JP2559289B2 - フイブリノーゲン受容体拮抗薬 - Google Patents
フイブリノーゲン受容体拮抗薬Info
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- JP2559289B2 JP2559289B2 JP2272498A JP27249890A JP2559289B2 JP 2559289 B2 JP2559289 B2 JP 2559289B2 JP 2272498 A JP2272498 A JP 2272498A JP 27249890 A JP27249890 A JP 27249890A JP 2559289 B2 JP2559289 B2 JP 2559289B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はフィブリノーゲンが血小板に結合することを
阻害し、血小板の凝集を阻止する化合物に関する。
阻害し、血小板の凝集を阻止する化合物に関する。
フィブリノーゲンは血漿中に存在する糖タンパク質で
あり、血小板凝集及びフィブリン形成に関与する。血小
板は全ての哺乳類の血液中に見られる細胞状の無核の断
片であり、血液凝固に関与する。血小板膜糖タンパク質
複合体IIb/IIIaの受容体とフィブリノーゲンとの相互作
用は正常な血小板機能に重要であることが知られてい
る。
あり、血小板凝集及びフィブリン形成に関与する。血小
板は全ての哺乳類の血液中に見られる細胞状の無核の断
片であり、血液凝固に関与する。血小板膜糖タンパク質
複合体IIb/IIIaの受容体とフィブリノーゲンとの相互作
用は正常な血小板機能に重要であることが知られてい
る。
ヂンメルマン（Zimmerman）等の米国特許第4,683,291
号はフィブリノーゲン−血小板、血小板−血小板及び細
胞−細胞相互作用の研究に於て有用性のあるペプチドを
記載している。これらのペプチドは、血液中に血栓又は
血餅の形成を抑制又は阻止することが望ましい有用性を
有するものとして記載されている。これらのペプチドの
一般式は H2N‐（Ch）‐Arg-Gly-Asp-（Cx）‐Ｈ （Ch及びCxはアミノ酸の配列である）である。
号はフィブリノーゲン−血小板、血小板−血小板及び細
胞−細胞相互作用の研究に於て有用性のあるペプチドを
記載している。これらのペプチドは、血液中に血栓又は
血餅の形成を抑制又は阻止することが望ましい有用性を
有するものとして記載されている。これらのペプチドの
一般式は H2N‐（Ch）‐Arg-Gly-Asp-（Cx）‐Ｈ （Ch及びCxはアミノ酸の配列である）である。
ピアシュバッハー（Pierschbacher）等の米国特許第
4,589,881号はフィブロネクチンの細胞付着促進活性を
示すフィブロネクチンの11.5KDalのポリペプチド断片配
列を記載している。具体的に記載される断片は H-Tyr-Ala-Val-Thr-Gly-Arg-Gly-Asp- Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro-Ile- Ser-Ile-Asn-Tyr-Arg-Thr-Glu-Ile- Asp-Lys-Pro-Ser-Gln-Met-OHである。
4,589,881号はフィブロネクチンの細胞付着促進活性を
示すフィブロネクチンの11.5KDalのポリペプチド断片配
列を記載している。具体的に記載される断片は H-Tyr-Ala-Val-Thr-Gly-Arg-Gly-Asp- Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro-Ile- Ser-Ile-Asn-Tyr-Arg-Thr-Glu-Ile- Asp-Lys-Pro-Ser-Gln-Met-OHである。
ルオスラーチ（Ruoslahti）等の米国特許第4,614,517
号は細胞の種々の基質への細胞付着活性を変えるテトラ
ペプチドを記載している。ペプチドは実質に次の配列 X-Arg-Gly-Asp-Ser-Y （ＸはＨ又は１個以上のアミノ酸であり、ＹはOH又は１
個以上のアミノ酸である）から“構成される”ことが述
べられている。第１図はルオスラーチ等が“細胞付着活
性を示す最小ペプチドの決定”として合成したポリペプ
チドを挙げている。ルオスラーチ等の米国特許第4,578,
079号はSerをThr又はCysで置換した同様のテトラペプチ
ドを記載している。
号は細胞の種々の基質への細胞付着活性を変えるテトラ
ペプチドを記載している。ペプチドは実質に次の配列 X-Arg-Gly-Asp-Ser-Y （ＸはＨ又は１個以上のアミノ酸であり、ＹはOH又は１
個以上のアミノ酸である）から“構成される”ことが述
べられている。第１図はルオスラーチ等が“細胞付着活
性を示す最小ペプチドの決定”として合成したポリペプ
チドを挙げている。ルオスラーチ等の米国特許第4,578,
079号はSerをThr又はCysで置換した同様のテトラペプチ
ドを記載している。
ピアシュバッハー等Proc.Natl.Acad.Sci.米国、第81
巻5985〜5988頁、1984年10月は、付着促進活性を保って
いるフィブロネクチンの細胞認識部位の変異体記載して
いる。彼らは、Arg−Gly−Asp−Serペプチドに極めて似
ている多くの構造の細胞付着促進活性を検定し“アルギ
ニン、グリシン及びアスパラギン酸残基は極めて関係の
あるアミノ酸でも置き換えることができないが、若干の
アミノ酸は活性を損失させずにセリンを置き換えること
ができることを見出した。
巻5985〜5988頁、1984年10月は、付着促進活性を保って
いるフィブロネクチンの細胞認識部位の変異体記載して
いる。彼らは、Arg−Gly−Asp−Serペプチドに極めて似
ている多くの構造の細胞付着促進活性を検定し“アルギ
ニン、グリシン及びアスパラギン酸残基は極めて関係の
あるアミノ酸でも置き換えることができないが、若干の
アミノ酸は活性を損失させずにセリンを置き換えること
ができることを見出した。
ルオスラーチ等、サイエンス、第238巻、491〜497
頁、1987年10月23日は細胞粘着タンパク質を述べてい
る。具体的には、“フィブロネクチンの細胞付着領域の
アミノ酸配列及び合成ペプチドによるその複製の解明が
細胞によって認識されるフィブロネクチンの必須の構造
としてArg−Gly−Asp−（RGD）配列を確立する”ことを
述べている。
頁、1987年10月23日は細胞粘着タンパク質を述べてい
る。具体的には、“フィブロネクチンの細胞付着領域の
アミノ酸配列及び合成ペプチドによるその複製の解明が
細胞によって認識されるフィブロネクチンの必須の構造
としてArg−Gly−Asp−（RGD）配列を確立する”ことを
述べている。
チェレシュ（Cheresh）、Proc.Natl.Acad.Sci.米国第
84巻、6471〜6475頁、1987年、９月、はフィブリノーゲ
ン及びフォンウィルブランド因子への結合に含まれるAr
g−Gly−Aspに関する粘着受容体を記載している。
84巻、6471〜6475頁、1987年、９月、はフィブリノーゲ
ン及びフォンウィルブランド因子への結合に含まれるAr
g−Gly−Aspに関する粘着受容体を記載している。
アダムス（Adams）等、米国特許第4,857,508号は、血
小板の凝集及び血栓の形成を阻止するテトラペプチドを
記載している。これらのペプチドは式 Ｘ−Gly−Asp−Ｙ ｛ＸはH2NC(=NH)NH(CH2)nCH(Z)COOH又はAc-Arg（Ｚ＝
Ｈ、NH2又はNH−アシル及びｎ＝１〜４）であることが
でき、ＹはTyr−NH2、Phe−NH2又は具体的に定義された
式の基であることができる｝を有する。
小板の凝集及び血栓の形成を阻止するテトラペプチドを
記載している。これらのペプチドは式 Ｘ−Gly−Asp−Ｙ ｛ＸはH2NC(=NH)NH(CH2)nCH(Z)COOH又はAc-Arg（Ｚ＝
Ｈ、NH2又はNH−アシル及びｎ＝１〜４）であることが
でき、ＹはTyr−NH2、Phe−NH2又は具体的に定義された
式の基であることができる｝を有する。
出願人は、血小板膜糖タンパク質複合体IIb/IIIaへの
結合のために特別の必要に応じて当業界で教示されるア
ミノ酸配列Arg−Gly−Aspを含まないフィブリノーゲン
受容体拮抗薬を発見した。
結合のために特別の必要に応じて当業界で教示されるア
ミノ酸配列Arg−Gly−Aspを含まないフィブリノーゲン
受容体拮抗薬を発見した。
本発明の化合物は、フィブリノーゲンの血小板膜糖タ
ンパク質複合体IIb/IIIa受容体への結合を阻害し、アミ
ノ酸配列 XX−Gly−Asp （XXはフェニルあるいはC3〜C8シクロアルキル基を含む
合成α−アミノ酸である）を含む。これらの化合物は、
IIb/IIIaの受容体への結合を達成するためにArg−Gly−
Asp配列が必要とされることを教示している先行技術を
考えると驚くべきことである。
ンパク質複合体IIb/IIIa受容体への結合を阻害し、アミ
ノ酸配列 XX−Gly−Asp （XXはフェニルあるいはC3〜C8シクロアルキル基を含む
合成α−アミノ酸である）を含む。これらの化合物は、
IIb/IIIaの受容体への結合を達成するためにArg−Gly−
Asp配列が必要とされることを教示している先行技術を
考えると驚くべきことである。
本発明は、次の構造式 （XXは以下で定義される合成α−アミノ酸を表わし、ZZ
は以下で定義される１、２、３又は４個のアミノ酸の配
列を表わす） を有するフィブリノーゲン受容体拮抗薬である。XXはア
ミド結合をGlyと共有しかつアミド結合をZZと共有し、
側鎖Ｘ 又は ‐(CH2)n‐AA-(CH2)n ′‐NHR （ii） （ｎは０、１、２、３又は４であり、ｎ′は０、１、
２、３又は４である） を有するものとして定義される。
は以下で定義される１、２、３又は４個のアミノ酸の配
列を表わす） を有するフィブリノーゲン受容体拮抗薬である。XXはア
ミド結合をGlyと共有しかつアミド結合をZZと共有し、
側鎖Ｘ 又は ‐(CH2)n‐AA-(CH2)n ′‐NHR （ii） （ｎは０、１、２、３又は４であり、ｎ′は０、１、
２、３又は４である） を有するものとして定義される。
AAは、付加基で置換されないあるいはC1-4アルキル、
アルコキシ又はヒドロキシで置換されたジ置換フェニ
ル、付加基で置換されないあるいはC1-4アルキル、アル
コキシ又はヒドロキシで置換されたC3〜C8シクロアルキ
ル、好ましくはシクロヘキシルであり、 ＲはＨ、C1-6アルキル、置換された又は置換されない
アリール、置換された又は置換されないアリールメチル
又は置換された又は置換されないシクロアルキルであ
る。好適にはXXの側鎖は（ii）のｎが１であり、ｎ′が
１であり、AAが置換されないフェニルであり、ＲがＨで
あるものによって定義される。更に好適には、側鎖は （XXはｐ−アミノメチルフェニルアラニンである）であ
る。
アルコキシ又はヒドロキシで置換されたジ置換フェニ
ル、付加基で置換されないあるいはC1-4アルキル、アル
コキシ又はヒドロキシで置換されたC3〜C8シクロアルキ
ル、好ましくはシクロヘキシルであり、 ＲはＨ、C1-6アルキル、置換された又は置換されない
アリール、置換された又は置換されないアリールメチル
又は置換された又は置換されないシクロアルキルであ
る。好適にはXXの側鎖は（ii）のｎが１であり、ｎ′が
１であり、AAが置換されないフェニルであり、ＲがＨで
あるものによって定義される。更に好適には、側鎖は （XXはｐ−アミノメチルフェニルアラニンである）であ
る。
またXXの側鎖は（ii）のｎが１であり、ｎ′が０であ
り、ＲがＨであり、AAが置換されていないシクロヘキシ
ルであるものによって定義されることが好ましい。
り、ＲがＨであり、AAが置換されていないシクロヘキシ
ルであるものによって定義されることが好ましい。
更に好適には、側鎖は である。
本発明の好適な化合物はインテグリン受容体より選択
性を有するものである。好適な化合物には、上記（ii）
によって表わされるXXがアミノ基側鎖を含む合成α−ア
ミノ酸であるものを含む。
性を有するものである。好適な化合物には、上記（ii）
によって表わされるXXがアミノ基側鎖を含む合成α−ア
ミノ酸であるものを含む。
ZZは次の通り定義されるか ｛Ａ′はＨ、アシルアミド、アシルアミノアシルアミ
ド、アシルアミノ−Ｎ−メチルアミノ−アシルアミドで
ある。
ド、アシルアミノ−Ｎ−メチルアミノ−アシルアミドで
ある。
Ｒ′及びＲ′1は独立してＨ、メチル、エチル又は１〜
５個の炭素を有する低級アルキル基である。Ｘ′−Ｙ′
はＳ−Ｓ、CH2−Ｓ、Ｓ−CH2、CH2CH2、CH2、CH2CH2C
H2、CH2−Ｓ−Ｓ、CH2−Ｓ−Ｓ−CH2、Ｓ−Ｓ−CH2であ
る。
５個の炭素を有する低級アルキル基である。Ｘ′−Ｙ′
はＳ−Ｓ、CH2−Ｓ、Ｓ−CH2、CH2CH2、CH2、CH2CH2C
H2、CH2−Ｓ−Ｓ、CH2−Ｓ−Ｓ−CH2、Ｓ−Ｓ−CH2であ
る。
Ｅ′はＨ、COOH、CONH2、CONHR2、CONR3R4、CH2OH、CO2
R2、CH3（R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
であるか、R3R4は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であるか又はNR3R4は第二級アミノ酸である）又は である｝ 又はZZは （Ａ′は上で定義した通りである。
R2、CH3（R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
であるか、R3R4は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であるか又はNR3R4は第二級アミノ酸である）又は である｝ 又はZZは （Ａ′は上で定義した通りである。
Ｒ′及びＲ′1は上で定義した通りである。
Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りである。
Ｂ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸である。
Ｃ′はＤ−又はＬ−第二級α−アミノ酸であり、好適に
はプロリン、β−メチルプロリン、β，β−ジメチルプ
ロリン、γ−ヒドロキシプロリン、アンヒドロプロリ
ン、チオプロリン、β−メチルチオプロリン、β，β−
ジメチルチオプロリン、ピペコリン酸、アゼチジンカル
ボン酸及びＮ−メチルアミノ酸又はＤ−又はＬ−第一級
α−アミノ酸から選択される。
はプロリン、β−メチルプロリン、β，β−ジメチルプ
ロリン、γ−ヒドロキシプロリン、アンヒドロプロリ
ン、チオプロリン、β−メチルチオプロリン、β，β−
ジメチルチオプロリン、ピペコリン酸、アゼチジンカル
ボン酸及びＮ−メチルアミノ酸又はＤ−又はＬ−第一級
α−アミノ酸から選択される。
Ｅ′は上で定義した通りである）であるか 又はZZは （Ａ′は上で定義した通りである。
Ｒ′及びＲ′1は上で定義した通りである。
Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りである。
Ｅ′は上で定義した通りである。
Ｆ′はＬ−アミノ酸であり好適にはトリプトファン、フ
ェニルアラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、α
−ナフチルアラニン、β−ナフチルアラニン、メチオニ
ン、チロシン、アルギニン、リシン、ホモアルギニン、
オルニチン、ヒスチジン、置換トリプトファン、置換フ
ェニルアラニン又は置換チロシンから選択される。
ェニルアラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、α
−ナフチルアラニン、β−ナフチルアラニン、メチオニ
ン、チロシン、アルギニン、リシン、ホモアルギニン、
オルニチン、ヒスチジン、置換トリプトファン、置換フ
ェニルアラニン又は置換チロシンから選択される。
R5はＨ又はメチルである。）であるか 又はZZは （Ａ′は上で定義した通りである。
Ｒ′及びＲ′1は上で定義した通りである。
Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りである。
Ｃ′は上で定義した通りである。
Ｅ′は上で定義した通りである。）であるか 又はZZは （Ａ′は上で定義した通りである。
Ｒ′及びＲ′1は上で定義した通りである。
Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りである。
Ｆ′は上で定義した通りである。
Ｇ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸、第二級環状アミノ酸
又はＮ−メチルアミノ酸である。
又はＮ−メチルアミノ酸である。
Ｅ′は上で定義した通りである。
R5は上で定義した通りである。）である。
また本発明は、式 ｛Ｂは０、１又は２個の置換された又は置換されないア
ミノ酸を表わす。
ミノ酸を表わす。
ＱはＨ、NH、NH2又はAc−NHを表わす。
Ｘは前で定義したアミノ酸XXの側鎖を表わす。
Ｉ′は前にＦ′で定義したアミノ酸の側鎖である。
Ｅ′はＨ、COOH、CONH2、CONHR2、CONR3R4，CH2OH、CO2
R2、CH3（R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
であるか、R3R4は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であるか又はNR3R4は第二級アミノ酸である）又は である。
R2、CH3（R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
であるか、R3R4は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であるか又はNR3R4は第二級アミノ酸である）又は である。
但し、Ｂが０個の置換された又は置換されないアミノ酸
であるとき、ＱはＨ、NH2又はAc−NHであり、Ｂが１又
は２個の置換された又は置換されないアミノ酸であると
きＱはNHである。｝ で表わされるフィブリノーゲン受容体拮抗薬である。
であるとき、ＱはＨ、NH2又はAc−NHであり、Ｂが１又
は２個の置換された又は置換されないアミノ酸であると
きＱはNHである。｝ で表わされるフィブリノーゲン受容体拮抗薬である。
本発明の好適な実施態様としてフィブリノーゲン受容
体拮抗薬は次の式を有する。
体拮抗薬は次の式を有する。
（ZZは 又は である） 本発明の具体的な化合物は、 ｃ（Aha−（D−AMF）−Gly−Asp−Trp−Pro）： （D−AMF）−Gly−Asp−Trp−OH; （D−t−AChxAla）−Gly−Asp−Trp−OH; （L−t−AChxAla）−Gly−Asp−Trp−OH; （D−c−AChxAla）−Gly−Asp−Trp−OH; （L−c−AChxAla）−Gly−Asp−Trp−OH; （D−t−GuaChxGly）−Gly−Asp−Trp−OH; （L−t−GuaChxGly）−Gly−Asp−Trp−OH; （D−c−GuaChxGly）−Gly−Asp−Trp−OH; （L−c−GuaChxGly）−Gly−Asp−Trp−OH; ｃ（Aha−AMF−Gly−Asp−Trp−Pro）； ｃ（Ahex−AMF−Gly−Asp−Trp−Pro）； ｃ（Aha−（c−AChxAla）−Gly−Asp−Trp−Pro）； ｃ（Ahex−（c−AChxAla）−Gly−Asp−Trp−Pro）； ｃ（Aha−（t−AChxAla）−Gly−Asp−Trp−Pro）； ｃ（Ahex−（t−AChxAla）−Gly−Asp−Trp−Pro）； ｃ（Aha−（c−GuaChxGly）−Gly−Asp−Trp−Pro）； ｃ（Ahex−（c−GuaChxGly）−Gly−Asp−Trp−Pro）； ｃ（Aha−（t−GuaChxGly）−Gly−Asp−Trp−Pro）； ｃ（Ahex−（t−GuaChxGly）−Gly−Asp−Trp−Pro）； である。
好適な化合物は ｃ（Aha−（Ｌ−AMF）−Gly−Asp−Trp−Pro）； 及び 一般のアミノ酸を識別するために使用した一般の３文
字略語のほかに出願人は次の略語を使用した。
字略語のほかに出願人は次の略語を使用した。
AMF アミノメチルフェニルアラニン ｔ−AChxAla トランス−アミノシクロヘキシルアラニン ｃ−AChxAla シス−アミノシクロヘキシルアラニン ｔ−AChxGly トランス−アミノシクロヘキシルグリシン ｃ−AChxGly シス−アミノシクロヘキシルグリシン GuaChxAla グアニドシクロヘキシルアラニン GuaChxGly グアニドシクロヘキシルグリシン DiMeTzl ジメチルチオプロリン Aha ７−NH2ヘプタン酸 Ahex ６−NH2ヘキサン酸 本発明はまた本発明のフィブリノーゲン受容体拮抗薬
ペプチド及び血小板凝集の阻止を促進するために連続的
静脈内又は経口又は静脈内ボラス投与に適した薬理的に
使用し得るpH例えば7.4の１種以上の薬理的に使用し得
る担体を包含する。
ペプチド及び血小板凝集の阻止を促進するために連続的
静脈内又は経口又は静脈内ボラス投与に適した薬理的に
使用し得るpH例えば7.4の１種以上の薬理的に使用し得
る担体を包含する。
本発明はまた本発明の組成物の有効量を患者に連続的
静脈内又は経口あるいは静脈内ボラス方法によって投与
することを特徴とする血小板凝集を阻止する方法を包含
する。
静脈内又は経口あるいは静脈内ボラス方法によって投与
することを特徴とする血小板凝集を阻止する方法を包含
する。
本発明の化合物はフィブリノーゲンによって誘発され
る血小板凝集を阻止するフィブリノーゲン受容体拮抗薬
である。これらの化合物は当業界でよく知られる固相合
成又は当業界でよく知られる液体法によって製造される
（ニューラス（Neurath）、ヒル（Hill）及びボーダー
（Boeder）、編集“ザプロテインズ”第三版、第二巻ア
カデミックプレス1976年）。
る血小板凝集を阻止するフィブリノーゲン受容体拮抗薬
である。これらの化合物は当業界でよく知られる固相合
成又は当業界でよく知られる液体法によって製造される
（ニューラス（Neurath）、ヒル（Hill）及びボーダー
（Boeder）、編集“ザプロテインズ”第三版、第二巻ア
カデミックプレス1976年）。
本発明の化合物は特にフィブリノーゲンの血小板膜糖
タンパク質複合体IIb/IIIa受容体への結合を阻止するこ
とによって血餅の形成を阻止するのに有用である。好適
な化合物は、他のインテグリン受容体より選択性があり
従って特に血栓症の予防に計画される。
タンパク質複合体IIb/IIIa受容体への結合を阻止するこ
とによって血餅の形成を阻止するのに有用である。好適
な化合物は、他のインテグリン受容体より選択性があり
従って特に血栓症の予防に計画される。
XXで定義される合成アミノ酸を合成する方法は当業界
でよく知られている。
でよく知られている。
ペプチデス、構造と機能、ピアス（Pierce）ケミカル
カンパニー（ロックフォード、イリノイ）（1985年）、
デバー（Deber）等編集、ナット（Nutt）等、“ノベル
コンフォーメーショナリーコンストレインドアミノアシ
ッズアズリシン−９サブスチチューションズインソマト
スタチンアナログス"441〜444頁はシス−及びトランス
−４−アミノシクロヘキシルグリシン（AChxGly）、シ
ス−及びトランス−４−アミノシクロヘキシルアラニン
（AChxGly）及びパラ−アミノ−メチルフェニルアラニ
ン（ｐ−AMF）を製造する方法を記載している。ナット
等によって記載された方法を引用する。
カンパニー（ロックフォード、イリノイ）（1985年）、
デバー（Deber）等編集、ナット（Nutt）等、“ノベル
コンフォーメーショナリーコンストレインドアミノアシ
ッズアズリシン−９サブスチチューションズインソマト
スタチンアナログス"441〜444頁はシス−及びトランス
−４−アミノシクロヘキシルグリシン（AChxGly）、シ
ス−及びトランス−４−アミノシクロヘキシルアラニン
（AChxGly）及びパラ−アミノ−メチルフェニルアラニ
ン（ｐ−AMF）を製造する方法を記載している。ナット
等によって記載された方法を引用する。
フェニルグアニジン、ベンジルグアニジン、メチルグ
アニジン及びN,N′−ジエチルグアニジンは、第一アミ
ンから当業界で周知の一般方法によって製造される。
アニジン及びN,N′−ジエチルグアニジンは、第一アミ
ンから当業界で周知の一般方法によって製造される。
トランス−GuaChxAla、シス−GuaChxAla、トランス−
GuaChxGly及びシス−GuaChxGlyは試薬3,5−ジメチルピ
ラゾール−１−カルボキサミジンニトレートを用いて次
の一般方法によって製造することができる、メソッズオ
ブエンザイモロジー25b、558頁（1972年）。
GuaChxGly及びシス−GuaChxGlyは試薬3,5−ジメチルピ
ラゾール−１−カルボキサミジンニトレートを用いて次
の一般方法によって製造することができる、メソッズオ
ブエンザイモロジー25b、558頁（1972年）。
（R6はαBoc−アミノ酸側鎖又はペプチドのαアミノ酸
の側鎖であり、R7は１〜６個の炭素を有するアルキル、
アリール、アリールアルキル又はシクロアルキル、好適
にはシクロヘキシルである。
の側鎖であり、R7は１〜６個の炭素を有するアルキル、
アリール、アリールアルキル又はシクロアルキル、好適
にはシクロヘキシルである。
アルキル−又はアリールイミノメタンスルホン酸は、
A.E.ミラー（Miller）及びJ.J.ビショフ（Bischoff）シ
ンセシス、777〜779頁（1986年）に記載される対応する
チオウレアの酸化によって製造される。グアニル化は上
述した通り、水性K2CO3中で生じる。また、反応はジメ
チルホルムアミド−Et3N（＠pH9）中で行なうことがで
きる。反応時間は、水性系中で24〜48時間及びジメチル
ホルムアミド中で３〜20時間である。
A.E.ミラー（Miller）及びJ.J.ビショフ（Bischoff）シ
ンセシス、777〜779頁（1986年）に記載される対応する
チオウレアの酸化によって製造される。グアニル化は上
述した通り、水性K2CO3中で生じる。また、反応はジメ
チルホルムアミド−Et3N（＠pH9）中で行なうことがで
きる。反応時間は、水性系中で24〜48時間及びジメチル
ホルムアミド中で３〜20時間である。
本発明の化合物はメリフィールド（Merrifield）J.A
m.Chem.Soc.第85巻2149頁（1964年）に記載されるよう
な固相ペプチド合成を用いて製造することができるが、
ホウテン（Houghten）Proc.Natl.Acad.Sci.第82巻、513
2年（1985年）の合成のような当業界で既知の他の等価
の化学合成を用いることもできる。固相合成はリビア
（Rivier）等による1982年１月21日に登録された米国特
許第4,244,946号に一般に示される通りペプチドのＣ−
末端から保護アミノ酸を適当な樹脂にカップリングする
ことによって開始される。（この開示を、引用すること
によりここに組み入れたものとする。）溶液法をノイラ
ト（Neurath）等、第２章、106〜253頁に記載される通
り使用することができる。この一般タイプの具体的な合
成は米国特許第4,305,872号及び同第4,316,891号に示さ
れる。
m.Chem.Soc.第85巻2149頁（1964年）に記載されるよう
な固相ペプチド合成を用いて製造することができるが、
ホウテン（Houghten）Proc.Natl.Acad.Sci.第82巻、513
2年（1985年）の合成のような当業界で既知の他の等価
の化学合成を用いることもできる。固相合成はリビア
（Rivier）等による1982年１月21日に登録された米国特
許第4,244,946号に一般に示される通りペプチドのＣ−
末端から保護アミノ酸を適当な樹脂にカップリングする
ことによって開始される。（この開示を、引用すること
によりここに組み入れたものとする。）溶液法をノイラ
ト（Neurath）等、第２章、106〜253頁に記載される通
り使用することができる。この一般タイプの具体的な合
成は米国特許第4,305,872号及び同第4,316,891号に示さ
れる。
これらのポリペプチドを合成するために、適当に保護
されたα−アミノ酸を有するカルボキシル末端アミノ酸
はクロロメチル化ポリスチレン樹脂等に共有結合で結合
される。クロロメチル化ポリスチレン樹脂はスチレンを
１〜２％のジビニルベンゼンと共重合して製造した合成
樹脂の微細ビーズ（直径20〜70ミクロン）から成る。樹
脂のベンゼン環はクロロメチルメチルエーテルと塩化第
二スズを用いてフリーデル−クラフツ反応でクロロメチ
ル化する。フリーデル−クラフツ反応は樹脂が樹脂1g当
り塩素0.5〜５ミリモルを含むまで続ける。例えば、塩
化メチレン中トリフルオロ酢酸を用いることによってα
−アミノ保護基を除去した後、配列の次のアミノ酸のア
ミノ保護誘導体をジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うな縮合カップリング剤と共に加える。次いで残りのα
−アミノ及び側鎖保護アミノ酸を所望の順序に段階的縮
合によって結合して、樹脂に結合した中間体化合物を得
る。
されたα−アミノ酸を有するカルボキシル末端アミノ酸
はクロロメチル化ポリスチレン樹脂等に共有結合で結合
される。クロロメチル化ポリスチレン樹脂はスチレンを
１〜２％のジビニルベンゼンと共重合して製造した合成
樹脂の微細ビーズ（直径20〜70ミクロン）から成る。樹
脂のベンゼン環はクロロメチルメチルエーテルと塩化第
二スズを用いてフリーデル−クラフツ反応でクロロメチ
ル化する。フリーデル−クラフツ反応は樹脂が樹脂1g当
り塩素0.5〜５ミリモルを含むまで続ける。例えば、塩
化メチレン中トリフルオロ酢酸を用いることによってα
−アミノ保護基を除去した後、配列の次のアミノ酸のア
ミノ保護誘導体をジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うな縮合カップリング剤と共に加える。次いで残りのα
−アミノ及び側鎖保護アミノ酸を所望の順序に段階的縮
合によって結合して、樹脂に結合した中間体化合物を得
る。
２個のアミノ酸又はアミノ酸とペプチド又はペプチド
とペプチドの縮合は、アジド法、混合酸無水物法、DCC
（ジシクロヘキシル−カルボジイミド）法、BOP（ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート法、活性
エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル法、シアノメチルエステ
ル法等）、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボニルジイミダ
ゾール法、酸化−還元法のような通常の縮合法に従って
行なうことができる。固相法でペプチド鎖を延長する場
合には、ペプチドをＣ末端アミノ酸に於て不溶性担体に
結合する。不溶性担体としては、Ｃ末端アミノ酸のカル
ボキシ基と反応させて後に容易に切断される結合を形成
するものであり、例えば、クロロメチル樹脂及びブロモ
メチル樹脂のようなハロメチル樹脂、ヒドロキシメチル
樹脂、アミノメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂、
ｔ−アルキルオキシカルボニルヒドラジン樹脂及びｐ−
ヒドロキシメチルフェニルアセチルアミドメチル樹脂
（PAM）である。
とペプチドの縮合は、アジド法、混合酸無水物法、DCC
（ジシクロヘキシル−カルボジイミド）法、BOP（ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート法、活性
エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル法、シアノメチルエステ
ル法等）、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボニルジイミダ
ゾール法、酸化−還元法のような通常の縮合法に従って
行なうことができる。固相法でペプチド鎖を延長する場
合には、ペプチドをＣ末端アミノ酸に於て不溶性担体に
結合する。不溶性担体としては、Ｃ末端アミノ酸のカル
ボキシ基と反応させて後に容易に切断される結合を形成
するものであり、例えば、クロロメチル樹脂及びブロモ
メチル樹脂のようなハロメチル樹脂、ヒドロキシメチル
樹脂、アミノメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂、
ｔ−アルキルオキシカルボニルヒドラジン樹脂及びｐ−
ヒドロキシメチルフェニルアセチルアミドメチル樹脂
（PAM）である。
種々のアミノ酸部分の反応性側鎖基を適当な保護基に
よりその位置でその連鎖が完全に構築された後その基が
最後には除去されるまで保護することはペプチドの化学
合成に共通のことである。アミノ酸又はフラグメントの
α−アミノ基を保護することも共通のことであるがその
物質はカルボキシル基で反応し次いでα−アミノ保護基
を選択除去して次の反応をその場所で行なうことができ
る。従って、合成の一段階として種々のこれらの側鎖保
護基を持つ残基を有するペプチド鎖の所望の配列に位置
するアミノ酸残基の各々を含む中間体化合物を生成する
ことは一般的である。次いで一般にこれらの保護基は精
製により生じる所望の生成物を生成すると同時に実質的
に除去される。
よりその位置でその連鎖が完全に構築された後その基が
最後には除去されるまで保護することはペプチドの化学
合成に共通のことである。アミノ酸又はフラグメントの
α−アミノ基を保護することも共通のことであるがその
物質はカルボキシル基で反応し次いでα−アミノ保護基
を選択除去して次の反応をその場所で行なうことができ
る。従って、合成の一段階として種々のこれらの側鎖保
護基を持つ残基を有するペプチド鎖の所望の配列に位置
するアミノ酸残基の各々を含む中間体化合物を生成する
ことは一般的である。次いで一般にこれらの保護基は精
製により生じる所望の生成物を生成すると同時に実質的
に除去される。
α−及びｗ−側鎖アミノ基を保護するのに使用し得る
保護基は例えばベンジルオキシカルボニル（以後Ｚと略
す）、イソニコチニルオキシカルボニル（iNOC）、Ｏ−
クロロベンジルオキシカルボニル［Ｚ（２−（Cl）］、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル［Ｚ（NO2）］、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ（OM
e）］、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、ｔ−アミルオ
キシカルボニル（Aoc）、イソボルニルオキシカルボニ
ル、アダマンチルオキシカルボニル、２−（４−ビフェ
ニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Bpoc）、９−
フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、メチルスル
ホニルエトキシカルボニル（Msc）、トリフルオロアセ
チル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフ
ェニル（NPS）、ジフェニルホスフィノチオニル（Pp
t）、ジメチルホスフィノチオイル（Mpt）等である。
保護基は例えばベンジルオキシカルボニル（以後Ｚと略
す）、イソニコチニルオキシカルボニル（iNOC）、Ｏ−
クロロベンジルオキシカルボニル［Ｚ（２−（Cl）］、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル［Ｚ（NO2）］、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ（OM
e）］、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）、ｔ−アミルオ
キシカルボニル（Aoc）、イソボルニルオキシカルボニ
ル、アダマンチルオキシカルボニル、２−（４−ビフェ
ニル）−２−プロピルオキシカルボニル（Bpoc）、９−
フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、メチルスル
ホニルエトキシカルボニル（Msc）、トリフルオロアセ
チル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフ
ェニル（NPS）、ジフェニルホスフィノチオニル（Pp
t）、ジメチルホスフィノチオイル（Mpt）等である。
カルボキシ基の保護基は、例えば、ベンジルエステル
（OBzl）、シクロヘキシルエステル（Chx）、４−ニト
ロベンジルエステル（ONb）、ｔ−ブチルエステル（OBu
t）、４−ピリジルメチルエステル（OPic）等を含む。
アミノ及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定の
アミノ酸、例えば、アルギニン、システイン及びセリン
は必要な場合に応じて適当な保護基で保護することが望
ましい。例えばアルギニンのグアニジノ基はニトロ、ｐ
−トルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ア
ダマンチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンゼンス
ルホニル、４−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼンスル
ホニル（Mds）、1,3,5−トリメチルフェニルスルホニル
（Mts）等で保護することができる。システインのチオ
ール基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェ
ニルメチル、アセチルアミドメチル、エチルカルバモイ
ル、４−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル
（Tmb）等で保護することができ、セリンのヒドロキシ
ル基はベンジル、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロ
ピラニル等で保護することができる。
（OBzl）、シクロヘキシルエステル（Chx）、４−ニト
ロベンジルエステル（ONb）、ｔ−ブチルエステル（OBu
t）、４−ピリジルメチルエステル（OPic）等を含む。
アミノ及びカルボキシル基以外の官能基を有する特定の
アミノ酸、例えば、アルギニン、システイン及びセリン
は必要な場合に応じて適当な保護基で保護することが望
ましい。例えばアルギニンのグアニジノ基はニトロ、ｐ
−トルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ア
ダマンチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンゼンス
ルホニル、４−メトキシ−2,6−ジメチルベンゼンスル
ホニル（Mds）、1,3,5−トリメチルフェニルスルホニル
（Mts）等で保護することができる。システインのチオ
ール基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェ
ニルメチル、アセチルアミドメチル、エチルカルバモイ
ル、４−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル
（Tmb）等で保護することができ、セリンのヒドロキシ
ル基はベンジル、ｔ−ブチル、アセチル、テトラヒドロ
ピラニル等で保護することができる。
スチュアート（Stewart）及びヤング（Young）“ソリ
ッドフェイズペプチドシンセシス”ピアスケミカルカン
パニー、ロックフォード、イリノイ（1984年）はペプチ
ドを製造する方法に関して詳細な情報を与える。α−ア
ミノ基の保護は14〜18頁に記載され、側鎖閉塞は18〜28
頁に記載される。アミン、ヒドロキシル及びスルフヒド
リル官能基の保護基の表は149〜151頁に示される。これ
を引用することによりここにこれらの記載を組み入れた
ものとする。
ッドフェイズペプチドシンセシス”ピアスケミカルカン
パニー、ロックフォード、イリノイ（1984年）はペプチ
ドを製造する方法に関して詳細な情報を与える。α−ア
ミノ基の保護は14〜18頁に記載され、側鎖閉塞は18〜28
頁に記載される。アミン、ヒドロキシル及びスルフヒド
リル官能基の保護基の表は149〜151頁に示される。これ
を引用することによりここにこれらの記載を組み入れた
ものとする。
所望のアミノ酸配列が完了した後、樹脂からペプチド
を切断するばかりでなく側鎖から環化反応で妨害しない
残りの保護基全てを切断する液体HFのような試薬で処理
して樹脂支持体から中間体ペプチドを除去する。潜在的
に反応性のある側鎖官能性はHFに安定な保護基で保護さ
れる。ペプチドは、既知のいくつかの方法の１つ（シュ
ロダー（Schroder）及びルブケ（Lubke）、“ザペプチ
デス、メソッズオブペプチドシンセシス”第Ｉ巻、アカ
デミックプレス、ニューヨーク（1965年）271〜286頁参
照。これを引用することによりこの内容をここに組み入
れる、例えば、AcOH中でヨウ素を用いてシステイン残基
間のジスルフィド架橋の形成又は希NH4OAc緩衝液中pH8
に於ける空気酸化によって環化される。次いでポリペプ
チドはリビア等ペプチド、ストラクチュアアンドバイオ
ロジカルファンクション（1979年）125〜128頁に記載さ
れる通り、ゲルパーミエーション次いで分取用HPLCによ
って精製することができる。
を切断するばかりでなく側鎖から環化反応で妨害しない
残りの保護基全てを切断する液体HFのような試薬で処理
して樹脂支持体から中間体ペプチドを除去する。潜在的
に反応性のある側鎖官能性はHFに安定な保護基で保護さ
れる。ペプチドは、既知のいくつかの方法の１つ（シュ
ロダー（Schroder）及びルブケ（Lubke）、“ザペプチ
デス、メソッズオブペプチドシンセシス”第Ｉ巻、アカ
デミックプレス、ニューヨーク（1965年）271〜286頁参
照。これを引用することによりこの内容をここに組み入
れる、例えば、AcOH中でヨウ素を用いてシステイン残基
間のジスルフィド架橋の形成又は希NH4OAc緩衝液中pH8
に於ける空気酸化によって環化される。次いでポリペプ
チドはリビア等ペプチド、ストラクチュアアンドバイオ
ロジカルファンクション（1979年）125〜128頁に記載さ
れる通り、ゲルパーミエーション次いで分取用HPLCによ
って精製することができる。
実施例１ Ac−Cys（Pmb）−Asn−Pro−（D,L−AMF（Cbz））−Gly
−Asp（Bzl）−Cys−（Pmb）−OPamの合成に使用する
α−BOC−Cbz−ｐ−アミノメチル−D,L−フェニルアラ
ニンとしてのアミノメチルフェニルアラニンの合成 乾燥EtOH（4A篩）500mlに窒素下Na5.9g（0.256m）、
アセタミドジエチルマロネート55.67g（0.2563m）及び
ｐ−シアノベンジルブロミド50g（0.2563m）を加えた。
この混合液を加熱還流し出発物質と生成物が完全に溶解
した。１時間後この反応溶液を冷却し、水1.5lを加え、
沈殿を濾過して粗生成物77.3gを得、EtOH450mlから再結
晶して生成物70.56g（収率83％）を得た。mp174.5〜17
5.5℃、IR CHCl32.97μ（NH）、5.78（エステル）6.0
（アミド）4.52μ（CN） Rf（95−５−0.5−CHCl3−MeOH−H2O）＝0.75 PPm NMR CDCl3:1.3（t,CH 3CH2O）,2.05（s,CH 3C）,3.75（s,ar-C
H 2‐Ｃ）,4.3（m,CH3 CH 2‐Ｏ） 6.5（s,NH）,7.2（d,arom）,7.6（d,arom） N2気流下EtOH−50％HOAc（8:2）200ml中、ｐ−CN−ベ
ンジルＮ−アセチル−ジエチルマロネート20g（60mm）
の懸濁液に10％Pd/c4gを加え、この混合液をパーシェー
カー中で70分間H2で処理しその期間経過後、H2の理論量
の96％を消費した。この混合液をセライトで濾過し、濾
液を真空中で蒸発乾固して固形残留物を得、これをEtOA
cで摩砕し、濾過し、乾燥して生成物21.45g（収率90.2
％）を得た。IR CHCl3中は4.5μに於てCNを示さない。Rf （95−５−0.5−CHCl3−MeOH−濃NH4OH）＝0.3（ニ
ンヒドリン＋） 6NHCl100ml中Ｎ−アセチルジエチルエステルｐ−アミ
ノメチルベンジルアミノマロネート21g（53ミリモル）
の溶液を24時間還流した。この反応溶液を真空中で蒸発
して生成物16.6g固形物質を得た。
−Asp（Bzl）−Cys−（Pmb）−OPamの合成に使用する
α−BOC−Cbz−ｐ−アミノメチル−D,L−フェニルアラ
ニンとしてのアミノメチルフェニルアラニンの合成 乾燥EtOH（4A篩）500mlに窒素下Na5.9g（0.256m）、
アセタミドジエチルマロネート55.67g（0.2563m）及び
ｐ−シアノベンジルブロミド50g（0.2563m）を加えた。
この混合液を加熱還流し出発物質と生成物が完全に溶解
した。１時間後この反応溶液を冷却し、水1.5lを加え、
沈殿を濾過して粗生成物77.3gを得、EtOH450mlから再結
晶して生成物70.56g（収率83％）を得た。mp174.5〜17
5.5℃、IR CHCl32.97μ（NH）、5.78（エステル）6.0
（アミド）4.52μ（CN） Rf（95−５−0.5−CHCl3−MeOH−H2O）＝0.75 PPm NMR CDCl3:1.3（t,CH 3CH2O）,2.05（s,CH 3C）,3.75（s,ar-C
H 2‐Ｃ）,4.3（m,CH3 CH 2‐Ｏ） 6.5（s,NH）,7.2（d,arom）,7.6（d,arom） N2気流下EtOH−50％HOAc（8:2）200ml中、ｐ−CN−ベ
ンジルＮ−アセチル−ジエチルマロネート20g（60mm）
の懸濁液に10％Pd/c4gを加え、この混合液をパーシェー
カー中で70分間H2で処理しその期間経過後、H2の理論量
の96％を消費した。この混合液をセライトで濾過し、濾
液を真空中で蒸発乾固して固形残留物を得、これをEtOA
cで摩砕し、濾過し、乾燥して生成物21.45g（収率90.2
％）を得た。IR CHCl3中は4.5μに於てCNを示さない。Rf （95−５−0.5−CHCl3−MeOH−濃NH4OH）＝0.3（ニ
ンヒドリン＋） 6NHCl100ml中Ｎ−アセチルジエチルエステルｐ−アミ
ノメチルベンジルアミノマロネート21g（53ミリモル）
の溶液を24時間還流した。この反応溶液を真空中で蒸発
して生成物16.6g固形物質を得た。
Rf（60−30−４−６、CHCl3−MeOH−H2O−NH4OH）＝0.1
5 H2O200ml中ｐ−アミノメチルフェニルアラニン（53ミ
リモル）（上で製造）の全部にCuCl2、2H2O4.92gを加え
た。この混合液をNaOHでpH9に調整した。この反応混合
液にＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−ｔ−ノルボ
ルネン−2,3−ジカルボキシイミド試薬18.26g（58ミリ
モル）を加え、この反応混合液を５℃で18時間保持し
た。固形物質を濾過し、H2OとEtOAcで洗浄しHOAcとHCl
に再溶解してpH0.5を得た。放置時に生成物9.5gが双性
イオンとして沈殿した。濾液をH2Sで処理し、セライト
パッドで濾過し、この濾液にピリジンをpH6まで加え
た。綿状の沈殿を濾過して第二の生成物（1.5g）を得
た。全収量は11g（収率58％）であった。分析、C18H20N
2O4に対する計算値 計算値 実測値 Ｎ＝ 8.53 7.99 Ｃ＝65.84 66.65 Ｈ＝ 6.14 6.13 NMR、D2O及びNaOD中におけるNMRは、NH2CH2にCbz基を
有しα−NH2に有しない生成物を証明した。
5 H2O200ml中ｐ−アミノメチルフェニルアラニン（53ミ
リモル）（上で製造）の全部にCuCl2、2H2O4.92gを加え
た。この混合液をNaOHでpH9に調整した。この反応混合
液にＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−ｔ−ノルボ
ルネン−2,3−ジカルボキシイミド試薬18.26g（58ミリ
モル）を加え、この反応混合液を５℃で18時間保持し
た。固形物質を濾過し、H2OとEtOAcで洗浄しHOAcとHCl
に再溶解してpH0.5を得た。放置時に生成物9.5gが双性
イオンとして沈殿した。濾液をH2Sで処理し、セライト
パッドで濾過し、この濾液にピリジンをpH6まで加え
た。綿状の沈殿を濾過して第二の生成物（1.5g）を得
た。全収量は11g（収率58％）であった。分析、C18H20N
2O4に対する計算値 計算値 実測値 Ｎ＝ 8.53 7.99 Ｃ＝65.84 66.65 Ｈ＝ 6.14 6.13 NMR、D2O及びNaOD中におけるNMRは、NH2CH2にCbz基を
有しα−NH2に有しない生成物を証明した。
H2O70ml及びTHF35ml中オメガ−Cbz−ｐ−アミノメチ
ル−DL−フェニルアラニン7.0g（21.3ミリモル）の懸濁
液をNEt39.27ml（63.9ミリモル）とBoc−ON（アルドリ
ッヒ）5.51g（22.36ミリモル）で24時間処理し、この間
に出発物質の全部が溶液になった。この反応溶液にエチ
ルエーテル150mlを加え、H2O層を分離し、エーテル層を
H2Oで２回洗浄し、合わせたH2O層をエーテルで逆洗浄
し、クエン酸で酸性にしてゴム状固形物質を得た。水性
上澄を傾瀉し、ゴム状固形物質をEtOAcに抽出し、EtOAc
溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、発泡残留物（8.73g）に
蒸発させた。粗生成物をEtOAc-石油エーテルから結晶化
して7.22g（収率79.3％）を得た。
ル−DL−フェニルアラニン7.0g（21.3ミリモル）の懸濁
液をNEt39.27ml（63.9ミリモル）とBoc−ON（アルドリ
ッヒ）5.51g（22.36ミリモル）で24時間処理し、この間
に出発物質の全部が溶液になった。この反応溶液にエチ
ルエーテル150mlを加え、H2O層を分離し、エーテル層を
H2Oで２回洗浄し、合わせたH2O層をエーテルで逆洗浄
し、クエン酸で酸性にしてゴム状固形物質を得た。水性
上澄を傾瀉し、ゴム状固形物質をEtOAcに抽出し、EtOAc
溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、発泡残留物（8.73g）に
蒸発させた。粗生成物をEtOAc-石油エーテルから結晶化
して7.22g（収率79.3％）を得た。
m.p.133〜133.5℃。TLC Rf＝0.35（80-20-2,CHCl3‐MeOH-NH4OH）NMR CD3OD:1.4（Boc）,2.9,3.15（m,β‐CH 2）,4.25
（s,CH2N）,4.3（m,α‐Ｈ）,5.1（s,CH2‐Cbz） 7.2,7.3（arom,Cbz, 実施例２ Ac−Cys（Pmb）−Asn−Pro−［D,L−AMF（Cbz）］−Gly
−Asp（Bzl）−Cys（Pmb）−OPam，最終的には で出発してα−アミノBoc保護基（tert−ブチルカルボ
ニル）をトリフルオロ酢酸と塩化メチレンを用いて除去
（Cys側鎖はｐ−メチルベンジルで保護する）し、α−
脱保護システインをジイソプロピルエチルアミンで中和
する。
（s,CH2N）,4.3（m,α‐Ｈ）,5.1（s,CH2‐Cbz） 7.2,7.3（arom,Cbz, 実施例２ Ac−Cys（Pmb）−Asn−Pro−［D,L−AMF（Cbz）］−Gly
−Asp（Bzl）−Cys（Pmb）−OPam，最終的には で出発してα−アミノBoc保護基（tert−ブチルカルボ
ニル）をトリフルオロ酢酸と塩化メチレンを用いて除去
（Cys側鎖はｐ−メチルベンジルで保護する）し、α−
脱保護システインをジイソプロピルエチルアミンで中和
する。
次いでBoc保護Asp（ベンジル）（Asp（Bzl））をジシク
ロヘキシル−カルボジイミドで仲介されるシステインに
結合し、トリフルオロ酢酸と塩化メチレンで脱保護す
る。次いでAspをジイソプロピルエチルアミンで中和す
る。ジシクロヘキシルカルボジイミドによるカップリン
グ、トリフルオロ酢酸と塩化メチレンによる脱保護及び
ジイソプロピル−エチルアミンによる中和のこの段階的
方法によりBoc保護Gly、AMF、Pro、Asn、Cys残基を逐次
結合する。AMFを更にCbz（AMF（Cbz））で保護し、最後
のCys残基をまた更にｐ−メチルベンジルで保護する。
次いで最後のCysを酢酸無水物でアセチル化する。
ロヘキシル−カルボジイミドで仲介されるシステインに
結合し、トリフルオロ酢酸と塩化メチレンで脱保護す
る。次いでAspをジイソプロピルエチルアミンで中和す
る。ジシクロヘキシルカルボジイミドによるカップリン
グ、トリフルオロ酢酸と塩化メチレンによる脱保護及び
ジイソプロピル−エチルアミンによる中和のこの段階的
方法によりBoc保護Gly、AMF、Pro、Asn、Cys残基を逐次
結合する。AMFを更にCbz（AMF（Cbz））で保護し、最後
のCys残基をまた更にｐ−メチルベンジルで保護する。
次いで最後のCysを酢酸無水物でアセチル化する。
アセチル化により、次のペプチド−樹脂を生成する。
ペプチドの樹脂からの切断はHF/アニソール（9:1（v/
v））を用いて達成され を生成する。
v））を用いて達成され を生成する。
環状構造はシステイン残基間のジスルフィド架橋を形
成して生成する。ペプチドを50〜80％AcOH:H2Oに室温で
溶解し、この溶液をAcOH中ヨウ素の溶液をヨウ素の最終
濃度2.25mg/mlまで迅速に添加する間攪拌する。反応時
間１〜２時間の後真空下回転蒸発によって過剰のI2とAc
OHを除去し、環化ペプチドを含む水溶液をTFAH2O−CH3C
N勾配中分取用HPLCを用いて精製し、この段階でＤ−及
びＬ−ジアステレオマーを常法で分離する。最終TFA塩
生成物をイオン交換カラムバイオラド（（BioRad）AG3
−X4A（アセテートサイクル）に通過してHOAcに変換す
る。仕上げたペプチドは ヨウ素酸化によりジスルフィド架橋を形成する別法と
して、遊離SHペプチドを１〜５％HOAcに濃度約2mg/mlで
溶解し、この溶液を濃NH4OHでpH7〜8.5に調整する。環
化は激しく攪拌して（好適には反応を促進するために銅
線の小片を加えて）25°で１〜４時間で達成する。次い
で反応混合液を前のように濃縮し、生成物を分取用HPLC
で精製する。
成して生成する。ペプチドを50〜80％AcOH:H2Oに室温で
溶解し、この溶液をAcOH中ヨウ素の溶液をヨウ素の最終
濃度2.25mg/mlまで迅速に添加する間攪拌する。反応時
間１〜２時間の後真空下回転蒸発によって過剰のI2とAc
OHを除去し、環化ペプチドを含む水溶液をTFAH2O−CH3C
N勾配中分取用HPLCを用いて精製し、この段階でＤ−及
びＬ−ジアステレオマーを常法で分離する。最終TFA塩
生成物をイオン交換カラムバイオラド（（BioRad）AG3
−X4A（アセテートサイクル）に通過してHOAcに変換す
る。仕上げたペプチドは ヨウ素酸化によりジスルフィド架橋を形成する別法と
して、遊離SHペプチドを１〜５％HOAcに濃度約2mg/mlで
溶解し、この溶液を濃NH4OHでpH7〜8.5に調整する。環
化は激しく攪拌して（好適には反応を促進するために銅
線の小片を加えて）25°で１〜４時間で達成する。次い
で反応混合液を前のように濃縮し、生成物を分取用HPLC
で精製する。
実施例３ ProをDiMeTzlに置き換えるほかは実施例２の環状ペプ
チドの合成と同じ方法を行なう。
チドの合成と同じ方法を行なう。
治療の有用性 本発明の化合物は、フィブリノーゲンの血小板膜糖タ
ンパク質複合体IIb/IIIa受容体への結合を阻害すること
により血栓症を予防することが望まれる患者に投与する
ことができる。これらは、末梢動脈（動脈移植、頚動脈
内容除去術）についての手術に、動脈及び臓器の処置及
び／又は血小板と人工表面の相互作用が血小板凝集及び
消費を生じる心臓血管手術に有用である。凝集血小板は
血栓及び血栓塞栓を形成することがある。本発明のポリ
ペプチドは血栓及び血栓塞栓を形成を予防するためにこ
れらの外科的患者に投与することができる。
ンパク質複合体IIb/IIIa受容体への結合を阻害すること
により血栓症を予防することが望まれる患者に投与する
ことができる。これらは、末梢動脈（動脈移植、頚動脈
内容除去術）についての手術に、動脈及び臓器の処置及
び／又は血小板と人工表面の相互作用が血小板凝集及び
消費を生じる心臓血管手術に有用である。凝集血小板は
血栓及び血栓塞栓を形成することがある。本発明のポリ
ペプチドは血栓及び血栓塞栓を形成を予防するためにこ
れらの外科的患者に投与することができる。
体外循環は血液を酸素化するために心臓血管手術に常
用される。血小板は体外回路の表面に粘着する。付着は
血小板膜のGPIIb/IIIaと回路の表面に吸着されるフィブ
リノーゲン間の相互作用に依存する。（グラスズコ（Gl
uszko）等、Amer.J.Physiol.1987年、第252:H巻、615〜
621頁）。人工表面から遊離される血小板は止血機能が
損われている。本発明のポリペプチドは付着を防止する
ために投与することができる。
用される。血小板は体外回路の表面に粘着する。付着は
血小板膜のGPIIb/IIIaと回路の表面に吸着されるフィブ
リノーゲン間の相互作用に依存する。（グラスズコ（Gl
uszko）等、Amer.J.Physiol.1987年、第252:H巻、615〜
621頁）。人工表面から遊離される血小板は止血機能が
損われている。本発明のポリペプチドは付着を防止する
ために投与することができる。
これらのポリペプチドの他の応用には血栓崩壊療法中
及び療法後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予
防及び冠状及び他の動脈の血管形成術後及び冠状動脈バ
イパス操作後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の
予防がある。本発明のポリペプチドはまた心筋梗塞を予
防するために使用することができる。
及び療法後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予
防及び冠状及び他の動脈の血管形成術後及び冠状動脈バ
イパス操作後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の
予防がある。本発明のポリペプチドはまた心筋梗塞を予
防するために使用することができる。
これらのポリペプチドは連続的静脈内又はボラス注入
又は経口法を含む実質量で血流に供給をもたらす便利な
手段で投与することができる。本発明の組成物は血小板
凝集阻止を得るのに適したpHレベル、例えば、7.4で本
発明のペプチド及び薬理的に使用し得る担体、例えば、
食塩水を包含する。これらは、血小板凝集を阻止するた
めにプラスミノーゲン活性化因子又はストレプトキナー
ゼのような血栓崩壊剤と混合することができる。これら
はまたヘパリン、アスピリン、又はワルファリンのよう
な抗凝血物質と混合することができる。静脈内投与は現
在好適な投与経路として予想される。これらは水に可溶
性であり、従って溶液として有効に投与することができ
る。
又は経口法を含む実質量で血流に供給をもたらす便利な
手段で投与することができる。本発明の組成物は血小板
凝集阻止を得るのに適したpHレベル、例えば、7.4で本
発明のペプチド及び薬理的に使用し得る担体、例えば、
食塩水を包含する。これらは、血小板凝集を阻止するた
めにプラスミノーゲン活性化因子又はストレプトキナー
ゼのような血栓崩壊剤と混合することができる。これら
はまたヘパリン、アスピリン、又はワルファリンのよう
な抗凝血物質と混合することができる。静脈内投与は現
在好適な投与経路として予想される。これらは水に可溶
性であり、従って溶液として有効に投与することができ
る。
１つの例示的な応用として、ペプチドの適量を血管形
成術を受ける心臓発作の患者に静脈内投与する。投与は
血管形成術中又は数分前であり、血小板凝集を十分阻止
する量例えば定常状態の血漿濃度約0.05〜30μM/K、好
適には約0.3〜３μM/Kを得る量である。この量が得られ
るとき約１〜100ηM/K/分、好適には約10〜30ηM/K/分
の注入が血小板凝集を阻止するために維持される。患者
がバイパス手術を受けることが必要であれば、投与を直
ちに停止することができ、アスピリン又はモノクローナ
ル抗体のような他の物質による手術中の合併症を引き起
こさず、その効果は投与停止後数時間続く。
成術を受ける心臓発作の患者に静脈内投与する。投与は
血管形成術中又は数分前であり、血小板凝集を十分阻止
する量例えば定常状態の血漿濃度約0.05〜30μM/K、好
適には約0.3〜３μM/Kを得る量である。この量が得られ
るとき約１〜100ηM/K/分、好適には約10〜30ηM/K/分
の注入が血小板凝集を阻止するために維持される。患者
がバイパス手術を受けることが必要であれば、投与を直
ちに停止することができ、アスピリン又はモノクローナ
ル抗体のような他の物質による手術中の合併症を引き起
こさず、その効果は投与停止後数時間続く。
本発明はまた本発明のペプチド及び組織型プラスミノ
ーゲン活性化因子又はストレプトキナーゼを包含してい
る医薬組成物を含む。本発明はまた本発明の組成物の有
効量を患者に投与することを含む患者の血栓崩壊を促進
し、再閉塞を予防する方法を含む。
ーゲン活性化因子又はストレプトキナーゼを包含してい
る医薬組成物を含む。本発明はまた本発明の組成物の有
効量を患者に投与することを含む患者の血栓崩壊を促進
し、再閉塞を予防する方法を含む。
本発明はその精神又は実質的な特質から逸脱すること
なく他の特定の形で具体化することができる。従って上
述したこれらの具体例は、本発明の範囲を制限するもの
として解釈するべきではない。
なく他の特定の形で具体化することができる。従って上
述したこれらの具体例は、本発明の範囲を制限するもの
として解釈するべきではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ステフエン エフ． ブラデイ アメリカ合衆国，19118 ペンシルヴア ニア，フイラデルフイア，クレフエルド ストリート 8803 (72)発明者 マーク イー． ダツガン アメリカ合衆国，19072 ペンシルヴア ニア，ナーバース，エヌ．エセツクス アヴエニユー ナンバー205ビー 300 (56)参考文献 特開 平２−246795（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】式：
- 【請求項２】式：
- 【請求項３】請求項１記載のペプチド及び医薬的に使用
し得る担体を包含している哺乳類のフィブリノーゲン−
依存性血小板凝集を阻止するための組成物。 - 【請求項４】請求項２記載のペプチド及び医薬的に使用
し得る担体を包含している哺乳類のフィブリノーゲン−
依存性血小板凝集を阻止するための組成物。
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| DE69332203T2 (de) * | 1992-10-02 | 2003-05-28 | Diatide Inc | Multimerische mehrzweckwirkstoffe gegen thrombose |
| AU5594294A (en) * | 1992-11-18 | 1994-06-08 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Cyclic compounds linked by a heterocyclic ring useful as inhibitors of platelet glycoprotein iib/iiia |
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| US5646000A (en) * | 1994-09-29 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Compounds and methods for identifying activated platelets |
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