均分子量分布（粘度法）＝６１，０００）
（４３）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩（平均
分子量分布（粘度法）＝７７，８００）（４４）を水溶
液中、それぞれ１M 塩酸と処理して遊離酸にして標記化
合物（４６）、（４７）及び（４８）を得た。得られた
化合物の物理恒数を表１に示した。

【０１２１】参考例３０ ポリ−γ−〔２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グルタミン酸ナ
トリウム塩（４９） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）１００mg（０．００７
５１ミリモル）、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ルアミン１０mg（０．０７２ミリモル）及び２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ン１９mg（０．０７６８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３．５mlに溶解し、室温で１８時間撹拌
した。反応液０．０１M 等張燐酸緩衝液（pH７．４）１
０mlで希釈した後、ゲル濾過カラムクロマトグラフィー
（セファデックスＧ−１００、５０cm×２．５cm）にか
け、各分画５mlずつ溶出した。分画No. １５〜２７を集
めてスペクトラ／ポア３（分子量カットオフ＝約３，５
００）透析膜を用いて、精製水に対して４℃で１６時間
透析した。透析内液を取り出し、凍結乾燥して標記化合
物（４９）７５mgを得た。導入された２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチルアミノ残基量を吸光度２７５nmを
用いて定量すると、ポリ−Ｌ−グルタミン酸１モル当り
５モルの２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ
基が導入されていることが判明した。化合物（４９）の
物理恒数を表２に示した。

【０１２２】

【表２】

【０１２３】参考例３１ ポリ−γ−〔２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グルタミン酸ナ
トリウム塩（５０） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４６）１００mg（０．００７
５１ミリモル）、Ｏ−スルホベンズイミド１４５mg
（０．７９１ミリモル）及びＮ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール１４１mg（０．８６９ミリモル）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド３mlに溶解し、室温で１時間３
０分撹拌した。この溶液に２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチルアミン２００mg（１．４５８ミリモル）及び
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン０．１９ml
（１．５１４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド４mlに溶解した液０．０７ml（０．０２５ミリモ
ル）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を０．
０１M 等張燐酸緩衝液（pH７．４）で希釈した後、スペ
クトラ／ポア１（分子量カットオフ＝６，０００−８，
０００）透析膜を用いて、精製水に対して４℃で４８時
間透析した。透析内液を取り出し、凍結乾燥して標記化
合物（５０）７８mgを得た。導入された２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ残基量を吸光度２７５nm
を用いて定量すると、ポリ−Ｌ−グルタミン酸１モル当
り５モルの２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミ
ノ基が導入されたことが判明した。化合物（５０）の物
理恒数を表２に示した。

【０１２４】参考例３２ ポリ−γ−〔２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グルタミン酸ナ
トリウム塩（５１）及び（５２） 参考例３１の場合と同様にして、ポリ−Ｌ−グルタミン
酸（４７）及び（４８）に、それぞれ１０モル当量の２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基の導入を
行い、標記化合物（５１）及び（５２）を得た。導入さ
れた２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基量
（モル比）及び得られた化合物の物理恒数を表２に示し
た。

【０１２５】参考例３３ ポリ−Ｄ−グルタミン酸（５
６）、（５７）及び（５８） 参考例２８の場合と同様にして、市販ポリ−Ｄ−グルタ
ミン酸ナトリウム塩（平均分子量分布（粘度法）＝１
０，６００）（５３）、ポリ−Ｄ−グルタミン酸ナトリ
ウム塩（平均分子量分布（粘度法）＝４１，０００）
（５４）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩（平均
分子量分布（粘度法）＝９５，１００）（５５）を水溶
液中、それぞれ１M 塩酸で処理して遊離酸とし、標記化
合物（５６）、（５７）及び（５８）を得た。得られた
化合物の物理恒数を表３に示した。

【０１２６】

【表３】

【０１２７】参考例３４ ポリ−γ−〔２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｄ−グルタミン酸ナ
トリウム塩（５９）、（６０）及び（６１） 参考例３０の場合と同様にして、化合物（５６）、（５
７）及び（５８）に、それぞれ２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミノ基の導入を行い、標記化合物（５
９）、（６０）及び（６１）を得た。導入された２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基量（モル
比）及び得られた化合物の物理恒数を表４に示した。

【０１２８】

【表４】

【０１２９】参考例３５ ポリ−γ−〔８−（β−Ｄ−
ガラクトピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−
〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ
−グルタミン酸ナトリウム塩（６２） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）７５mg（０．００６６
ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５
ml溶液に、８−アミノオクチル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシド（２５）１８０mg（０．５８６ミリモル）、２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン７．２mg
（０．０５４７ミリモル）及びＮ−ヒドロキシコハク酸
イミド８０．５mg（０．７ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１．５mlに溶解した液を加えて氷冷
した。この反応混合物に撹拌しながら１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸
塩１３５mg（０．７ミリモル）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ml溶液を加えた。冷却浴を除いた後、
室温で一夜撹拌した。反応混合物に精製水３０mlを加
え、析出した不溶物を遠心分離して除去した。上澄液を
スペクトラ／ポア３（分子量カットオフ＝約３，５０
０）透析膜を用いて、精製水に対して４℃で２４時間透
析した。透析内液を取り出し、凍結乾燥した。得られた
残渣を０．０１M 等張燐酸緩衝液（pH７．４）に溶解し
てゲル濾過カラムクロマトグラフィー（セファデックス
Ｇ−１００、５cm×３０cm）で精製した。溶出された各
分画を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＴＳＫ−
ＧＥＬ Ｇ３０００ＰＷＸＬ、溶出液：０．２M 食塩
水、溶出速度：０．５ml／分、検出：紫外部吸収（２８
０nm））でモニターした。ポリ−Ｌ−グルタミン酸誘導
体含有分画を集めて再びスペクトラ／ポア３（分子量カ
ットオフ＝約３，５００）透析膜を用いて、精製水に対
して４℃で４８時間透析した。透析内液を取り出し、凍
結乾燥して標記化合物（６２）８９．２mgを得た。導入
された８−（β−Ｄ−ガラクピラノシルオキシ）オクチ
ルアミノ残基含量をフェノール−硫酸法で比色定量する
と、導入量はポリグルタミン酸１モル当り３６モルであ
った。また、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルア
ミノ基量を吸光度２７５nmを用いて定量すると、その導
入量（モル比）は３であった。化合物の糖含量及び２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量を表５
に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示した。

【０１３０】

【表５】

【０１３１】

【表６】

【０１３２】参考例３６ ポリ−γ−〔８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６３） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）５０mg（０．００３７
ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶
液に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン１５２mg（０．６１５ミリモル）を
加え、室温で１時間撹拌した。この溶液に８−アミノオ
クチル β−Ｄ−マンノピラノシド（１５）の塩酸塩１
９０mg（０．５６ミリモル）及びトリエチルアミン０．
４８ml（０．５６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド２ml溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。次
いで、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン５
mgを加え、更に１５．５時間撹拌した。反応液にＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド０．５mlを加えて希釈した後、
更に２５時間撹拌を続けた。反応混合物に０．１M水酸
化ナトリウム水溶液０．５ml及び０．０１M 等張燐酸緩
衝液１５mlを加えた。析出した不溶物を遠心分離して除
いた後、上澄液をミリポア濾紙を用いて濾過した。濾液
をゲル濾過カラムクロマトグラフィー（セファデックス
Ｇ−１００、２．５cm×４０cm）で精製した。ポリ−Ｌ
−グルタミン酸誘導体含有分画を集め、スペクトラ／ポ
ア３（分子量カットオフ＝約３，５００）透析膜を用い
て、精製水に対して４８時間透析した。透析内液を取り
出し、凍結乾燥すると無色アモルファス状の化合物（６
３）３５mgを得た。糖含量をフェノール−硫酸法で比色
定量すると、ポリ−Ｌ−グルタミン酸１モル当り７モル
の８−（β−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）オクチルア
ミノ基が導入されたことが判明した。また、２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基量を吸光度２７５
nmを用いて定量すると、３モルの２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルアミノ基が導入されていることが判明
した。得られた化合物の物理恒数を表６に示した。

【０１３３】参考例３７ ポリ−γ−〔８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６４） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）５０mg（０．００３７
ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml溶
液に、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン１５２mg（０．６１５ミリモル）を
加え、１時間４０分撹拌した。次いで８−アミノオクチ
ル β−Ｄ−マンノピラノシド（１５）の塩酸塩１９０
mg（０．５６ミリモル）及びトリエチルアミン０．７８
ml（０．５６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５０ml溶液ならびに２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチルアミン５mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ml溶液を加え、室温で４５時間撹拌した。反応混合物を
参考例３６に記載した方法と同様の方法で精製して、標
記化合物（６４）を得た。化合物の２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチルアミノ基含量ならびに糖含量を表５
に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示した。

【０１３４】参考例３８ ポリ−γ−〔８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６５） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）１００mg（０．０７５
１ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．
５ml溶液に、Ｏ−スルホベンズイミド９６mg（０．５２
４ミリモル）、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール９
３mg（０．５７３ミリモル）を加え、室温で１．５時間
撹拌した。この混合物に２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチルアミン２０mg（０．１４６ミリモル）及び
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン０．１９ml
（１．５１４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド４mlに溶解した液２．０ml及び８−アミノオクチル
β−Ｄ−マンノピラノシド（１５）の塩酸塩１５３mg
（０．４６１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１ml溶液を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応混
合物を参考例３６に記載した方法と同様にして精製し
て、標記化合物（６５）を得た。化合物の糖含量ならび
に２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量
を表５に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示し
た。

【０１３５】参考例３９ ポリ−γ−〔８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６６） 参考例３５に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、８−アミノオクチル α−Ｄ−
マンノピラノシド（９）及び２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチルアミンを用いて、８−（β−Ｄ−マンノピ
ラノシルオキシ）オクチルアミノ基及び２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ基の導入を行い、標記化
合物（６６）を得た。得られた化合物の糖含量及び２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量を表５
に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示した。

【０１３６】参考例４０ ポリ−γ−〔８−（α−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６７） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）７５mg（０．００５６
ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml
溶液に、撹拌しながら８−アミノオクチル α−Ｄ−マ
ンノピラノシド（９）１８０mg（０．６１１ミリモ
ル）、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン
７．５mg（０．００５４６ミリモル）及び１−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
９８mg（０．０３９６ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３ml溶液を加え、室温で１６時間撹拌し
た。反応混合物を０．０１M 等張燐酸緩衝液３０mlで希
釈した後、スペクトラ／ポア３（分子量カットオフ＝約
３，５００）透析膜を用いて、精製水に対して４℃で２
４時間透析した。透析内液を取り出し、凍結乾燥した。
得られた残渣を０．０１M 等張燐酸緩衝液（pH７．４）
に溶解してゲル濾過カラムクロマトグラフィー（セファ
デックスＧ１００、５cm×３０cm）で精製した。溶出さ
れた各分画を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｔ
ＳＫ−ＧＥＬ Ｇ３０００ＰＷＸＬ、溶出液：０．２M
食塩水、溶出速度：０．５ml/min．、検出：紫外部吸収
（２８０nm））でモニターした。ポリ−Ｌ−グルタミン
酸誘導体含有分画を集めて、再びスペクトラ／ポア３
（分子量カットオフ＝約３，５００）透析膜を用いて、
精製水に対して４℃で４８時間透析した。透析内液を取
り出し、凍結乾燥して標記化合物（６７）８０mgを得
た。得られた化合物の糖含量及び２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルアミノ基含量を表５に示した。また、
化合物の物理恒数を表６に示した。

【０１３７】参考例４１ ポリ−γ−〔８−（α−Ｄ−
キシロピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６８） 参考例３７に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、８−アミノオクチル α−Ｄ−
キシロピラノシド（３０）及び２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミンを用いて、８−（α−Ｄ−キシロ
ピラノシルオキシ）オクチルアミノ基及び２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチルアミノ基の導入を行い、標記
化合物（６８）を得た。化合物の２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルアミノ基含量ならびに糖含量を表５に
示した。また、化合物の物理恒数を表６に示した。

【０１３８】参考例４２ ポリ−γ−〔８−（β−Ｌ−
フコピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グル
タミン酸ナトリウム塩（６９） 参考例３７に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、化合物（３４）及び２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて、８−（β
−Ｌ−フコピラノシルオキシ）オクチルアミノ基及び２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基の導入を
行い、標記化合物（６９）を得た。化合物の２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量ならびに糖含
量を表５に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示
した。

【０１３９】参考例４３ ポリ−γ−〔８−（２−アセ
タミド−２−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシルオキ
シ）オクチルアミノ〕−γ−〔２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
塩（７０） 参考例３７に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、化合物（４０）及び２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて、８−（２
−アセタミド−２−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシル
オキシ）オクチルアミノ基及び２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミノ基の導入を行い、標記化合物（７
０）を得た。化合物（７０）の糖含量を求めるために、
４M 塩酸と１００℃で４時間加熱撹拌して加水分解し
た。得られた加水分解生成物をElson-Morgan法で比色定
量すると、８−（２−アセタミド−２−デオキシ−α−
Ｌ−フコピラノシルオキシ）オクチルアミノ基含量は、
ポリ−Ｌ−グルタミン酸１モル当り３モルであった。化
合物の２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基
含量ならびに糖含量を表５に示した。また、化合物の物
理恒数を表６に示した。

【０１４０】参考例４４ ポリ−γ−〔８−（２−アセ
タミド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシルオキ
シ）オクチルアミノ〕−γ−〔２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
塩（７１） 参考例３５に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、化合物（２１）及び２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて、８−（２
−アセタミド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシ
ルオキシ）オクチルアミノ基及び２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルアミノ基の導入を行い、標記化合物
（７１）を得た。化合物（７１）の糖含量を参考例４３
に記載した方法と同様の方法により、４M 塩酸で加水分
解後、Elson-Morgan法で比色定量した。化合物の糖含量
及び２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含
量を表５に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示
した。

【０１４１】参考例４５ ポリ−Ｌ−グルタミン酸ナト
リウム塩（７３） 文献記載の方法（J. Am. Chem. Soc., 78, 941(1956)）
で合成したγ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｌ−グ
ルタメ−ト（７２）２．６３ｇ（１０．０ミリモル）を
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに窒素気流下
で撹拌しながら溶解した。この溶解にヘキシルアミン
６．６μl を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００
μl に溶解した溶液を加え、窒素気流下室温で２４時間
撹拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル５００ml
に撹拌しながら注ぎ、析出した沈殿物を濾取した。沈殿
物をエタノールでよく洗浄した後、減圧下で乾燥した。
得られた沈殿物を、トリフルオロ酢酸１７mlとアニソー
ル３mlの混合液に溶解した後、窒素気流下でメタンスル
ホン酸１７mlを加えた。反応混合物を氷冷下で２０分撹
拌した。冷却浴を除き、更に室温で３０分撹拌した。反
応液をイソプロピルエーテル３００mlに撹拌しながら注
ぎ、析出した沈殿物を濾取した。沈殿物をイソプロピル
エーテルで洗浄した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
２０mlに添加して、室温で３０分間撹拌した。得られた
溶液をスペクトラ／ポア透析膜を用いて、精製水に対し
て４℃で２日間透析した。透析内液を取り出し、凍結乾
燥して、標記化合物（７３）１．１ｇを得た。標準物質
としてポリエチレングリコールを用いたゲルパーミエイ
ションクロマトグラフィー法（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ
Ｇ４０００ＰＷＸＬ＋Ｇ３０００ＰＷＸＬ、溶出液：
０．２M 食塩水、溶出速度：０．５ml／分）で求めた重
量平均分子量（Ｍｗ）は２２，０００であった。得られ
た化合物の物理恒数を表７に示した。

【０１４２】

【表７】

【０１４３】参考例４６ ポリ−Ｌ−グルタミン酸（７
４） 参考例４５の場合と同様にして、γ−ベンジル−Ｎ，Ｏ
−カルボニル−Ｌ−グルタメ−ト（７２）を用いてＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中、重合開始剤としてトリエ
チルアミンを用いて重合させた。生成物を参考例４５の
場合と同様にしてトリフルオロ酢酸、アニソールおよび
メタンスルホン酸で脱ベンジル化した後、精製して、標
記化合物（７４）を得た。化合物（７４）の重量平均分
子量（Ｍｗ）を、標準物質としてポリエチレングリコー
ルを用いたゲルパーミエイションクロマトグラフィー法
（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ Ｇ４０００ＰＷＸＬ＋Ｇ３
０００ＰＷＸＬ、溶出液：０．２M 食塩水、溶出速度：
０．５ml／分）で求めると、５７，２００であった。得
られた化合物の物理恒数を表７に示した。

【０１４４】参考例４７ ポリ−γ−〔８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（７５） 参考例４５で合成した化合物（７３）を用いて、参考例
２８の場合と同様にして１M 塩酸で処理して得た化合物
（７３）の遊離酸１２９．０mgのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１．０ml溶液にＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド５１．６mg（０．２５ミリモル）及びＮ−
ヒドロキシコハク酸イミド３５．５mg（０．３１ミリモ
ル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlに溶解し
た液を加えて、４℃で２時間撹拌した。この溶液に２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン６．８mg
（０．０５ミリモル）、８−アミノオクチル β−Ｄ−
マンノピラノシド（１５）ｐ−トルエンスルホン酸塩９
６．０mg（０．２０ミリモル）及びトリエチルアミン２
８μl をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlに溶解
した液を加えて４℃で２時間撹拌した。冷却浴を除き、
更に室温で２時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素
ナトリウム水溶液５mlを加え、析出した不溶物を遠心分
離して除去した。得られた上澄液をミリポア濾紙を用い
て濾過した。濾液をゲル濾過カラムクロマトグラフィー
（セファデックスＧ−１００、２．５cm×２０cm）で精
製した。ポリ−Ｌ−グルタミン酸誘導体を含む分画を集
め、スペクトラ／ポア透析膜を用いて精製水に対して４
℃で２日間透析した。透析内液を取り出して、凍結乾燥
して、標記化合物（７５）１２７．５mgを得た。化合物
（７５）の糖含量はフェノール−硫酸法で比色定量し
た。２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含
量は吸光度２７５nmを用いて定量した。得られた結果を
表８に示した。また、化合物の物理恒数を表９に示し
た。

【０１４５】

【表８】

【０１４６】

【表９】

【０１４７】参考例４８ ポリ−γ−〔８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（７６） 参考例４７の場合と同様にして、化合物（７４）の遊離
酸に化合物（１５）のｐ−トルエンスルホン酸塩及び２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて８
−（β−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ
基及び２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基
の導入を行い、標記化合物（７６）を得た。化合物（７
６）の糖含量及び２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ルアミノ基含量を表８に示した。また、化合物の物理恒
数を表９に示した。

【０１４８】参考例４９ γ−ベンジル−Ｄ−グルタメ
ート（７８） 市販Ｄ−グルタミン酸（７７）１００ｇ（６８０ミリモ
ル）の６０％硫酸溶液７５mlに、氷冷下でベンジルアル
コール７５．０ｇ（６９４ミリモル）を加えた。反応混
合物を７０℃で１時間撹拌した後、生成した水を減圧下
で留去した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム１２０ｇ
を冷水４００mlに溶解した液に撹拌しながら注いだ。更
に冷水２００mlを加えてしばらく放置した。析出した結
晶を濾取し、冷水でよく洗浄した。生成物を熱水より２
回再結晶し、結晶を濾取した。結晶をエタノール１００
ml及びエーテル１００mlで洗浄した後、減圧下で乾燥し
て、標記化合物（７８）５２．１ｇ（３２％）を得た。

【０１４９】７８：m.p. 164-164.5 ℃ 〔α〕_D ²⁵ - 19.4°(c 1.29, AcOH) IR(KBr)cm^-1 : 3000, 1724, 1582, 1517, 1173

【０１５０】参考例５０ γ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カル
ボニル−Ｄ−グルタメート（７９） 化合物（７８）２４ｇ（１０１ミリモル）の無水テトラ
ヒドロフラン１５０ml懸濁液に、窒素気流下、撹拌しな
がらビス（トリクロロメチルカーボネート）１１ｇ（３
７．１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン４０ml溶液
を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１５分間
撹拌した後、加熱を開始して内温４０−５０℃で４時間
撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた結晶性残渣にヘキサン１５０mlを加えて結
晶を濾取した。ヘキサン−酢酸エチル混液から再結晶し
て、標記化合物（７９）１７．７ｇ（６６％）を得た。

【０１５１】７９：m.p. 84-85 ℃ 〔α〕_D ²⁵ + 16.7°(c 1.05, AcOEt) IR(KBr)cm^-1 : 1867, 1716, 1704, 1258, 928¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.4(5H, m, aromatic H) 6.18(1H, s, NH) 5.14(2H, s, CH₂ph) 4.36(1H, t, J=5.5Hz,α-CH) 2.60(2H, m, -CH₂CO) 2.28(1H, m, Glu-CH₂) 2.10(1H, m, Glu-CH₂)

【０１５２】参考例５１ Ｌ−グルタミン酸とＤ−グル
タミン酸の不規則共重合体（８０） γ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｌ−グルタメ−ト
（７２）２．３７ｇ（９０ミリモル）及びγ−ベンジル
−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｄ−グルタメ−ト（７９）２６
０mg（１０ミリモル）を、窒素気流下、撹拌しながら乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した。こ
の溶液に、ヘキシルアミン１３．２μlを乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１００μl に溶解した溶液を加
え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を撹拌しなが
らイソプロピルエーテル５００mlに注いだ。析出した沈
殿物を濾取した後、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥
した。得られた沈殿物を、トリフルオロ酢酸１７ml及び
アニソール３mlの混液に氷冷しながら溶解した。次いで
メタンスルホン酸１７mlを加え、同温度で２０分間撹拌
した。冷却浴を除き、更に室温で３０分間撹拌した。反
応混合物を撹拌しながらイソプロピルエーテル３００ml
に注ぎ、析出した沈殿物を濾取した。得られた沈殿物を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０mlに加え、室温で３
０分間撹拌した。得られた溶液をスペクトラ／ポア透析
膜を用いて、精製水に対して４℃で２日間透析した。透
析内液を取り出し、凍結乾燥して、標記化合物（８０）
１．１０ｇを得た。化合物（８０）の平均分子量を、標
準物質としてポリエチレングリコールを用いたゲルパー
ミエイションクロマトグラフィーで求めると、重量平均
分子量（Ｍｗ）は１３，０００であった。得られた化合
物の物理恒数を表１０に示した。

【０１５３】

【表１０】

【０１５４】参考例５２ Ｌ−グルタミン酸とＤ−グル
タミン酸の不規則共重合体（８１）及び（８２） 参考例５１の場合と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中、γ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｌ−
グルタメ−ト（７２）及びγ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カル
ボニル−Ｄ−グルタメ−ト（７９）の重合反応の際のモ
ル比を１：１及び１：９にして重合反応させた後、脱ベ
ンジル化すると、それぞれ標記化合物（８１）及び（８
２）を得た。得られた化合物の重量平均分子量を、参考
例５１の場合と同様にして求めると、いずれの化合物も
１３，０００であった。得られた化合物の物理恒数を表
１０に示した。

【０１５５】参考例５３ ポリ−γ−〔２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｄ，Ｌ−グルタミン
酸ナトリウム塩（８３） 化合物（８０）３８．７mg（０．００３ミリモル）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ml溶液、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８５mg（０．０
０００９ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
１．７３mg（０．０００１５ミリモル）及び２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミン２．０６mg（０．０
００１５ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．５mlに溶解した液を加えて室温で２０時間撹拌し
た。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液５mlを
加えた。析出した不溶物を遠心分離して除いた後、上澄
液をミリポア濾紙を用いて濾過した。濾液をゲル濾過カ
ラムクロマトグラフィー（セファデックスＧ−１００、
２．５cm×２０cm）で精製した。ポリグルタミン酸誘導
体含有分画を集め、スペクトラ／ポア透析膜を用いて精
製水に対して４℃で２日間透析した。透析内液を取り出
して、凍結乾燥して、標記化合物（８３）を得た。化合
物（８３）の２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルア
ミノ基含量は吸光度２７５nmを用いて定量した。得られ
た２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量
及び物理恒数を表１１に示した。

【０１５６】

【表１１】

【０１５７】参考例５４ ポリ−γ−〔２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ〕−Ｄ，Ｌ−グルタミン
酸 ナトリウム塩（８４）及び（８５） 参考例５３に記載した方法と同様にして、化合物（８
１）及び（８２）に、２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチルアミノ基の導入を行い、それぞれ標記化合物（８
４）及び（８５）を得た。得られた化合物の２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量及び物理恒数
を表１１に示した。

【０１５８】参考例５５ γ−ベンジル−Ｎ−（９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
（８７） 文献記載の方法（E.R. BLOUT AND R.H. KARTSON, J. A
m. Chem. Soc., 78, 941(1956))で合成したγ−ベンジ
ル−Ｌ−グルタメ−ト（８６）６．０ｇ（２５．２８ミ
リモル）及び炭酸ナトリウム２．６８ｇ（２５．２８ミ
リモル）を、水１２０ml及びアセトニトリル６０mlの混
液に溶解した後、氷冷した。ついでＮ−（９−フルオレ
ニルメトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド８．５
３ｇ（２５．２８ミリモル）をアセトニトリル３６mlに
溶解した液を撹拌しながら滴下した。冷却浴を除いた
後、室温で更に２時間撹拌した。反応液を少量まで濃縮
した後、大量の水を加え析出した不溶物を濾去した。濾
液を希塩酸で酸性にした後、析出した生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して残渣１２．３ｇを得
た。残渣に酢酸エチル−ヘキサン混液を加えて洗浄し、
生成物を集め、標記化合物（８７）９．４ｇ（８１％）
を得た。

【０１５９】８７：無定形粉末 〔α〕_D ²⁴ + 9.3 °(c 0.92, CHCl₃) IR(KBr)cm^-1 : 1728, 1688, 1512¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD):δ 7.8-7.2(13H, m, aromatic H) 5.06(2H, s, CH₂ph) 4.37(1H, dd, J=7.5Hz, Fmoc-CH₂) 4.34(1H, dd, J=7.5Hz, 10Hz, Fmoc-CH₂) 4.26(1H, t, J=10.5Hz, Fmoc-CH₂) 4.01(1H, m, Glu-CH) 2.44(2H, m, -CH₂COO-) 2.19(1H, m, Glu-CH₂) １．９５（１Ｈ， ｍ， Ｇｌｕ−ＣＨ_２）

【０１６０】参考例５６ γ−ベンジル−α−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−Ｌ−グルタメート（８８） 化合物（８７）１８ｇ（３９．１７ミリモル）を塩化メ
チレン３７５mlに溶解した後、窒素気流下で−１８℃に
冷却した。この溶液に濃硫酸１．９５ml（３６．５８ミ
リモル）を加えた後、撹拌しながらイソブテンガス約６
０mlを吹き込んだ。反応容器を密栓した後、室温に１６
時間放置した。反応混合物にトリエチルアミン５．１ml
を加えて中和した後、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣を水層と酢酸エチル層とに分配した。有機層を分
離して水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を
留去した。得られたシロップ状残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）
で精製して、標記化合物（８８）１８．１ｇ（８９％）
を得た。

【０１６１】８８：シロップ状 〔α〕_D ²⁴ + 50.7°(c 1.34, CHCl₃) IR(film)cm^-1 : 1732, 1516, 1450¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.8-7.2(13H, m, aromatic H) 5.11(2H, s, CH₂ph) 4.37(2H, dd, J=7Hz, Fmoc-CH₂) 4.32(1H, m, Glu-CH₂) 4.20(1H, t, J=7Hz, Fmoc-CH) 2.42(2H, m, -CH₂COO-) 2.22(1H, m, Glu-CH₂) 1.97(1H, m, Glu-CH₂) 1.45(9H, s, C(CH₃)₃)

【０１６２】実施例１ α−tert−ブチル−Ｎ−（９−
フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
（８９） 化合物（８８）１５ｇ（２９．０９ミリモル）のメタノ
ール１５６ml及びテトラヒドロフラン１５６ml混液に、
１０％パラジウム−炭素、５．６３ｇを加え、窒素気流
下、１０℃に冷却した。次いでギ酸アンモニウム５．６
３ｇ（８９．２８ミリモル）を加え、同温度で２時間激
しく撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮
乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール＝１０：１）で精
製して、標記化合物（８９）８．９ｇ（７５％）を得
た。

【０１６３】８９：m.p. 94.5-95.5 ℃ 〔α〕_D ²⁴ + 0.4 °(c 1.34, CHCl₃) IR(film)cm^-1 : 1728, 1688, 1512¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.8-7.2(13H, m, aromatic H) 4.38(2H, dd, J=6Hz, Fmoc-CH₂) 4.35(2H, dd, J=6Hz, Fmoc-CH₂) 4.28(1H, m, Glu-CH) 4.18(1H, t, J=7Hz, Fmoc-CH) 2.45(1H, br.signal, OH) 2.40(2H, m, -CH₂COO-) 2.17(1H, m, Glu-CH₂) 1.91(1H, m, Glu-CH₂) 1.45(9H, s, C(CH₃)₃)

【０１６４】参考例５７ ８−〔α−tert−ブチル−Ｎ
−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グル
タミド〕オクチル α−Ｄ−マンノピラノシド（９０） α−tert−ブチル−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル）−Ｌ−グルタメート（８９）１．４２ｇ
（３．３４４ミリモル）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド３８５mg（３．３４４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド８ml溶液に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロロヘキ
シルカルボジイミド６９０mg（３．３４４ミリモル）を
加え、室温で２時間撹拌した。析出した不溶物を濾去し
た後、濾液を８−アミノオクチル α−Ｄ−マンノピラ
ノシド（９）８９５mg（３．０４ミリモル）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５ml溶液に加え、室温で１６時間
撹拌した。析出した不溶物を濾去した後、濾液を減圧下
で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１０：
１）で精製して、標記化合物（９０）１．５６ｇ（７３
％）を得た。

【０１６５】９０：無定形粉末 〔α〕_D ²⁸ + 21.0°(c 0.79, CHCl₃) IR(CHCl₃)cm^-1 : 1716, 1660¹ H-NMR(CD₃OD):δ 7.9-7.3(8H, m, aromatic H) 4.69(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1) 4.39(1H, dd, J=7Hz, Fmoc-CH₂) 4.29(1H, dd, J=7Hz, Fmoc-CH₂) 4.21(1H, t, J=7Hz, Fmoc-CH) 4.03(1H, dd, J=4.5Hz, Glu-CH) 3.80(1H, dd, J₅,_6a=2.5Hz, J_6a,_6b=12.5Hz, H-6a) 3.76(1H, dd, J₁,₂=1.5Hz, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 3.59(1H, t, J₃,₄=9.5Hz, H-4) 3.50(1H, ddd, H-5) 2.30(2H, m, -CH₂COO-) 2.10(1H, m, Glu-CH₂) 1.90(1H, m, Glu-CH₂) 1.45(9H, s, C(CH₃)₃)

【０１６６】参考例５８ ８−〔α−tert−ブチル−Ｎ
−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グル
タミド〕オクチル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−α−Ｄ−マンノピラノシド（９１） 化合物（９０）１．７７ｇ（２．５２ミリモル）のピリ
ジン１５ml溶液に、無水酢酸５mlを加え、室温に１６時
間放置した。反応混合物を大量の水に注いだ後、析出し
た生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭
酸水素ナトリウム溶液及び水で順次洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、標記
化合物（９１）２．０６ｇ（９４％）を得た。

【０１６７】９１：無定形粉末 〔α〕_D ^22.5 + 19.2°(c 0.5, CHCl₃) IR(CHCl₃)cm^-1 : 1744, 1664, 1514, 1450, 1371¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.8-7.2(8H, m, aromatic H) 5.98(1H, s, NH) 5.62(1H, d, J=7.5Hz, NH) 5.34(1H, dd, J₂,₃=3.5Hz, J₃,₄=10Hz, H-3) 5.27(1H, t, J₃,₄=10Hz, H-4) 5.22(1H, dd, J₁,₂=1.5Hz, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 4.78(1H, d, J₁,₂=1.5Hz, H-1) 4.39(2H, m, Fmoc-CH₂) 4.26(1H, dd, J₅,_6a=5.5Hz, J_6a,_6b=12.5Hz, H-6a) 4.21(2H, t, J=7Hz, Fmoc-CH Glu-CH) 4.10(1H, dd, J₅,_6b=2.5Hz, H-6b) 3.97(1H, ddd, H-5) 3.65(1H, m, -CH₂O) 3.42(1H, m, -CH₂O) 3.23(2H, m, -CH₂N) 2.20(2H, m, -CH₂COO-) 2.15(3H, s, OAc) 2.09(3H, s, OAc) 2.04(3H, s, OAc) 1.98(3H, s, OAc) 1.47(9H, s, C(CH₃)₃) 1.7-1.2(12H, m, -(CH₂)₆-)

【０１６８】参考例５９ ８−〔Ｎ−（９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミド〕オクチル
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マン
ノピラノシド（９２） 化合物（９１）２．０ｇ（２．２９ミリモル）を８５％
ギ酸−メタノール溶液５７mlに溶解し、室温に１６時間
放置した。反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧下
で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝７：１）
で精製して、標記化合物（９２）１．９０ｇ（定量的）
を得た。

【０１６９】９２：無定形粉末 〔α〕_D ^26.5 + 26.2°(c 0.5, CHCl₃) IR(CHCl₃)cm^-1 : 3400, 1745, 1371, 1084, 1051¹ H-NMR(CDCl₃):δ 7.8-7.2(8H, m, aromatic H) 6.18(1H, s, NH) 6.03(1H, d, J=7.5Hz, NH) 5.32(1H, dd, J₂,₃=3.5Hz, J₃,₄=10Hz, H-3) 5.26(1H, t, J₃,₄=10Hz, H-4) 5.21(1H, dd, J₁,₂=1.5Hz, J₂,₃=3.5Hz, H-2) 4.33(3H, m, Fmoc-CH₂, Glu-CH) 4.25(1H, dd, J₅,_6a=5.5Hz, J_6a,_6b=12.5Hz, H-6a) 4.20(1H, t, J=7Hz, Fmoc-CH) 4.10(1H, dd, J₅,_6b=2.5Hz, H-6b) 3.88(1H, ddd, H-5) 3.66(1H, m, -CH₂O) 3.42(1H, m, -CH₂O) 3.27(2H, m, -CH₂N) 2.56(1H, m, Glu-CH₂) 2.45(1H, m, Glu-CH₂) 2.14(3H, s, OAc) 2.09(3H, s, OAc) 2.03(3H, s, OAc) 1.98(3H, s, OAc) 1.85(1H, br.s, OH) 1.6-1.2(12H, m, -(CH₂)₆-)

【０１７０】参考例６０ ８−〔γ−Ｌ−グルタミド〕
オクチル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α
−Ｄ−マンノピラノシド（９３） 化合物（９２）１．９ｇ（２．３４１ミリモル）をモル
ホリン２０mlに溶解した後、室温に４０分間放置した。
反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧下で濃縮乾固
した。残渣にトルエンを加えて濃縮乾固することを繰り
返して、残存するモルホリンを完全に除去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール＝５：１）で精製して、標記化合物
（９３）５９０mg（４３％）を得た。

【０１７１】９３：無定形粉末 IR(KBr)cm^-1 : 3000, 1750, 1640, 1595, 1530, 1323,1
226, 1136, 1089, 1047

【０１７２】参考例６１ ８−〔γ−（Ｎ，Ｏ−ジカル
ボニル）−Ｌ−グルタミド〕オクチル２，３，４，６−
テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（９
４） 化合物（９３）４９０mg（０．８２８ミリモル）の無水
テトラヒドロフラン２０ml溶液に、ビス（トリクロロメ
チルカーボネート）８６mg（０．２９ミリモル）を加
え、窒素気流下、６０℃で３時間加熱撹拌した。室温ま
で冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトルエ
ンを加えて濃縮乾固することを繰り返して、生成した塩
化水素を完全に除き、標記化合物（９４）５００mg（９
８％）を得た。

【０１７３】９４：無定形粉末 IR(KBr)cm^-1 : 1857, 1787, 1747, 1659, 1369, 1088¹ H-NMR(CDCl₃) : δ 4.76(1H, s, H-1) 2.12(3H, s, OAc) 2.06(3H, s, OAc) 2.01(3H, s, OAc) 0.96(3H, s, OAc)

【０１７４】参考例６２ ポリ−γ−〔８−（２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノ
シルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−ベンジル−Ｌ−グ
ルタメート（９５） 化合物（９４）５００mg（０．８２８ミリモル）及び文
献記載の方法（J. Am.Chem. Soc., 78, 941(1956)）で
合成したγ−ベンジル−（Ｎ，Ｏ−カルボニル）−Ｌ−
グルタメート（７２）２２０mg（０．８２８ミリモル）
の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに、ｎ−ヘ
キシルアミン２９６mg（２．９２ミリモル）を無水Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した液０．０２
８ml（０．００８２ミリモル）を加えて、室温で２４時
間撹拌した。反応混合物をエタノール１５０mlに注ぎ、
析出した沈殿物を遠心分離して集めた。沈殿物をエタノ
ールでよく洗浄した後、減圧下、５０℃で４時間加熱乾
燥して、標記化合物（９５）１４０mgを得た。

【０１７５】参考例６３ ポリ−γ−〔８−（α−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−Ｌ−グル
タミン酸ナトリウム塩（９６） 参考例６２で得た化合物（９５）１４０mgを無水テトラ
ヒドロフラン３０mlに溶解した後、１M ナトリウムメト
キシド−メタノール溶液１mlを加えて室温で３時間撹拌
した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した後、得られた
残渣に氷冷下、アニソール０．６mlを含むトリフルオロ
酢酸４mlを加えて溶解した。この溶液にメタンスルホン
酸４mlを加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物を
撹拌しながらイソプロピルエーテル２００mlに注いだ
後、析出した沈殿物を遠心分離して集めた。沈殿物を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlに溶解した後、スペ
クトラ／ポア３（分子量カットオフ＝約３，５００）透
析膜を用いて、精製水に対して４８時間透析した。透析
内液を取り出し、凍結乾燥して、標記化合物（９６）６
０mgを得た。化合物（９６）の平均分子量分布をゲルパ
ーミエイションクロマトグラフィー（カラム：ＴＳＫ−
ＧＥＬ Ｇ４０００ＰＷＸＬ＋Ｇ３０００ＰＷＸＬ、溶
出液：０．２M 食塩水、溶出速度：０．５ml／分）によ
り、標準物質としてポリエチレングリコールを用いて測
定すると数平均分子量（Ｍｎ）＝１０，３６８、重量平
均分子量（Ｍｗ）＝１１，３２０、分子量分布（Ｍｗ／
Ｍｎ）＝１．０９であることが判明した。また、化合物
（９６）のマンノース含量をフェノール−硫酸法で比色
定量するとその含量は１重量％であることが判明した。

【０１７６】９６：無定形粉末 〔α〕_D ²⁴ - 61.1°(c 0.35, 0.01MPBS) IR(KBr)cm^-1 : 3300, 1720, 1655, 1549, 1410, 1258

【０１７７】参考例６４ ポリ−γ−〔８−（α−Ｄ−
キシロピラノシルオキシ）オクチルアミノ〕−γ−〔２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕−ドキソ
ルビシン−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩（９７） 参考例４１で得た化合物（６８）１３．０mgを水５mlに
溶解し、ドキソルビシン塩酸塩５．０mgの水溶液３mlを
加えて、１N 塩酸でpHを７．０に調製した。得られた溶
液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド１０mgを加えて、室温で１５時間撹
拌した。反応混合物をスペクトラポア／ポア３（分子量
カットオフ＝約３，５００）透析膜を用いて、０．０１
M リン酸緩衝液（pH７．０）及び水に対してそれぞれ４
℃で２４時間透析した。反応内液を取り出し、凍結乾燥
した。得られたドキソルビシン量を吸光度４９０nmを用
いて定量すると、１モルのドキソルビシンが導入されて
いることが判明した。

【０１７８】実験例 １．試料 参考例３５で得たポリグルタミン酸（分子量１３，３０
０）にガラクトース３６個を修飾したものを検体試料と
した。対照試料としては無修飾のポリグルタミン酸（分
子量１３，３００）を用いた。

【０１７９】２．方法 動物実験に先立ち検体の ¹²⁵Ｉ標識化を行った。 ¹²⁵Ｉ
標識化はクロラミンＴ法により、常法通り行った。反応
液をセファデックスＧ−２５カラムでゲル濾過し、高分
子フラクションを得た。このフラクションにウシ血清ア
ルブミン１％及び非ラベル体を加え１mg/ml の投与液を
調整し、以下の動物実験に用いた。ラット（ＳＤ系雄
性、７週令）の大腿静脈内に ¹²⁵Ｉ標識した検体試料あ
るいは対照試料を１mg/kg で投与し、投与後１、２及び
３分後に頚動脈より採血し、５分後には腹部大動脈より
全採血し致死せしめ、主要な１１の臓器を摘出した。血
液は遠心分離後の血漿を、摘出臓器はそのまま秤量後、
ガンマカウンターにより放射活性を測定し、血漿中濃度
及び各臓器中濃度を算出した。また、同様に検体試料あ
るいは対照試料を投与した後、１時間及び４時間後の主
要臓器中の濃度も上記と同様に測定した。各動物実験
は、１群３匹で行った。

【０１８０】３．結果と考察 投与後５分までの血中濃度の結果を図１に示した。検体
は対照と比較して速やかに血中から消失することがわか
った。また投与５分後に臓器分布（図２）では対照が腎
臓に集積していたのに比較して、検体では腎臓の集積が
減り肝臓への集積が確認された。更に、その他の各臓器
中濃度においても、検体では対照より少なくなっている
ことより、ガラクトース修飾によりポリグルタミン酸は
肝臓への指向性が増大したことが明らかとなった。

【０１８１】投与５分、１時間、４時間後の肝臓及び腎
臓中の検体及び対照の濃度の時間に対する推移を示した
のが図３及び図４である。腎臓では検体のＡＵＣ（曲線
下面積）は対照と比較して小さいが、肝臓では逆に検体
のＡＵＣは非常に大きく、検体は肝臓に蓄積する傾向が
認められた。

【０１８２】従来から肝臓には特異的なガラクトースを
認識するレクチンの存在が知られており、ガラクトース
修飾ポリグルタミン酸は、このレクチンに認識されて肝
臓に集積すると考えられた。したがって、本発明物質は
肝臓への薬物送達系（ＤＤＳ）の担体として非常に有用
であることが示唆される。また本発明中のそのほかの糖
修飾ポリグルタミン酸においても、ある臓器あるいは癌
細胞などに特異的な糖を認識するレクチンが存在するな
らば、臓器指向性のあるＤＤＳ担体として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】静脈投与後の血中推移を示すグラフ。

【図２】投与５分後の各臓器内濃度を示すグラフ。

【図３】腎臓内の濃度推移を示すグラフ。

【図４】肝臓内の濃度推移を示すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 洲崎 浩 東京都調布市染地３丁目１−166 多摩 川住宅 ホ−８−106 (72)発明者 権正 晃徳 千葉県柏市千代田３丁目８−７ ヴィヌ ス柏203 (56)参考文献 特表 平２−500749（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開482260（ＥＰ，Ａ) ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，1990，（７）, 571−572

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 γ−カルボキシル基が保護されたグルタ
   ミン酸に、９−フルオレニルメトキシカルボン酸の反応
   性誘導体を反応させ、更にα−カルボキシル基をｔ−ブ
   チルエステルとして保護し、次にγ−カルボキシル基の
   保護基をパラジウム−炭素で還元して脱離することを特
   徴とする式（III) 【化２】 （式中、Ｒ₃ は９−フルオレニルメトキシカルボニル基
   を表し、Ｒ₄ はｔ−ブチル基を表す）で示されるグルタ
   ミン酸誘導体の製法。