KR102406194B1 - 퍼옥시나이트라이트 검출을 위한 신규의 화합물 및 이를 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물 - Google Patents
퍼옥시나이트라이트 검출을 위한 신규의 화합물 및 이를 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 퍼옥시나이트라이트의 검출을 위한 신규의 화합물 및 이를 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염을 포함한다. 본 발명을 이용하면 체내, 또는 체외의 퍼옥시나이트라이트를 선택적으로 검출할 수 있는 효과를 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 퍼옥시나이트라이트의 검출을 위한 신규의 화합물 및 이를 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 퍼옥시나이트라이트를 영상화하여 검출하고, 퍼옥시나이트라이트를 제거하기 위한 신규의 화합물에 관한 것이다.
방사선에 의한 세포 손상이나 다양한 질병에 의해 체내에는 활성산소(Reactive oxygen species, ROS)가 생성된다. 활성산소는 화학적으로 반응성이 있는 분자로서, 구체적으로 산화력이 있는 산소 화합물로서, 생물 체내에 생성된 활성산소는 생체 조직을 공격하고 세포를 손상시켜 노화나 각종 질병의 원인으로 작용한다. 이에, 체내 활성산소의 제거를 위해서 다양한 항산화제가 개발되어 왔다.
구체적으로, 방사선을 이용하는 다양한 분야에서, 또는 방사선에의 노출 사고가 발생하면, 방사선에 의해 생성되는 다양한 라디칼종이 산소와 반응하게 되고, 이에 의해 활성산소가 생성된다. 이에 방사선 방호 분야에서 또한 활성산소의 제거를 위한 항산화제 개발에 연구의 초점이 맞추어져 있다.
그러나, 항산화제를 체내에 투여함으로써 생체 내 활성산소를 제거하는 기술은, 체내에 활성산소의 존재 유무나 존재 양을 확인할 수 없어서 투여 시기, 투여 주기나 투여양의 확정에 많은 어려움이 있는 실정이다.
한편, 퍼옥시나이트라이트(peroxynitrite, ONOO-)은 생체의 구성 성분인 단백질, 지질, DNA 등 다양한 생체 분자를 손상시킬 수 있는 강력한 산화제이다. 생체 내에서 퍼옥시나이트라이트는 초과산화물 라디칼 (·O2-)과 일산화질소 라디칼(·NO)의 반응에 의해 생성되며, 생체 내에서 비증상적인 퍼옥시나이트라이트의 증가는 급성 및 만성 염증 유발에 관여하고 암, 심장질환, 당뇨, 알츠하이머 질병과 연관될 수 있다. 따라서, 생물학적 시스템에서 퍼옥시나이트라이트의 진단 및 영상화는 질병의 예방 및 치료 최적화에 효과적인 진단법 및 질병의 초기 진단에 활용이 가능하다는 장점이 있다. 최근에 퍼옥시나이트라이트 검출을 위한 형광 물질의 개발에 다수의 연구가 수행되었지만, 생체 조직의 투과 깊이가 증가되고, 고해상도의 영상을 획득하기에 필수적인 근적외선 형광을 활용한 퍼옥시나이트라이트의 검출을 위한 영상화제에 대한 개발이 여전히 요구되고 있는 실정이다.
이에, 활성산소 중에서도 퍼옥시나이트라이트를 특이적으로 검출할 수 있으며 이를 제거할 수 있는 항산화제, 나아가 이를 영상화하여 검출할 수 있는 영상화제 등의 개발이 필요한 실정이다.
근적외분광법(Near Infrared Spectroscopy, NIRS)은 근적외광(파장 650 내지 1,000 nm)을 시료, 예컨대 생체 조직에 조사하여 생체를 투과하거나 생체 내에서 반사한 빛을 검출하여 비침습적으로 뇌, 근육 및 기타 조직 내의 헤모글로빈의 농도와 산소결합을 검출할 수 있는 영상 기술이다. 즉, NIRS를 이용하면 측정 대상에 근적외광을 조사함으로써 그 흡광도에 의해 혈류랑이나 피측정물질의 농도를 산출할 수 있다.
이러한 근적외광을 이용하는 형광 추적 기술을 이용하여 생체 내 특정 부위에 대한 영상화를 통한 수술 방법, 질병의 진단 방법 등에 대한 연구가 활발해지고 있는 추세이다. 이때, 근적외광은 위와 같이 체내 투과성이 좋기는 하지만 영상을 획득하기까지는 여러 가지 주변 환경에 의해 자가형광(autofluorescence)가 발생하므로 근적외광 영역의 고해상도 및 고효율의 형광 영상 처리 기술의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 퍼옥시나이트라이트를 특이적으로 검출할 수 있는 신규한 화합물을 제공하고자 한다.
뿐만 아니라, 위의 퍼옥시나이트라이트의 존재나 그 존재량을 영상화하여 검출할 수 있도록 하는 영상화제와, 이를 이용하여 퍼옥시나이트라이트가 매개된 질병을 진단하는데 필요한 정보를 제공하고자 한다.
더욱이, 본 발명은 광학 영상화 방법에 사용되어 퍼옥시나이트라이트에 대한 특이적이고 고효율의 영상화제로 이용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하고자 한다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R6은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 또는 C20의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되며, X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 C6 내지 C30의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되며, n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이다.
또한, 본 발명은 위의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 위의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 퍼옥시나이트라이트를 포함하는 시료와 반응시키는 단계를 포함하는 퍼옥시나이트라이트의 생성을 유도하는 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 화합물을 이용하면, 퍼옥시나이트라이트를 검출할 수 있는 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 신규한 화합물을 이용하면, 체내 및 체외에서 퍼옥시나이트라이트의 존재와 그 존재량을 영상화하여 검출할 수 있으며, 퍼옥시나이트라이트가 매개된 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 실험예 1-1에 따라 화합물 A의 활성산소에 대한 반응성을 확인한 HPLC 결과 그래프이다.
도 2는 실험예 1-2에 따라 화합물 A와 화합물 A'의 형광도 변화를 측정한 결과 그래프이다.
도 3은 실험예 1-3에 따라 쥐의 대식세포 내에서 세포 환경에 따른 퍼옥시나이트라이트 검출능력을 확인한 결과 사진 및 그래프이다.
도 1은 실험예 1-1에 따라 화합물 A의 활성산소에 대한 반응성을 확인한 HPLC 결과 그래프이다.
도 2는 실험예 1-2에 따라 화합물 A와 화합물 A'의 형광도 변화를 측정한 결과 그래프이다.
도 3은 실험예 1-3에 따라 쥐의 대식세포 내에서 세포 환경에 따른 퍼옥시나이트라이트 검출능력을 확인한 결과 사진 및 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R6은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 또는 C20의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되며, X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 C3 내지 C20의 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되며, n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이다.
본 명세서에 있어서, 상기 용어 "알킬기"는 분지된 또는 분지되지 않은 지방족 탄화수소기를 의미한다. 일 구현 예에서 알킬기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 포함하나 반드시 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 상기 용어 "아릴기"는 고리 골격이 오직 탄소만을 포함하는 방향족 고리, 고리 시스템(즉, 2개의 인접하는 탄소 원자들을 공유하는 2 이상의 융합된(fused) 고리), 또는 복수의 방향족 고리가 단일결합, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -Si(Ra)(Rb)-(Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기), 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기, 또는 -C(=O)-NH-에 의하여 서로 연결된 고리를 의미한다. 상기 아릴기가 고리 시스템이면, 상기 시스템에서 각각의 고리는 방향족이다. 예를 들어, 아릴기는 페닐기, 비페닐기, 나프틸기, 페난트레닐기, 나프타세닐기 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 상기 아릴기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 상기 용어 "헤테로아릴기"는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 S 또는 N은 산화되어 여러 가지 산화 상태를 가질 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 상기 용어 '치환 또는 비치환된'에서 "치환"은 중수소, 시아노기, 할로겐기, 니트로기, C1-C24의 알킬기, C1-C24의 할로겐화된 알킬기, C2-C24의 알케닐기, C2-C24의 알키닐기, C1-C24의 헤테로알킬기, C6-C24의 아릴기, C7-C24의 아릴알킬기, C2-C24의 헤테로아릴기, C2-C24의 헤테로아릴알킬기, C1-C24의 알콕시기, C1-C24의 알킬아미노기, C6-C24의 아릴아미노기, C1-C24의 헤테로 아릴아미노기, C1-C24의 알킬실릴기, C6-C24의 아릴실릴기, C6-C24의 아릴옥시기로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다.
구체적으로, 상기 화학식1에 있어서, R1 내지 R6은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알킬기로부터 선택될 수 있으며, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, R1 내지 R6 중 적어도 하나는 메틸기일 수 있으며, R1 및 R2 중 적어도 하나는 메틸기일 수 있으며, R3 내지 R6 중 적어도 하나는 메틸기일 수 있으며, 가장 바람직하게는 R1 내지 R6은 메틸기일 수 있다.
구체적으로, 상기 X 및 Y는 서로 동일하거나 상이하고, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기로부터 선택될 수 있으며, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C18의 아릴기로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, X 및 Y 중 적어도 하나는 치환 또는 비치환된 페닐기일 수 있으며, 가장 바람직하게는 X 및 Y는 치환 또는 비치환된 페닐기일 수 있다.
구체적으로, 상기 n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수일 수 있으며, 1 내지 10의 정수일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명은 화학식 2의 적어도 하나로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공할 수 있다.
[화학식 2]
본 발명에 따른 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 광학 영상화 방법에 사용될 수 있다.
상기 "광학 영상화 방법"은 파장 500 nm 내지 1200 nm 영역의 광과의 상호 작용을 기초로 하여 질병의 검출, 단계결정 또는 진단, 질병 발생의 모니터링조사, 또는 질병 치료의 모니터링 조사를 위해 영상을 형성하는 방법을 의미한다. 광학 영상화는 어떠한 기구도 사용하지 않는 직접적인 가시화, 카테터 및 광학 영상화 장치, 예를 들어 단층촬영 표시를 위한 컴퓨터-보조 하드웨어와 같은 기구의 사용을 포함한 모든 방법을 포함한다. 형식 및 측정 기술은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 발광 영상화, 내시경, 형광 내시경, 광학적 간섭성 단층촬영, 투과 영상화, 시간차 투과 영상화, 공초점 영상화, 비선형 현미경, 반사 분광법, 간섭법, 결맞춤 간섭법 및 광학 단층촬영법 등을 들 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 말단에 치환된 디옥사보롤라닐기(dioxaborolanyl group)는 퍼옥시나이트라이트(peroxynitrite)과 화학 반응함으로써 수산화기(-OH)로 치환될 수 있다. 이와 같이 본 발명에 따른 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 퍼옥시나이트라이트에 대한 선택적인 결합력을 가질 수 있다. 상기 퍼옥시나이트라이트와 반응하여 상기 디옥사보롤라닐기가 수산화기로 치환된 생성물은 특정 광원 하에서 형광을 나타낼 수 있다. 이에 따라 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 광학 영상화 방법에서 영상화제로 이용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 퍼옥시나이트라이트와 반응하게 되면 형광을 나타내는 생성물이 생성되므로 광학 영상화 방법에서 퍼옥시나이트라이트의 존재를 확인할 수 있으며, 형광 세기를 검출하여 퍼옥시나이트라이트와 반응하여 생성된 생성물을 정량화하여 퍼옥시나이트라이트의 농도를 측정할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 퍼옥시나이트라이트와 반응하여 생성되는 화합물을 이용한 광학 영상화 방법은 근적외선 형광 광원을 이용하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 퍼옥시나이트라이트의 화학 반응은 화학식 2로 표시되는 화합물로 대표하여 하기 도식 1과 같이 나타낼 수 있으나, 본 발명의 작용 기전이 이에 제한되는 것은 아니다.
[도식 1]
상기 도식 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 퍼옥시나이트라이트와 반응하여 퍼옥시나이트라이트를 이산화질소(NO2)로 분해하기 때문에, 퍼옥시나이트라이트의 제거에도 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
본 명세서에 있어서, 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 따른 화합물의 작용 효능을 떨어뜨리지 않는 임의의 약학적으로 이용 가능한 염이라면 특별히 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻어지는 것일 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트,포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트,수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트,말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기(free base)에 의해 형성된 염기 부가염일 수 있다. 예를 들어, 상기 염기는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 수산화 바륨, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 프로폭사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 피페리딘, 디에탄올아민, N-메틸글루타민 등과 같은 기타 유기 염기일 수 있으며, 상기 염기 부가염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 철(III)염, 철(II)염, 리튬염, 마그네슘염, 망간(III)염, 망간(II)염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체 이성질체를 모두 포함한다.
본 발명은 상술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물을 제공한다.
상술한 화합물의 특성에 따라, 이를 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물은 광학 영상화 방법에 사용되어, 퍼옥시나이트라이트의 존재 여부 및/또는 존재량을 확인하는데 사용될 수 있다. 나아가, 상기 화합물의 퍼옥시나이트라이트와의 화학 반응으로 인해 체내 및/또는 체외의 퍼옥시나이트라이트를 제거하는 데 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물은 근적외선 파장의 형광 광원을 이용하는 광학 영상화 방법에 사용되어, 퍼옥시나이트라이트를 보다 더 정밀하고 정확하게 검출할 수 있다.
상기 화합물의 설명에서 도시한 도식 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 화합물은 퍼옥시나이트라이트와 반응하여 퍼옥시나이트라이트를 이산화질소로 분해하여 제거하고, 이에 따라 생성된 화합물이 형광을 나타내어 퍼옥시나이트라이트를 검출할 수 있게 되는 것이다.
따라서, 상기 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물은 퍼옥시나이트라이트의 검출뿐만 아니라, 퍼옥시나이트라이트를 제거하는 효과를 나타내기 때문에, 퍼옥시나이트라이트가 매개하는 질병을 예방하는 효과를 나타낼 수 있다. 나아가, 퍼옥시나이트라이트에 의해 유발된 질병 상태가 진행되는 것을 완화하고 나아가 치료 효과까지 나타낼 수 있다.
상기 퍼옥시나이트라이트가 매개하는 질병이란 퍼옥시나이트라이트에 의해 유발되거나, 퍼옥시나이트라이트가 해당 질병의 진행을 계속시키거나, 가속화시키는 것, 해당 질병의 상태가 되면 퍼옥시나이트라이트의 생성이 과다해지는 경우 등을 의미한다.
상기 질병은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 측색 경화증(Amyotophic lateral sclerosis), 염증성 심근염(Inflammatory cardiomyopathy), 패혈성 쇼크(Septic shock), 심장 동맥병(coronary artery disease), 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy), 고지혈증(hyperlipidemia, 죽상경화증(Atherosclerosis), 암 (Cancer) 및 당뇨(diabetes) 중 적어도 어느 하나의 질병 상태를 나타낼 수 있다. 구체적으로, 알츠하이머병일 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 출원일 이후에 퍼옥시나이트라이트가 매개하는 것으로 밝혀지는 다른 질병 상태 또한 본 발명에 포함된다.
일 측면에서, 본 발명에서 검출 및/또는 제거하고자 하는 퍼옥시나이트라이트는 상기 질병 상태에서 생성되는 것일 수 있다.
위와 같은 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물은 필요에 따라 다양한 제형으로 제제화될 수 있으며, 제제화 시 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 필요에 따라 생체 적합성 담체를 사용하여 제제화할 수 있다. 상기 "생체 적합성 담체"는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물이 현탁 또는 용해될 수 있어 조성물에 생리학적으로 허용되는, 즉 독성 또는 지 나친 불쾌함 없이 포유동물체에 투여할 수 있도록 하는 유체, 특히 액체이다. 생체 적합성 담체는 적합하게는 주사 가능한 액체, 예컨대 주사용 멸균 발열원-미함유 물; 염수와 같은 수용액, 이때 주사용 최종 생성물이 등장성이도록 유리하게 균형 맞추는 것이 바람직함; 긴장성-조절 물질(예컨대, 혈장 양이온과 생체 적합성 반대이온의 염), 당(예컨대, 글루코스 또는 수크로스), 당 알코올(예컨대, 소르비톨 또는 만니톨), 글리콜(예컨대, 글리세롤) 또는 다른 비이온성 폴리올 물질(예컨대, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 등) 중 하나 이상의 수용액. 거대분자 폴리올이 사용되는 경우, 분자량은 적합하게는 10 kDa 이하, 바람직하게는 5 kDa 미만이며, 이는 보다 높은 분자량을 갖는 화학종이 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 경쟁할 수 있기 때문이다.
상기 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 경구 투여 또는 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 상기 비경구 투여는 정맥 내 투여, 복막 내 투여, 척추 내 투여, 뇌 내 투여, 직장 내 투여 등을 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제, 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 상기 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물은 체내에 투여되어 체내 퍼옥시나이트라이트를 검출하는데 사용될 수 있기 때문에, pH 조절제를 포함할 수 있으며, 상기 pH 조절제는 조성물의 pH가 인간 또는 포유류 투여에 허용되는 한계, 약 pH 4 내지 10.5 이내가 되도록 조절하는데 유용한 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다. 그러한 적합한 pH 조절제에는 생체 적합한 완충액, 예컨대 트리신, 포스페이트 또는 트리스, 즉, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 생체 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 그의 혼합물이 포함된다. 조성물이 키트 형태로 사용될 때, pH 조절제는 임의로 별도의 바이알 또는 용기에 제공될 수 있고, 그 결과 키트의 사용자가 다단계 절차의 일부로서 pH를 조절할 수 있다.
본 발명은, 위와 같은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이나, 이를 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물을 이용하여 퍼옥시나이트라이트의 생성을 유도하는 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 퍼옥시나이트라이트의 생성을 유도하는 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법은, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 퍼옥시나이트라이트를 포함하는 시료와 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 반응은 피진단자의 체내 또는 체외에서 수행될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 체내에 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 퍼옥시나이트라이트와 반응하도록 하는 것일 수 있다. 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 퍼옥시나이트라이트를 포함하는 시료와 '반응'시키는 단계에서, 상기 '반응'은 본 명세서에서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대해서 상술할 때 퍼옥시나이트라이트와의 반응을 나타내는 것이다. 이때, 체내의 퍼옥시나이트라이트와 반응하는 것을 포함하기 때문에, 상기 반응은 pH 6 내지 8에서 수행되는 것일 수 있다.
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 퍼옥시나이트라이트와 반응하게 되면 퍼옥시나이트라이트는 이산화질소 등으로 분해되기 때문에 퍼옥시나이트라이트의 농도는 감소하게 된다. 그리고, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또한 구조 내 디옥사보롤라닐기가 수산화기로 치환되어 구조가 변화하므로, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도 또한 감소하게 된다. 따라서, 상기 퍼옥시나이트라이트의 생성을 유도하는 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 시료 내 퍼옥시나이트라이트 중 적어도 하나의 농도 변화를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도 변화의 모니터링은, 디옥사보롤라닐기 위치에 수산화기가 치환된 구조가 나타내는 형광의 유무, 형광의 세기 등의 변화를 모니터링함으로써 수행되는 것일 수 있다. 이에 따라, 상기 방법은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 퍼옥시나이트라이트의 반응 생성물에 대한 형광 신호를 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 반응 중의 광학 효과를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상술한 바와 같이, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 추가된, 퍼옥시나이트라이트 함유 시료 내 형광의 유무, 형광의 세리 등의 변화를 모니터링하기 위하여, 근적외선 영상화 방법을 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 진단을 위한 정보를 제공하고자 하는 질병 상태는, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 측색 경화증(Amyotophic lateral sclerosis), 염증성 심근염(Inflammatory cardiomyopathy), 패혈성 쇼크(Septic shock), 심장 동맥병(coronary artery disease), 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy), 고지혈증(hyperlipidemia, 죽상경화증(Atherosclerosis), 암 (Cancer) 및 당뇨 (diabetes) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 구체적으로, 피진단자의 알츠하이머병을 진단하는 것을 포함할 수 있다.
상기에 따라 모니터링하여 수득되는 정보는 상기 질병을 진단하는데 유용한 정보로 활용될 수 있으며, 나아가 피진단자의 체내 퍼옥시나이트라이트를 제거함으로써 상기 질병 상태의 예방 및/또는 치료 효과까지 나타낼 수 있는 이점이 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
<실시예 1. 화합물 A의 제조>
[도식 2]
시약 및 조건: (a) EtOAc, 부틸아민(butylamine), RT, 12h; (b) EtOAc, 피페리딘(piperidine), 80 ℃, 6h;(c)THF,톨루엔=1:1, 30 min.
- 화합물 3의 합성: 화합물 1 (1 g, 6.6 mmol)와 화합물 2 (1 g, 6.6 mmol)를 에틸아세테이트(50 mL)에 녹이고 n-부틸아민 (0.68 mL, 6.6 mmol)을 0 
에서 첨가하였다. 혼합 용액은 상온에서 12시간 교반 후, 에틸아세테이트와 추출하고 여과액을 감압 하에서 제거하였다. 반응 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 1.2 g의 화합물 3을 수득하였다. 수율은 67%이었다.
- 화합물 4의 합성: 화합물 3 (100 mg, 0.36 mmol)과 4-포밀페닐보론산 (54 mg, 0.36 mmol)을 에틸아세테이트(50 mL)에 녹이고 피페리딘 (17 μL, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합 용액을 6시간 동안 리플럭스 후, 반응물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 28 mg의 화합물 4를 수득하였다. 수율은 19%이었다.
화합물 4: 1H NMR (500 MHz, Aceton-d6, d, ppm): 3.11 (6H. s), 6.34(1H, s), 6.76 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.30 (2H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 15.3 Hz); 13C NMR (125 MHz, Aceton-d6, d, ppm): 39.3, 101.6, 112.1, 114.1, 121.9, 122.4, 127.9, 132.5, 134.8, 136.4, 143.5, 149.2, 153.8, 176.5, 180.9. ESI-MS (M-H) m/z = 412.1
- 화합물 A의 합성: 화합물 4 (26 mg, 0.063 mmol)와 pinacol (12 mg, 0.126 mmol)을 THF (15 mL), 톨루엔 (15 mL) 혼합 용액에 녹이고 딘 스탁 장치를 설치 하였다. 반응물을 환류하여, 생성된 물을 딘 스탁 장치에 포집하였다. 30분 후, 반응물을 감압 하에서 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 (5 mL)과 헥산 (10 mL)을 사용하여 재결정을 하였다. 그 결과, 27 mg의 화합물 A를 수득하였다. 수율은 87%이었다.
화합물 A: 1H NMR (500 MHz, CDCl3, d, ppm): 1.34 (12H. s), 3.09 (6H, s), 5.97 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 15 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 15.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 14.5 Hz); 13C NMR (125MHz, CDCl3, d, ppm): 24.9, 40.2, 84.2, 102.1, 112.0, 114.1, 122.0, 122.1, 127.9, 132.0, 132.3, 135.4, 136.7, 144.5, 149.7, 153.4, 176.3, 180.5. ESI-MS (M-H) m/z = 492.2.
<실험예 1-1> 화합물 A의 활성산소에 대한 반응성 확인
상기에서 제조한 화합물 A 10 μM을 TBHP(tert-butyl hydroperoxide), 과산화수소(H2O2), 수산화라디칼기(·OH), 산소 라디칼기(·O2 -), 퍼옥시나이트라이트(ONOO-)가 각각 100 μM 담긴 시료에 첨가하였다. 10 분 후, HPLC 를 이용하여 반응 여부를 확인하였다. HPLC 분석을 위해 유속은 0.5 mL/min, 반응물은 각각 10 μL 분석에 사용되었다. 컬럼은 RP-18이 사용되었으며 용매는 H2O와 Acetonitrile을 사용하여 분석하였다. 용매 Acetonitrile를 50%에서 분석 시작하여 30분 동안 100%로 증가시켰다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 화합물 A는 다양한 활성산소 중에서도 퍼옥시나이트라이트에 대해서만 반응이 진행된 것을 확인하였으며, 이에 따라 본 발명에 따른 화합물이 퍼옥시나이트라이트에 대한 특이적 검출이 가능함을 확인하였다.
<실험예 1-2> 화합물 A와 화합물 A의 반응 생성물(화합물 A')의 형광도 변화 측정
상기 화합물 A와 퍼옥시나이트라이트의 반응은 하기 도식 3과 같이 요약될 수 있으며, 화합물 A와 그 반응 생성물 A'에 대한 형광도를 비교하기 위해 이들 각각에 대한 형광도를 측정하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
[도식 3]
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 화합물 A는 형광 강도가 매우 약하지만, 이의 반응 생성물인 화합물 A'은 강한 형광을 나타내는 것으로 확인되었다.
<실험예 1-3> 화합물 A의 퍼옥시나이트라이트에 대한 영상화 검출 평가
쥐의 면역세포(RAW 264.7 cell)에서 퍼옥시나이트라이트를 생성할 수 있는 자극을 가한 후, 상기에서 제조한 화합물 A를 이용하여 퍼옥시나이트라이트의 검출 능력을 평가하였다.
대조군: 무처리군
화합물 A': 화합물 A'(100 nM)을 10분간 처리 후 광학현미경을 사용하여 영상분석하였다.
화합물 A: 화합물 A (100 nM)를 10분간 처리 후 영상분석하였다.
SIN-1 + 화합물 A: NO 생성 화합물인 SIN-1 (1 mM)을 2시간 동안 처리 후 화합물 A (100 nM)를 처리 하고 10분 후 영상분석하였다.
LPS + IFNγ + 화합물 A: 세포 내에서 퍼옥시나이트라이트 생성하기 위해 LPS (100 ng/mL)과 IFNγ(20 ng/mL)을 4시간 동안 처리하고 화합물 A (100 nM)를 처리 하였다. 처리 10분 후 영상분석하였다.
IR (4 Gy) + 화합물 A: 방사선에 의한 세포 내 퍼옥시나이트라이트 생성을 유도하기 위해 4 Gy의 감마선을 조사 후 화합물 A (100 nM)를 처리하고 10분 후 영상분석을 수행하였다.
위의 결과를 도 3에 나타내었다.
Claims (16)
- 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1 내지 R6은 서로 동일하거나 상이하고, 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1 내지 C5의 알킬기에서 선택되며,
X 및 Y는 치환 또는 비치환된 페닐기이며,
n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수임.)
- 삭제
- 청구항 1에 있어서,
하기 화학식 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 2]
- 청구항 1에 있어서,
광학 영상화 방법에 사용되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 청구항 4에 있어서,
상기 광학 영상화 방법은 근적외선 형광 광원을 이용하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 청구항 1 및 청구항 3 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물.
- 청구항 6에 있어서,
상기 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물은 광학 영상화 방법에 사용되는 것인 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
상기 광학 영상화 방법은 근적외선 형광 광원을 이용하는 것인 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물.
- 청구항 6에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 퍼옥시나이트라이트의 제거 반응을 이용하여 상기 퍼옥시나이트라이트를 검출하기 위한 것인 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물.
- 청구항 6에 있어서,
상기 퍼옥시나이트라이트는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 근위축성 측색 경화증(Amyotophic lateral sclerosis), 염증성 심근염(Inflammatory cardiomyopathy), 패혈성 쇼크(Septic shock), 심장 동맥병(coronary artery disease), 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy), 고지혈증(hyperlipidemia, 죽상경화증(Atherosclerosis), 암(Cancer) 및 당뇨(diabetes) 중 적어도 어느 하나의 질병 상태에서 생성되는 것인 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물.
- 청구항 6에 있어서,
경구 투여 또는 비경구 투여를 위해 제제화되는 것인 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물.
- 청구항 1 및 청구항 3 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 퍼옥시나이트라이트를 포함하는 시료와 반응시키는 단계를 포함하는 퍼옥시나이트라이트의 생성을 유도하는 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 12에 있어서,
상기 반응은 pH 6 내지 pH 8에서 수행되는 것인 퍼옥시나이트라이트의 생성을 유도하는 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 12에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 상기 시료 내 퍼옥시나이트라이트; 중 적어도 하나의 농도 변화를 모니터링하는 단계를 포함하는 것인 퍼옥시나이트라이트의 생성을 유도하는 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 12에 있어서,
상기 반응 중의 광학 효과를 모니터링하는 단계를 포함하는 것인 퍼옥시나이트라이트의 생성을 유도하는 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 15에 있어서,
상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 퍼옥시나이트라이트의 반응 생성물에 대한 형광 신호를 측정하는 단계를 포함하는 것인 퍼옥시나이트라이트의 생성을 유도하는 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
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-
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| Guifeng Bai외, Org. Biomol. Chem., 2014, vol. 12, pp. 1618-1626 |
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