JP2668369B2 - 含フツ素プロトポルフイリン誘導体及びその塩 - Google Patents
含フツ素プロトポルフイリン誘導体及びその塩Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は微小癌の早期発見のための診断薬として有用
な含フツ素プロトポルフイリン誘導体およびその塩に関
する。 〔従来の技術およびその問題点〕 ポルフイリン化合物が癌に集積するという事実は、古
くから数多く報告されている。 一方、近年グラスフアイバーを用いて、レーザー光線
を生体内の組織に照射できるようになつた。この技術を
応用して、あらかじめポルフイリン化合物を癌に集積さ
せておき、レーザー光線を照射して癌を破壊する光化学
治療の研究が注目を集めている。 この光化学治療は、癌に集積したポルフイリンがレー
ザー光線の照射によつて励起され、この励起によつて生
じた活性酸素が癌細胞を攻撃することにより、癌が消滅
すると言われる方法である。この光化学治療は、治療と
共に、癌に集積したポルフイリンが400nm付近の光を照
射すると赤色螢光を発することから、癌の診断にも応用
可能であると期待され、実際にヘマトポルフイリン誘導
体を用いて、診断及び治療を行う研究が活発に行われて
いる。しかし、現在用いられているヘマトポルフイリン
誘導体は数種類のポルフイリン化合物の混合物であり、
医薬品として用いるには問題があり未だ実用化していな
い。 また、この光化学治療を実際に応用可能にし、更に癌
治療の一手段として実施するには、次に述べる短所を改
善しなければならない。この短所とは、診断又は治療が
グラスフアイバーが挿入可能な部位に限定されることで
ある。仮に挿入可能な部位であつても、レーザー光線を
照射できるのは表層癌のみであり深部の癌には光が到達
しないため治療効果を上げることもできなければ、診断
することもできない。 このようにポルフイリン化合物を用いたレーザー照射
による癌の診断方法には限界があると考えられる。 ところで、現代の医療において、癌の治療は放射線療
法を含めて外科的にも内科的にも、数多くの手段があ
り、癌を早期に発見できれば、癌の治癒率は、飛躍的に
向上すると言われている。 特に前癌症状を含む微小癌の早期発見が、現代の癌治
療の最大のテーマと言つても過言ではない。 一方、核磁気共鳴（NMR）を応用した各種疾患の診断
は、生体をそのままの状態で観察できる方法として、最
近注目を集めている。特に最近、超伝導磁石の開発が長
足の進歩をとげていることと相まつて、将来の各種疾患
の診断法として期待されている。 この生体NMRの検出は、現在1H核について行われてい
るが、1H核は生体の大部分を占める水に含まれているた
め、生体組織の形状を知るのが精一杯で、微小癌の発見
は不可能と考えられる。NMRスペクトルを検出し得る核
種としては、1Hの他に、13C,15N,31P,19F等があるが、
13C,31Pは1H同様、生体組織に常在するため、検出精度
としては1Hと同等と考えられる。 そこで本発明者らは、このNMRを検出し得る核種とし
て生体内にほとんど存在しない19Fに着目し、ポルフイ
リン誘導体にフツ素を導入することを考えた。すなわ
ち、フツ素を含むポルフイリンを投与し、これが癌組織
に集積すれば、他の核種を用いた場合に比べて格段にバ
ツクグランドの少ないNMRが得られ、微小癌の早期診断
が可能になると考えられる。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明はかかる知見と発想に基づいてなされたもので
あり、癌組織に特異的に集積する特性を有し、微小癌の
診断薬として有用な次の式（Ｉ） 〔式中、R1及びR2は、一方が−CH＝CF2のとき他方が−C
H＝CH2であるか又は両方とも−CH＝CF2である〕 で表わされる含フツ素プロトポルフイリン誘導体及びそ
の塩を提供するものである。 本発明の含フツ素プロトポルフイリン誘導体（Ｉ）
は、例えば次の反応式に従つて製造される。 〔式中、R3及びR4は一方がホルミル基、他方が−CH＝CH
2であるか又は両方ともホルミル基であり、R5はエステ
ル残基であり、R1およびR2は前記と同じ〕 すなわち、３位および８位のいずれか一方、又は両方
がホルミル基であるプロトポルフイリンエステル誘導体
（II）（以下、アルデヒド体と略記する）をウイツテツ
ヒ反応に付して当該ホルミル基がジフロロビニル基に変
換せしめ、次いでこのジフロロビニル基を有するプロト
ポルフイリンエステル誘導体（III）（以下、ジフロロ
ビニル−エステル体と略記する）を加水分解することに
より、本発明化合物（Ｉ）またはその塩が製造される。 アルデヒド体（II）は、例えばH.H.Inhoffenら,Justu
s Liebigs Ann.Chem.730,173（1969）に記載されている
ように、プロトポルフイリンエステルを出発原料とし
て、光酸化または過ヨード酸、四酸化オスミウム等で酸
化することにより得られる。 アルデヒド体（II）からジフロロビニル−エステル体
（III）を製造する反応は、ウイツテツヒ反応であり、
アルデヒド体（II）、ジフロロモノクロロ酢酸ナトリウ
ムおよびトリフエニルフオスフインを100〜200℃に30分
〜10時間程度加熱することにより行なわれる。 得られたジフロロビニル−エステル体（III）の加水
分解は、例えばトルエン等の溶媒中で水酸化ナトリウム
等の塩基を用いて行なわれる。 〔作用並びに発明の効果〕 本発明化合物（Ｉ）、特に32−ジフロロビニルプロト
ポルフイリンナトリウムは、これを生体内に投与すると
選択的に癌組織に集積するため、NMRを利用した微小癌
の早期診断薬として有用である。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。 実施例１ （１） 32−ジフロロビニルプロトポルフイリン（３−
FPP）ジメチルエステルの合成 ジムロートを付けた50mlの２口フラスコに、スピログ
ラフイスポルフイリンジメチルエステル（３−アルデヒ
ド体）70mg及びトリフエニルフオスフイン786mgを入
れ、この容器内の空気をアルゴンで置換した後、Ｎ−メ
チル−２−ピロリジン（NMP）10mlを加え、これを160℃
に加熱した。この加熱溶液にジフロロモノクロロ酢酸ナ
トリウム456mgのNMR（7ml）溶液を47分間で加え、同温
度で30分間反応後冷却し、反応溶液を氷水中に注ぎ反応
を終了した。得られた水溶液から反応生成物をメチレン
クロライドで抽出し、抽出液を水洗後メチレンクロライ
ド層を硫酸マグネシウムで乾燥し、メチレンクロライド
を減圧で留去し反応生成物を得た。得られた反応生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製する
と、３−FPPジメチルエステルを31mg（45％）得た。 融点:203.5−205.5℃ IR（KBr）cm-1;3324＜Ｎ−Ｈ＞,1738＜エステルカルボ
ニル＞,1198,1176＜Ｃ−Ｆ＞1 H−NMR（400MHz,CDCl3）ppm; 9.99（ｓ）,9.89（ｓ）,9.87（ｓ）,9.66（ｓ）＜−CH
＝＞,8.18（dd,Ha,Jab＝11Hz,Jac＝17Hz）,6.47（d,Hd,
Jab′＝25Hz）,6.33（dd,Hc,Jbc＝1.4Hz,Jac＝17Hz）,
6.17（dd,Hb,Jbc＝1.4Hz,Jab＝11Hz）,4.45（ｍ）＜−C
H2−＞,3.66（ｓ）,3.65（ｓ）,3.52（ｓ）,3.46（d,J
＝2.4Hz）,3.23（ｍ）＜−CH2−＞，−4.19（ｂ）＜−N
H＞19 F−NMR（90MHz,CDCl3,CFCl3）ppm; −82.14（dd,Fb′,Jb′ｄ＝25Hz,Ja′ｂ′＝26Hz），−
83.76（d,Fa′,Ja′ｂ′＝26Hz） MS;m/e＝626（Ｍ＋） High MS;Obsd626.27017 C36H36N4O4F2;Error,0.1 （２） ８−FPPジメチルエステルの合成 ジムロートを付けた50mlの２口フラスコにイソスピロ
グラフイスポルフイリンジメチルエステル（８−アルデ
ヒド体）70mg及びトリフエニルフオスフイン746mgを入
れ、この容器内の空気をアルゴンで置換した後、NMP10m
lを加え、これを160℃に加熱した。この加熱溶液にジフ
ロロモノクロロ酢酸ナトリウム436mgのNMP（7ml）溶液
を47分間で加え、同温度で30分間反応後冷却し、反応溶
液を氷水中に注ぎ反応を終了した。得られた水溶液から
反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、抽出液を水
洗後メチレンクロライド層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、メチレンクロライドを減圧で留去し反応生成物を得
た。得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで分離精製すると、８−FPPジメチルエステル
を41mg（55％）得た。 融点;204−205.5℃ IR（KBr）cm-1;3324＜Ｎ−Ｈ＞,1738＜エステルカルボ
ニル＞,1194,1170＜Ｃ−Ｆ＞1 H−NMR（400MHz,CDCl3）ppm; 9.98（ｓ）,9.87（ｓ）,9.85（ｓ）,9.63（ｓ）＜−CH
＝＞,8.17（dd,Ha,Jab＝11Hz,Jac＝16Hz）,6.44（d,Hd,
Jda′＝25Hz）,6.32（d,Hc,Jab＝16Hz）,6.16（d,Hb,Ja
b＝11Hz）,4.31（ｍ）＜−CH2−＞,3.66（ｓ）,3.65
（ｓ）,3.55（ｓ）,3.54（ｓ）,3.51（ｓ）,3.45（d,J
＝2.4Hz）,3.23（ｍ）＜−CH2−＞，−4.1（ｂ）＜−NH
＞19 F−NMR（90MHz,CDCl3,CFCl3）ppm; −82.02（dd,F′b,Jdb′＝25Hz,Ja′ｂ′＝26Hz），−8
3.64（d,Fa′,Ja′ｂ′＝26Hz） MS;m/e＝626（Ｍ＋） High MS;Obsd,626.27017 C36H36N4O4F2;Error,0.2 （３） 3,8−FPPジメチルエステルの合成 ジムロートを付けた50mlの２口フラスコに、3,8−ジ
アルデヒド体40mg及びトリフエニルフオスフイン788mg
を入れ、この容器内の空気をアルゴンで置換した後、NM
P10mlを加え、これを160℃に加熱した。この加熱溶液に
ジフロロモノクロロ酢酸ナトリウム455mgのNMP（7ml）
溶液を15分間で加え、同温度で30分間反応後冷却し、反
応溶液を氷水中に注ぎ反応を終了した。得られた水溶液
から反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、抽出液
を水洗後メチレンクロライド層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、メチレンクロライドを減圧で留去し反応生成物を
得た。得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで分離精製すると、3,8−FPPジメチルエステ
ルを18mg（40％）得た。 融点;212−219.5℃ IR（KBr）cm-1;3324＜Ｎ−Ｈ＞,1736＜エステルカルボ
ニル＞,1198,1172＜Ｃ−Ｆ＞1 H−NMR（90MHz,CDCl3）ppm; 9.92（2H,s）,9.76（2H,s）＜−CH＝＞,6.55（d,2H,Ja
b′＝26Hz）,4.33（dd,4H,J＝7Hz,J′−7Hz）＜−CH2−
＞,3.66（s,6H）,3.54（s,6H）,3.48（s,6H）,3.24（d
d,4H,J＝7Hz,J′＝7Hz）19 F−NMR（CDCl3,CFCl3）ppm; −81.86（dd,Fb′,Jab′＝26Hz,Ja′ｂ′＝26Hz），−8
3.38（d,Fa′,Ja′ｂ′＝26Hz） MS;m/e＝662（Ｍ＋） High MS;Obsd,662.25228 C36H34N4O4F2;Error,0.7 実施例２ （１） ３−FPPジメチルエステルの加水分解 ３−FPPジメチルエステル14.3mgをトルエン10mlに溶
解し、これに1.8mgの水酸化ナトリウムを溶解したメタ
ノール溶液0.1mlを加え、一時間煮沸還流後放冷し析出
した黒色結晶をろ集し、減圧乾燥し３−FPPジナトリウ
ム（３−FPPN）を12.4mg得た。このナトリウム塩を1mg
とり、塩酸メタノール（１→10）1mlに溶解し60℃で30
分間加熱後放冷し炭酸アンモニアで中和しメチレンクロ
ライドで抽出した。この抽出液を薄層クロマトグラフイ
ーで分析したところ、３−FPPジメチルエステルと同じR
f値にスポツトを観察し他のスポツトは見られなかつ
た。 （２） ８−FPPジメチルエステルの加水分解 ８−FPPジメチルエステル14.2mgをトルエン10mlに溶
解し、これに1.8mgの水酸化ナトリウムを溶解したメタ
ノール溶液0.1mlを加え、一時間煮沸還流後放冷し析出
した黒色結晶をろ集し、減圧乾燥し８−FPPジナトリウ
ム（８−FPPN）を13.1mg得た。このナトリウム塩を1mg
とり、塩酸メタノール（１→10）1mlに溶解し60℃で30
分間加熱後放冷し炭酸アンモニアで中和しメチレンクロ
ライドで抽出した。この抽出液を薄層クロマトグラフイ
ーで分析したところ、８−FPPジメチルエステルと同じR
f値にスポツトを観察し他のスポツトは見られなかつ
た。 （３） 3,8−FPPジメチルエステルの加水分解 3,8−FPPジメチルエステル16.9mgをトルエン10mlに溶
解し、これに2.1mgの水酸化ナトリウムを溶解したメタ
ノール溶液0.1mlを加え、一時間煮沸還流後放冷し析出
した黒色結晶をろ集し、減圧乾燥し3,8−FPPジナトリウ
ム（3,8−FPPN）を15.1mg得た。このナトリウム塩を1mg
とり、塩酸メタノール（１→10）1mlに溶解し60℃で30
分間加熱後放冷し炭酸アンモニアで中和しメチレンクロ
ライドで抽出した。この抽出液を薄層クロマトグラフイ
ーで分析したところ、3,8−FPPジメチルエステルと同じ
Rf値にスポツトを観察し他のスポツトは見られなかつ
た。 実施例３ ヒト胃癌（MKN−45）を移植したヌードマウスに３−F
PPN2mgを生理食塩水2mlに溶解した液を1.25ml腹腔内投
与し、投与24時間後に解剖し癌、肝臓及び胃を採取しす
ばやく凍結した。 凍結サンプルは凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し各25mgを量
りとり蒸留水75μを加え30分間混和した後更に２％ジ
イソプロピルアミン含有メタノール900μを加え30分
間混和した。この抽出液を3000rpmで20分間遠心分離し
上清100μを採取し900μのメタノールを加えて励起
波長400nmにおける螢光スペクトルを570nmから720nmま
で測定した。得られた結果を図１〜図３に示す。その結
果ポルフイリン由来の630nmにおける螢光強度を計測し
たところ癌には1600、肝臓には140、胃には1033の値を
得た。 すなわち、３−FPPNは選択特異的に癌に集積すること
が判明した。
な含フツ素プロトポルフイリン誘導体およびその塩に関
する。 〔従来の技術およびその問題点〕 ポルフイリン化合物が癌に集積するという事実は、古
くから数多く報告されている。 一方、近年グラスフアイバーを用いて、レーザー光線
を生体内の組織に照射できるようになつた。この技術を
応用して、あらかじめポルフイリン化合物を癌に集積さ
せておき、レーザー光線を照射して癌を破壊する光化学
治療の研究が注目を集めている。 この光化学治療は、癌に集積したポルフイリンがレー
ザー光線の照射によつて励起され、この励起によつて生
じた活性酸素が癌細胞を攻撃することにより、癌が消滅
すると言われる方法である。この光化学治療は、治療と
共に、癌に集積したポルフイリンが400nm付近の光を照
射すると赤色螢光を発することから、癌の診断にも応用
可能であると期待され、実際にヘマトポルフイリン誘導
体を用いて、診断及び治療を行う研究が活発に行われて
いる。しかし、現在用いられているヘマトポルフイリン
誘導体は数種類のポルフイリン化合物の混合物であり、
医薬品として用いるには問題があり未だ実用化していな
い。 また、この光化学治療を実際に応用可能にし、更に癌
治療の一手段として実施するには、次に述べる短所を改
善しなければならない。この短所とは、診断又は治療が
グラスフアイバーが挿入可能な部位に限定されることで
ある。仮に挿入可能な部位であつても、レーザー光線を
照射できるのは表層癌のみであり深部の癌には光が到達
しないため治療効果を上げることもできなければ、診断
することもできない。 このようにポルフイリン化合物を用いたレーザー照射
による癌の診断方法には限界があると考えられる。 ところで、現代の医療において、癌の治療は放射線療
法を含めて外科的にも内科的にも、数多くの手段があ
り、癌を早期に発見できれば、癌の治癒率は、飛躍的に
向上すると言われている。 特に前癌症状を含む微小癌の早期発見が、現代の癌治
療の最大のテーマと言つても過言ではない。 一方、核磁気共鳴（NMR）を応用した各種疾患の診断
は、生体をそのままの状態で観察できる方法として、最
近注目を集めている。特に最近、超伝導磁石の開発が長
足の進歩をとげていることと相まつて、将来の各種疾患
の診断法として期待されている。 この生体NMRの検出は、現在1H核について行われてい
るが、1H核は生体の大部分を占める水に含まれているた
め、生体組織の形状を知るのが精一杯で、微小癌の発見
は不可能と考えられる。NMRスペクトルを検出し得る核
種としては、1Hの他に、13C,15N,31P,19F等があるが、
13C,31Pは1H同様、生体組織に常在するため、検出精度
としては1Hと同等と考えられる。 そこで本発明者らは、このNMRを検出し得る核種とし
て生体内にほとんど存在しない19Fに着目し、ポルフイ
リン誘導体にフツ素を導入することを考えた。すなわ
ち、フツ素を含むポルフイリンを投与し、これが癌組織
に集積すれば、他の核種を用いた場合に比べて格段にバ
ツクグランドの少ないNMRが得られ、微小癌の早期診断
が可能になると考えられる。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明はかかる知見と発想に基づいてなされたもので
あり、癌組織に特異的に集積する特性を有し、微小癌の
診断薬として有用な次の式（Ｉ） 〔式中、R1及びR2は、一方が−CH＝CF2のとき他方が−C
H＝CH2であるか又は両方とも−CH＝CF2である〕 で表わされる含フツ素プロトポルフイリン誘導体及びそ
の塩を提供するものである。 本発明の含フツ素プロトポルフイリン誘導体（Ｉ）
は、例えば次の反応式に従つて製造される。 〔式中、R3及びR4は一方がホルミル基、他方が−CH＝CH
2であるか又は両方ともホルミル基であり、R5はエステ
ル残基であり、R1およびR2は前記と同じ〕 すなわち、３位および８位のいずれか一方、又は両方
がホルミル基であるプロトポルフイリンエステル誘導体
（II）（以下、アルデヒド体と略記する）をウイツテツ
ヒ反応に付して当該ホルミル基がジフロロビニル基に変
換せしめ、次いでこのジフロロビニル基を有するプロト
ポルフイリンエステル誘導体（III）（以下、ジフロロ
ビニル−エステル体と略記する）を加水分解することに
より、本発明化合物（Ｉ）またはその塩が製造される。 アルデヒド体（II）は、例えばH.H.Inhoffenら,Justu
s Liebigs Ann.Chem.730,173（1969）に記載されている
ように、プロトポルフイリンエステルを出発原料とし
て、光酸化または過ヨード酸、四酸化オスミウム等で酸
化することにより得られる。 アルデヒド体（II）からジフロロビニル−エステル体
（III）を製造する反応は、ウイツテツヒ反応であり、
アルデヒド体（II）、ジフロロモノクロロ酢酸ナトリウ
ムおよびトリフエニルフオスフインを100〜200℃に30分
〜10時間程度加熱することにより行なわれる。 得られたジフロロビニル−エステル体（III）の加水
分解は、例えばトルエン等の溶媒中で水酸化ナトリウム
等の塩基を用いて行なわれる。 〔作用並びに発明の効果〕 本発明化合物（Ｉ）、特に32−ジフロロビニルプロト
ポルフイリンナトリウムは、これを生体内に投与すると
選択的に癌組織に集積するため、NMRを利用した微小癌
の早期診断薬として有用である。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。 実施例１ （１） 32−ジフロロビニルプロトポルフイリン（３−
FPP）ジメチルエステルの合成 ジムロートを付けた50mlの２口フラスコに、スピログ
ラフイスポルフイリンジメチルエステル（３−アルデヒ
ド体）70mg及びトリフエニルフオスフイン786mgを入
れ、この容器内の空気をアルゴンで置換した後、Ｎ−メ
チル−２−ピロリジン（NMP）10mlを加え、これを160℃
に加熱した。この加熱溶液にジフロロモノクロロ酢酸ナ
トリウム456mgのNMR（7ml）溶液を47分間で加え、同温
度で30分間反応後冷却し、反応溶液を氷水中に注ぎ反応
を終了した。得られた水溶液から反応生成物をメチレン
クロライドで抽出し、抽出液を水洗後メチレンクロライ
ド層を硫酸マグネシウムで乾燥し、メチレンクロライド
を減圧で留去し反応生成物を得た。得られた反応生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製する
と、３−FPPジメチルエステルを31mg（45％）得た。 融点:203.5−205.5℃ IR（KBr）cm-1;3324＜Ｎ−Ｈ＞,1738＜エステルカルボ
ニル＞,1198,1176＜Ｃ−Ｆ＞1 H−NMR（400MHz,CDCl3）ppm; 9.99（ｓ）,9.89（ｓ）,9.87（ｓ）,9.66（ｓ）＜−CH
＝＞,8.18（dd,Ha,Jab＝11Hz,Jac＝17Hz）,6.47（d,Hd,
Jab′＝25Hz）,6.33（dd,Hc,Jbc＝1.4Hz,Jac＝17Hz）,
6.17（dd,Hb,Jbc＝1.4Hz,Jab＝11Hz）,4.45（ｍ）＜−C
H2−＞,3.66（ｓ）,3.65（ｓ）,3.52（ｓ）,3.46（d,J
＝2.4Hz）,3.23（ｍ）＜−CH2−＞，−4.19（ｂ）＜−N
H＞19 F−NMR（90MHz,CDCl3,CFCl3）ppm; −82.14（dd,Fb′,Jb′ｄ＝25Hz,Ja′ｂ′＝26Hz），−
83.76（d,Fa′,Ja′ｂ′＝26Hz） MS;m/e＝626（Ｍ＋） High MS;Obsd626.27017 C36H36N4O4F2;Error,0.1 （２） ８−FPPジメチルエステルの合成 ジムロートを付けた50mlの２口フラスコにイソスピロ
グラフイスポルフイリンジメチルエステル（８−アルデ
ヒド体）70mg及びトリフエニルフオスフイン746mgを入
れ、この容器内の空気をアルゴンで置換した後、NMP10m
lを加え、これを160℃に加熱した。この加熱溶液にジフ
ロロモノクロロ酢酸ナトリウム436mgのNMP（7ml）溶液
を47分間で加え、同温度で30分間反応後冷却し、反応溶
液を氷水中に注ぎ反応を終了した。得られた水溶液から
反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、抽出液を水
洗後メチレンクロライド層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、メチレンクロライドを減圧で留去し反応生成物を得
た。得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで分離精製すると、８−FPPジメチルエステル
を41mg（55％）得た。 融点;204−205.5℃ IR（KBr）cm-1;3324＜Ｎ−Ｈ＞,1738＜エステルカルボ
ニル＞,1194,1170＜Ｃ−Ｆ＞1 H−NMR（400MHz,CDCl3）ppm; 9.98（ｓ）,9.87（ｓ）,9.85（ｓ）,9.63（ｓ）＜−CH
＝＞,8.17（dd,Ha,Jab＝11Hz,Jac＝16Hz）,6.44（d,Hd,
Jda′＝25Hz）,6.32（d,Hc,Jab＝16Hz）,6.16（d,Hb,Ja
b＝11Hz）,4.31（ｍ）＜−CH2−＞,3.66（ｓ）,3.65
（ｓ）,3.55（ｓ）,3.54（ｓ）,3.51（ｓ）,3.45（d,J
＝2.4Hz）,3.23（ｍ）＜−CH2−＞，−4.1（ｂ）＜−NH
＞19 F−NMR（90MHz,CDCl3,CFCl3）ppm; −82.02（dd,F′b,Jdb′＝25Hz,Ja′ｂ′＝26Hz），−8
3.64（d,Fa′,Ja′ｂ′＝26Hz） MS;m/e＝626（Ｍ＋） High MS;Obsd,626.27017 C36H36N4O4F2;Error,0.2 （３） 3,8−FPPジメチルエステルの合成 ジムロートを付けた50mlの２口フラスコに、3,8−ジ
アルデヒド体40mg及びトリフエニルフオスフイン788mg
を入れ、この容器内の空気をアルゴンで置換した後、NM
P10mlを加え、これを160℃に加熱した。この加熱溶液に
ジフロロモノクロロ酢酸ナトリウム455mgのNMP（7ml）
溶液を15分間で加え、同温度で30分間反応後冷却し、反
応溶液を氷水中に注ぎ反応を終了した。得られた水溶液
から反応生成物をメチレンクロライドで抽出し、抽出液
を水洗後メチレンクロライド層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、メチレンクロライドを減圧で留去し反応生成物を
得た。得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで分離精製すると、3,8−FPPジメチルエステ
ルを18mg（40％）得た。 融点;212−219.5℃ IR（KBr）cm-1;3324＜Ｎ−Ｈ＞,1736＜エステルカルボ
ニル＞,1198,1172＜Ｃ−Ｆ＞1 H−NMR（90MHz,CDCl3）ppm; 9.92（2H,s）,9.76（2H,s）＜−CH＝＞,6.55（d,2H,Ja
b′＝26Hz）,4.33（dd,4H,J＝7Hz,J′−7Hz）＜−CH2−
＞,3.66（s,6H）,3.54（s,6H）,3.48（s,6H）,3.24（d
d,4H,J＝7Hz,J′＝7Hz）19 F−NMR（CDCl3,CFCl3）ppm; −81.86（dd,Fb′,Jab′＝26Hz,Ja′ｂ′＝26Hz），−8
3.38（d,Fa′,Ja′ｂ′＝26Hz） MS;m/e＝662（Ｍ＋） High MS;Obsd,662.25228 C36H34N4O4F2;Error,0.7 実施例２ （１） ３−FPPジメチルエステルの加水分解 ３−FPPジメチルエステル14.3mgをトルエン10mlに溶
解し、これに1.8mgの水酸化ナトリウムを溶解したメタ
ノール溶液0.1mlを加え、一時間煮沸還流後放冷し析出
した黒色結晶をろ集し、減圧乾燥し３−FPPジナトリウ
ム（３−FPPN）を12.4mg得た。このナトリウム塩を1mg
とり、塩酸メタノール（１→10）1mlに溶解し60℃で30
分間加熱後放冷し炭酸アンモニアで中和しメチレンクロ
ライドで抽出した。この抽出液を薄層クロマトグラフイ
ーで分析したところ、３−FPPジメチルエステルと同じR
f値にスポツトを観察し他のスポツトは見られなかつ
た。 （２） ８−FPPジメチルエステルの加水分解 ８−FPPジメチルエステル14.2mgをトルエン10mlに溶
解し、これに1.8mgの水酸化ナトリウムを溶解したメタ
ノール溶液0.1mlを加え、一時間煮沸還流後放冷し析出
した黒色結晶をろ集し、減圧乾燥し８−FPPジナトリウ
ム（８−FPPN）を13.1mg得た。このナトリウム塩を1mg
とり、塩酸メタノール（１→10）1mlに溶解し60℃で30
分間加熱後放冷し炭酸アンモニアで中和しメチレンクロ
ライドで抽出した。この抽出液を薄層クロマトグラフイ
ーで分析したところ、８−FPPジメチルエステルと同じR
f値にスポツトを観察し他のスポツトは見られなかつ
た。 （３） 3,8−FPPジメチルエステルの加水分解 3,8−FPPジメチルエステル16.9mgをトルエン10mlに溶
解し、これに2.1mgの水酸化ナトリウムを溶解したメタ
ノール溶液0.1mlを加え、一時間煮沸還流後放冷し析出
した黒色結晶をろ集し、減圧乾燥し3,8−FPPジナトリウ
ム（3,8−FPPN）を15.1mg得た。このナトリウム塩を1mg
とり、塩酸メタノール（１→10）1mlに溶解し60℃で30
分間加熱後放冷し炭酸アンモニアで中和しメチレンクロ
ライドで抽出した。この抽出液を薄層クロマトグラフイ
ーで分析したところ、3,8−FPPジメチルエステルと同じ
Rf値にスポツトを観察し他のスポツトは見られなかつ
た。 実施例３ ヒト胃癌（MKN−45）を移植したヌードマウスに３−F
PPN2mgを生理食塩水2mlに溶解した液を1.25ml腹腔内投
与し、投与24時間後に解剖し癌、肝臓及び胃を採取しす
ばやく凍結した。 凍結サンプルは凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し各25mgを量
りとり蒸留水75μを加え30分間混和した後更に２％ジ
イソプロピルアミン含有メタノール900μを加え30分
間混和した。この抽出液を3000rpmで20分間遠心分離し
上清100μを採取し900μのメタノールを加えて励起
波長400nmにおける螢光スペクトルを570nmから720nmま
で測定した。得られた結果を図１〜図３に示す。その結
果ポルフイリン由来の630nmにおける螢光強度を計測し
たところ癌には1600、肝臓には140、胃には1033の値を
得た。 すなわち、３−FPPNは選択特異的に癌に集積すること
が判明した。
【図面の簡単な説明】
図１〜３は実施例３におけるそれぞれ癌、肝臓、胃抽出
液の螢光強度を示す図面である。
液の螢光強度を示す図面である。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．次の式（Ｉ） 〔式中、R1及びR2は、一方が−CH＝CF2のとき他方が−C
H＝CH2であるか又は両方とも−CH＝CF2である〕 で表わされる含フツ素プロトポルフイリン誘導体及びそ
の塩。 ２．R1が−CH＝CH2であり、R2が−CH＝CF2である特許請
求の範囲第１項記載の含フツ素プロトポルフイリン誘導
体およびその塩。 ３．R1が−CH＝CF2であり、R2が−CH＝CH2である特許請
求の範囲第１項記載の含フツ素プロトポルフイリン誘導
体およびその塩。 ４．R1,R2ともに−CH＝CF2である特許請求の範囲第１項
記載の含フツ素プロトポルフイリン誘導体およびその
塩。
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| EP (1) | EP0315931A3 (ja) |
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| US5672717A (en) * | 1993-10-26 | 1997-09-30 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Preparation of pyrrol and oxazole compounds; formation of porphyrins and C-acyl-α-amino acid esters therefrom |
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- 1988-11-04 US US07/267,327 patent/US4916221A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 EP EP88118518A patent/EP0315931A3/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0315931A3 (en) | 1989-11-15 |
| JPH01125382A (ja) | 1989-05-17 |
| EP0315931A2 (en) | 1989-05-17 |
| US4916221A (en) | 1990-04-10 |
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