JP2598570B2 - 神経精神薬理剤としてのｎ―メチル―ｄ―アスパラギン酸レセプター複合体のストリキニーネ非感受性グリシン調節部位の部分的作動剤 - Google Patents
神経精神薬理剤としてのｎ―メチル―ｄ―アスパラギン酸レセプター複合体のストリキニーネ非感受性グリシン調節部位の部分的作動剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 グルタミン酸レセプターのＮ−メチル−Ｄ−アスパラ
ギン酸（NMDA）サブタイプ及びその関連陽イオンチャン
ネルはストリキニーネ非感受性グリシンレセプターとア
ロステリック的に結合して、“超分子複合体”を形成す
る（Foster及びFagg,1987で総説されている）。この
“超分子複合体”の過度な活性化は発作障害、虚血性脳
障害及び他の神経病状を含めた様々な神経精神薬理学的
障害と関係していた（Lehmannら,1987;Robinson及びCoy
le,1987）。この“超分子複合体”においてストリキニ
ーネ非感受性グリシンレセプターと結合するリガンドの
構造的要求（Kishimotoら,1981;Marvizonら,1986;Galli
ら,1988;Snellら,1988）及び中枢神経系におけるそれら
の局所的分布（Bristowら,1986）はストリキニーネ非感
受性グリシンレセプターと著しく異なることが報告され
た。アフリカツメガエル（Xenopus）卵母細胞で発現さ
れるNMDAレセプター複合体の活性化に際してグリシンの
存在という絶対的要求があることも報告された（Kleckn
er及びDingledine,1988）。
ギン酸（NMDA）サブタイプ及びその関連陽イオンチャン
ネルはストリキニーネ非感受性グリシンレセプターとア
ロステリック的に結合して、“超分子複合体”を形成す
る（Foster及びFagg,1987で総説されている）。この
“超分子複合体”の過度な活性化は発作障害、虚血性脳
障害及び他の神経病状を含めた様々な神経精神薬理学的
障害と関係していた（Lehmannら,1987;Robinson及びCoy
le,1987）。この“超分子複合体”においてストリキニ
ーネ非感受性グリシンレセプターと結合するリガンドの
構造的要求（Kishimotoら,1981;Marvizonら,1986;Galli
ら,1988;Snellら,1988）及び中枢神経系におけるそれら
の局所的分布（Bristowら,1986）はストリキニーネ非感
受性グリシンレセプターと著しく異なることが報告され
た。アフリカツメガエル（Xenopus）卵母細胞で発現さ
れるNMDAレセプター複合体の活性化に際してグリシンの
存在という絶対的要求があることも報告された（Kleckn
er及びDingledine,1988）。
１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ACPC）はＮ−
メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）レセプター複合体
のストリキニーネ非感受性グリシン結合部位の強力かつ
選択的な部分的作動剤であることが示された（Marvizo
n,1989）。
メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）レセプター複合体
のストリキニーネ非感受性グリシン結合部位の強力かつ
選択的な部分的作動剤であることが示された（Marvizo
n,1989）。
発明の要旨 本発明は以下を提供する： 1.患者における神経精神薬理学的障害の治療方法であっ
て、治療される神経精神薬理学的障害がＮ−メチル−ア
スパラギン酸レセプター複合体の過度な活性化に関連又
は起因したものであり、 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体の
ストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関して部分
的作動剤としての性質を有する化合物の有効量を神経精
神薬理学的障害を有する上記患者に投与することからな
る方法。
て、治療される神経精神薬理学的障害がＮ−メチル−ア
スパラギン酸レセプター複合体の過度な活性化に関連又
は起因したものであり、 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体の
ストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関して部分
的作動剤としての性質を有する化合物の有効量を神経精
神薬理学的障害を有する上記患者に投与することからな
る方法。
2.治療される神経精神薬理学的障害が癲癇、発作、不
安、アルツハイマー病、パーキンソン病グアムALS、痴
呆及びラチリスムから選択される、前記１の方法。
安、アルツハイマー病、パーキンソン病グアムALS、痴
呆及びラチリスムから選択される、前記１の方法。
3.N−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体の
ストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関して部分
的作動剤としての性質を有しかつ上記神経精神薬理学的
障害を治療するために用いられる化合物が下記式を有す
る化合物： 〔上記式中 Ａは−NH2、−NHR1又は−NR1R2である； Ｂは−OH又は−OR3である； R1、R2及びR3は同一であるか又は異なり、低級アルキル
から選択されるが、これはハロゲン、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、オキソ、メルカプト、アリール又はアミノで
置換されていてもよい〕 又はその薬学上許容される塩である、前記１及び２の方
法。
ストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関して部分
的作動剤としての性質を有しかつ上記神経精神薬理学的
障害を治療するために用いられる化合物が下記式を有す
る化合物： 〔上記式中 Ａは−NH2、−NHR1又は−NR1R2である； Ｂは−OH又は−OR3である； R1、R2及びR3は同一であるか又は異なり、低級アルキル
から選択されるが、これはハロゲン、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、オキソ、メルカプト、アリール又はアミノで
置換されていてもよい〕 又はその薬学上許容される塩である、前記１及び２の方
法。
4.N−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体の
ストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関して部分
的作動剤としての性質を有しかつ上記神経精神薬理学的
障害を治療するために用いられる上記化合物が下記式を
有する化合物： 〔上記式中 Ａは−NH2、−NHR1又は−NR1R2である； Ｂは−OH又は−OR3である； R1、R2及びR3は同一であるか又は異なり、低級アルキル
である〕 又はその薬学上許容される塩である、前記１及び２の方
法。
ストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関して部分
的作動剤としての性質を有しかつ上記神経精神薬理学的
障害を治療するために用いられる上記化合物が下記式を
有する化合物： 〔上記式中 Ａは−NH2、−NHR1又は−NR1R2である； Ｂは−OH又は−OR3である； R1、R2及びR3は同一であるか又は異なり、低級アルキル
である〕 又はその薬学上許容される塩である、前記１及び２の方
法。
5.N−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体の
ストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関して部分
的作動剤としての性質を有しかつ上記神経精神薬理学的
障害を治療するために用いられる上記化合物が： １−アミノシクロプロパンカルボン酸、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
又はそれらの薬学上許容される塩である、前記１及び２
の方法。
ストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関して部分
的作動剤としての性質を有しかつ上記神経精神薬理学的
障害を治療するために用いられる上記化合物が： １−アミノシクロプロパンカルボン酸、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
又はそれらの薬学上許容される塩である、前記１及び２
の方法。
6.上記神経精神薬理学的障害が癲癇又は不安障害であ
る、前記４及び５の方法。
る、前記４及び５の方法。
7.下記式を有する化合物： 〔上記式中 Ａは−NH2、−NHR1又は−NR1R2である； Ｂは−OH又は−OR3である； R1、R2及びR3は同一であるか又は異なり、低級アルキル
から選択されるが、これはハロゲン、ヒドロキシル、低
級アルコキシ、オキソ、チオール、アリール又はアミノ
で置換されていてもよい〕 又はその薬学上許容される塩の有効な神経精神薬理学
的障害治療量；及び（ｂ）そのための薬学上許容される
キャリアを含んだ無菌注射用医薬組成物。
から選択されるが、これはハロゲン、ヒドロキシル、低
級アルコキシ、オキソ、チオール、アリール又はアミノ
で置換されていてもよい〕 又はその薬学上許容される塩の有効な神経精神薬理学
的障害治療量；及び（ｂ）そのための薬学上許容される
キャリアを含んだ無菌注射用医薬組成物。
8.注射投与用の無菌医薬組成物であって、 有効な神経精神薬理学的障害治療量の： １−アミノシクロプロパンカルボン酸、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル又
は １−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル；
及びそのための薬学上許容されるキャリアを含んだ組成
物。
は １−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル；
及びそのための薬学上許容されるキャリアを含んだ組成
物。
下記はここで用いられる用語のまとめであり、これは
そのような用語の意味に関して存在するかもしれないい
かなるあいまいさも排除するために示されている。
そのような用語の意味に関して存在するかもしれないい
かなるあいまいさも排除するために示されている。
ここで用いられる“部分的作動剤”という用語は、内
在神経伝達物質グリシンと比較した場合に部分的な作動
剤としての性質を有することを意味する。
在神経伝達物質グリシンと比較した場合に部分的な作動
剤としての性質を有することを意味する。
ここで用いられる“神経精神薬理学的障害”という用
語は、他に制限されないかぎり、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸レセプター複合体の過度な活性化に起因又は
関連した障害とそれに基づいて生じうるグルタミン酸神
経毒性を意味する。このような障害は急性脳障害の結果
であるか又は慢性神経変性の結果であろう。更に詳しく
は、下記神経精神薬理学的障害：即ちＮ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸レセプター複合体の過度な活性化及びそ
れに基づくグルタミン酸神経毒性に関連又は起因した癲
癇（又は発作）、低酸素症単独（例えば、一酸化炭素中
毒、水死直前）又は虚血性脳血流減少と組み合わさった
低酸素症（例えば、心停止、発作）；不安及び神経変性
疾患（例えば、グアムALS、パーキンソン病、アルツハ
イマー病、痴呆及びラチリスム）がその定義内に含まれ
る。
語は、他に制限されないかぎり、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸レセプター複合体の過度な活性化に起因又は
関連した障害とそれに基づいて生じうるグルタミン酸神
経毒性を意味する。このような障害は急性脳障害の結果
であるか又は慢性神経変性の結果であろう。更に詳しく
は、下記神経精神薬理学的障害：即ちＮ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸レセプター複合体の過度な活性化及びそ
れに基づくグルタミン酸神経毒性に関連又は起因した癲
癇（又は発作）、低酸素症単独（例えば、一酸化炭素中
毒、水死直前）又は虚血性脳血流減少と組み合わさった
低酸素症（例えば、心停止、発作）；不安及び神経変性
疾患（例えば、グアムALS、パーキンソン病、アルツハ
イマー病、痴呆及びラチリスム）がその定義内に含まれ
る。
ここで用いられる“低級アルキル”という用語は直鎖
でも又は分岐鎖でもよい炭素原子１〜９を有するアルキ
ル基を意味するが、これには例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロプル、ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル等を含む。
でも又は分岐鎖でもよい炭素原子１〜９を有するアルキ
ル基を意味するが、これには例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロプル、ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル等を含む。
ここで用いられる“ハロゲン”という用語はフッ素、
塩素、臭素及びヨウ素原子に関する。
塩素、臭素及びヨウ素原子に関する。
ここで用いられる“ヒドロキシル”という用語は−OH
を意味する。
を意味する。
ここで用いられる“低級アルコキシ”という用語は低
級アルキル−Ｏ−を意味する。
級アルキル−Ｏ−を意味する。
ここで用いられる“オキソ”という用語は＝Ｏ基を意
味する。
味する。
ここで用いられる“メルカプト”という用語は−SH基
を意味する。
を意味する。
ここで用いられる“アリール”という用語は芳香族炭
化水素から誘導される有機基、例えばベンゼンからのフ
ェニルを意味する。
化水素から誘導される有機基、例えばベンゼンからのフ
ェニルを意味する。
ここで用いられる“アミノ”という用語は−NH2を意
味する。
味する。
ここで用いられる“薬学上許容される塩”という用語
には、温血動物において生理学上適合する、ここで開示
された式１化合物の酸付加塩、水和物、アルコール和物
及び塩を含む。酸付加塩は強又は弱酸のいずれから形成
してもよい。強酸の代表例は塩酸、硫酸及びリン酸であ
る。弱酸の代表例はフマル酸、マレイン酸、コハク酸、
ショウ酸、クエン酸、酒石酸、シクロヘキサミン酸等で
ある。
には、温血動物において生理学上適合する、ここで開示
された式１化合物の酸付加塩、水和物、アルコール和物
及び塩を含む。酸付加塩は強又は弱酸のいずれから形成
してもよい。強酸の代表例は塩酸、硫酸及びリン酸であ
る。弱酸の代表例はフマル酸、マレイン酸、コハク酸、
ショウ酸、クエン酸、酒石酸、シクロヘキサミン酸等で
ある。
ここで用いられる“アミノ保護基”という用語は合成
法上アシル又はベンゾイル基等を意味する。
法上アシル又はベンゾイル基等を意味する。
ここで用いられた略号の下記リストもそれらの意味に
存在するかもしれないいかなるあいまいさも排除するた
めに示されている。
存在するかもしれないいかなるあいまいさも排除するた
めに示されている。
１−アミノシクロプロパンカルボン酸、ACPC;1−アミ
ノシクロプロパンカルボン酸メチル、ACPCM;1−アミノ
シクロプロパンカルボン酸エチル、 ACPCE;N−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、 NMDA;（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン、MK−801;
チエニルシクロヘキシルピペリジン、TCP;ペンチレンテ
トラゾール、PTZ;ビククリン、bicuc.;ヘミ硫酸ストリ
キニーネ、strych.;最大電気ショック発作、MES。
ノシクロプロパンカルボン酸メチル、ACPCM;1−アミノ
シクロプロパンカルボン酸エチル、 ACPCE;N−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、 NMDA;（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン、MK−801;
チエニルシクロヘキシルピペリジン、TCP;ペンチレンテ
トラゾール、PTZ;ビククリン、bicuc.;ヘミ硫酸ストリ
キニーネ、strych.;最大電気ショック発作、MES。
発明の詳細な説明 本発明はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター
複合体の過度な活性化に関連した神経精神薬理学的障害
の治療に関する。更に詳しくは、それはこのような神経
精神薬理学的障害をコントロールするために（NMDAレセ
プター複合体とアロステリック的に結合して、超分子複
合体を形成する）ストリキニーネ非感受性グリシンレセ
プターの部分的作動剤を利用することに関する。ストリ
キニーネ非感受性グリシンレセプターのこのような部分
的作動剤を利用することにより（このような部分的作動
剤はここでは式Ｉに包含される１−アミノカルボン酸及
びその関連誘導体で例示される）、NMDAレセプター複合
体の過度な活性化に関連又は起因した神経精神薬理学的
障害を本発明の方法で治療することができる。更にここ
で示されるような部分的作動剤を利用することにより、
NMDAレセプターの競合的又は非競合的いずれかの拮抗剤
を投与することによってNMDAレセプター複合体の遮断が
維持された場合に起こる可能性のある望ましくない副作
用を生じることなく神経精神薬理学的障害を治療するこ
とができる。我々がここで開示した部分的作動剤（vs.N
MDAレセプターの拮抗剤）を利用して回避される可能な
副作用の例としては、例えば患者における精神分裂病様
症状、正常NMDAレセプター媒介シナプス可塑性の喪失
（患者において学習及び記憶に影響を与える可能性があ
る）、健忘症、錯乱状態及び筋弛緩がある。
複合体の過度な活性化に関連した神経精神薬理学的障害
の治療に関する。更に詳しくは、それはこのような神経
精神薬理学的障害をコントロールするために（NMDAレセ
プター複合体とアロステリック的に結合して、超分子複
合体を形成する）ストリキニーネ非感受性グリシンレセ
プターの部分的作動剤を利用することに関する。ストリ
キニーネ非感受性グリシンレセプターのこのような部分
的作動剤を利用することにより（このような部分的作動
剤はここでは式Ｉに包含される１−アミノカルボン酸及
びその関連誘導体で例示される）、NMDAレセプター複合
体の過度な活性化に関連又は起因した神経精神薬理学的
障害を本発明の方法で治療することができる。更にここ
で示されるような部分的作動剤を利用することにより、
NMDAレセプターの競合的又は非競合的いずれかの拮抗剤
を投与することによってNMDAレセプター複合体の遮断が
維持された場合に起こる可能性のある望ましくない副作
用を生じることなく神経精神薬理学的障害を治療するこ
とができる。我々がここで開示した部分的作動剤（vs.N
MDAレセプターの拮抗剤）を利用して回避される可能な
副作用の例としては、例えば患者における精神分裂病様
症状、正常NMDAレセプター媒介シナプス可塑性の喪失
（患者において学習及び記憶に影響を与える可能性があ
る）、健忘症、錯乱状態及び筋弛緩がある。
更に、我々はストリキニーネ非感受性グリシンレセプ
ターの部分的作動剤１−ACPCがNMDAレセプターの競合的
又は非競合的拮抗剤よりも大きな治療指数を有したこと
を下記実験例の項で示している。本出願人らは、ストリ
キニーネ非感受性グリシンレセプターの部分的作動剤
が、ある神経毒性作用を生じる心配なしに望ましい治療
結果を得る上で当業者により利用されうることから、予
想外に有益な部分的作動剤による神経精神薬理学的障害
の治療方法について開示した。
ターの部分的作動剤１−ACPCがNMDAレセプターの競合的
又は非競合的拮抗剤よりも大きな治療指数を有したこと
を下記実験例の項で示している。本出願人らは、ストリ
キニーネ非感受性グリシンレセプターの部分的作動剤
が、ある神経毒性作用を生じる心配なしに望ましい治療
結果を得る上で当業者により利用されうることから、予
想外に有益な部分的作動剤による神経精神薬理学的障害
の治療方法について開示した。
本発明の方法で有用な式Ｉの化合物は市販されている
か又は通常当業者により容易に知られかつ理解される方
法で製造することができる。例えば、１−アミノシクロ
プロパンカルボン酸の低級アルキルエステルは親化合物
のフィッシャーエステル化により製造できる。加えて、
例えば“A"が低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルア
ミノ部分である化合物は、１−アミノシクロプロパンカ
ルボン酸低級アルキルエステルをデザインされた低級ア
ルキルハライドと反応させ、その一方で必要な場合にア
ミノ部分上の部位を“アミノ保護基”で保護しかつ通常
の手段でその後に脱保護することで容易に製造すること
ができる。
か又は通常当業者により容易に知られかつ理解される方
法で製造することができる。例えば、１−アミノシクロ
プロパンカルボン酸の低級アルキルエステルは親化合物
のフィッシャーエステル化により製造できる。加えて、
例えば“A"が低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルア
ミノ部分である化合物は、１−アミノシクロプロパンカ
ルボン酸低級アルキルエステルをデザインされた低級ア
ルキルハライドと反応させ、その一方で必要な場合にア
ミノ部分上の部位を“アミノ保護基”で保護しかつ通常
の手段でその後に脱保護することで容易に製造すること
ができる。
本発明を更に十分に開示するため、下記実験例の項は
NMDAレセプター複合体の過度な活性化に関連した神経精
神薬理学的障害を治療する上で、ストリキニーネ非感受
性グリシンレセプター部位の部分的作動剤を投与した場
合の有効性及び選択性双方について例示するために含ま
れている。下記実験例の項において試験された化合物は
１−アミノシクロプロパンカルボン酸及びそのエステル
に限定されているが、これはストリキニーネ非感受性グ
リシンレセプター部位の部分的作動剤で神経精神薬理学
的障害を治療するここでの出願人らの一般的開示に限定
すると解釈されたり又は本発明の開示により本発明者ら
に与えられる保護範囲を減少させたりするわけではな
い。
NMDAレセプター複合体の過度な活性化に関連した神経精
神薬理学的障害を治療する上で、ストリキニーネ非感受
性グリシンレセプター部位の部分的作動剤を投与した場
合の有効性及び選択性双方について例示するために含ま
れている。下記実験例の項において試験された化合物は
１−アミノシクロプロパンカルボン酸及びそのエステル
に限定されているが、これはストリキニーネ非感受性グ
リシンレセプター部位の部分的作動剤で神経精神薬理学
的障害を治療するここでの出願人らの一般的開示に限定
すると解釈されたり又は本発明の開示により本発明者ら
に与えられる保護範囲を減少させたりするわけではな
い。
下記実験例の項は利用される物質及び方法、得られた
結果並びに結果の考察に関するセクションに分けられ
る。
結果並びに結果の考察に関するセクションに分けられ
る。
実験例の項の後に、ここで示された式Ｉに包含される
ストリキニーネ非感受性グリシンレセプターの部分的作
動剤を注射で投与するために適した医薬処方剤が示され
ている。
ストリキニーネ非感受性グリシンレセプターの部分的作
動剤を注射で投与するために適した医薬処方剤が示され
ている。
実験例 物質及び方法 抗痙攣活性の評価 雄性（25〜30g）NIH−スイスマウス〔ハーラン・スプ
ラグ−ドーリー（Harlan Sprague−Dawley），フレデリ
ック,MD〕を食物及び水が自由に入手できる32cm×25cm
×15cmプラスチックケージ（10〜15/ケージ）内でグル
ープ飼育した。マウスを試験物質で腹腔内注射し、15分
間後に（他に指摘のないかぎり）NMDA（125mg/kg）、ペ
ンチレンテトラゾール（PTZ）（80mg/kg）、ヘミ硫酸ス
トリキニーネ（strych.）（塩基として2mg/kg）、ビク
クリン（bicuc.）（6mg/kg）又は最大電気ショック（ME
S）で攻撃した。NMDA、PTZ及びヘミ硫酸strych.を蒸留
水に溶解した。ビククリンは0.01N HC1に溶解した。こ
れらの化合物は0.1mlの容量で注射し、１−アミノシク
ロプロパンカルボキシレートは蒸留水に溶解させて、≦
500mg/kgの用量のとき0.1mlの容量で注射し、＞500mg/k
gの用量のときは比例増大させた容量で注射した。痙攣
攻撃直後、マウスを28.5cm×17.8cm×12cmプラスチック
ケージ内に入れ（1/ケージ）、15分間観察した。痙攣の
存在又は不存在及び最初の痙攣発現までの時間（潜伏
期）を記録した。MESは耳介につながれたワニ口クリッ
プから50mA電流を0.2秒間流すことで与えた。
ラグ−ドーリー（Harlan Sprague−Dawley），フレデリ
ック,MD〕を食物及び水が自由に入手できる32cm×25cm
×15cmプラスチックケージ（10〜15/ケージ）内でグル
ープ飼育した。マウスを試験物質で腹腔内注射し、15分
間後に（他に指摘のないかぎり）NMDA（125mg/kg）、ペ
ンチレンテトラゾール（PTZ）（80mg/kg）、ヘミ硫酸ス
トリキニーネ（strych.）（塩基として2mg/kg）、ビク
クリン（bicuc.）（6mg/kg）又は最大電気ショック（ME
S）で攻撃した。NMDA、PTZ及びヘミ硫酸strych.を蒸留
水に溶解した。ビククリンは0.01N HC1に溶解した。こ
れらの化合物は0.1mlの容量で注射し、１−アミノシク
ロプロパンカルボキシレートは蒸留水に溶解させて、≦
500mg/kgの用量のとき0.1mlの容量で注射し、＞500mg/k
gの用量のときは比例増大させた容量で注射した。痙攣
攻撃直後、マウスを28.5cm×17.8cm×12cmプラスチック
ケージ内に入れ（1/ケージ）、15分間観察した。痙攣の
存在又は不存在及び最初の痙攣発現までの時間（潜伏
期）を記録した。MESは耳介につながれたワニ口クリッ
プから50mA電流を0.2秒間流すことで与えた。
運動能力の評価 運動能力はロータロッド（rotarod）装置（Dunham及
びMiya,1956）及び水平ワイヤ試験（Hunkelら,1981）の
修正法を用いて評価した。マウスを前記のような薬物処
置前にロータロッド〔ロタメックス・メコ（Rotamex me
co），コロンバス・インストルメンツ（Columbus lnstr
uments），コロンバス,OH〕で前試験した（Marwahaら,1
981）。水平ワイヤ試験において、マウスを試験化合物
で注射し、10分間後に実験ベンチの45cm上に架けられた
25cmワイヤ（2ml径）上においた。ワイヤ上に留まれる
マウスの能力を２分間モニターした。次いで動物をロー
タロッドに移し、5rpmの速度で３分間評価した。次いで
一部の実験では、運動能力に関して評価された動物にME
Sを与えた。
びMiya,1956）及び水平ワイヤ試験（Hunkelら,1981）の
修正法を用いて評価した。マウスを前記のような薬物処
置前にロータロッド〔ロタメックス・メコ（Rotamex me
co），コロンバス・インストルメンツ（Columbus lnstr
uments），コロンバス,OH〕で前試験した（Marwahaら,1
981）。水平ワイヤ試験において、マウスを試験化合物
で注射し、10分間後に実験ベンチの45cm上に架けられた
25cmワイヤ（2ml径）上においた。ワイヤ上に留まれる
マウスの能力を２分間モニターした。次いで動物をロー
タロッドに移し、5rpmの速度で３分間評価した。次いで
一部の実験では、運動能力に関して評価された動物にME
Sを与えた。
〔3H〕グリシン結合の阻害剤としての１−アミノシクロ
プロパンカルボキシレートの評価 膜調製：シナプス膜はBristowら（1986）の方法の修
正により、成熟（250〜350g）雄形スプラグ−ドーリー
ラット〔タコニック・ファームズ（Taconic Farms），
ジャーマンタウン,NY〕の前脳から調製した。簡単にい
えば、前脳（全脳マイナス小脳及び脳幹）を秤量し、し
かる後10倍容量の5mMHEPES/4.5mMトリスpH7.4含有0.32M
スクロース中で30秒間かけて〔ウルトラ−ツラックス
（Ultra−Turrax），モデルSTD〕破壊した。ホモゲネー
トをこの緩衝液で50倍容量に希釈し、10分間（1000×
ｇ）遠心した。上澄をデカントし、23000×ｇで20分間
遠心し、得られた沈殿を50倍容量のHEPES−トリス緩衝
液（5mMHEPES/4.5mMトリス,pH7.4）に再懸濁し、これを
8000×ｇで20分間遠心した。上澄及び沈殿の上部軟膜を
集め、23000×ｇで遠心した。次いで沈殿を50倍容量のH
EPES−トリス緩衝液に再懸濁し、再遠心した。この後者
の“洗浄”ステップを４回繰返した。これらの洗浄のう
ち最初の２回において、1mMEDTAが二価陽イオンを除去
するためHEPES−トリス緩衝液中に含有されていた。４
回目の洗浄ステップ後に得られた沈殿を５倍容量のHEPE
S−トリス緩衝液に再懸濁し、ドライアイスで凍結し、
使用するまで−80℃で（3mlずつ）貯蔵した。
プロパンカルボキシレートの評価 膜調製：シナプス膜はBristowら（1986）の方法の修
正により、成熟（250〜350g）雄形スプラグ−ドーリー
ラット〔タコニック・ファームズ（Taconic Farms），
ジャーマンタウン,NY〕の前脳から調製した。簡単にい
えば、前脳（全脳マイナス小脳及び脳幹）を秤量し、し
かる後10倍容量の5mMHEPES/4.5mMトリスpH7.4含有0.32M
スクロース中で30秒間かけて〔ウルトラ−ツラックス
（Ultra−Turrax），モデルSTD〕破壊した。ホモゲネー
トをこの緩衝液で50倍容量に希釈し、10分間（1000×
ｇ）遠心した。上澄をデカントし、23000×ｇで20分間
遠心し、得られた沈殿を50倍容量のHEPES−トリス緩衝
液（5mMHEPES/4.5mMトリス,pH7.4）に再懸濁し、これを
8000×ｇで20分間遠心した。上澄及び沈殿の上部軟膜を
集め、23000×ｇで遠心した。次いで沈殿を50倍容量のH
EPES−トリス緩衝液に再懸濁し、再遠心した。この後者
の“洗浄”ステップを４回繰返した。これらの洗浄のう
ち最初の２回において、1mMEDTAが二価陽イオンを除去
するためHEPES−トリス緩衝液中に含有されていた。４
回目の洗浄ステップ後に得られた沈殿を５倍容量のHEPE
S−トリス緩衝液に再懸濁し、ドライアイスで凍結し、
使用するまで−80℃で（3mlずつ）貯蔵した。
〔3H〕グリシン結合：アッセイ直前に、一部を０〜４
℃で解凍し、前記のように更に３回“洗浄”した。膜
（タンパク質0.1〜0.3mg）を1mMMgCl2、〔3H〕グリシン
（20Ci/mmol,ISN,アーヴィン、CA）及び示された薬物含
有のHEPES−トリス緩衝液中０〜４℃で60分間インキュ
ベートした。非特異的結合は1mMグリシンを用いて調べ
た。インキュベート（1ml）を遠心〔エッペンドルフモ
デル5414マイクロフュージ（Eppcndorf Model 5414 Mic
rofuge）,5分間〕で終了させ、沈殿をアッセイ緩衝液1m
lで表面的に洗浄した。沈殿をNCS〔アマーシャム（Amer
sham），アーリントン・ハイツ,IL〕0.5mlで可溶化し、 45分間攪拌し、氷酢酸0.05mlを加えた。OCS（アマーシ
ャム）4mlを加え、放射能をベックマン（Beckman）LS58
01液体シンチレーションカウンターで測定した。
℃で解凍し、前記のように更に３回“洗浄”した。膜
（タンパク質0.1〜0.3mg）を1mMMgCl2、〔3H〕グリシン
（20Ci/mmol,ISN,アーヴィン、CA）及び示された薬物含
有のHEPES−トリス緩衝液中０〜４℃で60分間インキュ
ベートした。非特異的結合は1mMグリシンを用いて調べ
た。インキュベート（1ml）を遠心〔エッペンドルフモ
デル5414マイクロフュージ（Eppcndorf Model 5414 Mic
rofuge）,5分間〕で終了させ、沈殿をアッセイ緩衝液1m
lで表面的に洗浄した。沈殿をNCS〔アマーシャム（Amer
sham），アーリントン・ハイツ,IL〕0.5mlで可溶化し、 45分間攪拌し、氷酢酸0.05mlを加えた。OCS（アマーシ
ャム）4mlを加え、放射能をベックマン（Beckman）LS58
01液体シンチレーションカウンターで測定した。
１−アミノシクロプロパンガルボン酸メチル−（ACPC
M）及びエチル−（ACPCE）と（＋）−MK−801の製造： ACPCのメチル−及びエチル−エステルを適切なアルコ
ール及び無水HC1での親化合物のフィッシャーエステル
化によりHC1塩として製造した（Tsangら,1984）。これ
らの化合物のスペクトル（1R,1H−NMR）及び分析（融
点,CHN分析）性質は以前に報告されたものと充分に一致
した（Tsangら,1984;Silvermanら,1986）。ラセミ５−
メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾシクロヘプテ
ン〔a,d〕イミンをLamanecら（1988）の方法で製造し
た。光学分割はジアステレオマーのジ−0,0′−ｐ−ト
ルオイル−Ｄ−酒石酸塩の分別結晶化により行った（An
dersonら,1982）。得られた（＋）−異性体MK−801をイ
ンビボ用にモノシュウ酸塩に変換した。
M）及びエチル−（ACPCE）と（＋）−MK−801の製造： ACPCのメチル−及びエチル−エステルを適切なアルコ
ール及び無水HC1での親化合物のフィッシャーエステル
化によりHC1塩として製造した（Tsangら,1984）。これ
らの化合物のスペクトル（1R,1H−NMR）及び分析（融
点,CHN分析）性質は以前に報告されたものと充分に一致
した（Tsangら,1984;Silvermanら,1986）。ラセミ５−
メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾシクロヘプテ
ン〔a,d〕イミンをLamanecら（1988）の方法で製造し
た。光学分割はジアステレオマーのジ−0,0′−ｐ−ト
ルオイル−Ｄ−酒石酸塩の分別結晶化により行った（An
dersonら,1982）。得られた（＋）−異性体MK−801をイ
ンビボ用にモノシュウ酸塩に変換した。
物質 ACPC及びペンチレンテトラゾール（PTZ）は各々フル
カ（Fluka）（ロンコンカマ,NY）及びICN/K K ラボラト
リーズ（ICN/K K Laboratories）（プレインビュー,N
Y）から購入した。ヘミ硫酸ストリキニーネ（stryc
h.）、グリシン、ビククリン（bicuc.）及びNMDAはシグ
マ・ケミカル社（Sigma Chemical Co.），セントルイ
ス,MOから得た。他のすべての物質は標準市販源から得
た。
カ（Fluka）（ロンコンカマ,NY）及びICN/K K ラボラト
リーズ（ICN/K K Laboratories）（プレインビュー,N
Y）から購入した。ヘミ硫酸ストリキニーネ（stryc
h.）、グリシン、ビククリン（bicuc.）及びNMDAはシグ
マ・ケミカル社（Sigma Chemical Co.），セントルイ
ス,MOから得た。他のすべての物質は標準市販源から得
た。
結果 化学的に誘導された痙攣に関する１−アミノシクロプ
ロパンカルボキシレートの効果： NMDA（125mg/kg）はすべてのビヒクル注射マウスにお
いて痙攣（潜伏期,4.6±0.4分間）及び死を起こした。A
CPC（400NMDAmg/kg）はNMDAの15分間前に投与された場
合にNMDA誘導痙攣及び死に対してネウスを保護する上で
最も有効であり（図１）、抗痙攣効果は30分間後もなお
続いた。ACPCは234mg/kgのED50で用量依存的に（100〜4
00mg/kg）NMDA誘導痙攣及び死に対してマウスを保護し
た（図２）。ACPCM（19〜114mg/kg）及びACPCE（39〜15
6mg/kg）は各々46及び100mg/kgのED50値でNMDA誘導痙攣
及び死に対して用量依存的保護を与えた（図２）。ACPC
M（114mg/kg）の抗痙攣作用は短時間ではあるがACPCよ
りも速やかに現れ、最大効力は注射の５〜15分間後にみ
られた（図１）。NMDA誘導痙攣に対する完全な保護はこ
れらの１−アミノシクロプロパンカルボキシレートで観
察されなかったが、最大超過用量ではそれらの効力に関
して統計学的有意差（ｐ＜0.01,X2）があった。逆に、N
MDA誘導死に対する完全な保護はMK−801（1mg/kg）の投
与後30分間で観察された（表１の説明）。NMDA誘導痙攣
及び死に対して最大に有効であったACPCの用量（400mg/
kg）ではbicuc.、strych.又はPTZ誘導痙攣に対して有意
の保護を示さなかった（表１）。更に、これらの薬剤で
誘導される痙攣までの潜伏期はこの用量のACPC（400mg/
kg）で有意に変えられなかった（表１の説明）。
ロパンカルボキシレートの効果： NMDA（125mg/kg）はすべてのビヒクル注射マウスにお
いて痙攣（潜伏期,4.6±0.4分間）及び死を起こした。A
CPC（400NMDAmg/kg）はNMDAの15分間前に投与された場
合にNMDA誘導痙攣及び死に対してネウスを保護する上で
最も有効であり（図１）、抗痙攣効果は30分間後もなお
続いた。ACPCは234mg/kgのED50で用量依存的に（100〜4
00mg/kg）NMDA誘導痙攣及び死に対してマウスを保護し
た（図２）。ACPCM（19〜114mg/kg）及びACPCE（39〜15
6mg/kg）は各々46及び100mg/kgのED50値でNMDA誘導痙攣
及び死に対して用量依存的保護を与えた（図２）。ACPC
M（114mg/kg）の抗痙攣作用は短時間ではあるがACPCよ
りも速やかに現れ、最大効力は注射の５〜15分間後にみ
られた（図１）。NMDA誘導痙攣に対する完全な保護はこ
れらの１−アミノシクロプロパンカルボキシレートで観
察されなかったが、最大超過用量ではそれらの効力に関
して統計学的有意差（ｐ＜0.01,X2）があった。逆に、N
MDA誘導死に対する完全な保護はMK−801（1mg/kg）の投
与後30分間で観察された（表１の説明）。NMDA誘導痙攣
及び死に対して最大に有効であったACPCの用量（400mg/
kg）ではbicuc.、strych.又はPTZ誘導痙攣に対して有意
の保護を示さなかった（表１）。更に、これらの薬剤で
誘導される痙攣までの潜伏期はこの用量のACPC（400mg/
kg）で有意に変えられなかった（表１の説明）。
MESに関する１−アミノシクロプロパンカルボキシレー
トの効果： 耳介からの0.2秒間の50mA適用はすべての動物で強直
性及び間代性発作を起こした。ACPC（200〜2000mg/kg）
のみならずACPCM（114〜571mg/kg）もMESに関して有意
の用量依存的効果を有しなかった。逆に、MESの30分間
前に投与されたMK−801（1mg/kg）はマウスの87％にお
いて後方にはう（hindclimb）強直性延長成分を消失さ
せた（表１）。
トの効果： 耳介からの0.2秒間の50mA適用はすべての動物で強直
性及び間代性発作を起こした。ACPC（200〜2000mg/kg）
のみならずACPCM（114〜571mg/kg）もMESに関して有意
の用量依存的効果を有しなかった。逆に、MESの30分間
前に投与されたMK−801（1mg/kg）はマウスの87％にお
いて後方にはう（hindclimb）強直性延長成分を消失さ
せた（表１）。
運動能力に関する１−アミノシクロプロパンカルボキシ
レートの効果： 表立った挙動効果はACPC（100〜2000mg/kg）、ACPCE
（39〜195mg/kg）又はACPCM（19〜571mg/kg）で処置さ
れたマウスで明らかでなかった。更に、ロータロッド又
は吊架けワイヤ試験のいずれかにおける能力の障害もこ
れらの用量のACPC又はACPCMで観察されなかった（表
１）。MK−801（1mg/kg）投与の30分間後、ロータロッ
ド及び水平ワイヤ試験の双方において完全な障害を伴っ
た大きな活動亢進が見られた（表１）。
レートの効果： 表立った挙動効果はACPC（100〜2000mg/kg）、ACPCE
（39〜195mg/kg）又はACPCM（19〜571mg/kg）で処置さ
れたマウスで明らかでなかった。更に、ロータロッド又
は吊架けワイヤ試験のいずれかにおける能力の障害もこ
れらの用量のACPC又はACPCMで観察されなかった（表
１）。MK−801（1mg/kg）投与の30分間後、ロータロッ
ド及び水平ワイヤ試験の双方において完全な障害を伴っ
た大きな活動亢進が見られた（表１）。
考察 ACPCはNMDAレセプター複合体に対するストリキニーネ
非感受性〔3H〕グリシン結合の強力な競合的阻害剤であ
り、グリシンよりも低い効力でこの超分子複合体への〔
3H〕MK−801結合性を高める（Marvizonら,1989）。ACPC
は〔3H〕TCP結合性を高めることが報告されたが（Nadle
rら,1988）、これはACPC化合物がNMDAゲート陽イオンチ
ャンネルを調節しうるという証拠を更に示している。グ
リシンは、脳内におけるその濃度と比較して、NMDAレセ
プター複合体でのその調節部位に関し比較的高い親和性
を有することも示された（Johnson及びAscher,1987）。
更に、グリシンの存在はアフリカツメガエル卵母細胞で
発現されるNMDAレセプターの活性化にとり絶対的要求で
あることが示された（Kleckner ＆ Dingledine,198
8）。
非感受性〔3H〕グリシン結合の強力な競合的阻害剤であ
り、グリシンよりも低い効力でこの超分子複合体への〔
3H〕MK−801結合性を高める（Marvizonら,1989）。ACPC
は〔3H〕TCP結合性を高めることが報告されたが（Nadle
rら,1988）、これはACPC化合物がNMDAゲート陽イオンチ
ャンネルを調節しうるという証拠を更に示している。グ
リシンは、脳内におけるその濃度と比較して、NMDAレセ
プター複合体でのその調節部位に関し比較的高い親和性
を有することも示された（Johnson及びAscher,1987）。
更に、グリシンの存在はアフリカツメガエル卵母細胞で
発現されるNMDAレセプターの活性化にとり絶対的要求で
あることが示された（Kleckner ＆ Dingledine,198
8）。
我々は競合的及び非競合的双方のNMDA拮抗剤に感受性
の化学的及び電気的誘導痙攣に関するACPCの効果につい
て試験した（Clineschmidtら,1982;Croucherら,1982;Cz
uczwar及びMeldrumら,1982;Czuczwarら,1985;Turskiら,
1987;Leanderら,1988;Loscherら,1988;Rogawskiら,198
8）。“ベル形”用量応答曲線及びNMDA誘導痙攣を完全
に阻止するACPCの不能力（85％の最大保護が400mg/kgで
観察された）の双方がみられた。
の化学的及び電気的誘導痙攣に関するACPCの効果につい
て試験した（Clineschmidtら,1982;Croucherら,1982;Cz
uczwar及びMeldrumら,1982;Czuczwarら,1985;Turskiら,
1987;Leanderら,1988;Loscherら,1988;Rogawskiら,198
8）。“ベル形”用量応答曲線及びNMDA誘導痙攣を完全
に阻止するACPCの不能力（85％の最大保護が400mg/kgで
観察された）の双方がみられた。
グリシンレセプターにおける部分的作動剤の効果は過
度なNMDAレセプター活性化の条件下（例えば、痙攣用量
のNMDAの投与後）で最も明らかであることから、これは
競合的及び非競合的双方のNMDA拮抗剤に匹敵する抗痙攣
剤としてACPCの見かけの選択性を説明するために役立つ
であろう（Clineschmidtら,1982a;Croucherら,1982;Czu
czwar及びMeldrumら,1982;Czuczwarら,1985;Turskiら,1
987;Leanderら,1988;Loscherら,1988;Rogawskiら,198
8）。同様に、ACPCでみられる表立った挙動効果又は神
経毒性の欠如は、これはNMDA拮抗剤よりも好ましい。
“治療指数”を有することを示すものであるが（Clines
chmidtら,1982b;Bennett及びAmrick,1986;Comptonら,19
87;Rogawskiら,1988;Loscherら,1988）、ACPCによるグ
リシンの置き換えがNMDA作動陽イオンチャンネルで活性
を減少させ完全ではないが阻害することから、その部分
的作動作用による結果であるらしい。
度なNMDAレセプター活性化の条件下（例えば、痙攣用量
のNMDAの投与後）で最も明らかであることから、これは
競合的及び非競合的双方のNMDA拮抗剤に匹敵する抗痙攣
剤としてACPCの見かけの選択性を説明するために役立つ
であろう（Clineschmidtら,1982a;Croucherら,1982;Czu
czwar及びMeldrumら,1982;Czuczwarら,1985;Turskiら,1
987;Leanderら,1988;Loscherら,1988;Rogawskiら,198
8）。同様に、ACPCでみられる表立った挙動効果又は神
経毒性の欠如は、これはNMDA拮抗剤よりも好ましい。
“治療指数”を有することを示すものであるが（Clines
chmidtら,1982b;Bennett及びAmrick,1986;Comptonら,19
87;Rogawskiら,1988;Loscherら,1988）、ACPCによるグ
リシンの置き換えがNMDA作動陽イオンチャンネルで活性
を減少させ完全ではないが阻害することから、その部分
的作動作用による結果であるらしい。
更に、我々は全身投与ACPCの効力も調べたが（ED5023
4mg/kg）、これはインビトロでストリキニーネ非感受性
グリシンレセプターに関するその親和性（K1＝32nM）か
ら予想されるよりも低いことがわかった（Marvizonら,1
989）。この見かけ上の異常は、血液脳関門からのその
透過を妨げうる生理的pHでの双極性イオンとしてのその
存在に関係しているのであろう。この仮説はACPCのメチ
ル−（APCPM）及びエチル−（ACPCE）エステルの作用を
調べることで試験した。APCPM及びACPCEはそれらの親化
合物よりも各々５及び2.3倍強いことがわかった。これ
らの発見は、より親油性のACPC誘導体ほど親化合物より
も多量に中枢神経系内に入ることを示している。しかし
ながら、いくつかの系の証拠では、ACPCE及びACPCMのの
双方が抗痙攣作用を示すためにACPCに変換されねばなら
ないことを示唆している。このため、インビボにおける
それらの高い効力にもかかわらず、メチル及びエチル双
方のエステルはインビトロにおける〔3H〕グリシン結合
の阻害剤としてACPCよりも３桁以上低い効力となる。し
かも親化合物と同様に、ACPCE及びACPCMの双方は“ベル
形”用量応答曲線を示し、いずれのエステルもNMDA誘導
痙攣及び死を完全に阻止せず、表立った挙動効果又は神
経毒性が観察されなかった（表１）。
4mg/kg）、これはインビトロでストリキニーネ非感受性
グリシンレセプターに関するその親和性（K1＝32nM）か
ら予想されるよりも低いことがわかった（Marvizonら,1
989）。この見かけ上の異常は、血液脳関門からのその
透過を妨げうる生理的pHでの双極性イオンとしてのその
存在に関係しているのであろう。この仮説はACPCのメチ
ル−（APCPM）及びエチル−（ACPCE）エステルの作用を
調べることで試験した。APCPM及びACPCEはそれらの親化
合物よりも各々５及び2.3倍強いことがわかった。これ
らの発見は、より親油性のACPC誘導体ほど親化合物より
も多量に中枢神経系内に入ることを示している。しかし
ながら、いくつかの系の証拠では、ACPCE及びACPCMのの
双方が抗痙攣作用を示すためにACPCに変換されねばなら
ないことを示唆している。このため、インビボにおける
それらの高い効力にもかかわらず、メチル及びエチル双
方のエステルはインビトロにおける〔3H〕グリシン結合
の阻害剤としてACPCよりも３桁以上低い効力となる。し
かも親化合物と同様に、ACPCE及びACPCMの双方は“ベル
形”用量応答曲線を示し、いずれのエステルもNMDA誘導
痙攣及び死を完全に阻止せず、表立った挙動効果又は神
経毒性が観察されなかった（表１）。
これらの発見は、ストリキニーネ非感受性グリシン結
合部位が、NMDA作動陽イオンチャンネルを選択的に調節
できる薬剤のデザインに関するターゲットであることを
示唆している。このため、ACPC及び関連化合物はNMDA結
合陽イオンチャンネルにおける過度の活性化に関連した
神経病理学的症状の治療に有用であろう（Lehmannら,19
87;Robinson及びCoyle,1987）。
合部位が、NMDA作動陽イオンチャンネルを選択的に調節
できる薬剤のデザインに関するターゲットであることを
示唆している。このため、ACPC及び関連化合物はNMDA結
合陽イオンチャンネルにおける過度の活性化に関連した
神経病理学的症状の治療に有用であろう（Lehmannら,19
87;Robinson及びCoyle,1987）。
表１の説明： １−アミノシクロプロパンカルボキシレートの薬理学
的性質:MK−801との比較。括弧内の値はmg/kgの用量範
囲である。すべての薬物を腹腔内投与し、方法の箇所で
記載されたように評価した。記号：＋活性；−不活性;N
D測定せず。用いられたストリキニーネ、ペンチレンテ
トラゾール及びビククリンの用量は各々3.1±0.4、1.4
±0.2及び2.1±0.3minの潜伏期でマウスの100％に痙攣
を誘導した。少なくとも10マウス／群が各用量の１−ア
ミノシクロプロパンカルボキシレートで抗痙攣及び挙動
特性を評価するために用いられた。MK−801（1mg/kg）
も陽性コントロールとして含めたが、それはこの非競合
的NMDA拮抗剤の抗痙攣及び精神薬理学的性質が特徴付け
られたためである。
的性質:MK−801との比較。括弧内の値はmg/kgの用量範
囲である。すべての薬物を腹腔内投与し、方法の箇所で
記載されたように評価した。記号：＋活性；−不活性;N
D測定せず。用いられたストリキニーネ、ペンチレンテ
トラゾール及びビククリンの用量は各々3.1±0.4、1.4
±0.2及び2.1±0.3minの潜伏期でマウスの100％に痙攣
を誘導した。少なくとも10マウス／群が各用量の１−ア
ミノシクロプロパンカルボキシレートで抗痙攣及び挙動
特性を評価するために用いられた。MK−801（1mg/kg）
も陽性コントロールとして含めたが、それはこの非競合
的NMDA拮抗剤の抗痙攣及び精神薬理学的性質が特徴付け
られたためである。
上付き文字は2Clineschmidら,1982a;1Leanderら,198
8;3Marvizon及びSkolnick,1988;及び4Marvizonら,1989
に関する。Marvizon及びSkolnick,1988ではMK−801（10
μＭ）がMg+2による〔3H〕グリシン結合の活性化を非競
合的に阻害することを証明した。
8;3Marvizon及びSkolnick,1988;及び4Marvizonら,1989
に関する。Marvizon及びSkolnick,1988ではMK−801（10
μＭ）がMg+2による〔3H〕グリシン結合の活性化を非競
合的に阻害することを証明した。
医薬組成物 本発明の式Ｉの部分的作動剤化合物は適切な薬学上許
容されるキャリア又は希釈剤と共に注射用の無菌医薬組
成物中に配合され、この各投与経路に関して通常の方法
で注射用の液体製剤に処方される。下記方法及び賦形剤
は単なる例示であって、制限として解釈されるべきでは
ない。
容されるキャリア又は希釈剤と共に注射用の無菌医薬組
成物中に配合され、この各投与経路に関して通常の方法
で注射用の液体製剤に処方される。下記方法及び賦形剤
は単なる例示であって、制限として解釈されるべきでは
ない。
医薬剤形において、本発明の化合物はそれらの薬学上
許容される塩の形で用いてもよく、単独で又は適切な組
み合わせで並びに他の薬学上活性な化合物と組合せて用
いてもよい。
許容される塩の形で用いてもよく、単独で又は適切な組
み合わせで並びに他の薬学上活性な化合物と組合せて用
いてもよい。
本発明の化合物は植物油、合成脂肪酸グリセリド、高
級脂肪酸のエステル又はプロピレングリコールのような
水性又は非水性溶媒中で所望であれば可溶化剤、等張
剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び保存剤のような慣用的
添加剤と共にそれらを溶解、懸濁又は乳化することによ
り注射用製剤に処方される。
級脂肪酸のエステル又はプロピレングリコールのような
水性又は非水性溶媒中で所望であれば可溶化剤、等張
剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び保存剤のような慣用的
添加剤と共にそれらを溶解、懸濁又は乳化することによ
り注射用製剤に処方される。
用いられる本発明の化合物の量は神経精神薬理学的障
害の重篤度及びタイプ並びに生じる過剰NMDAレセプター
活性化の量に応じて変動する。それにもかかわらず、適
切な投与量は約２〜10mg/kg体重と考えられ、好ましい
投与量は生じた神経精神薬理学的障害をコントロールし
うるに充分な量である。
害の重篤度及びタイプ並びに生じる過剰NMDAレセプター
活性化の量に応じて変動する。それにもかかわらず、適
切な投与量は約２〜10mg/kg体重と考えられ、好ましい
投与量は生じた神経精神薬理学的障害をコントロールし
うるに充分な量である。
本発明の化合物の非経口投与は注射用無菌水USPのよ
うな薬学上許容されるキャリア又は無菌塩溶液で容易に
行うことができる。
うな薬学上許容されるキャリア又は無菌塩溶液で容易に
行うことができる。
ここで示された式Ｉの部分的作動剤は単位剤形に処方
されるが、その場合に、“単位剤形”という用語はヒト
及び動物用の単位投薬として適した物理的に別個の単位
に関し、各単位は薬学上許容される希釈剤、キャリア又
はビヒクルと共に充分な量で計算された既定量の式Ｉの
部分的作動剤化合物を含有している。本発明の新規単位
剤形の詳細は用いられる具体的化合物、達成すべき効果
及び宿主における各化合物に関連した薬力学に依存して
いる。
されるが、その場合に、“単位剤形”という用語はヒト
及び動物用の単位投薬として適した物理的に別個の単位
に関し、各単位は薬学上許容される希釈剤、キャリア又
はビヒクルと共に充分な量で計算された既定量の式Ｉの
部分的作動剤化合物を含有している。本発明の新規単位
剤形の詳細は用いられる具体的化合物、達成すべき効果
及び宿主における各化合物に関連した薬力学に依存して
いる。
薬学上許容される補助物質、例えばビヒクル、キャリ
ア又は希釈剤は公に容易に入手できる。ここで開示され
た神経精神薬理学的治療部分的作動剤化合物の１つの量
は各化合物自体の具体的な神経精神薬理学的障害治療活
性により決定することができる。
ア又は希釈剤は公に容易に入手できる。ここで開示され
た神経精神薬理学的治療部分的作動剤化合物の１つの量
は各化合物自体の具体的な神経精神薬理学的障害治療活
性により決定することができる。
可能な投与経路としては静脈内（i.v.）、皮下（s.
c.）、筋肉内（i.m.）及び腹腔内（i.p.）がある。
c.）、筋肉内（i.m.）及び腹腔内（i.p.）がある。
用量に関するいかなる必要な調整も生じる神経精神薬
理学的障害の重篤度と合致するように容易に行われ、し
たがって当業者により調整することができる。
理学的障害の重篤度と合致するように容易に行われ、し
たがって当業者により調整することができる。
最後に、本発明の範囲はここに添付された請求の範囲
によってのみ制限されると解釈される。
によってのみ制限されると解釈される。
参考文献 1.Anderson,P.,Christy.M.,and Edwards,B.:Dibenzo cy
clohepteniminies（ジベンゾシクロヘプテンイミン
類）,U.K.Patent（GB 2 004 873 B）,1982. 2.Aprison,M.,and Daly,E.:Biochemical aspects of tr
ansmission at inhibitory synapses:the role of glyc
ine（阻害シナプスにおける伝達の生化学的側面：グリ
シンの役割）,Adv.Neurochem.3:203−294,1987. 3.Bennett,D.and Amrick,C.:2−Amino−７−phosphohep
tanoic acid（AP7） produces discriminative stimuli
and anticonflict effects similar to diazepam（２
−アミノ−７−ホスホヘプタン酸（AP7）はジアゼパム
に類似した識別しうる刺激及び抗葛藤効果を生じる）,L
ife Sci.39:2455−2461. 4.Bristow,D.,Bowery,N.,and Woodruff,G.:Light micro
scopic autoradiographic localization of 〔3H〕glyc
ine and 〔3H〕strychnine binding sites in a rat br
ain（ラット脳における〔3H〕グリシン及び〔3H〕スト
リキニーネ結合部位の光学顕微鏡オートラジオグラフィ
ー位置測定）,Europ.J.Phamacol.126:303−307,1986. 5.Clineschmidt,B.,Martin,G.,and Bunting,P.:Anticon
vulsant activity of （＋）−５−Metyl−10,11−dihy
dro−5H−dibenzo［a,d］cyclohepten−5,10−imine（M
K−801）,a substance with potent anticonvulsant,ce
ntral sympathomimetic and apparent anxiolytic prop
erties（強力な抗痙攣、中枢交感神経興奮及び見かけの
不安緩解性質をもつ物質（＋）−５−メチル−10,11−
ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10
−イミン（MK−801）の抗痙攣活性）,Drug.Dev.Res.2:1
23−134,1982a. 6.Clineschmidt,B.,Williams,M.,Witoslawski,J.,Bunti
ng,P.,Risley,A.,and Totaro,J.:Restoration of shock
−suppressed behavior by treatment with（＋）−５
−Metyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo［a,d］cyclohe
pten−5,10−imine（MK−801）,a substance with pote
nt anticonvulsant,central sympathomimetic and appa
rent anxiolytic properties（強力な抗痙攣、中枢交感
神経興奮及び見かけの不安緩解性質をもつ物質（＋）−
５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シ
クロヘプテン−5,10−イミン（MK−801）での治療によ
るショック抑制挙動の回復）,Drug.Dev.Res.2:147−16
3,1982b. 7.Compton,R.,Contreras,P.,O′Donohue,T.and Monaha
n,J.:The N−metyl−Ｄ−aspartate antagonist,2−ami
no−７−phosphonoheptanoate,produces phencyclidine
−like behavioral effects in rats（Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパルテート拮抗剤、２−アミノ−７−ホスホノヘ
プタノエートはラットにおいてフェンシクリジン様挙動
効果を生じる）,Eur.J.Pharmacol.136:133−134,1987. 8.Czuczwar,S.and Meldrum,B.:Protection against che
mically induced seizures by 2−amino−７−phosphon
oheptanoic acid（２−アミノ−７−ホスホノヘプタン
酸による化学的誘導発作に対する保護）,Eur.J.pharmac
ol.83:335−338,1982. 9.Czuczwar,S.,Frey,H.,and Loscher,W.:Antagonism of
N−metyl−D,L−aspartic acid−induced convulsions
by antiepileptic and other agents（抗癲癇剤及び他
の薬剤によるＮ−メチル−D,L−アスパラギン酸誘導痙
攣の拮抗作用）,Eur.J.Pharmacol.108:273−280,1985. 10.Dunham,N.and Miya,T.,1956:A note on a simple ap
paratus for detecting neurologic deficit in rats a
nd mice（ラット及びマウスにおいて神経学的欠陥を検
出するための簡単な装置の記載）,J.Amerc.Pharm.Asso
c.3:112−113. 11.Foster,A.,and Fagg,G.:Taking apart NMDA recepto
rs（NMDAレセプターを単離する）,Nature 329:395−39
6,1987. 12.Galli,A.,Fenigli,S.,Anichini,A.,and Pizzighell
i,L.:Stereoselective inhibition of 〔3H〕 glycine
binding to cortical membranes of rat brain by amin
o acids（アミノ酸によるラット脳の皮質膜への〔3H〕
グリシン結合の立体選択的阻害）,Pharmacol.Res.Comm.
20:407−408,1988. 13.Hunkeler,W.,Mohler,H.,Pieri,L.,Polc,P.,Bonetti,
E.,Cumin,R.,Schaffner,R.,and Haefely,W.:Selective
antagonists of benzodiazepines（ベンゾジアゼピン類
の選択的拮抗剤）,Nature 290:513−516,1981. 14.Johnson,J.W.,and Ascher,P.:Glycine potentiates
the NMDA response in cultured mouse brains neurons
（グリシンは培養マウス脳ニューロンにおいてNMDA応答
を増強する）,Nature 25:529−531,1987. 15.Kleckner,N.W.and Dingledine,R.,1988:Requirement
for glycine in activation of NMDA−receptors expr
essed in Xenopus oocytes（アフリカツメガエル卵母細
胞で発現されるNMDAレセプターの活性化に際するグリシ
ンの要求）,Science 241:835−837,1988. 16.Lamanec,T.,Bender,D.,DeMarco,M.,Karady,S.,Reame
r,R.,Weinstock,L.: α−effect nucleophiles:a novel
and convenient method for the synthesis of dibenz
o［a,d］cycloheptenimines（α−効果求核剤：ジベン
ゾ〔a,d〕シクロヘプテンイミン類の合成に関する新規
かつ便利な方法）,J.Org.Chem.53:1768−1774,1988. 17.Leander,J.,Rathbun,R.,and Zimmerman,D.:Anticonv
ulsant effects of phencyclidine−like drugs:relati
on to N−metyl−Ｄ−aspartate antagonism（フェンシ
クリジン様薬物の抗痙攣効果:N−メチル−Ｄ−アスパル
テート拮抗作用との関係）,Brain Res,454:358−372,19
88. 18.Lehmann,J.,Schneider,J.and Williams,M.:Excitato
ry amino acids and mammalian CNS function（興奮性
アミノ酸及び哺乳動物CNS機能）,Ann.Rep.Med.Chem.22:
31−40,1987. 19.Loscher,W.,Nolting,B.,and Honack,D.:Evaluation
of CPP,a selective NMDA antagonist,in various rode
nt models of epilepsy.Comparison with other NMDA a
ntagonists,in various rodent models of epilepsy.Co
mparison with other NMDA antagonists,and with diaz
epam and phenobarbital（癲癇の様々なげっ歯類モデル
における選択的NMDA拮抗剤CPPの評価。癲癇の様々なげ
っ歯類モデルにおける他のNMDA拮抗剤との比較。他のNM
DA拮抗剤とジアゼパム及びフェノバルビタールとの比
較）,Eur.J.Pharmacol.152:9−17,1988. 20.Marvizon,J.,Vazquez,J.,Garcia Calvo,M.,Mayor,
F.,Jr.,Ruiz Gomez,A.,Valdivieso,F.,and Benavides,
J.:the glycine receptor:pharmacological studies an
d mathematical modeling of the allosteric interact
ion between the glycine and the syrychnine binding
sites（グリシンレセプター：グリシン及びストリキニ
ーネ結合部位間のアロステリック相互作用の薬理学的研
究及び数学的モデリング）,Mol.Pharmacol.30:590−59
7,1988. 21.Marvizon,J.,and Skolnick,P.:〔3H〕Glycine bindi
ng is modulated by Mg2+ and other ligands of the N
MDA receptor−cation channel complex（〔3H〕グリシ
ン結合はMg2+及びNMDAレセプター陽イオンチャンネル複
合体の他のリガンドにより調節される）,European J.Ph
armacol.151:157−158,1988. 22.Marvizon,J.,Lewin,A.,and Skolnick,P.:1−Aminocy
clopropanecarboxylic acid:a potent and selective l
igand for the glycine modulatory site of the N−Me
tyl−Ｄ−Aspartate receptor complex（１−アミノシ
クロプロパンカルボン酸:N−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸レセプター複合体のグリシン調節部位に関する強力か
つ選択的なリガンド）,J.Neurochem.,52:52:992−994,1
989. 23.Marwaha,J.,Palmer,M.,Hoffer,B.,Freedman,R.,Ric
e,K.,Paul,S.,and,Skolnick,P.:Differential electrop
hysiological and behavioral responses to optically
active derivatives of phencyclidine（フェンシクリ
ジンの光学活性誘導体に対する異なる電気生理学的及び
挙動的応答）,Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmaco
l.315:203−209,1981. 24.Nadler,V.,Kloog,Y.,and Sokolovsky,M.:1−Aminocy
clopropane−１−carboxylic acid（ACC）mimics the e
ffects of glycine on the NMDA receptor ion channel
（１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（ACC）
はNMDAレセプターイオンチャンネルに関するグリシンの
効果と似ている）,Eur.J.Pharmacol.157:115−116,198
8. 25.Ransom,R.,and Stec,N.:Cooperative modulation of
〔3H〕MK−801 binding to the N−methyl−Ｄ−Aspar
tate receptor−ion channel complex by L−glutamat
e,glycine and polyamines（Ｌ−グルタミン酸、グリシ
ン及びポリアミン類によるＮ−メチル−Ｄ−アスペラギ
ン酸レセプターイオンチャンネル複合体への〔3H〕MK−
801結合の協同的調節）,J.Neurochem.51:830−836,198
8. 26.Reynolds,l.,Murphy,S.,and Miller,R.:3H−labeled
MK−801 binding to the excitatory amino acid rece
ptor complex from rat brain is enhanced by glycine
（ラット脳からの興奮性アミノ酸レセプター複合体への
3H標識MK−801結合はグリシンによって高められる）,Pr
oc.Natl.Acad.Sci.（USA）84:7744−7748,1987. 27.Robinson,M.B.and J.T.Coyle:Glutamate and relate
d excitatory amino neurotransmitters:from basic sc
ience to clinical application （グルタミン酸及び関
連興奮性アミノ神経伝達物質：基本科学から臨床適用ま
で）,FASEB J.1:446−455,1987. 28.Rogawski,M.,Thurkauf,A.,Rice,K.,Jacobsen,A.,and
Mullen,J.:Anticonvulsant activity of phencyclidin
e analogs:structural modifications resulting in en
hanced seizure protection relative to motor side e
ffects（フェンシクリジンアナログの抗痙攣活性：構造
修正は運動副作用に関して発作保護を高める）,In:Fron
tiers in excitatory amino acid research（興奮性ア
ミノ酸研究におけるフロンティア）,Ed,by E.Cavalheir
eo,J.Lehmann,and L.Turski,pp.227−230,A.R.Liss,In
c.,New York,1988.
clohepteniminies（ジベンゾシクロヘプテンイミン
類）,U.K.Patent（GB 2 004 873 B）,1982. 2.Aprison,M.,and Daly,E.:Biochemical aspects of tr
ansmission at inhibitory synapses:the role of glyc
ine（阻害シナプスにおける伝達の生化学的側面：グリ
シンの役割）,Adv.Neurochem.3:203−294,1987. 3.Bennett,D.and Amrick,C.:2−Amino−７−phosphohep
tanoic acid（AP7） produces discriminative stimuli
and anticonflict effects similar to diazepam（２
−アミノ−７−ホスホヘプタン酸（AP7）はジアゼパム
に類似した識別しうる刺激及び抗葛藤効果を生じる）,L
ife Sci.39:2455−2461. 4.Bristow,D.,Bowery,N.,and Woodruff,G.:Light micro
scopic autoradiographic localization of 〔3H〕glyc
ine and 〔3H〕strychnine binding sites in a rat br
ain（ラット脳における〔3H〕グリシン及び〔3H〕スト
リキニーネ結合部位の光学顕微鏡オートラジオグラフィ
ー位置測定）,Europ.J.Phamacol.126:303−307,1986. 5.Clineschmidt,B.,Martin,G.,and Bunting,P.:Anticon
vulsant activity of （＋）−５−Metyl−10,11−dihy
dro−5H−dibenzo［a,d］cyclohepten−5,10−imine（M
K−801）,a substance with potent anticonvulsant,ce
ntral sympathomimetic and apparent anxiolytic prop
erties（強力な抗痙攣、中枢交感神経興奮及び見かけの
不安緩解性質をもつ物質（＋）−５−メチル−10,11−
ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10
−イミン（MK−801）の抗痙攣活性）,Drug.Dev.Res.2:1
23−134,1982a. 6.Clineschmidt,B.,Williams,M.,Witoslawski,J.,Bunti
ng,P.,Risley,A.,and Totaro,J.:Restoration of shock
−suppressed behavior by treatment with（＋）−５
−Metyl−10,11−dihydro−5H−dibenzo［a,d］cyclohe
pten−5,10−imine（MK−801）,a substance with pote
nt anticonvulsant,central sympathomimetic and appa
rent anxiolytic properties（強力な抗痙攣、中枢交感
神経興奮及び見かけの不安緩解性質をもつ物質（＋）−
５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シ
クロヘプテン−5,10−イミン（MK−801）での治療によ
るショック抑制挙動の回復）,Drug.Dev.Res.2:147−16
3,1982b. 7.Compton,R.,Contreras,P.,O′Donohue,T.and Monaha
n,J.:The N−metyl−Ｄ−aspartate antagonist,2−ami
no−７−phosphonoheptanoate,produces phencyclidine
−like behavioral effects in rats（Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパルテート拮抗剤、２−アミノ−７−ホスホノヘ
プタノエートはラットにおいてフェンシクリジン様挙動
効果を生じる）,Eur.J.Pharmacol.136:133−134,1987. 8.Czuczwar,S.and Meldrum,B.:Protection against che
mically induced seizures by 2−amino−７−phosphon
oheptanoic acid（２−アミノ−７−ホスホノヘプタン
酸による化学的誘導発作に対する保護）,Eur.J.pharmac
ol.83:335−338,1982. 9.Czuczwar,S.,Frey,H.,and Loscher,W.:Antagonism of
N−metyl−D,L−aspartic acid−induced convulsions
by antiepileptic and other agents（抗癲癇剤及び他
の薬剤によるＮ−メチル−D,L−アスパラギン酸誘導痙
攣の拮抗作用）,Eur.J.Pharmacol.108:273−280,1985. 10.Dunham,N.and Miya,T.,1956:A note on a simple ap
paratus for detecting neurologic deficit in rats a
nd mice（ラット及びマウスにおいて神経学的欠陥を検
出するための簡単な装置の記載）,J.Amerc.Pharm.Asso
c.3:112−113. 11.Foster,A.,and Fagg,G.:Taking apart NMDA recepto
rs（NMDAレセプターを単離する）,Nature 329:395−39
6,1987. 12.Galli,A.,Fenigli,S.,Anichini,A.,and Pizzighell
i,L.:Stereoselective inhibition of 〔3H〕 glycine
binding to cortical membranes of rat brain by amin
o acids（アミノ酸によるラット脳の皮質膜への〔3H〕
グリシン結合の立体選択的阻害）,Pharmacol.Res.Comm.
20:407−408,1988. 13.Hunkeler,W.,Mohler,H.,Pieri,L.,Polc,P.,Bonetti,
E.,Cumin,R.,Schaffner,R.,and Haefely,W.:Selective
antagonists of benzodiazepines（ベンゾジアゼピン類
の選択的拮抗剤）,Nature 290:513−516,1981. 14.Johnson,J.W.,and Ascher,P.:Glycine potentiates
the NMDA response in cultured mouse brains neurons
（グリシンは培養マウス脳ニューロンにおいてNMDA応答
を増強する）,Nature 25:529−531,1987. 15.Kleckner,N.W.and Dingledine,R.,1988:Requirement
for glycine in activation of NMDA−receptors expr
essed in Xenopus oocytes（アフリカツメガエル卵母細
胞で発現されるNMDAレセプターの活性化に際するグリシ
ンの要求）,Science 241:835−837,1988. 16.Lamanec,T.,Bender,D.,DeMarco,M.,Karady,S.,Reame
r,R.,Weinstock,L.: α−effect nucleophiles:a novel
and convenient method for the synthesis of dibenz
o［a,d］cycloheptenimines（α−効果求核剤：ジベン
ゾ〔a,d〕シクロヘプテンイミン類の合成に関する新規
かつ便利な方法）,J.Org.Chem.53:1768−1774,1988. 17.Leander,J.,Rathbun,R.,and Zimmerman,D.:Anticonv
ulsant effects of phencyclidine−like drugs:relati
on to N−metyl−Ｄ−aspartate antagonism（フェンシ
クリジン様薬物の抗痙攣効果:N−メチル−Ｄ−アスパル
テート拮抗作用との関係）,Brain Res,454:358−372,19
88. 18.Lehmann,J.,Schneider,J.and Williams,M.:Excitato
ry amino acids and mammalian CNS function（興奮性
アミノ酸及び哺乳動物CNS機能）,Ann.Rep.Med.Chem.22:
31−40,1987. 19.Loscher,W.,Nolting,B.,and Honack,D.:Evaluation
of CPP,a selective NMDA antagonist,in various rode
nt models of epilepsy.Comparison with other NMDA a
ntagonists,in various rodent models of epilepsy.Co
mparison with other NMDA antagonists,and with diaz
epam and phenobarbital（癲癇の様々なげっ歯類モデル
における選択的NMDA拮抗剤CPPの評価。癲癇の様々なげ
っ歯類モデルにおける他のNMDA拮抗剤との比較。他のNM
DA拮抗剤とジアゼパム及びフェノバルビタールとの比
較）,Eur.J.Pharmacol.152:9−17,1988. 20.Marvizon,J.,Vazquez,J.,Garcia Calvo,M.,Mayor,
F.,Jr.,Ruiz Gomez,A.,Valdivieso,F.,and Benavides,
J.:the glycine receptor:pharmacological studies an
d mathematical modeling of the allosteric interact
ion between the glycine and the syrychnine binding
sites（グリシンレセプター：グリシン及びストリキニ
ーネ結合部位間のアロステリック相互作用の薬理学的研
究及び数学的モデリング）,Mol.Pharmacol.30:590−59
7,1988. 21.Marvizon,J.,and Skolnick,P.:〔3H〕Glycine bindi
ng is modulated by Mg2+ and other ligands of the N
MDA receptor−cation channel complex（〔3H〕グリシ
ン結合はMg2+及びNMDAレセプター陽イオンチャンネル複
合体の他のリガンドにより調節される）,European J.Ph
armacol.151:157−158,1988. 22.Marvizon,J.,Lewin,A.,and Skolnick,P.:1−Aminocy
clopropanecarboxylic acid:a potent and selective l
igand for the glycine modulatory site of the N−Me
tyl−Ｄ−Aspartate receptor complex（１−アミノシ
クロプロパンカルボン酸:N−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸レセプター複合体のグリシン調節部位に関する強力か
つ選択的なリガンド）,J.Neurochem.,52:52:992−994,1
989. 23.Marwaha,J.,Palmer,M.,Hoffer,B.,Freedman,R.,Ric
e,K.,Paul,S.,and,Skolnick,P.:Differential electrop
hysiological and behavioral responses to optically
active derivatives of phencyclidine（フェンシクリ
ジンの光学活性誘導体に対する異なる電気生理学的及び
挙動的応答）,Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmaco
l.315:203−209,1981. 24.Nadler,V.,Kloog,Y.,and Sokolovsky,M.:1−Aminocy
clopropane−１−carboxylic acid（ACC）mimics the e
ffects of glycine on the NMDA receptor ion channel
（１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（ACC）
はNMDAレセプターイオンチャンネルに関するグリシンの
効果と似ている）,Eur.J.Pharmacol.157:115−116,198
8. 25.Ransom,R.,and Stec,N.:Cooperative modulation of
〔3H〕MK−801 binding to the N−methyl−Ｄ−Aspar
tate receptor−ion channel complex by L−glutamat
e,glycine and polyamines（Ｌ−グルタミン酸、グリシ
ン及びポリアミン類によるＮ−メチル−Ｄ−アスペラギ
ン酸レセプターイオンチャンネル複合体への〔3H〕MK−
801結合の協同的調節）,J.Neurochem.51:830−836,198
8. 26.Reynolds,l.,Murphy,S.,and Miller,R.:3H−labeled
MK−801 binding to the excitatory amino acid rece
ptor complex from rat brain is enhanced by glycine
（ラット脳からの興奮性アミノ酸レセプター複合体への
3H標識MK−801結合はグリシンによって高められる）,Pr
oc.Natl.Acad.Sci.（USA）84:7744−7748,1987. 27.Robinson,M.B.and J.T.Coyle:Glutamate and relate
d excitatory amino neurotransmitters:from basic sc
ience to clinical application （グルタミン酸及び関
連興奮性アミノ神経伝達物質：基本科学から臨床適用ま
で）,FASEB J.1:446−455,1987. 28.Rogawski,M.,Thurkauf,A.,Rice,K.,Jacobsen,A.,and
Mullen,J.:Anticonvulsant activity of phencyclidin
e analogs:structural modifications resulting in en
hanced seizure protection relative to motor side e
ffects（フェンシクリジンアナログの抗痙攣活性：構造
修正は運動副作用に関して発作保護を高める）,In:Fron
tiers in excitatory amino acid research（興奮性ア
ミノ酸研究におけるフロンティア）,Ed,by E.Cavalheir
eo,J.Lehmann,and L.Turski,pp.227−230,A.R.Liss,In
c.,New York,1988.
フロントページの続き (72)発明者 マルビゾン，フアン―カルロス スペイン国マドリッド、サード、ピソ、 ６、エスカレラ、２、カーイエ、サン、 エルネスト （番地なし) (72)発明者 モン，ジェームズ アメリカ合衆国メリーランド州、ゲイサ ーズバーグ、ナンバー、24、クリストフ ァー、アベニュ、427 (72)発明者 ライス，ケナー アメリカ合衆国メリーランド州、ベセス ダ、カークデール、ロード、9007
Claims (15)
- 【請求項１】神経精神薬理学的障害を治療するための医
薬組成物であって、 治療される神経精神薬理学的障害がＮ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸レセプター複合体の過度な活性化に起因又
は関連したものであり、 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複合体のス
トリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関して部分的
作動剤性質を有する化合物の、神経精神薬理学的障害治
療のための有効量を含んでなる、医薬組成物。 - 【請求項２】治療される神経精神薬理学的障害が、癲
癇、発作、不安、アルツハイマー病、パーキンソン病、
グアムALS、痴呆、及びラチリスムから選択される、請
求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】神経精神薬理学的障害が、癲癇又は不安障
害である、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】神経精神薬理学的障害が癲癇障害である、
請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプタ
ー複合体のストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に
関して部分的作動剤性質を有する化合物が、下記式を有
する化合物又はその薬学上許容される塩である、請求項
１に記載の医薬組成物。 〔上記式中 Ａは−NH2、−NHR1又は−NR1R2である； Ｂは−OH又は−OR3である； R1、R2、及びR3は、同一であるか又は異なり、低級アル
キルから選択され、これはハロゲン、ヒドロキシル、低
級アルコキシ、オキソ、メルカプト、アリール又はアミ
ノで置換されていてもよい〕 - 【請求項６】神経精神薬理学的障害が、癲癇、発作、又
は不安障害である、請求項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】神経精神薬理学的障害が、癲癇又は不安障
害である、請求項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】神経精神薬理学的障害が癲癇障害である、
請求項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】神経精神薬理学的障害が癲癇又は不安障害
であり、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター複
合体のストリキニーネ非感受性グリシン調節部位に関し
て部分的作動剤性質を有する化合物が下記式を有する化
合物又はその薬学上許容される塩である、請求項１に記
載の医薬組成物。 〔上記式中 Ａは−NH2、−NHR1又は−NR1R2である； Ｂは−OH又は−OR3である； R1、R2、及びR3は、同一であるか又は異なり、低級アル
キルである〕 - 【請求項１０】前記化合物が、Ａが−NH2を表すもので
ある、請求項９に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】前記化合物が、Ａが−NH2を表し、Ｂが
−OR3を表すものである、請求項９に記載の医薬組成
物。 - 【請求項１２】前記化合物が １−アミノシクロプロパンカルボン酸、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
又は それらの薬学上許容される塩である、請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項１３】神経精神薬理学的障害が癲癇又は不安障
害であり、前記化合物が １−アミノシクロプロパンカルボン酸、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
又は それらの薬学上許容される塩である、請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項１４】神経精神薬理学的障害が癲癇であり、前
記化合物が １−アミノシクロプロパンカルボン酸、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
又は それらの薬学上許容される塩である、請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項１５】ヒトを除く哺乳類における神経精神薬理
学的障害の治療方法であって、治療される神経精神薬理
学的障害がＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター
複合体の過度な活性化に起因又は関連したものであり、 前記請求項１〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物を
上記ヒトを除く哺乳類に投与することからなる、方法。
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