KR970000506B1 - 약리학적으로 활성인 키랄 화합물을 포함하는 조성물 - Google Patents

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아메리칸 사이아나밋드 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

약리학적으로 활성인 키랄 화합물을 포함하는 조성물
본 발명은 약리학적으로 활성인 키랄 화합물들(chiral compounds)의 활성 거울상 이성체(enantiomer)의 경피성 투여에 관한 것이다.
경피성 유도시스템(transdermal delivery system)은 국부 치료 효과와는 다른 전신 치료 효과를 얻기 위해 피부를 통해 약제를 유도하기 위해 피부에 제공되는 물질의 제약학적 조성물이다.
만약 약물의 경피성 유동(transdermal fluxes)이 치료학적 혈장 농도를 제공하지 못할만큼 낮다면, 경피성 유동을 높이기 위해서는 증진제를 사용할 수 있다. 유동 증진제(flux enhancer)는 약물의 경피성 유동을 증진시키기 위해서 약물과 조합하여 피부에 적용되는 물질로서 보통 용매 또는 담체이다. 증진제는 피부의 보호막을 침투함으로 또는 피부내의 약물의 분배 작용을 변화시킴으로 작용하는 것으로 믿어진다.
증진제가 있거나 없이, 경피성 유동의 속도는 경피적인 투여가 치료학적 혈장 농도를 얻기에 충분한 약물의 흡수를 제공하는지의 여부를 결정한다. 이 속도는 피부내에서의 약물의 분자 확산성, 분배계수 및 용해성의 함수이다. 출원인들은 어떤 약리학적으로 활성인 키랄 화합물들이 분해된 순수한 거울상 이성체로서 또는 하나의 거울상 이성체의 불균형적 양을 함유하는 거울상 이성체 혼합물로서 경피 투여될 수 있으며, 동일한 경피 유도 시스템을 사용하는 동일한 화합물의 라세믹 변형물을 경피 투여하는 것보다 본질적으로 더 높은 유동이 관찰된다는 것을 발견하였다. 거울상 이성체에 대해 언급할 때는 거울상 이성체가 다른 거울상 이성체를 매우 소량 함유한 볼질적으로 순수한 거울상 이성체를 또한 포함한다는 것을 이해해야 한다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 약리학적으로 활성인 키랄 화합물의 거울상 이성체 또는 약리학적으로 활성인 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성체의 불균형 혼합물을 포함하는 거울상 이성체의 혼합물 및 피부에 적용될 때 높은 유동을 제공하는 유동 증진제의 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 거울상 이성체 또는 약리학적으로 활성인 키랄 화합물의 불균형 양을 함유하는 거울상 이성체 혼합물을 포함하는 약리학적으로 활성인 조성물을 경피 투여하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용될 때, 거울상 이성체 혼합물이란 용어는 임의의 비율로 두개의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물을 정의하는 것으로 사용된다. 라세믹 변형물이란 용어는 그 반쪽이 다른 것의 거울상인 거울상 분자들의 집합체를 정의하기 위해 사용된다. 고체 상태에서, 거울상 이성체 혼합물들은 (1) 라세믹 덩어리, (2) 라세믹 화합물 또는 (3) 고용체로 분류될 수 있다. 이러한 분류는 H.W.B. 루제붐, Z. 피지크. Chem. 28, 494(1899); H. 마리저, Chem. Ber 90, 307(1957) 및 엘리엘, E.L., 탄소 화합물의 입체 화학, 맥그라우 힐 출판사, Inc. NY 1962, 4장 pp 31~86에 나타나 있다. 거울상 이성체의 불균형 혼합물이란 용어는 (+) 및 (-)거울상 이성체의 비율이 50:50이 아닌 거울상 이성체 혼합물을 함유하는 것으로 사용된다. 바람직한 불균형 혼합물을 (+) 및 (-)거울상 이성체의 중량비가 약 55:45 및 45:55이다. 본 발명은 약리학적으로 활성인 키랄 화합물의 (+) 또는 (-)거울상 이성체 또는 약리학적으로 활성인 화합물의 거울상 이성체의 불균형 혼합물 및 경피적인 흡수를 위한 유동 증진제를 포함하는 신규한 조성물을 제공한다.
상기 조성물을 사용하는 약리학적으로 활성인 키랄 화합물을 투여하는 신규한 방법도 기술되어 있다.
출원인들은 약리학적으로 활성인 키랄 화합물들의 어떤 약리학적으로 활성인 거울상 이성체의 소량을 함유하는 조성물을 경피 투여하고, 피부에 적용될 때 유동은 라세믹 변형물을 경피 투여하여 얻어진 흡수 속도보다 더욱 크다는 것을 발견하였다.
본 발명의 범위내에 있는 약리학적으로 활성인 화합물들을 위해서는 라세믹 변형물은 37℃ 또는 그 이상에서 고체이며, 그 융점은 거울상 이성체들의 불균형 양을 함유하는 거울상 이성체 혼합물 또는 거울상 이성체보다 높은 것이어야 한다.
일반적으로, 라세믹 변형물은 거울상 이성체들의 불균형 양을 포함하는 임의의 거울상 이성체 혼합물 또는 거울상 이성체의 융점보다 적어도 5~10℃ 더 높은 융점을 가져야 한다. 융점은 윌렌 일행의 거울상 이성체 라세메이트 및 레졸루션, 죤윌리 및 손스, 뉴욕(1981)에 따라 측정할 수 있다.
어떤 경우에, 공융점(eutectic melting point)를 나타내는 거울상 이성체들의 불균형 양을 포함하는 거울상 이성체 혼합물을 선택하는 것이 유익할 수 있다. 저 융점 조성물이 증가된 경피성 유동을 나타내기 때문에 이것이 유익하다.
본 발명 실행시 사용할 수 있는 적당한 화합물에는 에페드린, 3-히드록시-N-메틸 몰피난, 프로폭시펜, 1, 4-디히드로피리딘 키랄 화합물들 및 특히 약리학적으로 활성인 거울상 이성체 형태의 하기식(I)의 화합물들이 있다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 하나 또는 그 이상의 적당한 치환제 (들) 를 갖는 아릴이거나 헤테로시클릭이고, R2및 R3는 각각 같거나 다른 에스테르화된 카르복시이고, R4및 R5는 각각 수소, 시아노, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬인데 이때 치환제는 시아노, 히드록시, 아실옥시, 히드록시이미노, 히드라지노, 저급 알콕시이미노, 히드록시(저급)알킬아미노, N'-또는 N', N'-디(저급)알킬아미노-(저급)알킬이미노, 히드라지노, 히드록시(저급)알킬아미노, N'-또는 N', N'-디(저급)알킬아미노(저급)알킬아미노; 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬을 가질 수 있는 5 또는 6각 포화 N-함유 헤테로시클릭-1일 또는 형성된 키르보닐이 적당한 보호기로 보호된 옥소이며, R4및 R5중 하나가 수소 또는 저급 알킬일 때 다른 하나는 항상 시아노이거나 상기의 치환된 저급 알킬이고 R4및 R5가 수소 또는 저급 알킬이 아닐 때 이들 둘다는 시아노 및 상기의 치환된 저급 알킬로부터 선택된 기이거나 또는 R4는 수소 또는 저급 알킬이고 R3및 R5는 결합되어 하기 식들의 기를 형성한다:
Figure kpo00002
상기 식에서, R6는 수소 또는 메틸이고 R7은 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 또는 2-히드록시에틸이다.
본 명세서 및 청구범위에 주어진 일반식들의 기호들의 정의에 사용된 용어들은 다음과 같이 해석된다.
알킬렌, 알킬 및 알케닐과 연결지어 사용된 저급이란 용어는 1 또는 2~8의 탄소원자를 갖는 것을 의미한다.
아릴 및 아릴 성분들은 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐, 나프틸, 크실릴, 톨릴, 메시틸 쿠메닐 및 이와 유사한 것일 수 있다.
적당한 치환체(들)의 바람직한 예는 할로겐, 니트로, 히드록시, 할로(저급)-알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 시아노, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알킬설파모일이다. 할록겐 또는 할로 성분들은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
저급 알킬렌 성분들은 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 또는 테트라메틸렌과 같은 직쇄 또는 측쇄이고 포화된 2가 탄화수소 사슬을 가질 수 있다.
저급 알킬 및 저급 알킬 성분들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸. 네오-펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸과 같은 직쇄 또는 측쇄이고 포화된 탄화수소 사슬을 가질 수 있다.
저급알콕시 및 저급알콕시 성분들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부티옥시, t-부톡시 및 펜틸옥시일 수 있다.
할로(저급)알킬 성분들은 클로로메틸, 브로모메틸 또는 클로로프로필과 같은 모노-할로(저급)알킬; 1,2-디클로로에틸, 1,2-디브로모에틸 또는 2,2-디클로로에틸과 같은 디-할로(저급)알킬; 및 트리플루오로메틸 또는 1,2,2-트리클로로에틸과 같은 트리-할로(저급)알킬일 수 있다.
저급 알케닐 및 저급 알케닐 성분들은 비닐, 알릴, 부테닐, 부탄디에틸 또는 펜타-2,4-디에닐과 같은 하나 또는 그 이상의 이중결합(들)을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 사슬을 갖는 것일 수 있다.
아실 및 아실 성분들은 저급 알카노일 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일; 치환 저급 알카노일, 예를 들면, 카르복시(저급)-알카노일, 에스테르화된 카르복시(저급)-알카노일 예컨대 저급 알콕시카르보닐(저급)알카노일, 노르 N,N-이치환 아미노(저급)알카노일 예컨대 노르 N,N-디-(저급)아킬아미노(저급)알카노일(예를 들면 N-메틸-(또는 N,N-디에틸)아미노아세틸, 1(또는 2)-[N-에틸(또는 N,N-디에틸)아미노]프로프리오닐 또는 1 (또는 2)-[N-메틸-N-에틸아미노]프로피오닐) 또는 N-저급 알킬-N-아르(저급)알킬아미노(저급)알카노일(예를 들면 1-(또는 2)-[N- 메틸-N-벤질아미노]프로피오닐) 또는 아릴옥시(저급)알카노일 예컨대 펜옥시아세틸, 톨릴옥시아세틸, 2(또는 3 또는 4)-클로로펜옥시아세틸, 2-[2(또는 3 또는 4)-클로로펜옥시]프로피오닐, 2(또는 3 또는 4)-니트로펜옥시아세틸 또는 2(또는 3 또는 4)-메톡시펜옥시아세틸); 아로일 예컨대 벤조일, 나프토일 또는 톨루오일 및 이와 유사한 것일 수 있다.
저급 알콕시카르보닐 성분들은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이와 유사한 것일 수 있다.
저급 알킬설파모일 성분들은 메틸설파모일, 에틸설파모일, 프로필설파모일, 이소프로필설파모일, 부틸설파모일, 펜실설파모일 및 이와 유사한 것일 수 있다.
R1으로 표시된 헤테로 시클릭기는 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자(들)을 함유하는 방향족 헤테로시클릭기, 예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 인돌릴 또는 푸리닐일 수 있다.
R2및 R3로 표시된 에스테르화된 카르복시기들은 저급 알콕시카르보닐 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐; 할로(저급)알콕시카르보닐 예컨대 상기한 저급 알콕시카르보닐의 할로 유사체(예를 들면, 2-브로모에톡시카르보닐, 2-클로로에톡시카르보닐, 2(또는 3)-클로로프로폭시카르보닐, 2(또는 3)-브로모프로폭시카르보닐, 2,2-디클로로에톡시카르보닐 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐); 히드록시(저급)-알콕시카르보닐 예컨대 2-히드록시에톡시카르보닐 또는 2(또는3)-히드록시프로폭시카르보닐; 저급 알콕시(저급)알콕시카르보닐 예컨대 2-메톡시에톡시카르보닐, 2-에톡시에톡시카르보닐 또는 2(또는 3)-메톡시(또는 에톡시)프로폭시카르보닐; 아릴옥시카르보닐 예컨대 펜옥시카르보닐, 톨릴옥시카르보닐, 코실릴옥시카르보닐 또는 p-클로로펜옥시카르보닐; 아르(저급)알콕시카르보닐 예컨대 벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, o-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 펜에틸옥시카르보닐; 아르(저급)알콕시(저급)알콕시카르보닐 예컨대 2-(벤질옥실)에톡시카르보닐 또는 2(또는 3)-(벤질옥시)프로폭시카르보닐; 아릴옥시(저급)알콕시카르보닐 예컨대 2-(펜옥시)에폭시카르보닐 또는 2(또는 3)-(펜옥시)-프로폭시카르보닐; 노르 N,N-(디)-치환 아미노(저급)-알콕시카르보닐 예컨대 노르 N,N-(디)-(저급)-알킬아미노(저급)알콕시카르보닐(예를 들면, 1(또는 2)-[N-메틸(또는 N,N-디메틸)-아미노]에톡시카르보닐, 1(또는 2)-[N-에틸(또는 N,N-디에틸)아미노]-에톡시카르보닐 또는 1(또는 2)-N-메틸-N-에틸아미노)에톡시카르보닐 또는 저급 알킬-N-아르(저급)알킬아미노(저급)알콕시카르보닐(예를 들면, 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에톡시카르보닐) 및 이와 유사한 것일 수 있고 더 나아가 R2및 R3는 같거나 다를 수 있다.
옥소로 치환된 저급 알킬에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 또는 피발로일과 같은 저급 알카노일 및 포르밀메틸, 아세토닐, 2-포르밀에틸, 3-포르밀프로필 또는 부티릴메틸과 같은 저급 알카노일(저급)알킬이 포함된다. 그 카르보닐기는 적당한 보호기로 보호될 수 있고 따라서 본 발명의 보호된 카르보닐기는 카르보닐에 통상적으로 사용되는 보호기로 카르보닐을 보호함으로 얻어진 기를 의미한다. 그러한 보호된 카르보닐기의 적당한 예에는 아세탈, 시클릭-아세탈, 티오-아세탈, 시클릭-티오아세탈, 시클릭모노티오아세탈 또는 아실알 유형의 기가 있다. 그러한 보호된 카르보닐기를 포함하는 저급 알킬기들의 예에는 겐-디-(저급)알킬(예를 들면, 디메톡시메틸, 1,1-디메톡시에틸, 디에톡시메틸, 디프로폭시메틸, 2,2-디에톡시에틸 또는 2,2-디에톡시프로필); 겜-저급 알킬렌디옥시(저급)알킬(예를 들면 1,3-디옥소란-2-일, 2-메틸-1,3-디옥소란-2-일, 4-메틸-1,3-디옥소란-2-일, 4,5-디메틸-1,3-디옥소란-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 2-메틸-1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥소란-2-일-메틸, 2-메틸-1,3-디옥소란-2-일-메틸 또는 3-(1,3-디옥소란-2-일)프로필); 겜-디-(저급)일킬티오(저급)-알킬(예를 들면, 디에틸티오메틸, 1,1-디메틸티오에틸, 디에틸티오메틸 또는 2,2-디에틸티오에틸); 겜-저급 알킬렌디티오(저급)알킬(예를 들면, 1,3-디티오란-2-일, 2-메틸-1,3-디티오란-2-일, 4-메틸-1,3-디티오란-2-일, 4,5-디메틸-1,3-디티오란-2-일, 1,3-디티안-2-일, 2-메틸-1,3-디티안-2-일, 1,3-디티오란-2-일-메틸, 2-메틸-1,3-디티오란-2-일메틸 또는 3-(1,3-디티오란-일)프로필); 및 겜-디(저급)알카노일옥시(저급)알킬(예를 들면, 디아세톡시메틸, 1,1-디아세톡시에틸, 디프로피온일옥시메틸 또는 2,2-디프로피오닐옥시에틸); 5 또는 6각 포화 1-옥시-3-티오헤테로시클릭-1-일-(저급)알킬(예를 들면, 1,3-옥사티오란-2-일, 2-메틸-1,3-옥사티오란-2-일, 4-메틸-1,3-옥시티오란-2-일, 4,5-디메틸-1,3-옥사티오란-2-일, 1,3-옥소티안-2-일, 2-메틸-1,3-옥소티안-2-일, 1,3-옥사티오란-2-일-일메틸, 2-메틸-1,3-옥사티오란-2-일메틸 또는 3-(1,3-옥사티오란-2-일)프로필)이 있다.
5 또는 6각 포화 N-함유 헤테로시클릭-1-일 기는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 이미다졸리딘-1-일, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노와 같은 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 부가적인 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는 것일 수 있고 이는 임의로 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 예컨대 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필로 치환될 수 있다.
저급 알콕시이미노, N'-또는 N', N'-디(저급)알킬아미노(저급)알킬이미노, 히드록시(저급)알킬아미노, N'-또는 N' , N'-디(저급)알킬아미노(저급)알킬아미노 및 히드록시(저급)알킬아미노 각각의 용어들은 상기의 주어진 예들을 이들에 임의로 적용함으로 명확하게 정의될 것이다.
(+) 또는 (-) 거울상 이성체들은 라세메이트의 거울상 크로마토그라피 또는 다른 수단과 같은 표준 공정들을 사용하여 얻을 수 있다.
바람직한 화합물은 닐바디핀이다.
본 발명의 조성물들은 유동 증진제와 약물을 혼합함으로 제조할 수 있다. 약물의 농축물은 특정 약물 및 특정 증진제에 의존할 것이다. 일반적으로, 약물의 포화 용액을 포함하는 포화 용액까지의 용액들을 사용할 수 있다. 덧붙어서, 50%까지 분산된, 용해되지 않은 약물을 포함하는 포화용액을 사용할 수 있다. 필요에 따라, 유동 증진제 및 약물을 경피용 패치에 놓을 수 있다. 덧붙여서, 겔화제와 같은 다른 성분들 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스; 점성 접착제; 중합체 첨가제, 예를 들면 증점제; 가공시약; 안정제, 방부제, UV흡수제; 항산화제; 점성 증진제 및 이와 유사한 것을 첨가할 수 있다.
본 발명 화합물들의 경피성 투여에 사용하기에 적당한 담체는 당업자에 의해 선택될 수 있다. 필요에 따라, 유동 증진제는 약물의 치료학적 수준을 얻기 위해 사용될 수 있다. 상기의 1,4-디히드로피리딘의 경우에, 적당한 유동 증진제들은 C12-C18지방산과C1-C6직쇄 및 측쇄 알코올의 에스테르; 식 R8OOC(CH2)nCOOR9(여기서, n은 2~8의 정수이고, R8및 R9는 같거나 다르며 C2-C12의 직쇄 및 측쇄 알코올로 구성된 군으로부터 선택된다)의 지방족 이산(diacid)의 디에스테르; 및 식
Figure kpo00003
(여기서, R10은 C7-C13의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐기이고 R11및 R12는 같거나 다르며 -CH2CH2OH 및 -CH2CHOHCH3와 수소로부터 선택된다)의 화합물들; 벤질 알코올, 2-페닐 에탄올, 에탄올 또는 에틸 알코올과의 그 혼합물들로 구성된군으로부터 선택될 수 있다.
C12-C18지방산에는 라우린산, 트리데칸사, 미리스틴산, 펜타데칸산, 팔미틴산, 마르가린산, 스테아린산 및 이와 유사한 것이 있다. 직쇄 및 측쇄 알콜올에는 메탄올, 에탄올, n-프로판을, i-프로판올, n-펜탄올; n-헥산을 및 이와 유사한 것이 있다.
디에스테르에는 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜린산, 슈베린산, 아젤란산 및 세바신산과 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-헥산올, n-옥탄올 및 이와 유사한 것의 디에스테르들이 있다. 식
Figure kpo00004
의 화합물들에는 R10이 카프릴, 운데카닐, 라우릴, 3-옥테닐, 4-데세닐, 9-데세닐 또는 트리데카닐이고 R11및 R12가 에틸히드록시 또는 프로필히드록시인 것들이 있다. N,N-디에틸히드록시 라우라미드 화합물이 바람직하다.
에탄올을 유동을 변형시키기에 충분한 수준으로 사용할 수 있다. 총유동 증진제 10~95%를 포함할 수 있다. 유동 증진제의 열역학적 활성을 조절하기 위해서 경광유 또는 실리콘을 사용할 수 있다. 유용한 실리콘은 폴리디메틸 폴리실옥손이 있다. 그러한 물질들의 양은 특정 유동 증진제로부터 약물의 흡수 속도를 변화시키기 위해서 변경될 수 있다.
예시로써, 닐바디핀 0.01~50중량%와 유동 증진제만 또는 다른 첨가제들과 조합된 것을 조성물의 균형양으로 포함하는 조성물을 제공하여 사용할 수 있다.
다음 실시예로 본 발명을 예시한다. 이는 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
예시로써, 다음 표에 닐바디핀의 (+)거울상 이성체 및 라세믹 변형물의 32℃의 다른 용매내에서의 ㎎/㎖로 표시한 용해성을 나타냈다.
Figure kpo00005
닐바디핀의 (+)거울상 이성체 및 라세믹 변형물의 경피 침투 속도는 인간의 시체에서 떼어낸 피부를 통한 투과 속도를 측정함으로 결정한다.
시체의 피부를 콜라겐 패드상의 영양 배지(마이코스타트 및 박테리오스타트를 포함하는 둘베코의 최소 필수 배치)에 놓는다. 직경 약 2㎝로 피부 디스크를 절단하여 32℃의 브로노우 경피 수송 세포에 놓는다. 피부 표면에 물에 용해된 30% w/w의 폴리에틸렌 글리콜 400으로 구성된 수용체 유체를 접촉시킨다. 약물 용액을 적하기(dropper)로 피부에 투여하고 정상 상태(steady state condition)도달된 수 유동가(flux value)를 읽는다. 탄소-14 방사능 표지된 약물 및 보정된(calibrated) 신틸레이션 카운터를 사용하여 수송된 약물의 양을 측정한다.
인간의 시체에서 떼어낸 피부를 통한 표 I에 주어진 용액의 투과속도를 ㎎/㎠/시간으로 표 II에 나타냈다.
Figure kpo00006
표 II에 나타낸 결과로, 닐바디핀의 거울상 이성체 용액들이 라세믹 변형물의 용액들보다 더욱 빠르게 흡수됨을 알 수 있다. 본 발명의 조성물들은 숙주에 투여하기 위한 통상적인 경피 유도 시스템에 사용할 수 있다.

Claims (7)

  1. (a) 약리학적으로 활성인 키랄 화합물의 라세믹 변형물의 융점이, 55:45 내지 45:55 비율의 거울상 이성체 혼합물의 융점보다 5℃ 높은, 약리학적으로 활성인 화합물의 거울상 이성체들을 50:50의 비율이 아닌양으로 함유하는 거울상 이성체 혼합물 또는 순수한 거울상 이성체의 일정량; 및 (b) 상기의 약리학적으로 활성인 키랄 화합물에 대한 담체를 포함하여 구성되는 경피 투여용 제약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 순수한 거울상 이성체를 사용하는 제약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 공융물(eutectic)을 형성하는 거울상 이성체들을 50:50의 비율이 아닌 양으로 함유하는 거울상 이성체 혼합물을 사용하는 제약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 약리학적으로 활성인 키랄 화합물의 거울상 이성체가 하기식의 화합물들 및 그의 분해된 거울상 이성체로 구성된 군으로부터 선택되는 제약학적 조성물:
    Figure kpo00007
    상기 식에서, R1은 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체(들)를 갖는 아릴이거나 헤테로시클릭기이고, R2및 R3는 각각 같거나 다른 에스테르화된 카르복시이고, R4및 R5는 각각 수소, 시아노, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬로서 이때 치환체는 시아노, 히드록시, 아실옥시, 히드록시이미노, 히드라지노, 저급 알콕시이미노, 히드록시(저급)알킬아미노, N'-또는 N', N'-디(저급)알킬아미노-(저급)알킬이미노, 히드라지노, 히드록시(저급)알킬이미노, N'-또는 N', N'-디(저급)알킬아미노(저급)알킬아미노; 히드록시, 저급알킬 또는 히드록시(저급)알킬을 가질 수 있는 5 또는 6각 포화 N-함유 헤테로시클릭-1일 또는 형성된 키르보닐이 적당한 보호기로 보호된 옥소이며, R4및 R5중 하나가 수소 또는 저급 알킬일 때 다른 하나는 항상 시아노이거나 상기의 치환된 저급 알킬이고 R4및 R5가 수소 또는 저급알킬이 아닐 때 이들 둘다는 시아노 및 상기의 치환된 저급알킬로부터 선택된 기이거나, 또는 R4는 수소 또는 저급 알킬이고 R3및 R5는 결합되어 하기 식들의 기를 형성한다;
    Figure kpo00008
    상기 식에서, R6는 수소 또는 메틸이고 R7은 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 또는 2-히드록시에틸이다.
  5. 제3항에 있어서, 약리학적으로 활성인 키랄 화합물의 거울상 이성체가 (+)닐바디핀인 제약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 담체가 C1-C6직쇄 및 측쇄 알코올과 C12-C18지방산의 에스테르; 식 R8OOC(CH2)nCOOR9(여기서 n은 2~8의 정수이고, R8및 R9는 같거나 다를 수 있는 것으로 C2-C12직쇄 및 측쇄 알코올들로 구성된 군으로부터 선택된다)의 이산의 디에스테르: 식
    Figure kpo00009
    (여기서, R10은 C8-C14지방산의 직쇄 또는 측쇄 잔기이고, R11및 R12는 같거나 다를 수 있는 것으로 -CH2CH2OH 및 -CH2CH2CH2OH로부터 선택된다)의 화합물들; 벤질 알코올, 2-페닐에탄올, 에탄올 또는 상기 용매들과 10~90%에탄올의 혼합물들로 구성된 군으로부터 선택된 유동 증진제를 포함하여 구성되는 제약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 용매가 디이소프로필아디페이트인 제약학적 조성물.
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