JP2654092B2

JP2654092B2 - 製薬組成物

Info

Publication number: JP2654092B2
Application number: JP63141872A
Authority: JP
Inventors: ジヨン・マイケル・パウエルチヤク; ジエイムズ・ロナルド・ローター
Original assignee: AMERIKAN SAIANAMITSUDO CO
Current assignee: AMERIKAN SAIANAMITSUDO CO
Priority date: 1987-06-12
Filing date: 1988-06-10
Publication date: 1997-09-17
Anticipated expiration: 2012-09-17
Also published as: ZA884186B; PT87704A; IL86334A; AU1761088A; KR890000090A; NO882559L; IE62735B1; EP0294601A3; IE881749L; GR3006938T3; EP0294601A2; KR970000506B1; DE3877630D1; AU609142B2; NO882559D0; NO178096B; DE3877630T2; ATE84714T1; DK171746B1; CA1305418C

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は薬理学的に活性なキラル化合物の活性鏡像異
性体の経皮投与に関するものである。

発明の背景経皮放出系は局所治療効果とは異なるような組織的治
療効果を達成するために皮膚を通じて薬剤を投与するよ
うに皮膚に塗る製薬組成物である。

薬物が治療的な血漿濃度を与えるためには低過ぎる経
皮流束を示す場合には、経皮流束を増大させるための増
進剤を用いることができる。流束増進剤は、薬物の経皮
流束を増大させるために薬物と組合わせて皮膚に塗る物
質、通常は薬剤又は賦形剤である。増進剤は、皮膚の障
壁性を破壊することによつて又は皮膚中の薬物の分配挙
動を変化させることによつて、機能するものと思われ
る。

増進剤を用いるか用いないかにかかわらず、治療的な
血漿濃度を達成するために十分な薬物吸収を経皮投与が
提供できるかどうかを決定するものは経皮流束速度であ
る。この速度は、皮膚中における薬物の分子拡散性、分
配係数及び溶解度の関数である。

本発明者は、ある種の薬理学的に活性なキラル化合物
は、分割した純粋な鏡像異性体としては又は不均衡な量
で一つの鏡像異性体を含有する鏡像異性体の混合物とし
て投与することができ且つ同一の経皮放出系を用いる同
一化合物のラセミ変態の経皮投与におけるよりも実質的
に高い流束が認められるということを見出した。鏡像異
性体に関して言及する場合には、それは、きわめて僅か
な量の他の鏡像異性体を含有していてもよい、実質的に
純粋な鏡像異性体をも包含するものとする。

かくして、本発明の第一の目的は薬理学的に活性なキ
ラル化合物の一鏡像異性体又は薬理学的に活性なキラル
化合物の一方の鏡像異性体の不均衡な量を含有する鏡像
異性体の混合物及び皮膚に対して使用するときに高い流
束を与える流束増進剤から成る組成物を提供することに
ある。

薬理学的に活性なキラル化合物の一鏡像異性体又は不
均衡な量の一鏡像異性体を含有する薬理学的に活性な組
成物を経皮的に投与するための新規方法を提供すること
もまた本発明の一目的である。

本発明書及び特許請求の範囲中で用いるときに、鏡像
異性体混合物の用語は、何らかの割合で二つの鏡像異性
体を含有する混合物を定義するために用いる。ラセミ変
態の用語は、半分が他の半分の鏡像であるキラルな分子
の集合物を定義するために用いる。固体状態において
は、鏡像異性体混合物は、（１）ラセミ集成体、（２）
ラセミ化合物又は（３）固溶体として、分類することが
できる。この分類は、参考として挙げる、H.W.B.ルーゼ
ブーム、ツアイトシユリフトヒユルフイジカールツシ
エヒエミー、28、484（1987）;H.マリサー、ケエミツ
シエベリヒテ、90、307（1957）及びエリール、E.L.,
炭素化合物の立体化学、マツクグローヒルブツク社、
NY1962、第４章31〜86頁中に認められる。鏡像異性体の
不均衡な混合物という用語は（＋）及び（−）鏡像異性
体の50:50以外の比を有する鏡像異性体混合物を包含す
るものとする。好適な不均衡混合物は重量で約55:45及
び45:55部の（＋）及び（−）鏡像異性体を有してい
る。

発明の要約本発明は、薬理学的に活性なキラル化合物の（＋）又
は（−）鏡像異性体あるいは薬理学的に活性な化合物の
鏡像異性体の不均衡混合物及び経皮吸収のための流束増
進剤を含有する、新規組成物を提供する。

上記組成物を用いる薬理学的に活性なキラル化合物の
新規投与方法をも開示する。

発明の詳細な説明本発明者は、比較的少ない量のある種の薬理学的に活
性なキラル化合物の薬理学的に活性な鏡像異性体を含有
する組成物を皮膚に対して使用するときに、流束がラセ
ミ変態の経皮投与によつて得られる吸収速度よりも高く
なるということを見出した。

本発明の範囲内の薬理学的に活性な化合物は、それに
対するラセミ変態が73℃以上において固体であるもので
あり、且つその場合にラセミ変態が一鏡像異性体又は不
均衡な量の鏡像異性体を含有する鏡像異性体混合物より
も高い融点を有している。

一般に、ラセミ変態は鏡像異性体又は不均衡な量の鏡
像異性体を含有する何らかの鏡像異性体混合物よりも少
なくとも５〜10℃高い融点を有していなければならな
い。融点は、参考としてここに挙げる、ワイレンら、
“鏡像異性体ラセミ体及びその分割”、ジヨーンワイリ
アンドサンズ、ニユーヨーク（1981）に従つて測定する
ことができる。

場合によつては、共融点を示す不均衡な量の鏡像異性
体を含有する鏡像異性体混合物を選択することが有利で
ある。これは、比較的低い融点の組成物が増大した径皮
流束を示すという理由で、有利である。

本発明の実施において用いることができる適当な化合
物はエフエドリン、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−モル
フイナン、プロポキシフエン、1,4−ジヒドロピリジン
キラル化合物及び、特に、薬理学的に活性な鏡像異性体
の形態にある、式；の化合物を包含するのが、式中で R₁は一つ以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
ール又は複素環式基であり、 R₂及びR₃はそれぞれ、同一又は異なる、エステル化し
たカルボキシであり、且つ R₄及びR₅はそれぞれ水素；シアノ；低級アルキル；又
は置換基がシアノ、ヒドロキシ、アシロキシ、ヒドロキ
シイミノ、ヒドラジノ、低級アルコキシイミノ、ヒドロ
キシ（低級）アルキルイミノ、Ｎ′又はＮ′,N′−ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルイミノ、ヒド
ラジノ、ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ、Ｎ′−又
はＮ′,N′−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
ルアミノ、ヒドロキシ、低級アルキル又はヒドロキシ
（低級）アルキルを有していてもよい５又は６員飽和Ｎ
−含有複素環式基、又はオキソ、この場合にはそれによ
つて生じたカルボニルが適当な保護基によつて保護して
あつてもよい、である置換した低級アルキルであり；但
しR₄とR₅の中の一方が水素又は低級アルキルであるとき
は、他方は常にシアノ又は該置換した低級アルキルであ
ることを要し、且つR₄とR₅が水素又は低級アルキルでは
ない場合には、それらの両者はシアノ及び該置換した低
級アルキルであることを要し、あるいはR₄は水素又は低級アルキルであり且つR₃とR₅
が結合して式の基を形成し、ここでR₆は水素又はメチルであり且つR₇
は２−（N,N−ジエチルアミノ）エチル又は２−ヒドロ
キシエチルである。

本明細書及び特許請求の範囲中に示す一般式の記号の
定義において用いる用語は次の意味を有している：アルキレン、アルキル及びアルケニルに関して使用す
る“低級”の用語は１又は２〜８の炭素原子を有するも
のを意味する。

アリール及びアリール部分はフエニル、ナフチル、キ
シリル、トリル、メシチル、クメニルなどとすることが
でき、それらは一つ以上の適当な置換基を有することが
できる。適当な置換期基の好適例はハロゲン、ニトロ、
ヒドロキシ、ハロ（低級）−アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルケニロキシ、シアノ、低級アルコキシカル
ボニル又は低級アルキルスルフアモイルである。ハロゲ
ン又はハロ部分はふつ素、塩素、臭素又はよう素であ
る。

低級アルキレン部分は、たとえば、メチレン、エチレ
ン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン又はテ
トラメチレンのような直鎖又は枝分れの、飽和した二価
の炭化水素鎖を有することができる。

低級アルキル及び低級アルキル部分は、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル又はオクチルのような直鎖又は枝分れの、
飽和した炭化水素鎖を有することができる。

低級アルコキシ及び低級アルコキシ部分はメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ
−ブトキシ及びペンチロキシとすることができる。

ハロ（低級）アルキル部分はモノ−ハロ（低級）−ア
ルキル、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル又はク
ロロプロピル；ジ−ハロ（低級）アルキル、たとえば、
1,2−ジクロロエチル、1,2−ジブロモエチル又は2,2−
ジクロロエチル；及びトリ−ハロ（低級）アルキル、た
とえばトリ−フルオロメチル又は1,2,2−トリクロロエ
チルとすることができる。

低級アルケニル及び低級アルケニル部分は、たとえ
ば、ビニル、アリル、ブテニル、ブタジエニル又はペン
タ−2,4−ジエニルのような、一つ以上の二重結合を有
する直鎖又は枝分れ炭化水素鎖とすることができる。

アシル及びアシル部分は、たとえば、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイルのような低級アルカノイ
ル、置換した低級アルカノイル、たとえば；カルボキシ
（低級）−アルカノイル、たとえば低級アルコキシカル
ボニル（低級）アルカノイルのようなエステル化したカ
ルボキシ（低級）アルカノイル、ノルN,N−ジ−置換ア
ミノ（低級）アルカノイルのようなノルN,N−ジ置換ア
ミノ（低級）アルカノイル（たとえば、Ｎ−メチル−
（又はN,N−ジ−エチル）アミノアセチル、１（又は
２）−［Ｎ−エチル（又はN,N−ジエチル）アミノ］−
プロピオニルあるいは１（又は２）−［Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノ］プロピオニル）又はＮ−低級アルキル
−Ｎ−アラ（低級）アルキルアミノ（低級）アルカノイ
ル（たとえば、１−（又は２）−［Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ］プロピオニル）又はアリーロキシ−（低
級）アルカノイル、たとえばフエノキシアセチル、トリ
ルオキシアセチル、２（又は３又は４）−クロロフエノ
キシアセチル、２−［２−（又は３又は４）−クロロフ
エノキシ］−プロピオニル、２（又は３又は４）−ニト
ロフエノキシアセチル又は２（又は３又は４）−メトキ
シフエノキシアセチル；アロイル、たとえばベンゾイ
ル、ナフトイル又はトルオイルなどとすることができ
る。

低級アルコキシカルボニル部分はメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルなどとすることができる。

低級アルキルスルフアモイル部分はメチルスルフアモ
イル、エチルスルフアモイル、プロピルスルフアモイ
ル、イソプロピルスルフアモイル、ブチルスルフアモイ
ル、ペンチルスルフアモイルなどとすることができる。

R₁で示す複素環式基は窒素原子、硫黄原子及び酸素原
子から選択した一つ以上のヘテロ原子を含有する方向族
複素環式基、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、
チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチ
エニル、インドリル又はプリニルとすることができる。

R₂及びR₃で示すエステル化したカルボキシ基は低級ア
ルコキシカルボニル、たとえばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル；ハロ（低級）アル
コキシカルボニル、たとえば上記の低級アルコキシカル
ボニルのハロ類似体（たとえば、２−ブロモエトキシカ
ルボニル）、２−クロロエトキシエルボニル、２（又は
３）−クロロプロポキシカルボニル、２（又は３）−ブ
ロモプロポキシカルボニル、2,2−ジクロロエトキシカ
ルボニル又は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル）；ヒドロキシ（低級）−アルコキシカルボニル、た
とえば２−ヒドロキシエトキシカルボニル又は２（又は
３）−ヒドロキシプロポキシカルボニル；低級アルコキ
シ（低級）アルコキシカルボニル、たとえば２−メトキ
シエトキシカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニ
ル又は２（又は３）−メトキシ（又はエトキシ）−プロ
ポキシカルボニル；アリーロキシカルボニル、たとえば
フエノキシカルボニル、トリルオキシカルボニル、キシ
ロキシカルボニル又はｐ−クロロフエノキシカルボニ
ル；アラ（低級）アルコキシカルボニルたとえばベンジ
ロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニ
ル、ｑ−メトキシベンジロキシカルボニル又はフエネチ
ルオキシカルボニル；アラ（低級）アルコキシ（低級）
−アルコキシカルボニル、たとえば２−（ベンジルオキ
シ）エトキシカルボニル又は２（又は３）−（ベンジロ
キシ）プロポキシカルボニル；アリールオキシ（低級）
アルコキシカルボニル、たとえば２−（フエノキシ）エ
トキシカルボニル又は２（又は３）−（フエノキシ）−
プロポキシカルボニル；ノルN,N−（シ）−置換アミノ
（低級）−アルコキシカルボニル、たとえばノルN,N−
（ジ）−（低級）−アルキルアミノ（低級）アルコキシ
カルボニル（たとえば、１（又は２）−［Ｎ−メチル
（又はN,N−ジメチル）アミノ］エトキシカルボニル、
１（又は２）−［Ｎ−エチル（又はN,N−ジメチル）ア
ミノ］エトキシカルボニル又は１（又は２）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシカルボニル又は低級ア
ルキル−Ｎ−アラ（低級）アルキルアミノ（低級）アル
コキシカルボニル（たとえば、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミノ）エトキシカルボニル）などとすること
ができ、且つさらにR₂及びR₃は同一であつても異なって
いてもよい。

オキソで置換した低級アルキルは、たとえば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル又はピバロイルのような低
級アルカノイル及びたとえばホルミルメチル、アセトニ
ル、２−ホルミルエチル、３−ホルミルプロピル又はブ
チルメチルのような低級アルカノイル（低級）アルキル
を包含する。それらのカルボニル基は適当な保護基によ
つて置換してあつてもよく、かくして本発明における保
護したカルボニル基は、カルボニルに対して一般的に用
いられる保護基でカルボニル基を保護することによつて
与えた基を意味する。このような保護したカルボニル基
の適当な例はアセタール、環状アセタール、チオアセタ
ール、環状チオアセタール、環状モノチオアセタール又
はアシラール形の基である。このような保護したカルボ
ニル基を含有する低級アルキル基の例は、ジエム−ジ−
（低級）−アルコキシ（低級）アルキル（たとえば、ジ
メトキシメチル、1,1−ジメトキシエチル、ジエトキシ
メチル、ジロポキシメチル、2,2−ジエトキシエチル又
は2,2−ジエトキシプロピル；ジエム−低級アルキレン
ジオキシ（低級）アルキル（たとえば、1,3−ジオキソ
ラン−２−イル、２−メチル−1,3−ジオキソラン−２
−イル、４−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル、
4,5−ジメチル−1.3−ジオキソラン−２−イル、1,3−
ジオキサン−２−イル、２−メチル−1,3−ジオキサン
−２−イル、1,3−ジオキソラン−２−イル−メチル、
２−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル−メチル又
は３−（1,3−ジオキソラン−２−イル）プロピル）；
ジエム−ジ−（低級）アルキルチオ（低級）−アルキル
（たとえば、ジメチルチオメチル、1,1−ジメチルチオ
エチル、ジエチルチオメチル又は2,2−ジエチルチオエ
チル）；ジエム−低級アルキレンジチオ（低級）アルキ
ル（たとえば、1,3−ジチオラン−２−イル、２−メチ
ル−1,3−ジオチラン−２−イル、４−メチル−1,3−ジ
チオラン−２−イル、4,5−ジメチル−1,3−ジオチラン
−２−イル、1,3−ジチアン−２−イル、２−メチル−
1,3−ジアチン−２−イル、1,3−ジオチラン−２−イル
−メチル、２−メチル−1,3−ジチオラン−２−イルメ
チル又は３−（1,3−ジチオラン−２−イル）プロピ
ル）；及びジエムージ（低級）アルカノイルオキシ（低
級）−アルキル（たとえば、ジアセトキシメチル、1,1
−ジアセトキシメチル、ジプロピオニルオキシメチル又
は2,2−ジプロピオニロキシエチル）;5又は６−員飽和
１−オキサ−３−チオ複素環式−１−イル−（低級）ア
ルキル（たとえば、1,3−オキサチオラン−２−イル、
２−メチル−1,3−オキサチオラン−２−イル、４−メ
チル−1,3−オキサチオラン−２−イル、4,5−ジメチル
−1,3−オキサチオラン−２−イル、1,3−オキソチアン
−２−イル、２−メチル−1,3−オキソチアン−２−イ
ル、1,3−オキサチオラン−２−イルメチル、２−メチ
ル−1,3−オキサチオラン−２−イルメチル又は３−
（1,3−オキサチオラン−２−イル）プロピル）であ
る。

５又は６員飽和Ｎ−含有複素環−１−イル）基は、窒
素、硫黄及び酸素原子から選んだ一つ以上の追加のヘテ
ロ原子を含有するもの、たとえばピロリジン−１−イ
ル、ピペリジノ、イミダゾリジン−１−イル、モルホリ
ノ又はチオモルホリノであつてもよく、且つ場合によつ
てはそれはヒドロキシ、低級アルキル又は、たとえば、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロ
キシプロピル又は３−ヒドロキシプロピルのようなヒド
ロキシ（低級）アルキルで置換してあつてもよい。

低級アルコキシイミノ、Ｎ′−又はN,N′−ジ−（低
級）アルキルアミノ（低級）アルキルイミノヒドロキシ
（低級）−アルキルアミノ、Ｎ′−又はＮ′,N′−ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルアミノ及びヒ
ドロキシ（低級）アルキルアミノのそれぞれのその他の
用語は、それらに対する用語についての上記の実施を随
意に適用することによつて明確に定義できる。（＋）又
は（−）鏡像異性体は、ラセミ化合物のキラルクロマト
グラフイーにより又はその他の手段によるというよう
な、標準的な方法を用いて取得することができる。

好適な化合物はニルバジピンである。

本発明の組成物は流束増進剤を薬物と混和することに
よつて調製することができる。薬物の濃度は特定の薬物
と特定の増進剤に依存する。一般に薬物の飽和溶液に至
るまでの溶液を使用することができる。所望するなら
ば、流束増進剤及び薬物を経皮パツチ中に配置すること
ができる。加うるに、たとえば、ゲル化剤、たとえば、
ヒドロキシプロピルセルロース；粘稠付着剤；高分子添
加剤、たとえばシツクナー；加工助剤；安定剤；防腐
剤；紫外吸収剤；酸化防止剤；増粘剤などのような、そ
の他の成分を加えることができる。

本発明の化合物の径皮投与において使用するための適
当な賦形剤は、この分野の専門家によつて選択すること
ができる。所望するならば、薬物の治療水準の達成のた
めに流束増進剤を用いることができる。上記の1,4−ジ
ヒドロピリジン類の場合には、適当な流束増進剤は、C
₁₂〜C₁₅脂肪酸とC₁〜C₆直鎖及び枝分れ鎖アルコールに
よるエステル；式 R₈OOC（CH₂）nCOOR₉ 式中でｎは２〜８の整数であり;R₈及びR₉は同一であ
つても異なつていてもよく且つC₂〜C₁₂直鎖及び枝分れ
鎖アルコールから成るグループから選択する、の脂肪族ジカルボン酸のジエステル；及び式：式中でR₁₀はC₇〜C₁₃直鎖又は枝分れ鎖アルキル又はア
ルケニル基であり、R₁₁及びR₁₂は同一又は異なるもので
あり且つ−CH₂CH₂OH及び−CH₂CHOHCH₃及び水素から選択
する、の化合物；ベンジルアルコール、２−フエニルエタノー
ル、エタノール又はエチルアルコールとのそれらの混合
物から成るグループから選択することができる。

C₁₂〜C₁₈脂肪酸はラウリン酸、トリデカン酸、ミリス
チン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マーガリン
酸、ステアリン酸などを包含する。直鎖及び枝分れ鎖ア
ルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、ｉ−プロパノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサ
ノールなどを包含する。

式：の化合物は、R₁₀がカプリル、ウンデカニル、ラウリ
ル、３−オクテニル、４−デセニル、９−デセニル又は
トリデセニルであり且つR₁₁及びR₁₂がエチルヒドロキシ
又はプロピルヒドロキシであるものを包含する。化合物
N,N−ジエチル−ヒドロキシラウラミドが好適である。

エタノールは流束を変化させるために十分な濃度で使
用することができる。それは全流束増進剤の10〜95％を
占めることができる。流束増進剤の熱力学的な作用を制
御するために軽鉱油又はシリコーンを使用することがで
きる。有用なシリコーンはポリジメチルポリシロキサン
を包含する。このような物質の量を変化させることによ
つて特定の流束増進剤からの薬物の吸収の速度を変える
ことができる。

たとえば、流束増進剤単独又は他の添加剤との組合わ
せから成る組成物の残部と共に重量で0.01〜50％のニル
バジピンを包含する組成物を準備し且つ使用することが
できる。

好適実施形態の説明以下の実施例は本発明を例証するものである。これら
の実施例は何ら特許請求の範囲を制限することを意図す
るものではない。

実施例例として、異なる溶剤中のニルバジピンのラセミ変態
及び（＋）鏡像異性体の、32℃におけるmg/ml単位での
溶解度を示す。

ニルバジピンのラセミ変態と（＋）鏡像異性体の経皮
透過速度は、ヒトの死体からのはいだ厚さの皮膚の透過
速度を測定することによつて求めた。

死体の皮膚をコラーゲンパツド上の栄養培地（かび防
止剤と殺菌剤を含有するダルベツコの最低必須培地）中
に入れる。直径約2cmの円板状の皮膚を切り取って、32
℃においてブロナフ（Bronough）経皮輸送セル中に入れ
る。皮膚表面を30％ W/W水溶液としてのポリエチレング
リコール400から成るレセプター液と接触させる。薬物
の溶液を滴下器により皮膚上に置き、定常状態に達した
のちに流速を読む。輸送された薬物の量の測定のため
に、炭素14放射線標識付けした薬物と較正したシンチレ
ーシヨン計数器を用いる。

第１表中に示した溶液の、はいだ厚さのヒトの死体の
皮膚を通じる透過速度を、ナノグラム/cm²/時間の単位
で第２表中に示す。

第２表中に示す結果はニルバジピンの鏡像異性体の溶
液がラセミ変態の溶液よりも迅速に吸収されることを示
している。

本発明の組成物は宿主に投与するために通常の経皮放
出系中に入れることができる。

本発明の主な特徴および態様を示すと以下のとおりで
ある。

1.（ａ）薬理学的に活性なキラル化合物の実質的に純
粋な一鏡像異性体又は不均衡な量の両鏡像異性体を含有
する鏡像異性体混合物のある量、ここで該薬理学的に活
性な化合物のラセミ変態は55:45乃至45:55の鏡像異性体
混合物の融点よりも５℃高い融点を有する；及び（ｂ）該薬理学的に活性なキラル化合物に対する賦形
剤を包含する製薬組成物。

2.実質的に純粋な鏡像異性体を使用する上記１に記載の
製薬組成物。

3.共晶を形成する不均衡な量の鏡像異性体を含有する鏡
像異性体の混合物を使用する上記１の製薬組成物。

4.薬理学的に活性なキラル化合物の鏡像異性体は式：の化合物及び分割したその鏡像異性体から成るグループ
から選択し、式中で R₁は一つ以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
ール又は複素環式基であり、 R₂及びR₃はそれぞれ、同一又は異なる、エステル化し
たカルボキシであり、且つ R₄及びR₅はそれぞれ水素；シアノ；低級アルキル；又
は置換基がシアノ、ヒドロキシ、アシロキシ、ヒドロキ
シイミノ、ヒドラジノ、低級アルコキシイミノ、ヒドロ
キシ（低級）アルキルイミノ、Ｎ′又はＮ′,N′−ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルイミノ、ヒド
ラジノ、ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ、Ｎ′−又
はＮ′,N′−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
ルアミノ、ヒドロキシ、低級アルキル又はヒドロキシ
（低級）アルキルを有していてもよい５又は６員飽和Ｎ
−含有複素環式基、又はオキソ、この場合にはそれによ
つて生じたカルボニルが適当な保護基によつて保護して
あつてもよい、である置換した低級アルキルであり；但
しR₄とR₅の中の一方が水素又は低級アルキルであるとき
は、他方は常にシアノ又は該置換した低級アルキルであ
ることを要し、且つR₄とR₅が水素又は低級アルキルでは
ない場合には、それらの両者はシアノ及び該置換した低
級アルキルであることを要し、あるいはR₄は水素又は低級アルキルであり且つR₃とR₅
が結合して式の基を形成し、ここでR₆は水素又はメチルであり且つR₇
は２−（N,N−ジエチルアミノ）エチル又は２−ヒドロ
キシエチルである、上記１に記載の製薬組成物。

5.薬理学的に活性なキラル化合物は（＋）ニルバジピン
の鏡像異性体である上記３に記載の製薬組成物。

6.賦形剤はC₁₂〜C₁₈脂肪酸エステルのC₁〜C₆直鎖及び枝
分れ鎖アルコールによるエステル；式： R₈OOC（CH₂）nCOOR₉ 式中でｎは２〜８の整数であり;R₈及びR₉は同一であ
つても異なっていてもよく且つC₂〜C₁₂直鎖及び枝分れ
鎖アルコールから成るグループから選択する、の脂肪族ジカルボン酸のジエステル；及び式：式中ではR₁₀はC₇〜C₁₃アルキル又はアルケニル基であ
り、R₁₁及びR₁₂は同一又は異なるものであり且つ−CH₂C
H₂OH及び−CH₂CH₂CH₂−OHから選択する、の化合物；ベンジルアルコール、２−フエニルエタノー
ル、エタノール又は10〜90％のエタノールとの該溶剤類
の混合物から成るグループから選択した流束増進剤から
成る上記５に記載の製薬組成物。

7.溶剤はアジピン酸ジイソプロピルである上記５に記載
の製薬組成物。

8.（ａ）薬理学的に活性なキラル化合物の実質的に純
粋な一鏡像異性体は不均衡な量の両鏡像異性体を含有す
る鏡像異性体混合物のある量、ここで該薬理学的に活性
な化合物のラセミ変態は55:45乃至45:55の鏡像異性体混
合物の融点よりも５℃高い融点を有する；及び（ｂ）該薬理学的に活性なキラル化合物に対する賦形
剤を包含する製薬組成物を該薬理学的に活性な化合物によ
る治療を必要とする宿主の皮膚に接触させることを特徴
とする、該組成物の投与方法。

9.実質的に純粋な鏡像異性体を使用し且つ薬理学的に活
性なキラル化合物の鏡像異性体は式：の化合物又は分割したその鏡像異性体から成るグループ
から選択し、式中で R₁は一つ以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
ール又は複素環式基であり、 R₂及びR₃はそれぞれ、同一又は異なる、エステル化し
たカルボキシであり、且つ R₄及びR₅はそれぞれ水素；シアノ；低級アルキル又は
置換基がシアノ、ヒドロキシ、アシロキシ、ヒドロキシ
イミノ、ヒドラジノ、低級アルコキシイミノ、ヒドロキ
シ（低級）アルキルイミノ、Ｎ′又はＮ′,N′−ジ（低
級）アルキルアミノ（低級）アルキルイミノ、ヒドラジ
ノ、ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ、Ｎ′−又は
Ｎ′,N′−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル又はヒドロキシ（低
級）アルキルを有していてもよい５又は６員飽和Ｎ−含
有複素環式基又はオキソ、この場合にはそれによつて生
じたカルボニルが適当な保護基によつて保護してあつて
もよい、である置換した低級アルキルであり；但しR₄と
R₅の中の一方が水素又は低級アルキルであるときは、他
方は常にシアノ又は該置換した低級アルキルであること
を要し、且つR₄とR₅が水素又は低級アルキルではない場
合には、それらの両者はシアノ及び該置換した低級アル
キルであることを要し、あるいはR₄は水素又は低級アルキルであり且つR₃とR₅
が結合して式の基を形成し、ここでR₆は水素又はメチルであり且つR₇
は２−（N,N−ジエチルアミノ）エチル又は２−ヒドロ
キシエチルである、上記８に記載の方法。

10.共晶を形成する不均衡な量の鏡像異性体を含有する
鏡像異性体混合物を使用し且つ薬理学的に活性なキラル
化合物の鏡像異性体は式：の化合物及び分割したその鏡像異性体から成るグループ
から選択し、式中で R₁は一つ以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
ール又は複素環式基であり、 R₂及びR₃はそれぞれ、同一又は異なる、エステル化し
たカルボキシであり、且つ R₄及びR₅はそれぞれ水素、シアノ、低級アルキル又は
置換基がシアノ、ヒドロキシ、アシロキシ、ヒドロキシ
イミノ、ヒドラジノ、低級アルコキシイミノ、ヒドロキ
シ（低級）アルキルイミノ、Ｎ′又はＮ′,N′−ジ（低
級）アルキルアミノ（低級）アルキルイミノ、ヒドラジ
ノ、ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ、Ｎ′−又は
Ｎ′,N′−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル又はヒドロキシ（低
級）アルキルを有していてもよい５又は６員飽和Ｎ−含
有複素環式基又はオキソ、この場合にはそれによつて生
じたカルボニルが適当な保護基によつて保護してあつて
もよい、である置換した低級アルキルであり；但しR₄と
R₅の中の一方が水素又は低級アルキルであるときは、他
方は常にシアノ又は該置換した低級アルキルであること
を要し、且つR₄とR₅が水素又は低級アルキルではない場
合には、それらの両者はシアノ及び該置換した低級アル
キルであることを要し、あるいはR₄は水素又は低級アルキルであり且つR₃とR₅
が結合して式の基を形成し、ここでR₆は水素又はメチルであり且つR₇
は２−（N,N−ジエチルアミノ）エチル又は２−ヒドロ
キシエチルである、上記８に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 // Ｃ０７Ｄ 471/04 １１９Ｃ０７Ｄ 471/04 １１９ 491/048 491/048

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）薬理学的に活性な化合物のラセミ
変態が55:45乃至45:55の鏡像異性体混合物の融点よりも
５℃高い融点を有する薬理学的に活性なキラル化合物の
実質的に純粋な鏡像異性体又は不均衡な量の鏡像異性体
を含有する鏡像異性体混合物のある量；及び（ｂ）該薬理学的に活性はキラル化合物に対する賦形
剤を含有する経皮投与用製薬組成物。