JPH05230049A - N−ベンジルオキシカルボニル−l−アスパラギン酸無水物の製造法 - Google Patents
N−ベンジルオキシカルボニル−l−アスパラギン酸無水物の製造法Info
- Publication number
- JPH05230049A JPH05230049A JP4036176A JP3617692A JPH05230049A JP H05230049 A JPH05230049 A JP H05230049A JP 4036176 A JP4036176 A JP 4036176A JP 3617692 A JP3617692 A JP 3617692A JP H05230049 A JPH05230049 A JP H05230049A
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- ammonium
- benzyloxycarbonyl
- anhydride
- asp
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、工業的に効率良くN−ベンジルオ
キシカルボニル−L−アスパラギン酸無水物を製造す
る。 【構成】 N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパ
ラギン酸と無水酢酸をアンモニウム塩の在下に反応させ
ることを特徴とするN−ベンジルオキシカルボニル−L
−アスパラギン酸無水物の製造法。 【効果】 発明によれば、工業上極めて有用なα−L−
アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの
原料化合物であるN−ベンジルオキシカルボニル−L−
アスパラギン酸無水物を短時間でしかも高収率で得るこ
とができる。
キシカルボニル−L−アスパラギン酸無水物を製造す
る。 【構成】 N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパ
ラギン酸と無水酢酸をアンモニウム塩の在下に反応させ
ることを特徴とするN−ベンジルオキシカルボニル−L
−アスパラギン酸無水物の製造法。 【効果】 発明によれば、工業上極めて有用なα−L−
アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの
原料化合物であるN−ベンジルオキシカルボニル−L−
アスパラギン酸無水物を短時間でしかも高収率で得るこ
とができる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、N−ベンジルオキシカ
ルボニル−L−アスパラギン酸(以下、Z−L−Asp
と略記する)からその無水物であるN−ベンジルオキシ
カルボニル−L−アスパラギン酸無水物(以下、Z−A
sp−Anと略記する)を製造する方法に関する。
ルボニル−L−アスパラギン酸(以下、Z−L−Asp
と略記する)からその無水物であるN−ベンジルオキシ
カルボニル−L−アスパラギン酸無水物(以下、Z−A
sp−Anと略記する)を製造する方法に関する。
【0002】本発明のZ−Asp−Anは、甘味料とし
て使用されるα−L−アスパルチル−L−フェニルラニ
ンメチルエステル(以下、α−APMと略記する)の中
間体として重要な化合物である。例えば、特公昭57−
25538号にはZ−L−Asp−AnとL−フェニル
アラニンメチルエステルとを反応させた後、接触還元に
より保護基であるベンジルオキシカルボニルを脱離する
ことによって、α−APMが得られることが示されてい
る。
て使用されるα−L−アスパルチル−L−フェニルラニ
ンメチルエステル(以下、α−APMと略記する)の中
間体として重要な化合物である。例えば、特公昭57−
25538号にはZ−L−Asp−AnとL−フェニル
アラニンメチルエステルとを反応させた後、接触還元に
より保護基であるベンジルオキシカルボニルを脱離する
ことによって、α−APMが得られることが示されてい
る。
【0003】α−APMは、ジペプチド系の甘味料とし
て広く知られており、良質な甘味特性ならびに庶糖の2
00倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤としてそ
の需要が大きく伸長しているものである。
て広く知られており、良質な甘味特性ならびに庶糖の2
00倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤としてそ
の需要が大きく伸長しているものである。
【0004】
【従来の技術】従来、Z−L−Asp−Anを製造する
方法として、Z−L−Aspを大過剰の無水酢酸に溶解
させ、減圧下に過剰の無水酢酸との反応によって生成し
た酢酸を留去し、さらに残査に有機溶媒を添加して残存
する酢酸を除去した後、Z−L−Asp−Anを得る方
法(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティー81,167〜173(1959)が公知であ
る。また、Z−L−Aspを無水酢酸中、スラリーとし
反応を50℃以下で行い、冷却後、エ−テルと石油エー
テルの混合液を添加して目的物を得る方法(特開昭46
−1370号)、あるいはZ−L−Aspと無水酢酸と
の反応を芳香族炭化水素の存在下に行う方法(特開昭4
6−1370号)や、5×10-2以上の解離定数を有す
る酸の存在下に行う方法(特開昭58−167578)
や、Li,Na,Mg,Al,K,Ca,Mn,Fe,
Zn,Sn,及びPbの中から選ばれた1種類の金属の
酸化物、水酸化物もしくは塩または脂肪族アミンの存在
下で行う方法(特公平3−47271)が知られてい
る。
方法として、Z−L−Aspを大過剰の無水酢酸に溶解
させ、減圧下に過剰の無水酢酸との反応によって生成し
た酢酸を留去し、さらに残査に有機溶媒を添加して残存
する酢酸を除去した後、Z−L−Asp−Anを得る方
法(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティー81,167〜173(1959)が公知であ
る。また、Z−L−Aspを無水酢酸中、スラリーとし
反応を50℃以下で行い、冷却後、エ−テルと石油エー
テルの混合液を添加して目的物を得る方法(特開昭46
−1370号)、あるいはZ−L−Aspと無水酢酸と
の反応を芳香族炭化水素の存在下に行う方法(特開昭4
6−1370号)や、5×10-2以上の解離定数を有す
る酸の存在下に行う方法(特開昭58−167578)
や、Li,Na,Mg,Al,K,Ca,Mn,Fe,
Zn,Sn,及びPbの中から選ばれた1種類の金属の
酸化物、水酸化物もしくは塩または脂肪族アミンの存在
下で行う方法(特公平3−47271)が知られてい
る。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】従来知られている製造
例においては無水酢酸を大過剰用いるために、経済的で
なく、さらに目的物を単離するため減圧下で過剰の無水
酢酸および酢酸を留去しなければならず操作が繁雑化す
る。また、引火点の低い有機溶剤を添加することなど工
業的に実施するには満足できる方法ではなかった。
例においては無水酢酸を大過剰用いるために、経済的で
なく、さらに目的物を単離するため減圧下で過剰の無水
酢酸および酢酸を留去しなければならず操作が繁雑化す
る。また、引火点の低い有機溶剤を添加することなど工
業的に実施するには満足できる方法ではなかった。
【0006】一般にN−保護−α−APMを工業的に製
造する場合、N−保護−L−アスパラギン酸無水物を単
離することなく、次いでL−フェニルアラニンメチルエ
ステル類と縮合反応させることが操作上望ましい。
造する場合、N−保護−L−アスパラギン酸無水物を単
離することなく、次いでL−フェニルアラニンメチルエ
ステル類と縮合反応させることが操作上望ましい。
【0007】しかしながら、脱水剤として無水酢酸を過
剰に用いて反応を行った場合、つぎのL−フェニルアラ
ニンメチルエステルとの縮合においてN−アセチル−L
−フェニルアラニンメチルエステルを生じる。そのた
め、無水酢酸の使用量を極力抑え、無水物化の反応率を
高める製造法が望まれていた。
剰に用いて反応を行った場合、つぎのL−フェニルアラ
ニンメチルエステルとの縮合においてN−アセチル−L
−フェニルアラニンメチルエステルを生じる。そのた
め、無水酢酸の使用量を極力抑え、無水物化の反応率を
高める製造法が望まれていた。
【0008】このように無水酢酸を過剰に用いるZ−L
−Asp−Anの製造方法は欠点を有し、工業的製造法
とするには必ずしも満足できる方法ではない。
−Asp−Anの製造方法は欠点を有し、工業的製造法
とするには必ずしも満足できる方法ではない。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Z−L−
Asp−Anの製造法において上記のような無水酢酸を
過剰に用いる製造法の欠点がなく、しかも高収率・短時
間に目的化合物Z−L−Asp−Anを得るための新し
い触媒を鋭意探索した結果、本無水物化反応において、
アンモニウム塩を添加すれば反応速度が著しく増大し、
短時間に高収率で目的化合物Z−L−Asp−Anを得
ることができることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
Asp−Anの製造法において上記のような無水酢酸を
過剰に用いる製造法の欠点がなく、しかも高収率・短時
間に目的化合物Z−L−Asp−Anを得るための新し
い触媒を鋭意探索した結果、本無水物化反応において、
アンモニウム塩を添加すれば反応速度が著しく増大し、
短時間に高収率で目的化合物Z−L−Asp−Anを得
ることができることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【0010】すなわち、本発明はN−ベンジルオキシカ
ルボニル−L−アスパラギン酸と無水酢酸をアンモニウ
ム塩の存在下に反応させることを特徴とするN−ベンジ
ルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸無水物の製造
方法を提供するものである。
ルボニル−L−アスパラギン酸と無水酢酸をアンモニウ
ム塩の存在下に反応させることを特徴とするN−ベンジ
ルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸無水物の製造
方法を提供するものである。
【0011】本発明において用いられるアンモニウム塩
としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硫酸
水素アンモニウム、リン酸水素アンモニウム、リン酸二
水素アンモニウム、亜リン酸水素アンモニウム、炭酸ア
ンモニウム、炭酸水素アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、修酸アンモ
ニウム、クエン酸二アンモニウム、酒石酸アンモニウム
等が挙げられ、特に塩化アンモニウム、硫酸アンモニウ
ム、硫酸水素アンモニウム、リン酸水素アンモニウム、
リン酸二水素アンモニウム、亜リン酸水素アンモニウム
が好ましい。
としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硫酸
水素アンモニウム、リン酸水素アンモニウム、リン酸二
水素アンモニウム、亜リン酸水素アンモニウム、炭酸ア
ンモニウム、炭酸水素アンモニウム、硝酸アンモニウ
ム、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、修酸アンモ
ニウム、クエン酸二アンモニウム、酒石酸アンモニウム
等が挙げられ、特に塩化アンモニウム、硫酸アンモニウ
ム、硫酸水素アンモニウム、リン酸水素アンモニウム、
リン酸二水素アンモニウム、亜リン酸水素アンモニウム
が好ましい。
【0012】本発明を工業的に実施する場合に存在せし
めるこれらの触媒の適量は、Z−L−Aspに対して
0.05〜5重量%の範囲で充分であり、0.1〜3重
量%が好ましい。
めるこれらの触媒の適量は、Z−L−Aspに対して
0.05〜5重量%の範囲で充分であり、0.1〜3重
量%が好ましい。
【0013】また、その添加方法としては、通常無水物
化反応の開始時に添加される。
化反応の開始時に添加される。
【0014】本発明において用いられる溶媒としては、
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、アセトニトリルなどのニトリエウ類、酢酸エ
チル、プロピオン酸メチルなどのエステル類、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸などのカルボン酸類、クロロホルム、
ジクロルメタン、エチレンジクロリドなどのハロゲン化
炭化水素類、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素類、その他ジメチルホルムアミド
などのアミド類、ジメチルスルホキシド、γ−ブチロラ
クトン、ニトロメタンなど、およびこれらのうちの任意
の2種以上からなる混合溶媒が代表的なのもである。
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、アセトニトリルなどのニトリエウ類、酢酸エ
チル、プロピオン酸メチルなどのエステル類、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸などのカルボン酸類、クロロホルム、
ジクロルメタン、エチレンジクロリドなどのハロゲン化
炭化水素類、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素類、その他ジメチルホルムアミド
などのアミド類、ジメチルスルホキシド、γ−ブチロラ
クトン、ニトロメタンなど、およびこれらのうちの任意
の2種以上からなる混合溶媒が代表的なのもである。
【0015】しかし、溶媒の回収の観点から反応から生
成する酢酸と分離する必要のない酢酸溶媒が好ましい。
成する酢酸と分離する必要のない酢酸溶媒が好ましい。
【0016】また、本発明において使用される無水酢酸
量は、Z−L−Aspに対して0.5モル比以上2モル
比以下が好ましい。特に好ましくは、0.9モル比以上
1.05モル比以下である。一方、反応温度は生成物の
ラセミ化を抑制する観点より100℃以下マイナス10
℃以上、好ましくは80℃以下0℃以上である。
量は、Z−L−Aspに対して0.5モル比以上2モル
比以下が好ましい。特に好ましくは、0.9モル比以上
1.05モル比以下である。一方、反応温度は生成物の
ラセミ化を抑制する観点より100℃以下マイナス10
℃以上、好ましくは80℃以下0℃以上である。
【0017】
【実施例】以下、比較例及び実施例により本発明の方法
を詳しく説明する。
を詳しく説明する。
【0018】比較例 Z−L−Asp67.0g(0.25モル)を酢酸12
9.4gに懸濁し、無水酢酸(純度93%)26.9g
を添加し、反応温度55℃で3時間反応をおこなった。
得られた均一反応液より適量分取し、5重量パーセント
のトリエチルアミンを含むメタノール液に溶解させ、Z
−L−Asp−Anとメタノールの反応により生成下α
及びβのN−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラ
ギン酸メチルエステルと残存するZ−L−Aspを高速
液体クロマトグラフィーにより定量した。定量した値よ
りZ−L−Asp−anの含有及び反応収率を算出し
た。
9.4gに懸濁し、無水酢酸(純度93%)26.9g
を添加し、反応温度55℃で3時間反応をおこなった。
得られた均一反応液より適量分取し、5重量パーセント
のトリエチルアミンを含むメタノール液に溶解させ、Z
−L−Asp−Anとメタノールの反応により生成下α
及びβのN−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラ
ギン酸メチルエステルと残存するZ−L−Aspを高速
液体クロマトグラフィーにより定量した。定量した値よ
りZ−L−Asp−anの含有及び反応収率を算出し
た。
【0019】実施例1 Z−L−Asp67.0g(0.25モル)を酢酸12
9.4gに懸濁し、無水酢酸(純度93%)26.9g
を添加し、硫酸アンモニウム0.33gを加え、反応温
度60℃で5時間反応を行なったのち、その反応液を適
量分取し、5重量パーセントのトリエチルアミンを含む
メタノール液に溶解させ、Z−L−Asp−Anとメタ
ノールの反応により生成下α及びβのN−ベンジルオキ
シカルボニル−L−アスパラギン酸メチルエステルと残
存するZ−L−Aspを高速液体クロマトグラフィーに
より定量した。定量した値よりZ−L−Asp−anの
含有及び反応収率を算出した。
9.4gに懸濁し、無水酢酸(純度93%)26.9g
を添加し、硫酸アンモニウム0.33gを加え、反応温
度60℃で5時間反応を行なったのち、その反応液を適
量分取し、5重量パーセントのトリエチルアミンを含む
メタノール液に溶解させ、Z−L−Asp−Anとメタ
ノールの反応により生成下α及びβのN−ベンジルオキ
シカルボニル−L−アスパラギン酸メチルエステルと残
存するZ−L−Aspを高速液体クロマトグラフィーに
より定量した。定量した値よりZ−L−Asp−anの
含有及び反応収率を算出した。
【0020】実施例2〜14 表−1(表1、2)に種々のアンモニウム塩を添加した
結果及び比較例を示す。表−1(表1、2)記載外の条
件及び操作方法は、実施例1と同様に行った。
結果及び比較例を示す。表−1(表1、2)記載外の条
件及び操作方法は、実施例1と同様に行った。
【0021】
【表1】
【0022】
【表2】
【0023】
【発明の効果】本発明によれば、工業上極めて有用なα
−APMの原料化合物であるZ−L−Asp−Anを短
時間でしかも高収率で得ることができる。
−APMの原料化合物であるZ−L−Asp−Anを短
時間でしかも高収率で得ることができる。
Claims (2)
- 【請求項1】 N−ベンジルオキシカルボニル−L−ア
スパラギン酸と無水酢酸をアンモニウム塩の存在下に反
応させることを特徴とするN−ベンジルオキシカルボニ
ル−L−アスパラギン酸無水物の製造法。 - 【請求項2】 アンモニウム塩が、塩化アンモニウム、
硫酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、リン酸水素
アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、亜リン酸水
素アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニ
ウム、硝酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、酢酸アン
モニウム、修酸アンモニウム、クエン酸二アンモニウム
または酒石酸アンモニウムである請求項1記載のN−ベ
ンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸無水物の
製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4036176A JPH05230049A (ja) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | N−ベンジルオキシカルボニル−l−アスパラギン酸無水物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4036176A JPH05230049A (ja) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | N−ベンジルオキシカルボニル−l−アスパラギン酸無水物の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05230049A true JPH05230049A (ja) | 1993-09-07 |
Family
ID=12462434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4036176A Pending JPH05230049A (ja) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | N−ベンジルオキシカルボニル−l−アスパラギン酸無水物の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05230049A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102617237A (zh) * | 2012-04-05 | 2012-08-01 | 江苏花海农业科技有限公司 | 利用湖泊淤泥生产生态环保营养土的方法 |
-
1992
- 1992-02-24 JP JP4036176A patent/JPH05230049A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102617237A (zh) * | 2012-04-05 | 2012-08-01 | 江苏花海农业科技有限公司 | 利用湖泊淤泥生产生态环保营养土的方法 |
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