RU2733381C2 - Способ получения 5-(бромметил)-1-бензотиофена - Google Patents
Способ получения 5-(бромметил)-1-бензотиофена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733381C2 RU2733381C2 RU2018138147A RU2018138147A RU2733381C2 RU 2733381 C2 RU2733381 C2 RU 2733381C2 RU 2018138147 A RU2018138147 A RU 2018138147A RU 2018138147 A RU2018138147 A RU 2018138147A RU 2733381 C2 RU2733381 C2 RU 2733381C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solvent
- benzothiophene
- reactor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- FOQVMHRXEHFCNW-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1-benzothiophene Chemical compound BrCC1=CC=C2SC=CC2=C1 FOQVMHRXEHFCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=CC2=C1 DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 17
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 46
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2SC=CC2=C1 HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 4
- MHLLVPPDDKVBPN-UHFFFAOYSA-N BrC(C=1C=CC2=C(C=CS2)C=1)Br Chemical compound BrC(C=1C=CC2=C(C=CS2)C=1)Br MHLLVPPDDKVBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KCINAEFQFUWUIB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=C2SC=CC2=C1 KCINAEFQFUWUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKCBZXUQPAWOY-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)C=CC1=O RGKCBZXUQPAWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWKSIKQHBHYHCA-UHFFFAOYSA-N 2-n-bromobenzene-1,2-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NBr RWKSIKQHBHYHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKECFDOVGUMQEI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=C(Br)C2=C1 NKECFDOVGUMQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIZZBNHBFCGHME-UHFFFAOYSA-N n-bromobenzenesulfonamide Chemical compound BrNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CIZZBNHBFCGHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
- B01J19/122—Incoherent waves
- B01J19/123—Ultraviolet light
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
- B01J19/122—Incoherent waves
- B01J19/127—Sunlight; Visible light
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J2219/0873—Materials to be treated
- B01J2219/0877—Liquid
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J2219/12—Processes employing electromagnetic waves
- B01J2219/1203—Incoherent waves
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу промышленного производства 5-(бромметил)-1-бензотиофена. Способ получения в соответствии с изобретением включает: (1) стадию введения 5-метил-1-бензотиофена, бромирующего агента и растворителя в реактор; (2) стадию облучения внутренней части реактора светом с длиной волны 200-780 нм; и (3) стадию извлечения 5-бромметил-1-бензотиофена из реактора. 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 10 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к способу получения 5-бромметил-1-бензотиофена, который применяют в качестве производственного промежуточного соединения для лекарственных средств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол является соединением, применяемым в качестве терапевтического агента для заболеваний центральных и периферических нервов. Это соединение получают, например, из 1-бензотиофен-5-уксусной кислоты (патентный документ 1). А 1-бензотиофен-5-уксусную кислоту получают, например, из 5-бромметил-1-бензотиофена (далее иногда названного "соединение A") (не патентный документ 1).
Соединение A является соединением, применяемым в качестве промежуточного соединения для лекарственных средств.
С другой стороны, в качестве способа получения соединения A известен способ, включающий бромирование 5-метил-1-бензотиофена (далее иногда названного "соединение B") (патентные документы 2-4).
ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1
Международная публикация № WO2006/104088
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 2
Международная публикация № WO2008/073142
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 3
JP 2006-111553 A
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 4
Международная публикация № WO2005/092885
НЕ ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ
НЕ ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ 1
Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1997, Vol. 40, pp. 1049-1062
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА
Способы получения соединения A, описанные в патентных документах 2-4, имеют следующие недостатки: (1) тетрахлорид углерода токсичен; (2) следовательно, применение тетрахлорида углерода запрещено; (3) 5-дибромметил-1-бензотиофен получают в качестве побочного продукта; (4) поэтому необходима стадия сложной очистки.
Объектом данного изобретения является способ промышленного получения соединения A, который является простым и не оказывает влияние на человека.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ
В этих обстоятельствах, авторы данного изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что соединение A можно получить простым превращением обычной реакции с периодической загрузкой в поточную реакцию на стадии бромирования соединения B, и выполнили это изобретение.
В данном изобретении представлено следующее.
[1] Способ получения 5-бромметил-1-бензотиофена, включающий стадии: (1) введения 5-метил-1-бензотиофена, бромирующего агента и растворителя в реактор; (2) облучения внутренней части реактора светом с длиной волны 200-780 нм; и (3) извлечения 5-бромметил-1-бензотиофена из реактора, где реактором является проточный фотохимический реактор и растворителем является один или два или более, выбранных из сложных эфиров и галогенированных углеводородов.
[2] Способ по [1], где бромирующим агентом является один или два или более, выбранных из брома, N-бромкапролактама, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, комплекса бром-пиридин и бромида меди(II).
[3] Способ по [1], где бромирующим агентом является один или два, выбранных из N-бромсукцинимида и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина.
[4] Способ по [1], где бромирующим агентом является 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.
[5] Способ по любому из [1]-[4], где растворителем является один или два или более, выбранных из сложных эфиров.
[6] Способ по любому из [1]-[4], где растворителем является один или более, выбранных из метилацетата и этилацетата.
[7] Способ по любому из [1]-[6], где температура реакции составляет 5-70°C.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ получения в соответствии с данным изобретением является способом получения соединения A из соединения B простой операцией. Способ получения в соответствии с данным изобретением имеет следующие преимущества: (1) в способе не применяют тетрахлорид углерода; (2) поэтому, способ безопасен для человека; (3) в способе получают меньшее количество 5-дибромметил-1-бензотиофена, который является побочным продуктом; (3) поэтому способ не требует стадии сложной очистки; (5) в способе получают соединение A с высоким выходом; (6) полученное соединение A имеет высокую чистоту.
Способ получения в соответствии с данным изобретением применяют в качестве способа промышленного производства соединения A.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[Фиг. 1] Фиг. 1 является чертежом, иллюстрирующим вид проточного фотохимического реактора, применяемого в соответствии с данным изобретением.
[Фиг. 2] Фиг. 2 является чертежом, иллюстрирующим другой вид проточного фотохимического реактора, применяемого в соответствии с данным изобретением.
СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ
1 - внешний цилиндр
2 - внутренний цилиндр
3 - источник света
4 - камера введения
5 - камера извлечения
6 - реакционная трубка
7 - цилиндр
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ
Более подробно данное описание представлено ниже.
Если не указано иначе, "%" означает % масс.
Термин "галогенированные углеводороды" означает, например, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен.
Термин "сложные эфиры" означает, например, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или изоамилацетат.
Далее описан способ получения в соответствии с данным изобретением.
[Способ получения 1]
[Формула 1]
Соединение A может быть получено взаимодействием бромирующего агента с соединением В при облучении светом.
Реакцию проводят с применением проточного фотохимического реактора. Способ получения в соответствии с данным изобретением включает следующие три стадии.
<Стадия 1> Стадия введения соединения B, бромирующего агента и растворителя в реактор.
Эта стадия является стадией введения соединения B, бромирующего агента и растворителя в реактор.
Примеры стадии 1 включают
(Стадия 1A) стадия введения смеси, содержащей соединение B и растворитель, и смеси, содержащей бромирующий агент и растворители, раздельно в реактор, и смешивание смесей в реакторе, и
(Стадия 1B) стадия получения смеси, содержащей соединение B, бромирующего агента и растворителя, затем введение смеси в реактор.
Предпочтительные примеры стадии 1 включают стадию 1B.
Более предпочтительные примеры стадии 1 включают стадии:
(a) получения смеси, содержащей соединение B и растворитель;
(b) получение смеси, содержащей бромирующий агент и растворитель;
(c) смешивания смеси, полученной на стадии (a) со смесью, полученной на стадии (b);
(d) введение смеси, полученной на стадии (c), в реактор.
Смесью, содержащей соединение B и растворитель, предпочтительно является раствор, содержащий соединение B и растворитель.
Смесью, содержащей бромирующий агент и растворитель, предпочтительно является раствор, содержащий бромирующий агент и растворитель.
Смесью, содержащей соединение B, бромирующий агент и растворитель предпочтительно является раствор, содержащий соединение B, бромирующий агент и растворитель.
Смесью, полученной на стадии (a) предпочтительно является раствор, полученный на стадии (a), и смесью, полученной на стадии (b) предпочтительно является раствор, полученный на стадии (b).
Смесью, полученной на стадии (c) предпочтительно является раствор, полученный на стадии (c).
Стадию (c) предпочтительно проводят непосредственно перед стадией (d).
Растворитель, применяемый в данной реакции, практически не ограничен, пока он является растворителем, который не влияет на реакцию. Примеры предпочтительного растворителя включают один или два или более, выбранных из сложных эфиров и галогенированных углеводородов, более предпочтительно, один или два или более, выбранных из сложных эфиров, и более предпочтительно, один или два, выбранных из метилацетата и этилацетата.
Количество применяемого растворителя особенно не ограничено, но количество растворителя может быть от 1 до 200 раз (об./масс.) от соединения B, и, предпочтительно, от 1 до 5 раз (об./масс.).
Соединение B предпочтительно растворяют.
Примеры бромирующего агента, применяемого в этой реакции, включают один или два или более, выбранных из брома, N-бромкапролактама, N-бромсукцинимида (далее иногда названного "NBS"), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (далее иногда названного "DBH"), N-бромацетамида, N-бромфталамида, N-броммалеимида, N-бромбензолсульфонамида, комплекса бром-пиридин и бромида меди(II), предпочтительно, один или два, выбранных из N-бромсукцинимида и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, и более предпочтительно, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.
Количество применяемого бромирующего агента зависит от типа бромирующего агента.
Например, если применяется NBS, количество применяемого NBS может составлять от 0,7 до 1,3 эквивалентов по отношению к количеству соединения B, и, предпочтительно, от 0,8 до 1,2 эквивалентов, более предпочтительно, от 0,9 до 1,2 эквивалентов, и еще более предпочтительно, от 1,0 до 1,2 эквивалентов.
Например, если применяют DBH, количество применяемого DBH может быть от 0,35 до 0,65 эквивалентов по отношению к количеству соединения B, и, предпочтительно, от 0,40 до 0,60 эквивалентов, более предпочтительно, от 0,45 до 0,60 эквивалентов, и еще более предпочтительно, от 0,50 до 0,60 эквивалентов.
При получении смеси, содержащей бромирующий агент и растворитель, предпочтительными растворителями также являются указанные выше.
Количество применяемого растворителя особенно не ограничено, но количество растворителя может быть от 5 до 200 раз (об./масс.) от бромирующего агента, и, предпочтительно, от 10 до 50 раз (об./масс.).
Бромирующий агент предпочтительно растворяют.
Для определения количества применяемого бромирующего агента в указанных выше пределах по отношению к соединению B предпочтительно корректировать концентрацию бромирующего агента.
<Стадия 2> Стадия облучения внутренней части реактора светом с длиной волны от 200 до 780 нм.
Эта стадия является стадией взаимодействия бромирующего агента с соединением B, которые вводят в реактор, при облучении светом.
Смесь, содержащую соединение B и бромирующий агент, облучают светом, предпочтительно, применяют источник света.
Примеры источника света включают ксеноновую лампу, солнечный свет, ртутную лампу сверхвысокого давления, ртутную лампу высокого давления, ртутную лампу низкого давления, металлогалогенную лампу и СИД (светоизлучающий диод), и предпочтительно, ртутную лампу высокого давления, металлогалогенную лампу и СИД.
Излучаемым светом может быть любой свет с длиной волны от 200 до 780 нм, и, предпочтительно, свет с длиной волны от 250 до 500 нм, и более предпочтительно, свет с длиной волны от 300 до 450 нм.
Температура реакции может быть от 5 до 70°C, и, предпочтительно, от 20 до 60°C.
Время реакции составляет от 0,5 до 30 минут, и предпочтительно, от 0,7 до 15 минут, и более предпочтительно, от 1 до 5 минут. Временем реакции является время, требуемое для прохождения через реактор, так как реакцию проводят тс применением проточного фотохимического реактора. Для определения времени реакции в указанных выше пределах, предпочтительно корректировать время введения.
Время реакции может быть определено, например, из объема пространства в котором проводится реакция, и скорости введения.
<Стадия 3> Стадия извлечения соединения A из реактора
Эта стадия является стадией извлечения соединения A, полученного реакцией, из реактора.
Соединение A может быть выделено из смеси, содержащей соединение A любым обычным способом, таким как концентрирование, дистилляция, экстракция, кристаллизация и/или хроматография на колонке.
Если следующую стадию проводят с применением соединения A в возможной следующей стадии, соединение A может применяться с выделением или сразу, без выделения, на следующей стадии.
Способ получения в соответствии с данным изобретением проводят с применением проточного фотохимического реактора.
Вид проточного фотохимического реактора, применяемый в соответствии с данным изобретением, показан на фиг. 1.
Проточный фотохимический реактор, применяемый в соответствии с данным изобретением, включает, например, внешний цилиндр, внутренний цилиндр и источник света.
Внешний цилиндр, предпочтительно, имеет форму трубки и имеет камеру введения и камеру извлечения.
Внутренний цилиндр, предпочтительно, имеет форму прозрачной трубки так, чтобы мог проходить свет, и содержит источник света.
Пространство, разделяющее внешний цилиндр и внутренний цилиндр, закрытое, и реакцию проводят в закрытом пространстве.
Смесь, содержащую соединение B и бромирующий агент, вводят в реактор через камеру введения внешнего цилиндра, и реакцию проводят облучением светом, затем смесь, содержащую соединение A, извлекают из камеры извлечения. Для того, чтобы свет, излучаемый источником света, эффективно участвовал в реакции, материал внешнего цилиндра может быть выбран из материалов, имеющих высокую светоотражающую способность (такого как алюминий). Альтернативно и/или дополнительно, светоотражающий материал может быть размещен на внешней части внешнего цилиндра.
Размеры внешнего цилиндра и внутреннего цилиндра особенно не ограничены. Он могут быть установлены с учетом температуры реакции, времени реакции, скорости введения и подобных.
Другой вид проточного фотохимического реактора, применяемого в соответствии с данным изобретением, показан на фиг. 2.
Проточный фотохимический реактор, применяемый в соответствии с данным изобретением, включает, например, реакционную трубку, цилиндр и источник света.
Реакционной трубкой является трубка, оборачивающая цилиндр, и, предпочтительно, прозрачная, чтобы пропускать свет. Один конец реакционной трубки находится в камере введения, и другой находится в камере извлечения.
Цилиндр, предпочтительно, является прозрачным цилиндром, чтобы пропускать свет, и имеет источник света.
Смесь, содержащую соединение B и бромирующий агент, вводят в реакционную трубку, и реакцию проводят при облучении светом, затем извлекают смесь, содержащую соединение A.
Размеры реакционной трубки и цилиндра особенно не ограничены. Они могут быть установлены с учетом температуры реакции, времени реакции, скорости введения и подобных.
Примеры другого вида проточного фотохимического реактора для применения в соответствии с данным изобретением могут включать микрореактор.
Далее способ получения в соответствии с данным изобретением описан в аналитических примерах, ссылочных примерах, примерах, сравнительных примерах и примерах получения, однако, данное изобретение не ограничено этими примерами.
Аббревиатуры имеют следующие значения.
Ac: ацетил
AcOEt: этилацетат
AcOMe: метилацетат
DBH: 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин
экв.: эквивалент
Et: этил
FEP: сополимер тетрафторэтилена-гексафторпропилена
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
СИД: светоизлучающий диод
Me: метил
NBS: N-бромсукцинимид
ТГФ: тетрагидрофуран
Если не указано иначе, условия ВЭЖХ следующие.
Детектор: спектрофотометр абсорбции ультрафиолета
Длина волны измерения: 230 нм
Колонка: Symmetry C18 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 × длина 150 мм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: 50% ацетонитрильный буферный раствор (0,05 моль/л фосфатный буферный раствор (pH 7,0))
Скорость потока: 1 мл/мин
ЯМР спектр измеряют на спектрометре JNM-AL400 (производства JEOL Ltd.) с применением триметилсилана в качестве внутреннего стандарта, и все полученные значения δ показаны в м.д.
Аналитический пример 1
Соединение A получают из соединения B с применением реакции с периодической загрузкой. Реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, и рассчитывают соотношение площади пика каждого соединения. Результаты показаны ниже.
[Таблица 1]
 |
||||||||
| бромирующий агент (экв.) | Растворитель | Темп. реакции (°С) | Время реакции (мин) | Соотношение площади пика (%) | ||||
| [B] | [A] | [C] | [D] | |||||
| Ср. пр. 1 | NBS (1.7) | Бензол | 75~80 | 30 | 0,4 | 60 | 22 | 0,3 |
| Ср. пр. 2 | NBS (1.7) | CH3CN | 75~80 | 30 | 0,6 | 0,2 | <0,1 | 69 |
| Ср. пр. 3 | NBS (1.7) | AcOEt | 75~80 | 30 | 7 | 78 | 1 | 4 |
| Ср. пр. 4 | NBS (1.7) | AcOEt | 40~45 | 60 | 0,1 | 71 | 8 | 1 |
В сравнительных примерах 1-3, реакции с периодической загрузкой проводят с применением 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) в качестве радикального генератора и без применения света.
В сравнительном примере 4, реакцию с периодической загрузкой проводят с применением ртутной лампы высокого давления.
При применении бензола в качестве растворителя реакции (сравнительный пример 1) получают большое количество соединения C.
При применении ацетонитрила в качестве растворителя реакции (сравнительный пример 2) получают большое количество соединения D.
При применении этилацетата в качестве растворителя реакции (сравнительный пример 3) соотношение площади пика соединения А составляет 78% и образуется меньше побочных продуктов.
При применении этилацетата в качестве растворителя реакции, и ртутную лампу высокого давления применяют в реакции с периодической загрузкой (сравнительный пример 4), радикальный генератор не требуется, и температура реакции может быть понижена. Также соотношение площади пика соединения А составляет 71% и образуется меньше побочных продуктов.
Ранее в способах получения соединения А в качестве растворителя реакции применяют тетрахлорид углерода. Однако было обнаружено, что для проведения реакции также могут применяться сложные эфиры. Также было обнаружено, что при применении ртутной лампы высокого давления радикальный генератор не требуется, температура реакции может быть понижена и образуется меньше побочных продуктов.
Аналитический пример 2
Соединение A получают из соединения B с применением проточной реакции. Реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, и рассчитывают соотношение площади пика каждого соединения. Результаты показаны ниже.
[Таблица 2]
|
|
|||||||||
| Источник света | бромирующий агент (экв.) | Растворитель | Темп. реакции (°С) | Время реакции (мин) | Соотношение площади пика (%) | ||||
| [B] | [A] | [C] | [D] | ||||||
| Пример 1 | ртутная лампа высокого давления | NBS (1.1) | AcOEt | 30 | 2 | 1 | 90 | 3 | 1 |
| Пример 2 | ртутная лампа высокого давления | DBH (0,55) | AcOEt | 10 | 1 | 11 | 80 | 1 | 3 |
| Пример 3 | ртутная лампа высокого давления | DBH (0,55) | AcOEt | 30 | 2 | 5 | 88 | 2 | 1 |
| Пример 4 | ртутная лампа высокого давления | DBH (0,55) | AcOEt | 40 | 1 | 9 | 86 | 2 | 1 |
| Пример 5 | ртутная лампа высокого давления | DBH (0,55) | AcOMe | 30 | 2 | 8 | 85 | 1 | 2 |
| Пример 6 | ртутная лампа высокого давления | DBH (0,55) | AcOMe | 40 | 1 | 8 | 85 | 3 | 1 |
| Пример 7 | ртутная лампа высокого давления | DBH (0,55) | CH2Cl2 | 30 | 1 | 10 | 81 | 2 | 3 |
| Ср.пр. 5 | ртутная лампа высокого давления | DBH (0,55) | ТГФ | 15~20 | 1 | 96 | 2 | <0,1 | 1 |
В примере 1 реакцию проводят с применением этилацетата в качестве растворителя реакции и NBS в качестве бромирующего агента.
В примерах 2-7 реакцию проводят с применением этилацетата или метилацетата в качестве растворителя реакции и DBH в качестве бромирующего агента.
В сравнительном примере 5 реакцию проводят с применением ТГФ в качестве растворителя реакции и DBH в качестве бромирующего агента.
Все эти реакции являются проточными фотохимическими реакциями с применением ртутной лампы высокого давления.
При применении ТГФ в качестве растворителя реакции (сравнительный пример 5), реакция не проходит.
С другой стороны, в реакциях примеров 1-7 соотношение площади пика соединения A составляет 80% или более, и образуется меньше побочных продуктов. Далее, температура реакции может быть понижена и время реакции может быть значительно сокращено по сравнению с реакцией с периодической загрузкой (сравнительные примеры 1-4).
Проточная фотохимическая реакция является превосходным способом промышленного производства соединения A.
Аналитический пример 3
Соединение A получают из соединения B с применением проточной реакции. Реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, и рассчитывают соотношение площади пика каждого соединения. Результаты показаны ниже.
[Таблица 3]
|
|
|||||||||
| Источник света | бромирующий агент (экв.) | Раство ритель | Темп. реакции (°С) | Время реакции (мин) | Соотношение площади пика (%) | ||||
| [B] | [A] | [C] | [D] | ||||||
| Пример 8 | СИД (300 нм) |
DBH (0,55) | AcOEt | 20 | 1 | 12 | 79 | 2 | 2 |
| Пример 9 | СИД (300 нм) |
DBH (0,55) | AcOEt | 20 | 1 | 10 | 84 | 2 | 1 |
| Пример 10 | СИД (300 нм) |
DBH (0,55) | AcOEt | 20 | 1 | 6 | 86 | 2 | 1 |
В примерах 8-10, проточные фотохимические реакции проводят с применением СИД в качестве источника света.
Во всех примерах 8-10, соотношение площади пика соединения A составляет 79% или более и образуется меньше побочных продуктов.
Проточная фотохимическая реакция является превосходным способом промышленного производства соединения A.
Пример 1
[Формула 2]
Получают раствор 1,1 г 5-метил-1-бензотиофена (соединение B) в 3,3 мл этилацетата (раствор I). Отдельно, получают раствор 0,66 г NBS в 25 мл этилацетата (раствор II). Растворы I и II загружают шприцевой помпой во встроенный смеситель, соединенный с ФЭП трубкой, имеющей внутренний диаметр 0,5 мм, где скорость потока растворов I и II корректируют так, что количество NBS составляет 1,1 эквивалента по отношению к соединению B. После смешивания растворов I и II во встроенном смесителе, ФЭП трубку облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения камеры, облучаемой ртутной лампой высокого давления, устанавливают 2 минуты. Затем встроенный смеситель и ртутную лампу высокого давления, с обернутой вокруг них реакционной трубкой, погружают в водяную баню и температуру воды удерживают 30°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ и определяют, что соотношение площади пика соединения A составляет 90%. Соотношения площадей пика соединений B, C и D показаны в таблице 2.
Пример 2
[Формула 3]
Получают раствор 2,00 г 5-метил-1-бензотиофена (соединение B) в 6 мл этилацетата (раствор I). Отдельно получают раствор 3,18 г DBH в 90 мл этилацетата (раствор II). Растворы I и II загружают шприцевой помпой во встроенный смеситель, соединенный с ФЭП трубкой, имеющей внутренний диаметр 0,5 мм, где скорость потока растворов I и II корректируют так, что количество DBH составляет 0,55 эквивалента по отношению к соединению B. После смешивания растворов I и II во встроенном смесителе, ФЭП трубку облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения камеры, облучаемой ртутной лампой высокого давления, устанавливают 1 минута. Затем встроенный смеситель и ртутную лампу высокого давления, с обернутой вокруг них реакционной трубкой, погружают в водяную баню и температуру воды удерживают 10°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ и определяют, что соотношение площади пика соединения A составляет 80%. Соотношения площадей пика соединений B, C и D показаны в таблице 2.
Пример 3
Реакцию проводят по методике примера 2, за исключением того, что среднее время удержания устанавливают 2 минуты и температуру водяной бани удерживают 30°C.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 88%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 2.
Пример 4
Реакцию проводят по методике примера 2, за исключением того, что температуру воды в водяной бане удерживают 40°C.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 86%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 2.
Пример 5
Получают раствор 3,00 г 5-метил-1-бензотиофена (соединение B) в 4,5 мл этилацетата (раствор I). Отдельно получают раствор 1,06 г DBH в 14 мл метилацетата (раствор II). Растворы I и II загружают шприцевой помпой во встроенный смеситель, соединенный с ФЭП трубкой, имеющей внутренний диаметр 0,5 мм, где скорость потока растворов I и II корректируют так, что количество DBH составляет 0,55 эквивалента по отношению к соединению B. После смешивания растворов I и II во встроенном смесителе, ФЭП трубку облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения камеры, облучаемой ртутной лампой высокого давления, устанавливают 2 минуты. Затем встроенный смеситель и ртутную лампу высокого давления, с обернутой вокруг них реакционной трубкой, погружают в водяную баню и температуру воды удерживают 30°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ и определяют, что соотношение площади пика соединения A составляет 85%. Соотношения площадей пика соединений B, C и D показаны в таблице 2.
Пример 6
Реакцию проводят по методике примера 5, за исключением того, что среднее время удержания устанавливают 1 минуту и температуру воды в водяной бане удерживают 40°C.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 85%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 2.
Пример 7
Получают раствор 0,50 г 5-метил-1-бензотиофена (соединение B) в 1,5 мл метиленхлорида (раствор I). Отдельно получают раствор 0,53 г DBH в 15 мл метиленхлорида (раствор II). Растворы I и II загружают шприцевой помпой во встроенный смеситель, соединенный с ФЭП трубкой, имеющей внутренний диаметр 0,5 мм, где скорость потока растворов I и II корректируют так, что количество DBH составляет 0,55 эквивалента по отношению к соединению B. После смешивания растворов I и II во встроенном смесителе, ФЭП трубку облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения камеры, облучаемой ртутной лампой высокого давления, устанавливают 1 минуту. Затем встроенный смеситель и ртутную лампу высокого давления, с обернутой вокруг них реакционной трубкой, погружают в водяную баню и температуру воды удерживают 30°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ и определяют, что соотношение площади пика соединения A составляет 81%. Соотношения площадей пика соединений B, C и D показаны в таблице 2.
Пример 8
Получают раствор 0,40 г 5-метил-1-бензотиофена и 0,42 г DBH в 13 мл этилацетата. Полученный раствор загружают шприцевой помпой в кварцевый поддон с проточной частью глубиной 1,0 мм и шириной 1,0 мм. Кварцевый поддон с проточной частью облучают светом с длиной волны 300 нм с применением лампы СИД (300 нм СИД 3×3 матрица, производства Nikkiso Co. Ltd.) при комнатной температуре. Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения через камеру, облучаемую лампой СИД, устанавливают 1 минута. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 79%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 3.
Пример 9
Реакцию проводят по методике примера 8, за исключением того, что облучение проводят светом с длиной волны 365 нм с применением лампы СИД (MZeroLED, производства Integration Technology Co., Ltd.) в качестве источника света.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 84%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 3.
Пример 10
Реакцию проводят по методике примера 8, за исключением того, что облучение проводят светом с длиной волны 405 нм с применением лапы СИД (233A, производства MATSUO SANGYO CO., LTD.) в качестве источника света.
Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 86%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 3.
Сравнительный пример 1
К смеси 2,04 г в NBS и 22 мг 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) в 15 мл бензола по каплям добавляют раствор 1,00 г 5-метил-1-бензотиофена и 22 мг 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) в 9 мл бензола при 80°C в течение более 30 минут, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 60%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 1.
Сравнительный пример 2
К смеси 410 мг NBS и 4 мг 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) в 3 мл ацетонитрила по каплям добавляют раствор 200 мг 5-метил-1-бензотиофена и 4 мг 2,2'-азобис (2-метилпропионтрила) в 3,6 мл ацетонитрила при 80°C в течение более 30 минут, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при той же температуре. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 0,2%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 1.
Сравнительный пример 3
К 10 мл смеси 200 мг 5-метил-1-бензотиофена и 410 мг NBS в этилацетате добавляют 9 мг 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила). Полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 78%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 1.
Сравнительный пример 4
10 мл смесь 100 мг 5-метил-1-бензотиофена и 200 мг NBS в этилацетате перемешивают при 40-45°C в течение 60 минут при облучении ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 71%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 1.
Сравнительный пример 5
Получают раствор 600 мг 5-метил-1-бензотиофена и 640 мг DBH в 6 мл ТГФ. Полученный раствор загружают шприцевой помпой в ФЭП трубку с внутренним диаметром 0,5 мм, и затем облучают ртутной лампой высокого давления (UM-102, производства Ushio Inc.). Среднее время удержания раствора, требуемое для прохождения через камеру, облучаемую ртутной лампой высокого давления, устанавливают 1 минута. Затем ртутную лампу высокого давления, обернутую реакционной трубкой, погружают в водяную баню, и температуру воды сохраняют 15-20°C. Полученный реакционный раствор исследуют ВЭЖХ, и определяют, что соотношение площади пика соединения А составляет 2%. Соотношения площадей пика соединений В, С и D показаны в таблице 2.
Ссылочный пример 1
[Формула 4]
3-Бром-5-метил-1-бензотиофен получают способом, описанным в Международной публикации № WO2012/073888.
Ссылочный пример 2
[Формула 5]
Смесь, содержащую соединение A и соединение C, полученную способом из Сравнительного примера 1 очищают и разделяют хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5-дибромметил-1-бензотиофена в виде красно-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,45-7,52 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,32 (1H, с)
Пример получения 1
[Формула 6]
По методике примера 6, соединение A получают из 10,0 г 5-метил-1-бензотиофена. Полученный реакционный раствор подвергают дистилляции растворителя при пониженном давлении, и добавляют толуол и воду. Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 25 мл воды, 25 мл толуола, 5,59 г карбоната калия, 5,27 г цианида калия и 650 мг бромида тетрабутиламмония, и перемешивают при 60°C в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, органический слой отделяют и промывают водой. Органический слой отделяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением (1-бензотиофен-5-ил)ацетонитрила.
Пример получения 2
[Формула 7]
К (1-бензотиофен-5-ил)ацетонитрилу, полученному в примере получения 1, добавляют 15 мл воды, 10 мл пропиленгликоля и 6,48 г гидроксида натрия, и смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, туда добавляют воду и водный слой отделяют. Полученный водный слой промывают толуолом, туда добавляют 0,5 г активированного угля, и смесь перемешивают при 50°C в течение 10 минут. Нерастворимый материал отфильтровывают, затем остаток промывают водой. Фильтрат и промывки объединяют, и туда добавляют 40 мл этанола, 6 мл этилацетата, 15 мл воды и 14 мл хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают до 50°C, и затем охлаждают до 5°C. К полученной смеси добавляют воду, и твердое вещество собирают фильтрацией с получением 9,34 г (1-бензотиофен-5-ил)уксусной кислоты в виде бледного желтовато-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,77 (2H, с), 7,24-7,32 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,44 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,72-7,75 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=8,3 Гц)
Пример получения 3
[Формула 8]
1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол получают с применением 1-бензотиофен-5-уксусной кислоты способами, описанными в JP 2012-046499 A и Международной публикации № WO2006/104088.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Способ получения в соответствии с данным изобретением применяют в качестве способа промышленного производства 5-бромметил-1-бензотиофена, который применяют в качестве промежуточного соединения для производства лекарственных средств.
Claims (13)
1. Способ получения 5-бромметил-1-бензотиофена, включающий стадии:
(1) введения 5-метил-1-бензотиофена, бромирующего агента и растворителя в реактор;
(2) облучения внутренней части реактора светом с длиной волны 200-780 нм; и
(3) извлечения 5-бромметил-1-бензотиофена из реактора,
где
реактором является проточный фотохимический реактор, и
растворителем является один или два или более, выбранных из сложных эфиров и галогенированных углеводородов.
2. Способ по п. 1, где бромирующим агентом является один или два или более, выбранных из брома, N-бромкапролактама, N-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, комплекса бром-пиридин и бромида меди(II).
3. Способ по п. 1, где бромирующим агентом является один или два, выбранных из N-бромсукцинимида и 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина.
4. Способ по п. 1, где бромирующим агентом является 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где растворителем является один или два или более, выбранных из сложных эфиров.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где растворителем является один или более, выбранных из метилацетата и этилацетата.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где температура реакции составляет 5-70°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016071574 | 2016-03-31 | ||
| JP2016-071574 | 2016-03-31 | ||
| PCT/JP2017/013206 WO2017170850A1 (ja) | 2016-03-31 | 2017-03-30 | ５－ブロモメチル－１－ベンゾチオフェンの製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018138147A RU2018138147A (ru) | 2020-04-30 |
| RU2018138147A3 RU2018138147A3 (ru) | 2020-05-27 |
| RU2733381C2 true RU2733381C2 (ru) | 2020-10-01 |
Family
ID=59965861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018138147A RU2733381C2 (ru) | 2016-03-31 | 2017-03-30 | Способ получения 5-(бромметил)-1-бензотиофена |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11236062B2 (ru) |
| EP (1) | EP3444243B1 (ru) |
| JP (1) | JP6804520B2 (ru) |
| KR (1) | KR102372969B1 (ru) |
| CN (1) | CN109526218B (ru) |
| AU (1) | AU2017239816B9 (ru) |
| BR (1) | BR112018069438B1 (ru) |
| CA (1) | CA3018486C (ru) |
| RU (1) | RU2733381C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017170850A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020177065A1 (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-10 | 大连理工大学 | 一种通用型荧光流体光化学微反应器件及其3d打印制造方法 |
| CN113480517B (zh) * | 2021-07-30 | 2022-09-09 | 海南海神同洲制药有限公司 | 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法 |
| CN116903433A (zh) * | 2023-07-12 | 2023-10-20 | 安徽科芯微流化工科技有限公司 | 一种微通道反应制备全氟溴辛烷的方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003563A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Exxon Chemical Patents Inc. | Process for halogenation of isomonoolefin/para-alkylstyrene copolymers |
| WO1999025681A1 (fr) * | 1997-11-17 | 1999-05-27 | Sanofi-Synthelabo | Procede de preparation de derives de bromomethyl-biphenyle |
| WO2001062715A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel cd23 inhibitors |
| WO2001085721A1 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-sulfonyl hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cd 23 |
| US20050239780A1 (en) * | 2002-05-31 | 2005-10-27 | Akira Suga | Tetrahydropyran derivative |
| RU2473586C1 (ru) * | 2011-05-17 | 2013-01-27 | Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Промышленности И Торговли Российской Федерации | Фотохромная регистрирующая среда для трехмерной оптической памяти |
| JP2013121923A (ja) * | 2011-12-09 | 2013-06-20 | Mitsui Chemicals Agro Inc | ４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の製造法 |
| WO2014125911A1 (ja) * | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Jnc株式会社 | ジフルオロメチレンオキシを有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354066A (en) | 1963-08-21 | 1967-11-21 | Dow Chemical Co | Allylic bromination process |
| US3567921A (en) * | 1967-02-09 | 1971-03-02 | Phillips Petroleum Co | Apparatus for the continjous photohalogenation of hydrocarbons |
| GB1483349A (en) * | 1974-02-28 | 1977-08-17 | Croda Synthetic Chem Ltd | Halogenation of heterocyclic compounds |
| US4046656A (en) * | 1976-12-06 | 1977-09-06 | The Dow Chemical Company | Photochlorination process for methyl aromatic compounds |
| US4235685A (en) * | 1979-09-04 | 1980-11-25 | Ethyl Corporation | Preparation of 3-thenyl bromide |
| JPS62138489A (ja) * | 1985-12-12 | 1987-06-22 | Tokuyama Soda Co Ltd | 臭素化チオフエンの製造方法 |
| EP0404721A3 (de) * | 1989-06-20 | 1991-12-27 | Ciba-Geigy Ag | Mikrobizide Mittel |
| DE59303357D1 (de) * | 1992-10-29 | 1996-09-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-Verbindungen |
| EP1362854B1 (en) * | 2001-02-22 | 2007-10-31 | Teijin Pharma Limited | Benzo[b[thiophene derivatives and process for producing the same |
| EP1735302B1 (en) | 2004-02-27 | 2010-06-16 | Eli Lilly And Company | 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors |
| KR20050092885A (ko) | 2004-03-17 | 2005-09-23 | 현대자동차주식회사 | 로프 후크 일체형 사이드 게이트 고정 장치 |
| JP2006111553A (ja) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | スルホニルオキシインドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| EP1864978A4 (en) | 2005-03-28 | 2009-07-01 | Toyama Chemical Co Ltd | PROCESS FOR PRODUCING 1- (3- (2- (1-BENZOTHIOPHEN-5-YL) -ETHOXY) PROPYL) AZETIDIN-3-OL OR ITS SALTS |
| KR20060104088A (ko) | 2005-03-29 | 2006-10-09 | 삼성전자주식회사 | 표시 장치의 회로 기판 및 이를 포함하는 표시 장치 |
| WO2008073142A2 (en) | 2006-05-22 | 2008-06-19 | Merck & Co., Inc. | Novel inhibitors of beta-lactamase |
| KR20080073142A (ko) | 2007-02-05 | 2008-08-08 | 삼성전자주식회사 | 다결정 실리콘 박막의 제조방법 |
-
2017
- 2017-03-30 CN CN201780021457.2A patent/CN109526218B/zh active Active
- 2017-03-30 JP JP2018509430A patent/JP6804520B2/ja active Active
- 2017-03-30 KR KR1020187027309A patent/KR102372969B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-30 CA CA3018486A patent/CA3018486C/en active Active
- 2017-03-30 US US16/089,633 patent/US11236062B2/en active Active
- 2017-03-30 EP EP17775384.5A patent/EP3444243B1/en active Active
- 2017-03-30 WO PCT/JP2017/013206 patent/WO2017170850A1/ja active Application Filing
- 2017-03-30 AU AU2017239816A patent/AU2017239816B9/en active Active
- 2017-03-30 RU RU2018138147A patent/RU2733381C2/ru active
- 2017-03-30 BR BR112018069438-0A patent/BR112018069438B1/pt active IP Right Grant
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003563A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Exxon Chemical Patents Inc. | Process for halogenation of isomonoolefin/para-alkylstyrene copolymers |
| WO1999025681A1 (fr) * | 1997-11-17 | 1999-05-27 | Sanofi-Synthelabo | Procede de preparation de derives de bromomethyl-biphenyle |
| WO2001062715A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Novel cd23 inhibitors |
| WO2001085721A1 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-sulfonyl hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cd 23 |
| US20050239780A1 (en) * | 2002-05-31 | 2005-10-27 | Akira Suga | Tetrahydropyran derivative |
| RU2473586C1 (ru) * | 2011-05-17 | 2013-01-27 | Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Промышленности И Торговли Российской Федерации | Фотохромная регистрирующая среда для трехмерной оптической памяти |
| JP2013121923A (ja) * | 2011-12-09 | 2013-06-20 | Mitsui Chemicals Agro Inc | ４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の製造法 |
| WO2014125911A1 (ja) * | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Jnc株式会社 | ジフルオロメチレンオキシを有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3444243B1 (en) | 2020-09-02 |
| AU2017239816B9 (en) | 2020-09-24 |
| US20190119242A1 (en) | 2019-04-25 |
| KR102372969B1 (ko) | 2022-03-11 |
| JP6804520B2 (ja) | 2020-12-23 |
| AU2017239816A1 (en) | 2018-10-04 |
| JPWO2017170850A1 (ja) | 2019-02-07 |
| RU2018138147A (ru) | 2020-04-30 |
| BR112018069438A2 (pt) | 2019-02-12 |
| US11236062B2 (en) | 2022-02-01 |
| EP3444243A4 (en) | 2019-09-11 |
| RU2018138147A3 (ru) | 2020-05-27 |
| CN109526218B (zh) | 2021-07-06 |
| CA3018486A1 (en) | 2017-10-05 |
| EP3444243A1 (en) | 2019-02-20 |
| KR20180131544A (ko) | 2018-12-10 |
| WO2017170850A1 (ja) | 2017-10-05 |
| CN109526218A (zh) | 2019-03-26 |
| AU2017239816B2 (en) | 2020-09-17 |
| CA3018486C (en) | 2024-02-20 |
| BR112018069438B1 (pt) | 2022-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2733381C2 (ru) | Способ получения 5-(бромметил)-1-бензотиофена | |
| AU2018365241B2 (en) | Process for preparing tapinarof | |
| Furuta et al. | [3] New caged groups: 7-substituted coumarinylmethyl phosphate esters | |
| EA017321B1 (ru) | Производные n,n-дибензил-2-аминопиримидина и лекарственные средства, их содержащие | |
| ES2587683T3 (es) | Agentes contra la malaria | |
| JP7377330B2 (ja) | スルホンアミド構造のキナーゼ阻害剤の製造方法 | |
| Yuan et al. | Site-specific C–H chalcogenation of quinoxalin-2 (1 H)-ones enabled by Selectfluor reagent | |
| JP2008511684A (ja) | アナストロゾール中間体についての精製方法 | |
| US9422260B2 (en) | Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3′,6′-dihydroxy-2′,4′,5′,7′-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9′-xanthen]-3-one(Rose Bengal) and related xanthenes | |
| KR102406194B1 (ko) | 퍼옥시나이트라이트 검출을 위한 신규의 화합물 및 이를 포함하는 퍼옥시나이트라이트 검출용 조성물 | |
| JP6797410B2 (ja) | ケージドラジカルプローブ化合物及びその製造方法 | |
| KR870001805B1 (ko) | 페니실린의 1'-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르의 제조 방법 |