JP2557837B2 - 白血球の３つの母集団についての血液学規準コントロール流体懸濁物およびその製造方法 - Google Patents

白血球の３つの母集団についての血液学規準コントロール流体懸濁物およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血液学規準コントロール流体懸濁物、その製
造方法および該組成物をクールタータイプの粒子分析手
段についての標準品に使用する方法に関する。特に、本
発明は人白血球の３つの主成分、すなわち、リンパ球、
単核球（momonuclear cells）および顆粒球、および必
要に応じて既知の赤血球および小板コントロールと適合
するそのサブ−区分（sub division）を模擬する３成分
システムに関する。
単核球は単球、および多数の成熟および未熟形態のリ
ンパ球および未熟骨髄球および赤血球を包含する単一有
核血球である。変形クールター カウンター モデルＳ
プラス（COULTER COUNTER Model Ｓ Plus）は正常
および病理学的条件下における循環血液に見出される単
核球の普通グループからの成熟リンパ球および多形顆粒
球の範囲を求めることができる。これらの循環単核球血
球は前骨髄球、骨髄球および芽細胞並びに単球を包含し
ている。単球は通常の造血条件下でもっとも普及されて
いる単核球の母集団であるから、90〜160fL（フェムト
リットル：10-15ｌ）領域を単球領域として称すること
ができる。
血液学において電子粒子計数器を使用することはよく
知られている。米国特許第2,656,508号明細書にはこの
目的のためにクールター原理を利用する基本装置が記載
されている。米国特許第3,757,213号明細書には限界値
回路（threshold circuitry）を組込んだ数個の上記基
本装置について記載されている。限界値回路は懸濁液に
おける重要でない粒子の雑音やバックグランド残部（ba
ckground debris）により生ずる無作為な振巾信号を排
斥する。また、計算された粒子の大きさ範囲を制限する
のに用いられることができる。数理的に関連したダイア
ル セッテング（dial settings）に区分されたダイア
ルを有する調節しうる限界値回路が一般に使用されてい
る。
この事はクールター タイプの電子粒子計数器の使用
を包含する例に主として指向されるけれども、ここに記
載されている粒子コントロール（rarticle controls）
およびその使用方法は、一般に粒子計数器に広く利用さ
れている。従って、ここに記載する「電子粒子計数器
（electronic particle controls）」とは「クールター
カウンター 」機器以外に、粒子の大きさ、質量また
は粒子体積の信号表示に電子的に応答する電子ジスクリ
ミネーター回路（「限界値」）を用いて種々の大きさの
粒子を区別する任意の他のタイプの計数器を包含するこ
とを理解すべきである。「クールター（COULTER）」お
よび「クールター カウンター（COULTER COUNTER）」
はCoulter Electronics,Inc.の登録商標である。
赤血球、白血球および小板（血小板）を計算する検度
チェック技術（Calibration check techniques）は良く
開発されている。また、検度をチェックするのに用いる
材料（以後、コントロールと称する）を血液学機器を目
盛定めするのに用いることができる。一般に、コントロ
ールを用いる技術は、計算する前に、通常、稀釈剤で実
質的にて稀釈するコントロール調整における液体賦形剤
に懸濁する粒子の既知の母集団を計算することを包含し
ている。しかしながら、これまでは、白血球の３つのサ
ブ−グループ、すなわち、リンパ球、単核球および顆粒
球を自動的に計算する装置が開発されていないことか
ら、これらの３つのサブ−グループを用いる場合のコン
トロールが開発されていなかった。
コントロール生成物は、新鮮な血液の試験試料が問題
とする測定に対してどのような成分からなるかを比較規
準上に正確に指示できるようにする必要がある。更に、
赤血球の如き血液成分が徐々に溶血を起こし、かつ供血
者から採取した後数時間内に大きさおよび形状に変化が
生ずるから、コントロール生成物に対して新鮮な血液を
模擬することが大切である。同様に、白血球は退化変化
（degenerative changes）を受ける。
品質制御長さ（quality control Long）は臨床血液学
において必要な常用手段である。赤血球および白血球の
計算における正確さおよび患者の血清のヘマトクリット
およびヘモグロビン測定における正確さは適当な制御標
準の使用によって、いくぶん、影響を受ける。このため
に、顕微鏡の古典的な方法によるような粒子計算の手動
技術の正確さは、測定すべき未知試料と比較する既知濃
度の粒子を含有する、いわゆる「盲（blind）」試料ま
たは対照標準を技術者に与えることによってチェックす
ることができる。現在、利用しうる種々のタイプの粒子
計算用の自動装置による場合、いままでは器機の障害の
生ずる可能性があることから、また制御標準の使用によ
る品質制御が必要である。この結果、患者の診断に使用
される血液学的測定において正確で、かつ確実にチェッ
クできることが重要である。自動粒子計算装置に対する
品質制御プログラムを維持する慣習方法は全血液標準と
して新鮮な人血液を得ることからなる。しかしながら、
この新鮮な血液は１日しか使用できない。この結果、新
鮮な人血液を必要としない長時間維持できる血液製品が
開発されている。
米国特許第4,485,175号明細書には、クールター カ
ウンター モデル Ｓ プラス自動血液計数器を用いる
白血球の３つの母集団の示差測定について記載されてい
る。従って、現在市販されているクールター カウンタ
ーの分析計によって代表される電子粒子計数器について
は、限界検定（threshold calibration）および付加作
動性能の信頼しうるチェックが必要となる。更に、操作
者は白血球の３つの母集団を機械的に計算する体積範囲
を同定および証明することができる。更に、当業技術に
おいて、長い時間使用期間にわたって装置安定性を証明
する確実な方法が必要とされている。
人リンパ球、単核球および顆粒球は特定の大きさ分布
範囲を有しており、安定化後、（例えばホルムアルデヒ
ドの如き固定剤による）、稀釈剤におけるこれらの応答
性は適当な大きさジスクリミネーターを応答することが
できない。この事は適当な器機操作の評価を無能にす
る。白血球の各母集団についての上限および下限の大き
さ限界値は規準コントロール材料に示されるようにする
必要がある。更に、規準コントロール材料における各白
血球母集団の平均血球体積は通常の人血液のかかる平均
血球体積に著しく近づけるようにする。それ故、上限お
よび下限の大きさ限界値および平均血球体積を特定する
場合には、コントロール材料の体積分布ヒストグラムに
対する実質的必要性を新鮮な人細胞の通常の分布に近づ
けるようにする。この体積分布は、全白血球数、および
人白血球に対する異常に低い、通常のおよび異常に高い
条件を示すすべての３つの母集団にいての割合の範囲に
関係なく比較的に一定に維持する必要がある。それ故、
規準コントロール懸濁物の製造に用いる保存プロセスで
は血球（cellS）の有意な収縮または膨張を生じないよ
うにする必要がある。また、規準コントロール材料の老
化が体積分布ヒストグラム特性または他のパラメーター
を悪くしないようにする必要がある。多パラメーター器
機についての全血液規準コントロールにおける白血球成
分に対する他の要件としては、血球が溶解剤（lyticrea
gent）により完全に溶解しないようにすることである。
多数個にわたる血液学的測定を実施できる自動装置の
高められた使用によって、および自動細胞計算技術の導
入によって、問題に対する解決には「現実の」人白血球
を安定化するもっとも効果的な手段を求めないが、しか
し生成物を生成する仕様書を満たす代用物で置替える。
このために、有用なコントロールまたはカリブレーター
に転化できる動物細胞が考察されている。
従来技術に対する種々の引用例を本明細書に示す。か
かる従来技術に関する他の情報を本発明の十分な理解に
必要とする程度に説明するために、次に示す引用例：米
国特許第4,179,398;4,213,876;4,264,470;4,299,726;4,
389,490;4,405,719および4,485,175号明細書をここに記
載する。
本発明の新規な特徴は白血球の３つの母集団に対する
安定で、再生しうる血液学コントロールを調整すること
である。本発明の３成分白血球システムにおいて、哺乳
動物、例えば人の赤血球からの模擬リンパ球；鳥類、例
えば七面鳥の赤血球からの模擬単核球；および魚類、例
えばツノザメ（murse shark）（ギングリモストマ サ
ータム）（Ginglymostoma cirratum）の赤血球からの模
擬顆粒球を調整する方法を提供する。更に、本発明にお
いては処理前における赤血球の老化および固定剤の温度
および濃度の制御による限界内に予め定められた大きさ
の変質赤血球を調整する新規な方法を包含する。
本発明においては、ツノザメ（キングリモストマ サ
ータム）が人顆粒球より僅かに大きい大きさ範囲に通常
存在する赤血球を有すること、および人顆粒球基準コン
トロールとして使用するために、これらの赤血球を体積
分布において全血液中の人顆粒球の体積分布に等しくす
るように変質および固定できることを見出した。かよう
に調整された顆粒球類似物は、使用の際に、基準コント
ロールに単独で維持できるように、または人単核球を模
擬する変質および固定七面鳥赤血球および人リンパ球を
模擬する変質および固定人赤血球を含有する３形態白血
球組成物のように安定で、かつ再生することができる。
また、白血球類似物は、白血球成分のみならず赤血球お
よび小板パラメーターを定める単一の多くの分析血液学
基準コントロールに含めることができる。３つの白血球
母集団に対する割合および全血球数は人血液において病
理学的および正常の条件を示すように調節できる。これ
らの組成物は、特に、クールター原理を用いる自動粒子
分析器機に対するコントロールおよびキャリブレーター
組成物に用いることができる。
本発明の方法により処理した血球およびこの血球を含
む組成物は血液学的測定に必要とされているようなチェ
ックおよびバランスの優れたシステムを得ることができ
る。
本発明の具体例を次に示す添付図面を参照して説明す
る： 第1Aおよび1B図はクールター カウンター モデル
Ｓ プラス自動血球計数器において得た試料の白血球分
布ヒストグラムを比較的に示している。
第1A図は正常の血液試料から得たヒストグラムを示し
ている。
第1B図は本発明の血液学コントロール システムおよ
び方法から得たヒストグラムを示している。
本発明は十分な融通性を有し、第1B図に示すより大き
くまたは小さくできるリンパ球、単核球および顆粒球母
集団を調製できる。それ故、大きさの変化は人病理学的
条件に特徴づけられる異常な白血球大きさ分布を招く。
特有の大きさ範囲および体積分布を基礎として血液中の
他の血球から白血球の３つの母集団を識別する人白血球
の自動示差計算のための任意のシステムは、使用される
基準コントロール材料を正常の人血液における個々の血
球の大きさ範囲および体積分布特性に密接に模擬するこ
とが必要となる。問題は自動計算装置の場合、使用する
際に、コントロールに必要とされるように利用するのに
十分可能な量で与えられる大きさの血球を正確に生成す
る方法を見出すことである。
米国特許第4,485,175号明細書にはモデル Ｓ プラ
ス IV ジフ（Model S PLUS IV diff）およびモデル
Ｓ プラスＶとして現在、市販されている１つのタイプ
の改良型クールター カウンター モデル Ｓ プラス
器機を用いて白血球のリンパ球、単核球および顆粒球母
集団の３−体積示差測定（three−volume differentid
determimation）のための方法および試薬システムが記
載されている。本発明の手順により、白血球の３クラス
をほぼフエムトリットル（fL）で計算すると次のようで
ある： リンパ球 35〜 90±３ fL 単核球 90〜160±３ fL 顆粒球 160〜450±３ fL 「単核球」として指定される範囲に分類され、かつ計
算される白血球は単球を含んでいる。
本発明の手順は、異なる供給源から処理された赤血球
をおおくのタイプの血球計算器機のために約25fL〜700f
lの範囲の多くの限界値設定に一致するようにする。本
発明を利用できる他のクールター カウンター器機はモ
デル Ｓおよびモデル Ｓ プラス タイプである。ク
ールターカウンター モデル Ｓは25fLから無限の白血
球を計算することができる。他のタイプのクールター
カウンター モデル Ｓ プラス器機は約45fL〜約99fL
のリンパ球を計算し、および約99fLから無限の単核球お
よび顆粒球を計算することができる。
すべての白血球を単一の、全母集団として計算する自
動計数器機のためのコントロール組成物を調製する方法
は知られているけれども、白血球母集団の個々の成分を
示差計算（differential counting）するための血球コ
ントロールを調製する方法について記載されていない。
電子粒子計数器の限界値設定をチェックするために、リ
ンパ球、単核球および顆粒球を含む主な白血球成分のそ
れぞれに対する類似体を作る必要がある。
全血液コントロールにおける粒子分析器機の性能特性
をチェックするための従来入手しうる基準コントロール
生成物は全白血球計算を評価することであった。唯一の
要件は最小限界値、例えは35〜45fL以上の大部分の粒子
を有する安定な非溶解性（non−lysible）成分であっ
た。しかしながら、広く知られている多くの白血球母集
団分析は特定大きさ増分（specific size increments）
の粒子を必要とする。更に、これから得られる基準値に
おいて実質的に変化することなく長時間にわたって使用
できる上記基準コントロールを必要とする。
米国特許第3,873,467号明細書には血漿の代わりに、
安定化媒体および存在するすべての白血球の代わりに高
められた平均血球体積を有する固定膨張赤血球を用いて
安定化した赤血球を用いる白血球に対するコントロール
組成物が記載されている。約50％以上の体積に膨張する
場合には、血球の比重は1.06〜1.08の範囲に減少する。
本発明においては、固定人赤血球を白血球の少ないリ
ンパ球部分で置換し、この場合これらの模擬リンパ球を
２種の大きい大きさの白血球、すなわち、単核球および
顆粒球を示す大きい固定動物赤血球と混ぜ合わせる。こ
の手段において、白血球のすべての３つの母集団は同一
である。すべての場合において、３種の脊椎動物からの
赤血球を固定し、このために同じ血液コントロール試料
における白血球パラメーターを定める場合に、かかる赤
血球を溶解しないようにする。更に、３つの母集団のそ
れぞれについての計算は元の体積分布において大部分移
動させないように他方に対する割合に変化を与えるよう
にできる。
リンパ球類似物の大きさを制御する本発明の第一の方
法では非固定人赤血球の大きさ、固定液の容量オスモル
濃度および固定温度の変化を適当に選択する。固定前に
その浸透環境を処理することにより血球の収縮または膨
張は、混合物中の未処理人赤血球の溶解中に変化した血
球の安定性を維持するのに必要とされる固定方法の臨界
性による制限を有する。
また、かかる赤血球は、必要とする大きさに近づける
ために、過剰血球の会合または溶血を伴なうことなく、
収縮または膨張されるように処理する必要がある。
本発明においては、人リンパ球を模擬する固定人赤血
球、人単核球を模擬する七面鳥からの固定赤血球の懸濁
物および人顆粒球を模擬するツノザメからの安定化赤血
球の懸濁物を混合して調製した組成物を例示でき、これ
らすべては液体媒体において人白血球を模擬する単一組
成物を得るような割合で混合する（第1B図参照）。次い
で、この白血球類似組成物を溶解すべき人赤血球と混ぜ
合わせ、小板または小板類似物を安定化して単一の多く
の分析基準コントロールを得る。模擬白血球母集団の割
合は模擬白血球の核タイプの大きさ分布に影響を与えな
い異常に低い、通常のおよび高い条件を示すように調節
できる。生成工程は異常な人白血球条件で特徴づけられ
る白血球の異なるタイプを示す粒子を生成できるように
変更する。
また本発明の好適例においては、媒体を米国特許第4,
299,726および4,358,394号明細書に記載するようにして
作り、および小板を米国特許第4,264,470;4,389,490;ま
たは4,405,719号明細書に記載されている方法のいずれ
か一つの方法によって安定化する。上記米国特許のすべ
てはクールター エレクトロニック インコーポレーテ
ット（Coulter Electronics Inc.）に譲渡されている。
本発明は１種または２種以上の動物源からの赤血球に
ついての選択および特定処理工程を含んでいる。一般
に、赤血球全体で約30〜50％以上収縮または膨張するこ
とはできない。このために、第1Aおよび1B図に示すよう
な各母集団に近い血球で出発させる必要がある。本発明
の要点は上述する供給源からの赤血球が、狭い範囲の平
均血球体積を有する人血球に相当する大きさに近づける
ために、過剰の血球会合および溶血を伴なうことなく収
縮または膨張および固定させる適当な特性を有すること
を見出したことにある。
採血工程において、赤血球を生理的食塩溶液（塩化ナ
トリウム）に溶解したエチレンジアミン四酢酸（EDTA）
のアリカリ金属塩の如き抗凝固剤に懸濁させる。過度の
溶血または血球会合を起こさない限り、他の抗凝固剤お
よび塩を用いることができる。
EDTAについて、本発明においては、抗凝固剤が濃度お
よびさらされる時間の関数として血球の大きさに影響を
与えることを見出した。例えば、2.5〜10mMのEDTAに懸
濁した血球は、同じ大きさを採血後24時間までに保持す
る。10mM以上、例えば、20mMのEDTA濃度において、血球
は24時間前に膨張し始める。24時間後、血球の大きさは
EDTA濃度およびさらされる時間によって増加する。EDTA
濃度およびさらされる時間の作用による血球大きさの維
持または増加は固定によって保持できる。EDTAは細胞膜
構造を有意に破壊でき、この破壊は時間の関数によって
増大するものと思われる。それ故、固定前に抗凝固剤濃
度およびさらされる時間を制御することによって血球大
きさを操作することができる。
すべての白血球類似物母集団に対して一般的な生成手
順を用いるために、固定前に収縮する赤血球を用いるの
が好ましい。固定時において、高張性（hypertonicit
y）を維持して血球の如何なる膨張をも防止することが
重要である。食塩溶液の有効な最終濃度は特定白血球母
集団を模擬するのに必要とする収縮程度により影響され
るが、正常の血清の濃度と同等かまたはそれより４倍ま
での範囲にする必要がある。固定剤の添加は固定溶液の
緊張性（容量オスモル濃度）を高める。
収縮血球の固定は細胞膜を強硬にし、かつ膜の生成分
解（bildegration）を抑制するのに重要である。この事
は血球の懸濁物をホルムアルデヒドの如きモノアルデヒ
ドまたはグルタルアルデヒドの如きジアルデヒドを包含
する有機アルデヒドの溶液と接触させることによって達
成する。グルタルアルデヒドはホルムアルデヒドより速
やかに反応するから、好ましいアルデヒドである。グル
ダルアルデヒドは、その最終濃度を約0.1〜1.0％の範囲
にする限りにおいて、最終濃度より高い濃度で添加する
ことができる。上述する例において、グルタルアルデヒ
ドの代わりにホルムアルデヒドを用いる場合にはホルム
アルデヒドの最終濃度を2.5〜10％にし、好ましい濃度
は５％である。適当なアルデヒドおよびその濃度を選択
する場合における唯一の実際的制限としては過度の血球
会合および溶血、および潜在的に望ましくない電解作用
を避けることである。各白血球成分に対して推薦できる
特定条件は後述する実施例において示す。
本発明においては、狭い分布巾の赤血球の最小の大き
さを新鮮な血球、または静脈切開後４日までに老化した
血球を有する任意の種類の血液によって、新鮮血の採血
に用いられる低濃度の抗凝固剤によって得られることを
見出した。高濃度のEDTAは、特定の大きさ範囲を探求す
るための判定基準に適合しない大きい非固定および固定
血球を生ずる。
好適例においては、血球をグルタルアルデヒドを含有
する冷却した高張食塩水に添加する。低温度ではクール
ターカウンター分析器の如き分粒装置（sizing apparat
us）で測定されるように定量的示差血球（qualitativel
y differenyttell）が得られる。定量的示差には常温で
の固定と比較して低い平均血球体積（cell volume）を
含んでいる。しかしながら、この示差は、固定血球を
「イソトン （ISOTON）II」稀釈剤において「ライス
Ｓ （LYSE）」試薬としての溶血剤で処理するまで明確
にならない。「ライス Ｓ」および「イソトン」はクー
ルター エレクトリックス インコーボレーテットの登
録商標である。
固定後、血球は重力によって沈降し、液相から分離
し、次いでりん酸塩緩衝食塩溶液で洗浄し、貯蔵溶液に
入れる。
全体で３種の白血球成分は、使用する場合に、赤血球
に対して知られている溶解剤と単一基準コントロールに
組み合わせるから、稀釈剤に対する処方は白血球類似物
の全３成分を測定する場合と同様である。この稀釈剤に
ついての好ましい処方および白血球全体に後で添加する
未処理赤血球を溶解するのに使用する溶解剤についての
処方を次に示す： ６ケ月間までの安定性を有する血液学基準コントロー
ルについての媒体はラクトース、殺菌剤および抗生物
質、およびプリン ヌクレオシド、胆汁酸塩、およびコ
ール酸誘導体、抗ヒスタミン特性を有するフエノサイア
ジン化合物およびその塩、および麻酔特性を有する４−
アミノ安息香酸エステルおよび誘導体およびその塩、ま
たはその混合物の如き補充剤を含んでいる。上記媒体に
ついては米国特許第4,213,876;4,299,726;および4,358,
394号明細書に記載されている。
次に示す特定の例については米国特許第4,299,726号
明細書に記載されている： 赤血球−好適配合における長期間安定性を付与する安定
化媒体 概算量 リットル配合 1.蒸留水 500ml 2.プロピル パラベン 0.3〜1.0gm 3.メチル パラベン 0.5〜1.0gm 4.塩酸プロカイン 0.1〜0.5gm 5.デスオキシコール酸 0.1〜0.9gm 6.ラクトース 10.0〜50.0gm 7.アクチジオン 0.1〜0.6gm 8.三ナトリウムクエン酸二水塩 3.0〜8.0gm
9.クエン酸一水塩 0.3〜0.9gm 10.リン酸二水素ナトリウム二水塩 0.8〜2.5gm
11.塩酸フエネルガン 0.1〜1.0gm 12.コリスチメテアート，ナトリウム 0.2〜−0.9gm （Colistimethate,sodium） 13.ペニシリンG.,ナトリウム 0.5〜×106-3×106単位 14.硫酸カナマイシン 0.2〜0.8gm 15.硫酸ネオマイシン 0.2〜1.0gm 16.5′−AMP 0.4〜1.0gm 17.アデニン 0.2〜0.8gm 18.イノシン 0.4〜1.0gm 19.硫酸ジヒドロストレプトマイシン 0.2〜1.0gm
20.塩酸テトラサイクリン 0.2〜1.0gm 21.30％牛のアルブミン 100−350ml 22.十分量〜１の蒸留水 リンパ球類似物を作る場合には、実施例１に記載する
手順により人赤血球をグルタルアルデヒドで固定し、次
いで単核球類似物（実施例２）および顆粒球類似物（実
施例３）と共に予定量の基準コントロールまたはキャブ
レーターに、またはリンパ球類似物に加えて洗浄された
赤血球、または洗浄された赤血球および小板を含有する
全血液コントロールを含ませる。
新鮮な人赤血球は洗浄して供与体特異性血漿蛋白質を
除去する必要がある。この事は、多血球供与体からの赤
血球を混合する場合に、血球凝集の可能性を低下する。
大体、固定は２時間以内に生ずるけれども、クールタ
ー カウンター自動血液学機器に使用する普通の赤血球
溶解剤に完全に耐える赤血球の場合には長時間を必要と
する。標準りん酸塩緩衝液において人赤血球の注意深い
選択およびその希釈を行う場合には、グルタルアルデヒ
ドで固定するのに要する時間は48〜72時間の範囲が好ま
しい。48時間以下の固定では正常人リンパ球の場合より
低い平均血球体積を有する部分的に固定された赤血球を
生ずる。部分固定は、イソトンII希釈剤における10容量
％のライスS II試薬を添加した後、部分固定母集団にお
いて左側への推移を検出（血球体の滴）することによっ
て測定することができる。モデルＳプラス クールター
カウンター シリーズ（例えばモデルＳプラスII,IIIお
よびIV）用に指示された希釈剤に溶解剤を添加すること
によって同じ結果がえられる。これらの希釈剤および溶
解剤についての処方については後で説明する。完全に固
定された人赤血球（例えば48時間固定）は粒子大きさ分
布において左側に僅かに推移するか、または推移しない
（すなわち、見掛け体積が増加する。）赤血球をグルタ
ルアルデヒドで固定する場合、72〜96時間後では48時間
固定人赤血球における上述する赤血球溶解剤の作用に関
係しない粒子大きさの滴で示される。所望量の固定では
クールター カウンター モデルＳプラス タイプ分析
器を用いて約35〜90±3fLの範囲で計算できる血球を生
ずる。
人単核球はリンパ球と顆粒球との中間の大きさである
白血球であり、90〜160±3fLの範囲の大きさ、または単
球区域で計算する。これらの血球は固定人赤血球より大
きい。
鳥類赤血球は固定人赤血球より大きく、人単核球細胞
の大きさに近い。本発明の目的のために、ガチョウ、ニ
ワトリ、カモおよび七面鳥の如き家畜赤血球、好ましく
は七面鳥赤血球が人単核球の大きさおよび形状によく適
合し、これら自体アルデヒド安定化プロセスに指向でき
る。これらの安定化「模擬」単球は本発明のコントロー
ル組成物における人単核球に対する満足な代用物にな
る。
七面鳥赤血球からの単核球類似物を造るプロセスはク
ールター カウンター モデルＳプラス自動血球計数器
によって現在計算されている３つの白血球母集団の最大
の大きさを示す。顆粒球は約160〜450±3fLの大きさの
範囲で計算される。
ツノザメ（ギングリモストマ サータム）の赤血球を
適当に処理することによって人顆粒球に類似する大きさ
が得られる。一般に、これらの赤血球は優れた懸濁安定
性、高い再生しうる堆積分布特性を示し、工業規模で入
手することができる。グルタル アルデヒドの如き架橋
剤で固定した場合には、これらの赤血球は人顆粒球白血
球に電子的に類似する。
人顆粒球に対して望ましい大きさ範囲の赤血球を有す
るとして知られている他の人間以外の他の脊椎動物には
他の魚類、特にサメ科およびワニのような爬虫類のメン
バーを含んでいる。人間以外のこれら、すべての脊椎動
物は使用できる有核赤血球を有している。しかしなが
ら、量的に利用できるようにするには相当の経費を要す
るものと思われる。ツノザメの赤血球は量的に入手しや
すい。最近、ワニは政府当局によって「保護」されてい
る動物であるために、ワニの赤血球は入手することが困
難になっている。
ワニおよびツノザメの血球は有核であるが、しかし核
の存在は本発明の目的とする人白血球の代用品として使
用するためには必要欠くべからざるものでない。サメ赤
血球における核の存在は、血球が細胞膜および細胞質を
溶解中核から取り除かれることから抑制するグルタル
アルデヒドの如き架橋剤で安定化するから有害でない。
新鮮な人白血球の示差分析の原理は、特に各タイプの白
血球母集団に対して特有の細胞質破壊の時間に基づいて
いる。
固定前のその浸透環境を操作することによって赤血球
の収縮または膨脹は変えられた血球の安定性を維持する
のに必要とされる固定のプロセスの臨界性（criticalt
y）による制限を有している。一般に、赤血球はこの目
的のために約30〜50％以上収縮または膨脹することはで
きない。それ故、人顆粒球代用物として使用する場合に
最終的に必要とする大きさに近い動物赤血球から出発す
る必要がある。
代用物顆粒球としてツノザメ赤血球の有用性は、顆粒
球をその大きさ範囲内に収縮させる必要性によって制限
される。赤血球を低−または高・浸透圧環境にさらす主
な効果としては、大きさ分布ヒストグラムの幅を僅かに
増加または減少するが、しかし大きさ分布ヒストグラム
の対称上にとるに足らない効果のみを生ずる平均赤血球
体積を変化することである。
ツノザメからの標準化および安定化赤血球組成物はこ
れからクールター原理によって操作する機器を用いる自
動手段により、または証明または位相差法の如き人顆粒
球の算出に役立つ適当な基準コントロールが得られる。
本発明によれば、ツノザメ赤血球を変え、かつ安定化
してフエムトリットル（fL）による堆積およびミクロリ
ットル（uL）当たり１×103としての計算に関する人顆
粒球類似物を模擬する。これらの固定サメ血球は堆積分
布および計算に基づいて４ケ月以上にわたって安定す
る。生成物は新鮮な人顆粒球を出来るだけ緊密に模擬す
るような挙動を与える。更に、生成物は新鮮な通常の顆
粒球においては見出されない特性、すなわち、使用する
血球計数器により測定されるパラメータの安定性の高い
レベルを保有している。
実施例３はサメ血球を処理する好まし試薬および技術
の特定例を示しているが、処方のみを説明している。ま
た、記載している試薬および／または技術はサメ以外の
動物からの赤血球に適用できる。上述するように他の成
分および割合を用いることができる。しかしながら、緩
衝剤におけるように非溶解溶液における血球の大きさは
本発明において用いる処理の全効果を視覚的に見ること
ができない。該プロセスは次に示す制御を必要とする： 1.血球を採集する場合における抗凝固剤の濃度； 2.抗凝固した非固定血球の老化； 3.固定中における血球の濃度； 4.固定溶液の容量オスモル濃度； 5.固定溶液の温度；および 6.固定する前における冷たい高浸透圧溶液にさらされる
時間 本発明において、一番狭い分布幅を有する赤血球の最
小の大きさは新鮮な血球、または静脈切開後４非までに
老化した血球を用い低濃度のEDTAで得られることを見出
した。24時間以上にわたり老化した血球に高濃度のEDTA
を用いる場合には、人顆粒球に対する160〜450±３フエ
ムトリットル判定基準に適合しない大きい非固定および
固定血球が得られる。
冷却した抗凝固血液の添加前および添加後に、固定溶
液を０〜10℃、好ましくは４℃に維持することによっ
て、本発明において使用する小さい血球を得ることがで
きる。
上記方法により処理したツノザメ血球は本発明の基準
コントロール生成物に用いた場合に極めて安定してい
る。
模擬顆粒球は維持する単独の（stand alon）顆粒球コ
ントロールに、または他の血液パラメーターを測定する
複合のおよび一つのコントロール標準において用いるこ
とができる。特に、この新規な顆粒球コントロールはリ
ンパ球および単核球細胞の如き白血球成分に対して適合
するコントロールと組み合わせて用い、赤血球および小
板バラメーターに対する基準コントロールと組合せて用
いる白血球コントロールを与える。
次の実施例１〜３は白血球基準コントロールの３成分
のそれぞれを調製する１つの方法について詳述してい
る。実施例４は３つの白血球母集団の全体を示してい
る。これらの手順は、血球を損傷することなく、および
固定血球を普通赤血球溶解試薬に対してほぼ完全に耐え
るようにするめに十分注意して制御する。処方のみを説
明しているが、他の成分および割合は上述するように用
いることができる。
実施例１ 人赤血球からのリンパ球類似物 次に、人赤血球を処理して普通の大きさのリンパ球類
似物を得るのに好ましい試薬の特定例および推薦しうる
特定手順工程について説明する。処方およよび手順のみ
を説明するが、他の成分、割合および手順は本発明にお
いて記載するように用いることができる。
全血液を採血するための抗凝固剤 １種または２主以上の次に示す抗凝固剤を当業者によ
り定めるように用いることができる。
1.標準ACD（酸−クエン酸塩−デキストロース） 2.標準CPD（クエン酸塩−りん酸塩−デキストース） 3.二ナトリウムEDTA（エチレン ジアミン四酢酸塩）、
2mg/mlの血液 安定媒体（ｌ 配合） 上述している、および米国特許第4,299,726号明細書
に記載している媒体。
新鮮な血液洗浄溶液および固定血球のための再懸濁溶液
（WRS）（りん酸塩緩衝食塩−ｌ配合） 1.りん酸ナトリウム−塩基 0.2g 2.りん酸ナトリウム二塩基7H2O 0.2g 3.アジカナトリウム 0.1g 4.塩化ナトリウム 9.4g 5.十分量〜１の蒸溜水 pH7.3〜7.5 容量オスモル濃度320〜340mOsm/kg 赤血球希釈溶液 1.塩化ナトリウム 6.96g 2.塩化カリウム 0.30g 3.りん酸ナトリウム 一塩基 1.31g 4.りん酸ナトリウム 二塩基7H2O 10.85g 5.十分量〜１の蒸溜水 pH7.3〜7.5 容量オスモル濃度320〜340mOsm/kg 手順 1.約81〜89fLの平均血球体積範囲および18fL以下の赤血
球分布幅を有する人赤血球を選択した。
人赤血球沈層を新鮮な血液洗浄溶液で洗浄した。
2.洗浄した血液沈層を赤血球希釈溶液で１×106uLの数
に希釈した。
3.市販の25％グルタルアルデヒド生成物を赤血球希釈溶
液に添加して約1.0〜10％のグルタルアルデヒド含有量
を有するグルタルアルデヒド固定試薬を作った。好まし
い濃度は５％である。
4.測定量の上記工程３で得た固定試薬を洗浄赤血球懸濁
物に添加して0.1〜1.0％の採集グルタルアルデヒト濃度
を得、約20分間にわたり混合した。12〜72時間にわたっ
て徐々に巻取る密封コンテナーに移した。
5.固定血球を約40RCFで約５分間にわたって遠心分離し
た。上澄液を除去し、血球を新鮮な血液洗浄溶液（WR
S）で数回洗浄し、次いで洗浄および再懸濁溶液（WRS）
中に再懸濁させた。
6.平均血球体積を測定して固定の完了したことを確かめ
た。上述するように10％ライスSII試薬をイソトンII希
釈剤に添加した後、部分固定は体積で滴を示した全固定
赤血球は見掛体積で5fL以下を示した。
7,維持する単独のリンパ球コントロールの場合には、洗
浄固定血球を再懸濁溶液に再懸濁し、濃度を正常人血液
中の人リンパ球の濃度に模擬するように調節した。
多血液学的コントロールの場合には、選考固定血球を
多くのパラメータ血液学コントロールのための媒体に再
懸濁し、血球計算を適当に行ってリンパ球を測定した。
9.固定血球は約６ケ月までの期間にわたって貯蔵でき
た。
グルタルアルデヒドの代わりにホルムアルデヒドを用
いて上述すると同様に行い、この場合ホルムアルデヒド
の最終濃度を2.5〜10％にした。ホルムアルデヒドで固
定するのに要する時間はグルタルアルデヒドによる場合
より長かった。
他のタイプの哺乳動物の赤血球から出発する以外は上
述すると同様に行い、匹敵する結果を得た。
実施例２ 七面鳥赤血球からの単核球類似物 次に、七面鳥赤血球を処理して単核球類似物を得るの
に好ましい試薬の特定例および推薦しうる特定手順工程
について説明する。単核球として上述する範囲に区分さ
れ、かつ計算される白血球は単球を含んでいる。処方お
よび手順のみを説明するが、他の成分、割合および手順
は本発明において記載するように用いることができる。
全血液を採血するための抗凝固剤 １種または２種以上の次に示す抗凝固剤を当業者によ
り定められる適当な量で使用した。
1.標準ACD（酸−クエン酸塩−デキストロース） 2.標準CPD（クエン酸塩−りん酸塩−デキストロース） 3.二ナトリウムEDTA（エチレンジアミン四酢酸塩）、2m
g/mlの血液 安定化媒体（ｌ 配合） 上述している、および米国特許第4,299,726号明細書
に記載している媒体。
七面鳥赤血球洗浄および希釈溶液TEWDS）（ｌ配合） 1.りん酸ナトリウム一塩基 1.31g 2.りん酸ナトリウム二塩基 10.35g 3.塩化ナトリウム 2.50g 4.塩化カリウム 0.3 g 5.十分量〜１の蒸溜水 pH7.3±0.1 容量オスモル濃度200±10mOsm/kg 固定血球の洗浄および再懸濁液（WRS） 実施例１に記載すると同様 手順 1.七面鳥の新鮮な全血液を70RCFにおいて常温で10分間
にわたり遠心した。赤血球沈層を攪乱しないように注意
して軟層と共に上澄液を除去した。
2.七面鳥赤血球を４〜10容量の七面鳥赤血球洗浄および
希釈溶液（TEWDS）で２回洗浄した。
3.七面鳥赤血球洗浄および希釈溶液（TEWDS）で希釈
し、赤血球数（0.33×106/uL）測定および平均血球体積
（約155fL）評価のために2mlの試料を採取した。
4.市販の25％グルタルアルデヒドを七面鳥赤血球洗浄お
よび希釈溶液（TEWDS）に添加して約1.0〜10.0％のグル
タルアルデヒド含有量を有するグルタルアルデヒド固定
試薬を調製した。好ましい濃度は５％である。
5.1容積の1.0〜10.0％グルタルアルデヒド固定溶液を９
容積の洗浄赤血球懸濁物に添加し、約３〜４分間にわた
り十分に混合した。20〜28時間にわたって徐々に巻取る
密封コンテナーに移した。
6.固定血球を約4000RCFで約５分間にわたって遠心分離
した。上澄液を除去し、洗浄溶液（WRS）で数回洗浄し
た。
7,維持される単独の単核球コントロールの場合には、洗
浄固定血球を再懸濁溶液に再懸濁し、濃度を調節して単
核球の数を正常な人血液に模擬した。
8.多血液学的コントロールの場合には、洗浄固定血球を
多コントロールについて上述するように安定化媒体に再
懸濁して単核球細胞を測定した。
9.固定血球は約６ケ月までの期間にわたって貯蔵でき
た。
実施例３ ツノザメの赤血球からの顆粒球類似物 次に、ツノザメ（ギングリモストス サータム）の赤
血球を処理して顆粒球類似物を得るのに好ましい試薬の
特定例および推薦しうる特定手順工程について説明す
る。処方および手順のみを説明するが、他の成分、割合
および手順は本発明において記載するように用いること
ができる。
全血液を採集するための抗凝固剤（ｌ 配合） 1.二ナトリウムEDTA（エチレンジアミン四酢酸塩） 16.8g 2.塩化ナトリウム 17 g 3.尿素 21 g 4.十分量〜１の蒸溜水 通常、赤血球の浸透平衡を維持するために、サメはそ
の血液に高濃度の尿素を含有している。この理由のため
に、生成浸透条件を模擬することから、尿素をサブ配合
物（subassembly）に添加した。
安定化媒体（ｌ 配合） 上記と同様である。
固定血球の洗浄および再懸濁溶液（WRS） 上記と同様である。
サメ血球固定溶液（ｌ 配合） 1.塩化ナトリウム 100g 2.十分量〜１の蒸溜水 3.容量オスモル濃度 300±100mOsm/kg 最終固定試薬（ｌ 配合） 1.サメ固定溶液 0.940 L 2.25％グルタルアルデヒド溶液 0.040 L 3.サメ赤血球沈層 0.020 L 手順 1.ツノザメからの新鮮な全血液を2.5〜30mM（代表的に
は5mM）の最終濃度を有するエチレンジアミン四酢酸（E
DTA）抗凝固溶液に採取した。これは1030±30mOsm/kgの
容量オスモ濃度および7.0±１のpHを有する濾過EDTA溶
液である。
2.抗凝固した全血液混合物を静脈切開24時間内に遠心
し；赤血球沈層を攪乱しないように注意して白血球を含
有する上澄液および軟層を除去した。血液を20mMのEDTA
に貯蔵する場合には、血液のグルタルアルデヒド固定処
理を４日以内に行うことができ；および20〜30mMのEDTA
に貯蔵する場合には固定を１日以内に行うことができ
る。
3.10％のグルタルアルデヒド濃度および1000〜4000mOsm
/kgの容量オスモル濃度（好ましい濃度は3000±100mOsm
/kg）を有するグルタルアルデヒド固定溶液を調製し、
約０〜10℃に冷却した。
4.遠心：遠心分離後60分以内に、非洗浄赤血球沈層をチ
ルド冷却した固定溶液（最終固定試薬の項を参照）に攪
拌しながら添加して10％のグルタルアルデヒド濃度を与
えた。固定操作を０〜10℃で最小６時間にわたって、必
要に応じ48時間まで継続した。
5.固定血球を約５容積のりん酸塩緩衝食塩溶液で２また
は３回洗浄した。
6.血球を洗浄および再懸濁溶液に60日まで貯蔵した。
7.維持される単独の顆粒球コントロールの場合には、洗
浄固定血球を再懸濁溶液に再懸濁し、血球濃度を調製し
て正常の人血液の顆粒球の血球濃度を模擬した。
8.多血液単的コントロールの場合には、洗浄固定血球を
多コントロールについて上述する安定化媒体に適当な濃
度で再懸濁して顆粒球を測定した。
9.固定血球は約６ケ月までの期間にわたって貯蔵でき
た。
上述する手順および技術により、サメ赤血球の代わり
に他の供給源の赤血球を用いて、顆粒球を模擬する外
に、他の目的のために有用な変性血球を与えて同様の結
果を得た。
実施例４ 正常人の血液試料の全白血球含有量を測定するサブ−
配合物において、次に示す分量の各成分を使用した： このサブ配合物は約６ケ月まで貯蔵することができ
た。
上述する媒体に懸濁することによって安定化した未処
理の人赤血球から、目的の組成物赤血球成分を満足に得
られることを見出した。未処理赤血球は白血球計算およ
び次のヘモグロビン測定のための前の処理工程において
容易に溶血した。
未処理の人赤血球、模擬白血球、および安定化または
模擬小板の懸濁物を最終赤血球、白血球および小板数、
およびヘモグロビン含有量およびヘマトクリットが正常
人の血液と思われる範囲に存在するような割合に混合し
た。
安定化小板は当業者により知られている方法で供給し
た。有用な方法は次のものを含んでいる： 1.ヨードアセトアミドおよびイミノジ酢酸またはその塩
を相溶性制菌剤と共に、米国特許第4,405,719号明細書
に記載しているpHおよび容量オスモル濃度の予定範囲に
維持した水溶液に混合した混合物。
2.0.1〜５％濃度のグルタルアルデヒド、および米国特
許第4,389,490号明細書に記載しているある種の異性線
状アルコールのエトキシレートの混合物である非イオン
表面活性剤を含有する固定−安定組成物。
3.米国特許第4,264,470号明細書に記載するように人小
板に近い大きさ範囲および体積分布を有するように安定
化、配合および混合したヤギ赤血球からなる人小板類似
物。
小板を溶解する未固定赤血球を含む処理用コントロー
ルとして用いる場合には、固定血球を白血球類似物とし
て用いる必要がある。これらは、例えば米国特許第4,17
9,398号明細書に記載されている方法によって作ること
ができる。
各血液学的パラメーターに対する値は異常に低いおよ
び異常に高い条件を示すように変えることができる。正
常人の血液の白血球数はミクロリットル当たり5,000〜1
1,000で、20〜40％のリンパ球、10％以下の単各球値お
よび60〜80％の顆粒球値を有している。赤血球について
の人血液の普通範囲はハミロリットル当たり4,000,000
〜5,000,000である。普通のヘモグロビン値は12〜16g/1
00mlである。用語「ヘマトクリット」とは赤血球沈層の
体積対全血液の体積の比を意味している。人において、
普通の比は約45％である。平均赤血球体積は血液ｌ当た
りmlの赤血球沈層の体積対ミクロリットル当たり100万
の赤血球の比である。平均血球ヘモグロビン濃度は赤血
球沈層100ml当たりのヘモグロビンの平均重量を示す指
数である。平均血球ヘモグロビンはヘモグロビン含有量
（g/l）対赤血球（100万／ミクロリットル）の比であ
る。
コントロール生成物は、新鮮な全血液の試験試料が上
述するすべての測定について、いかに構成されているか
を比較基準に正確に指示する必要がある。コントロール
生成物について正常人血球を抗凝固剤において模擬する
ことが大切である。
本発明は主として粒子分析機器に電気的に設定される
ような、白血球の各クラスまたはサブ−クラスに対する
予じめ定められた下限おらび上限限界値設定をチェック
するための測定大きさ分布の３つのタイプの固定赤血球
からなる血液学基準コントロール溶液、その白血球コン
トロール部分に指向する。白血球の各クラスに対する上
限および下限電子限界値設定は既知の値に匹敵する各ジ
スクリミネーター区域の粒子数に関してチェックする。
各タイプの模擬白血球は１または２以上のタイプの模擬
白血球母集団に対する全血球数およびその比例関係に関
係なく大きさを維持する必要がある。
ここに記載する方法で処理した血球は血液学的測定に
おいて必要とされるチェックおよびバランスの優れたシ
ステムを得ることができる。
本発明を上述において説明したが、本発明は本発明の
範囲を逸脱しない限り当業者により種々変更を加えるこ
とができる。

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】自動血球計算および分粒機器中で多数の血
    液学的パラメーターを測定するための血液学規準コント
    ロール流体懸濁物において、前記規準コントロールは、
    相容しうる水性でかつ実質的に等張安定化媒体において
    次の近似する大きさ範囲： 35〜 90±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ） 90〜160±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ） 160〜450±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ） のうち少なくとも２つの範囲に入る、予め決められた数
    の処理赤血球からなり、各大きさ範囲の前記血球は人血
    液の３つの白血球サブ−母集団、すなわち、リンパ球、
    単球または顆粒球の１つに対する置換物として作用する
    ことを特徴とする血液学規準コントロール流体懸濁物。
  2. 【請求項２】前記処理赤血球は、前記機器によって35〜
    90±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ）大きさ範囲で測
    定される体積を有し、哺乳動物血液から誘導され、かつ
    人工リンパ球を模擬する作用を有する赤血球を含む請求
    の範囲第１項記載の血液学規準コントロール流体懸濁
    物。
  3. 【請求項３】前記処理赤血球は、前記機器によって90〜
    160±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ）の大きさ範囲
    で測定される体積を有し、家禽から誘導され、かつ人単
    核球細胞を模擬する作用を有する赤血球を含む請求の範
    囲第１または２項記載の血液学規準コントロール流体懸
    濁物。
  4. 【請求項４】前記処理赤血球は、前記機器によって160
    〜450±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ）の大きさ範
    囲で測定される体積を有し、爬虫類および魚類からなる
    群から選択される、人間以外の脊椎動物から誘導され、
    かつ人顆粒球を模擬する作用を有する赤血球を含む請求
    の範囲第1,2または３項記載の血液学規準コントロール
    流体懸濁物。
  5. 【請求項５】前記安定化媒体は、ラクトース、殺菌剤お
    よび抗生物質、およびプリン ヌクレオシド、胆汁酸塩
    およびコール酸誘導体、抗ヒスタミン特性を有するフェ
    ノサイアジン化合物およびその塩、および局部麻酔特性
    を有する４−アミノ安息香酸エステル誘導体およびその
    塩からなる群から選択される補充剤を含む請求の範囲第
    １〜４項のいずれか一つの項記載の血液学規準コントロ
    ール流体懸濁物。
  6. 【請求項６】前記爬虫類をワニ（アリゲータ ミシシッ
    ピエニス（Alligator mississipiensis））とした請求
    の範囲第４項記載の血液学規準コントロール流体懸濁
    物。
  7. 【請求項７】前記魚類をツノザメ（ギングリモストマ
    サータム）とした請求の範囲第４項記載の血液学規準コ
    ントロール流体懸濁物。
  8. 【請求項８】前記規準コントロールは、ヘモグロビン測
    定のための水性媒体中に安定化された赤血球を懸濁した
    懸濁物を含み、前記赤血球は間質溶解によって溶解剤に
    応答する能力を保持する請求の範囲第４項記載の血液学
    規準コントロール流体懸濁物。
  9. 【請求項９】自動血球計算機器中で多数の血液学的パラ
    メーターを測定するための血液学規準コントロール流体
    懸濁物において、前記規準コントロールは、相容しうる
    水性でかつ実質的に等張安定化媒体において次の近似す
    る大きさ範囲： 160〜450±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ） に入り、人顆粒球を模擬する作用をしかつ爬虫類および
    魚類からなる群から選択される人間以外の脊椎動物から
    誘導される、予め決められた数の処理赤血球からなり、
    前記大きさ範囲の血球は人血液の１つの白血球サブ−母
    集団、すなわち、顆粒球に対する置換物として作用する
    ことを特徴とする血液学規準コントロール流体懸濁物。
  10. 【請求項１０】前記爬虫類をワニ（アリゲータ ミシシ
    ッピエニス（Alligator mississipiensis））とした請
    求の範囲第９項記載の血液学規準コントロール流体懸濁
    物。
  11. 【請求項１１】前記魚類をツノザメ（ギングリモストマ
    サータム）とした請求の範囲第９項記載の血液学規準
    コントロール流体懸濁物。
  12. 【請求項１２】前記規準コントロールは、人単核球を模
    擬する作用をし、かつ家禽から誘導される、予め決めら
    れた数の処理赤血球を含む請求の範囲第９〜11項のいず
    れか一つの項記載の血液学規準コントロール流体懸濁
    物。
  13. 【請求項１３】前記規準コントロールは、ヘモグロビン
    測定のための水性媒体中に安定化された赤血球を懸濁し
    た懸濁物を含み、前記赤血球は間質溶解によって溶解剤
    に応答する能力を保持する請求の範囲第９〜12項のいず
    れか一つの項記載の血液学規準コントロール流体懸濁
    物。
  14. 【請求項１４】自動血球計算および分粒機器中で多数の
    血液学的パラメーターを測定するための血液学規準コン
    トロール流体懸濁物であって、前記規準コントロール
    は、相容しうる水性でかつ実質的に等張安定化媒体にお
    いて次の近似する大きさ範囲： 35〜 90±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ） 90〜160±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ） 160〜450±３フェムトリットル（fL:10-15ｌ） のうち少なくとも２つの範囲に入る、予め決められた数
    の処理赤血球からなり、各大きさ範囲の前記血球は人血
    液の３つの白血球サブ−母集団、すなわち、リンパ球、
    単球または顆粒球の１つに対する置換物として作用する
    血液学規準コントロール流体懸濁物を製造するにあた
    り、抗凝固剤中において血液を予め決められた濃度で採
    取し、採取された血液を遠心分離して赤血球沈層を得、
    更にこの赤血球沈層をチルド冷却した固定溶液と静脈切
    開後約４日以内に反応させることを特徴とする血液学規
    準コントロール流体懸濁物の製造方法。
  15. 【請求項１５】血液を爬虫類および魚類からなる群から
    選択される人間以外の脊椎動物から誘導する請求の範囲
    第14項記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記チルド冷却した固定溶液は約０〜10
    ℃の温度を有する請求の範囲第14または15項記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】前記抗凝固剤をエチレンジアミン四酢酸
    およびその緩衝塩からなる群から選択する請求の範囲第
    14,15または16項記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記抗凝固剤の濃度を2.5〜30mMの範囲
    にする請求の範囲第14〜17項のいずれか一つの項記載の
    方法。
  19. 【請求項１９】前記固定溶液をグルタルアルデヒドとす
    る請求の範囲第14〜18項のいずれか一つの項記載の方
    法。
  20. 【請求項２０】前記固定溶液をホルムアルデヒドとする
    請求の範囲第14〜18項のいずれか一つの項記載の方法。
  21. 【請求項２１】前記固定溶液による前記反応を高浸透圧
    で、ほぼ中性条件に対して僅かに酸性で行う請求の範囲
    第14〜20項のいずれか一つの項記載の方法。
  22. 【請求項２２】前記高浸透圧条件を約1000〜4000mOsm/k
    gにし、およびpHを4.0〜8.0にする請求の範囲第21項記
    載の方法。
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