JP2688213B2 - Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造法 - Google Patents
Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造法Info
- Publication number
- JP2688213B2 JP2688213B2 JP16978288A JP16978288A JP2688213B2 JP 2688213 B2 JP2688213 B2 JP 2688213B2 JP 16978288 A JP16978288 A JP 16978288A JP 16978288 A JP16978288 A JP 16978288A JP 2688213 B2 JP2688213 B2 JP 2688213B2
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- Japan
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- acid
- reaction
- carbobenzoxy
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- aspan
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン
酸（以下、Ｚ−Ｌ−Aspと略記する）からＮ−カルボベ
ンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物（以下、Ｚ−Ｌ−
AspAnと略記する）を製造する方法に関するものであ
る。
酸（以下、Ｚ−Ｌ−Aspと略記する）からＮ−カルボベ
ンゾキシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物（以下、Ｚ−Ｌ−
AspAnと略記する）を製造する方法に関するものであ
る。
Ｚ−Ｌ−AspAnは、甘味料として使用されるα−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン低級アルキルエス
テル（以下、α−APEと略記する）の中間体として重要
な化合物である。例えば、特公昭57-25538号にはＺ−Ｌ
−AspAnとＬ−フェニルアラニン低級アルキルエステル
とを反応せしめた後、接触還元により保護基であるカル
ボベンゾキシ基を脱離することによって、α−APEが得
られることが示されている。
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン低級アルキルエス
テル（以下、α−APEと略記する）の中間体として重要
な化合物である。例えば、特公昭57-25538号にはＺ−Ｌ
−AspAnとＬ−フェニルアラニン低級アルキルエステル
とを反応せしめた後、接触還元により保護基であるカル
ボベンゾキシ基を脱離することによって、α−APEが得
られることが示されている。
特に、α−APEの中のメチルエステル体であるα−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
は、ジペプチド系の甘味料として広く知られており、良
質な甘味特性ならびに蔗糖の200倍近い高甘味度を有
し、ダイエット甘味剤としてその需要が大きく伸長して
いるものである。
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
は、ジペプチド系の甘味料として広く知られており、良
質な甘味特性ならびに蔗糖の200倍近い高甘味度を有
し、ダイエット甘味剤としてその需要が大きく伸長して
いるものである。
従来、Ｚ−Ｌ−AspAnを製造する方法として、Ｚ−Ｌ
−Aspを大過剰の無水酢酸に溶解させ、減圧下に過剰の
無水酢酸との反応によって生成した酢酸を留去し、さら
に残査に有機溶剤を添加して残存する酢酸を除去した
後、Ｚ−Ｌ−AspAnを得る方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー81,167〜173（195
9）が公知である。
−Aspを大過剰の無水酢酸に溶解させ、減圧下に過剰の
無水酢酸との反応によって生成した酢酸を留去し、さら
に残査に有機溶剤を添加して残存する酢酸を除去した
後、Ｚ−Ｌ−AspAnを得る方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー81,167〜173（195
9）が公知である。
また、Ｚ−Ｌ−Aspを無水酢酸中、スラリーとし、反
応を50℃以下で行い、冷却後、エーテルと石油エーテル
の混合液を添加して目的物を得る方法（特開昭46-1370
号）、あるいはＺ−Ｌ−Aspと無水酢酸との反応を芳香
族炭化水素の存在下に行う方法（特開昭48-75542号）が
知られている。
応を50℃以下で行い、冷却後、エーテルと石油エーテル
の混合液を添加して目的物を得る方法（特開昭46-1370
号）、あるいはＺ−Ｌ−Aspと無水酢酸との反応を芳香
族炭化水素の存在下に行う方法（特開昭48-75542号）が
知られている。
しかしながら、いずれの方法においても無水酢酸を大
過剰用いるために、経済的でなく、さらに目的物を単離
するため減圧下で過剰の無水酢酸および酢酸を留去しな
ければならず操作が繁雑化する。また、引火点の低い有
機溶剤を添加することなど工業的に実施するには満足で
きる方法ではなかった。
過剰用いるために、経済的でなく、さらに目的物を単離
するため減圧下で過剰の無水酢酸および酢酸を留去しな
ければならず操作が繁雑化する。また、引火点の低い有
機溶剤を添加することなど工業的に実施するには満足で
きる方法ではなかった。
一般にＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を工業的
に製造する場合、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物
を単離することなく、次いでＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル類と縮合反応させることが操作上望ましい。
に製造する場合、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物
を単離することなく、次いでＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル類と縮合反応させることが操作上望ましい。
しかしながら、脱水剤として無水酢酸を過剰に用いて
反応を行った場合、次のＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル類との縮合において副生物を生じる。そのため、
無水酢酸の使用量を極力抑え、無水物化の反応率を高め
る製造法が望まれていた。
反応を行った場合、次のＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステル類との縮合において副生物を生じる。そのため、
無水酢酸の使用量を極力抑え、無水物化の反応率を高め
る製造法が望まれていた。
特開昭58-167577号には、Ｚ−Ｌ−Aspと無水酢酸との
反応を各種金属の酸化物、水酸化物もしくは塩または有
機延期化合物の存在下に行う方法が示されている。
反応を各種金属の酸化物、水酸化物もしくは塩または有
機延期化合物の存在下に行う方法が示されている。
上記の方法においても有機溶剤を用いることによって
無水酢酸の使用量を低減させ、さらには反応時間の短縮
に効果があるものの、工業的に実施するためには有機溶
剤の回収面において酢酸との分離が問題となる。
無水酢酸の使用量を低減させ、さらには反応時間の短縮
に効果があるものの、工業的に実施するためには有機溶
剤の回収面において酢酸との分離が問題となる。
このように従来公知のＺ−Ｌ−AspAnの製造方法はそ
れぞれ欠点を有し、工業的製造法とするには必ずしも満
足できる方法ではない。
れぞれ欠点を有し、工業的製造法とするには必ずしも満
足できる方法ではない。
本発明者らは、Ｚ−Ｌ−AspAnの製造法に於いて上記
のような従来法の欠点がなく、しかも高収率・短時間に
目的化合物Ｚ−Ｌ−AspAnを得る方法を鋭意検討の結
果、本無水物反応において、各種酸ハロゲン化物を添加
すれば反応速度が著しく増大し、短時間に高収率で目的
化合物Ｚ−Ｌ−AspAnを得ることができることを見出
し、本発明を完成するに至った。
のような従来法の欠点がなく、しかも高収率・短時間に
目的化合物Ｚ−Ｌ−AspAnを得る方法を鋭意検討の結
果、本無水物反応において、各種酸ハロゲン化物を添加
すれば反応速度が著しく増大し、短時間に高収率で目的
化合物Ｚ−Ｌ−AspAnを得ることができることを見出
し、本発明を完成するに至った。
本発明において用いられる好ましい酸ハロゲン化物と
しては、塩化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ラウロイ
ル、塩化ベンゾイル、塩化クロルアセチル等のカルボン
酸クロライド、あるいは臭化アセチル、臭化ブロムアセ
チル、ヨウ化アセチル等の酸臭化物、酸ヨウ化物、ある
いは塩化チオニル、塩化スルフリル、ベンゼンスルホニ
ルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等の
スルホン酸ハロゲン化物、スルフィン酸ハロゲン化物、
あるいは三塩化ホスホリル等のリン酸ハロゲン化物が挙
げられる。その使用量は、添加する化合物の種類により
幾分異にするが、微量共存すれば良く、後工程に影響し
ない程度に抑えられる。例えば、実施例２に示す如く、
塩化アセチルの添加量はＺ−Ｌ−Aspに対し10×10-6重
量比であり、かように微量共存しても有効な触媒作用を
示すことがわかる。本発明を工業的に実施する場合に存
在せしめるこれらの化合物の適量は、Ｚ−Ｌ−Aspに対
する重量比で10×10-6以上、50×10-4以下が好ましい。
しては、塩化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ラウロイ
ル、塩化ベンゾイル、塩化クロルアセチル等のカルボン
酸クロライド、あるいは臭化アセチル、臭化ブロムアセ
チル、ヨウ化アセチル等の酸臭化物、酸ヨウ化物、ある
いは塩化チオニル、塩化スルフリル、ベンゼンスルホニ
ルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等の
スルホン酸ハロゲン化物、スルフィン酸ハロゲン化物、
あるいは三塩化ホスホリル等のリン酸ハロゲン化物が挙
げられる。その使用量は、添加する化合物の種類により
幾分異にするが、微量共存すれば良く、後工程に影響し
ない程度に抑えられる。例えば、実施例２に示す如く、
塩化アセチルの添加量はＺ−Ｌ−Aspに対し10×10-6重
量比であり、かように微量共存しても有効な触媒作用を
示すことがわかる。本発明を工業的に実施する場合に存
在せしめるこれらの化合物の適量は、Ｚ−Ｌ−Aspに対
する重量比で10×10-6以上、50×10-4以下が好ましい。
本発明において用いられる溶媒としては、反応物及び
生成物に特に活性なものでなければ、いかなる溶媒も用
いることができる。アセトン、メチルエチルケトンの如
きケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリルの如きニ
トリル類、酢酸エチル、プロピオン酸メチルの如きエス
テル類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸の如きカルボン酸
類、クロロホルム、ジクロルメタン、エチレンジクロリ
ドの如きハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン、
ヘキサン、シクロヘキサンの如き炭化水素類、その他ジ
メチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキ
シド、γ−ブチロラクトン、ニトロメタンなど、および
これらのうちの任意の２種以上からなる混合溶媒が代表
的なものである。
生成物に特に活性なものでなければ、いかなる溶媒も用
いることができる。アセトン、メチルエチルケトンの如
きケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンの如きエーテル類、アセトニトリルの如きニ
トリル類、酢酸エチル、プロピオン酸メチルの如きエス
テル類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸の如きカルボン酸
類、クロロホルム、ジクロルメタン、エチレンジクロリ
ドの如きハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン、
ヘキサン、シクロヘキサンの如き炭化水素類、その他ジ
メチルホルムアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキ
シド、γ−ブチロラクトン、ニトロメタンなど、および
これらのうちの任意の２種以上からなる混合溶媒が代表
的なものである。
しかし、溶媒の回収の観点からは反応から生成する酢
酸と分離する必要のない酢酸溶媒が好ましい。
酸と分離する必要のない酢酸溶媒が好ましい。
又、本発明において使用される無水酢酸量は、Ｚ−Ｌ
−Aspに対して0.5モル比以上２モル比以下が好ましい。
特に好ましくは、0.9モル比以上1.05モル比以下であ
る。一方、反応温度は生成物のラセミ化を抑制する観点
より100℃以下マイナス10℃以上、好ましくは80℃以下
０℃以上である。
−Aspに対して0.5モル比以上２モル比以下が好ましい。
特に好ましくは、0.9モル比以上1.05モル比以下であ
る。一方、反応温度は生成物のラセミ化を抑制する観点
より100℃以下マイナス10℃以上、好ましくは80℃以下
０℃以上である。
本発明によれば、工業上極めて有用なα−APEの原料
化合物Ｚ−Ｌ−AspAnを短時間でしかも高収率で得るこ
とができる。
化合物Ｚ−Ｌ−AspAnを短時間でしかも高収率で得るこ
とができる。
以下、実施例、比較例により本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
比較例 Ｚ−Ｌ−Asp 67.0g（0.25モル）を酢酸129.4gに懸濁
し、無水酢酸（純度93％）26.9gを添加し、反応温度55
℃で３時間反応を行った。得られた均一反応液より適量
分取し、５重量パーセントのトリエチルアミンを含むメ
タノール液に溶解せしめ、Ｚ−Ｌ−AspAnとメタノール
との反応により生成したα及びβのＮ−カルボベンゾキ
シ−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステルと残存するＺ−
Ｌ−Aspを高速液体クロマトグラフィーにより定量し
た。定量した値よりＺ−Ｌ−AspAnの含量及び反応収率
を算出した。
し、無水酢酸（純度93％）26.9gを添加し、反応温度55
℃で３時間反応を行った。得られた均一反応液より適量
分取し、５重量パーセントのトリエチルアミンを含むメ
タノール液に溶解せしめ、Ｚ−Ｌ−AspAnとメタノール
との反応により生成したα及びβのＮ−カルボベンゾキ
シ−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステルと残存するＺ−
Ｌ−Aspを高速液体クロマトグラフィーにより定量し
た。定量した値よりＺ−Ｌ−AspAnの含量及び反応収率
を算出した。
実施例１〜21 表−１記載の酸ハロゲン化物存在下で、かつ同表記載
の条件下で反応を行う以外は比較例と同様に行った。結
果を比較例とあわせて表−１に示す。
の条件下で反応を行う以外は比較例と同様に行った。結
果を比較例とあわせて表−１に示す。
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラギン
酸と無水酢酸を酸ハロゲン化物の存在下に反応せしめる
ことを特徴とするＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物の製造法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16978288A JP2688213B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造法 |
| EP89104832A EP0334236B1 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| AT89104832T ATE110740T1 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-aspartyl-1-phenylalanin- methylester mit geschütztem stickstoffatom. |
| CA000593914A CA1339658C (en) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Preparation of n-protected .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| DE68917762T DE68917762T2 (de) | 1988-03-22 | 1989-03-16 | Herstellung von alpha-1-Aspartyl-1-phenylalanin-methylester mit geschütztem Stickstoffatom. |
| NO89891243A NO891243L (no) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Fremgangsmaate ved fremstilling av en n-beskyttet alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester. |
| BR898901324A BR8901324A (pt) | 1988-03-22 | 1989-03-21 | Processos para a preparacao de um metil ester de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina com n protegido,para a preparacao de um anidrido aspartico com n protegido e para a preparacao de anidrido n-benziloxicarbonil-l-aspartico |
| DK141289A DK141289A (da) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af en n-beskyttet alfa-l-asparagyl-l-phenylalaninmethylester |
| AU31620/89A AU605968B2 (en) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | Preparation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylanla- nine methyl ester |
| KR1019890003589A KR910006287B1 (ko) | 1988-03-22 | 1989-03-22 | N-보호기-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법 |
| US07/823,538 US5302743A (en) | 1988-03-22 | 1992-01-21 | Preparation of N-protected α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16978288A JP2688213B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0219371A JPH0219371A (ja) | 1990-01-23 |
| JP2688213B2 true JP2688213B2 (ja) | 1997-12-08 |
Family
ID=15892769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16978288A Expired - Lifetime JP2688213B2 (ja) | 1988-03-22 | 1988-07-07 | Ｎ−カルボベンゾキシ−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2688213B2 (ja) |
-
1988
- 1988-07-07 JP JP16978288A patent/JP2688213B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0219371A (ja) | 1990-01-23 |
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