JP2512689B2 - 免疫応答への相乗作用 - Google Patents
免疫応答への相乗作用Info
- Publication number
- JP2512689B2 JP2512689B2 JP5229041A JP22904193A JP2512689B2 JP 2512689 B2 JP2512689 B2 JP 2512689B2 JP 5229041 A JP5229041 A JP 5229041A JP 22904193 A JP22904193 A JP 22904193A JP 2512689 B2 JP2512689 B2 JP 2512689B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antigen
- cells
- group
- immune response
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 84
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 83
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 20
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 claims description 12
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 claims description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 claims description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940099789 ospa protein Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 abstract description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- OMGXOEFNBDYLQW-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-8-hydroxy-9-methyl-2-propylpyrazolo[1,2-a][1,2,4]benzotriazine-1,3-dione Chemical compound CC1=C(O)C=C2N=C(N(C)C)N3C(=O)C(CCC)C(=O)N3C2=C1 OMGXOEFNBDYLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 10
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710105714 Outer surface protein A Proteins 0.000 description 2
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 2
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000016173 B cell antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical group [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710086578 Chaperone protein gp12 Proteins 0.000 description 1
- 101710200158 DNA packaging protein Proteins 0.000 description 1
- 101100130497 Drosophila melanogaster Mical gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101710160913 GemA protein Proteins 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001102334 Janua Species 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710102575 Pre-neck appendage protein Proteins 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0225—Spirochetes, e.g. Treponema, Leptospira, Borrelia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
- A61K2039/55594—Adjuvants of undefined constitution from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6018—Lipids, e.g. in lipopeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Radar Systems Or Details Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は予防接種に関するもので
あり、特に抗原に対する増強された免疫原性応答を達成
できるようにワクチンを製剤化することに関するもので
ある。
あり、特に抗原に対する増強された免疫原性応答を達成
できるようにワクチンを製剤化することに関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】予防接種は、宿主を感染から防御するた
めに抗原に対する免疫応答を誘導する操作である。抗原
のなかには強い免疫応答を誘導するものもあり、弱い免
疫応答を誘導するものもある。免疫原性が弱い材料の免
疫応答を増強する試みが行われている。化学物質からな
るアジュバントを使用するとそのような相乗作用が得ら
れるが、一般にこのような材料は毒性のある化学物質で
あり、人間に使用することができない。
めに抗原に対する免疫応答を誘導する操作である。抗原
のなかには強い免疫応答を誘導するものもあり、弱い免
疫応答を誘導するものもある。免疫原性が弱い材料の免
疫応答を増強する試みが行われている。化学物質からな
るアジュバントを使用するとそのような相乗作用が得ら
れるが、一般にこのような材料は毒性のある化学物質で
あり、人間に使用することができない。
【０００３】相乗作用を得るための別の方法としては、
免疫原性の弱い材料を免疫原性の強い材料と複合化し、
得られた複合体（コンジュゲート）をワクチンとして投
与することが行われている。例えば、米国特許４，４９
６，５３８号及び４，６１９，８２８号に記載されてい
るようなインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉ
ｎｆｌｕｅｎｚａ）ｂ型の皮膜多糖とジフテリアトキソ
イドの複合体または米国特許４，９５０，４８０号に記
載されているような弱抗原と抗原提示細胞を標的とした
モノクローナル抗体との複合体が使用される。
免疫原性の弱い材料を免疫原性の強い材料と複合化し、
得られた複合体（コンジュゲート）をワクチンとして投
与することが行われている。例えば、米国特許４，４９
６，５３８号及び４，６１９，８２８号に記載されてい
るようなインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉ
ｎｆｌｕｅｎｚａ）ｂ型の皮膜多糖とジフテリアトキソ
イドの複合体または米国特許４，９５０，４８０号に記
載されているような弱抗原と抗原提示細胞を標的とした
モノクローナル抗体との複合体が使用される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、抗原を
少なくとも２種類の異なる生理化学的形態（physio-che
mical form）で投与することによって、非感作動物（na
ive animal）における増強された抗体応答を誘導する新
規な予防接種方法が提供される。最大相乗作用を得るた
めに、同一抗原が２種類の異なる生理化学的形態で同時
に非感作動物に投与され、これは同一部位での、あるい
は異なる部位での注射により投与され得る。
少なくとも２種類の異なる生理化学的形態（physio-che
mical form）で投与することによって、非感作動物（na
ive animal）における増強された抗体応答を誘導する新
規な予防接種方法が提供される。最大相乗作用を得るた
めに、同一抗原が２種類の異なる生理化学的形態で同時
に非感作動物に投与され、これは同一部位での、あるい
は異なる部位での注射により投与され得る。
【０００５】免疫応答の増強を達成するためには、抗原
を同時投与する人間を含む動物は非感作のもの、すなわ
ち動物が抗原性の高い当該抗原に対して今まで免疫を獲
得していないもの（当該抗原の免疫原性の高い形態のも
ので免疫処置されていないもの）である必要がある。抗
原刺激を受けた感作動物への当該抗原の同時投与では免
疫応答の増強は起こらない。
を同時投与する人間を含む動物は非感作のもの、すなわ
ち動物が抗原性の高い当該抗原に対して今まで免疫を獲
得していないもの（当該抗原の免疫原性の高い形態のも
ので免疫処置されていないもの）である必要がある。抗
原刺激を受けた感作動物への当該抗原の同時投与では免
疫応答の増強は起こらない。
【０００６】したがって、本発明は、ヒトを含む動物に
おける抗原に対する免疫応答を引き出すための組成物を
提供するものであり、この組成物は、ヒト及び動物にお
けるＢ細胞によるＴ細胞への抗原提示に好都合な前記抗
原の第１の生理化学的形態と、ヒト及び動物における補
助細胞によるＴ細胞への抗原提示に好都合な前記抗原の
第２の生理化学的形態とを含むことを特徴とする。
おける抗原に対する免疫応答を引き出すための組成物を
提供するものであり、この組成物は、ヒト及び動物にお
けるＢ細胞によるＴ細胞への抗原提示に好都合な前記抗
原の第１の生理化学的形態と、ヒト及び動物における補
助細胞によるＴ細胞への抗原提示に好都合な前記抗原の
第２の生理化学的形態とを含むことを特徴とする。
【０００７】当該組成物は、抗原の第１及び第２の生理
化学的形態用の生理学的に許容される担体とともに製剤
化して、ワクチンとすることができる。抗原のいずれか
の生理化学的形態のもの単独でワクチンを組成する場合
に対して、両方の形態を含むワクチンをヒトを含む非感
作動物に投与することで、抗原に対する免疫応答の増強
が得られる。
化学的形態用の生理学的に許容される担体とともに製剤
化して、ワクチンとすることができる。抗原のいずれか
の生理化学的形態のもの単独でワクチンを組成する場合
に対して、両方の形態を含むワクチンをヒトを含む非感
作動物に投与することで、抗原に対する免疫応答の増強
が得られる。
【０００８】本出願人は、抗原を少なくとも２つの異な
る生理化学的形態で同時投与することによって、抗原へ
の応答における相乗作用が得られるという本発明の効果
がなぜ得られるかを説明する特定の理論に拘束されるつ
もりはないが、以下のような理論的説明が可能である。
る生理化学的形態で同時投与することによって、抗原へ
の応答における相乗作用が得られるという本発明の効果
がなぜ得られるかを説明する特定の理論に拘束されるつ
もりはないが、以下のような理論的説明が可能である。
【０００９】従来の知見によると、非感作動物におい
て、抗原に対する抗体応答を始動させるには、Ｂ細胞な
らびに補助細胞（accessory cell）の両方がＴ細胞に抗
原を提示しなければならないとされている（参考文献
１、２、３、４及び５）。Ｂ細胞及び補助細胞は、抗原
の異なった生理化学的形態に対して選択性を有するもの
と考えられる。このような選択性は、Ｂ細胞と補助細胞
の抗原取り込み機構が異なることによるものである。
て、抗原に対する抗体応答を始動させるには、Ｂ細胞な
らびに補助細胞（accessory cell）の両方がＴ細胞に抗
原を提示しなければならないとされている（参考文献
１、２、３、４及び５）。Ｂ細胞及び補助細胞は、抗原
の異なった生理化学的形態に対して選択性を有するもの
と考えられる。このような選択性は、Ｂ細胞と補助細胞
の抗原取り込み機構が異なることによるものである。
【００１０】Ｂ細胞は、その細胞表面にある免疫グロブ
リンとの特異的結合を介して抗原を取り込み（参考文献
６及び７）、１ｎｇ／ｍｌという低い濃度の可溶性抗原
を提示することができる（参考文献８）。一方、補助細
胞はマクロファージ及び樹状細胞であり、非特異的な食
細胞作用及び飲細胞作用によって抗原を取り込む（参考
文献９）。マクロファージは、可溶性抗原の濃度が約１
００μｇ／ｍｌである場合、それを提示することができ
る（参考文献８）。別の研究者（参考文献１０）は、抗
原を微粒子構造に結合させることによって、マクロファ
ージが必要とする可溶性抗原の濃度を低減できることを
実証した。
リンとの特異的結合を介して抗原を取り込み（参考文献
６及び７）、１ｎｇ／ｍｌという低い濃度の可溶性抗原
を提示することができる（参考文献８）。一方、補助細
胞はマクロファージ及び樹状細胞であり、非特異的な食
細胞作用及び飲細胞作用によって抗原を取り込む（参考
文献９）。マクロファージは、可溶性抗原の濃度が約１
００μｇ／ｍｌである場合、それを提示することができ
る（参考文献８）。別の研究者（参考文献１０）は、抗
原を微粒子構造に結合させることによって、マクロファ
ージが必要とする可溶性抗原の濃度を低減できることを
実証した。
【００１１】抗体応答発現の過程で、Ｂ細胞及び補助細
胞は、Ｔ細胞の２つの異なる活性化／分化の段階におい
て、抗原をＴ細胞に提示する。まず刺激を受けていない
非感作Ｔ細胞（naive T cell）は補助細胞から提示され
る抗原と相互反応して、活性化ヘルパーＴ細胞に変化す
ることが実証されている（参考文献１１、１２、１３、
１４）。本発明者らは、本発明で用いたような微粒子状
の抗原が、補助細胞による非感作Ｔ細胞の活性化を効果
的に仲介するものと考える。しかし、このような相互反
応は、Ｔ細胞に依存したＢ細胞の抗原との反応を誘導す
るには不十分である。Ｂ細胞からの抗体分泌を誘導する
ためには、Ｂ細胞と活性化ヘルパーＴ細胞の間の直接的
な細胞対細胞接触が必要である（参考文献１５）。この
相互反応は、Ｂ細胞の変化（プロセッシング）及び活性
化Ｔ細胞への抗原提示によって仲介される（参考文献１
６）。この種のＢ細胞−Ｔ細胞相互反応は、同族Ｔ細胞
ヘルプ（cognate T cell help）と呼ばれている。本発
明者らは、本発明における抗原の可溶性での使用が、Ｂ
細胞とヘルパーＴ細胞の相互反応を最もよく仲介するも
のと考えている。
胞は、Ｔ細胞の２つの異なる活性化／分化の段階におい
て、抗原をＴ細胞に提示する。まず刺激を受けていない
非感作Ｔ細胞（naive T cell）は補助細胞から提示され
る抗原と相互反応して、活性化ヘルパーＴ細胞に変化す
ることが実証されている（参考文献１１、１２、１３、
１４）。本発明者らは、本発明で用いたような微粒子状
の抗原が、補助細胞による非感作Ｔ細胞の活性化を効果
的に仲介するものと考える。しかし、このような相互反
応は、Ｔ細胞に依存したＢ細胞の抗原との反応を誘導す
るには不十分である。Ｂ細胞からの抗体分泌を誘導する
ためには、Ｂ細胞と活性化ヘルパーＴ細胞の間の直接的
な細胞対細胞接触が必要である（参考文献１５）。この
相互反応は、Ｂ細胞の変化（プロセッシング）及び活性
化Ｔ細胞への抗原提示によって仲介される（参考文献１
６）。この種のＢ細胞−Ｔ細胞相互反応は、同族Ｔ細胞
ヘルプ（cognate T cell help）と呼ばれている。本発
明者らは、本発明における抗原の可溶性での使用が、Ｂ
細胞とヘルパーＴ細胞の相互反応を最もよく仲介するも
のと考えている。
【００１２】非感作Ｔ細胞に目的とする免疫応答をもた
らすためには、これらの２つの相互反応が必須である。
最近、Ｂ細胞による非感作Ｔ細胞への抗原提示は、Ｔ細
胞の活性化よりもむしろＴ細胞の免疫寛容（免疫トレラ
ンス）を誘導することが明らかにされている（参考文献
２、３）。最大の免疫応答を得るためには、Ｂ細胞なら
びに補助細胞による抗原提示が効果的に行われる必要が
あり、本発明においては、抗原を２つの異なる生理化学
的形態で、これらの形態を同一部位から、または２つの
異る部位から同時に注射することによって、前記のよう
な最大の免疫応答が得られる。
らすためには、これらの２つの相互反応が必須である。
最近、Ｂ細胞による非感作Ｔ細胞への抗原提示は、Ｔ細
胞の活性化よりもむしろＴ細胞の免疫寛容（免疫トレラ
ンス）を誘導することが明らかにされている（参考文献
２、３）。最大の免疫応答を得るためには、Ｂ細胞なら
びに補助細胞による抗原提示が効果的に行われる必要が
あり、本発明においては、抗原を２つの異なる生理化学
的形態で、これらの形態を同一部位から、または２つの
異る部位から同時に注射することによって、前記のよう
な最大の免疫応答が得られる。
【００１３】以上述べたように、人間を含む非感作動物
において、抗原に対する免疫応答における相乗作用を達
成する新規な本発明に係る方法は、抗原を少なくとも２
つの異なる生理化学的形態とし、これらの形態のものを
同時に投与するものである。本発明は細菌性抗原に関す
るものであるが、例えば、ウイルス性、糸状菌など真菌
類の、原生動物（プロトゾア）の、及び寄生生物のタン
パクに広く適用することができ、特に通常弱い免疫原性
応答を示すような防御エピトープを含む抗原への適用に
有用である。
において、抗原に対する免疫応答における相乗作用を達
成する新規な本発明に係る方法は、抗原を少なくとも２
つの異なる生理化学的形態とし、これらの形態のものを
同時に投与するものである。本発明は細菌性抗原に関す
るものであるが、例えば、ウイルス性、糸状菌など真菌
類の、原生動物（プロトゾア）の、及び寄生生物のタン
パクに広く適用することができ、特に通常弱い免疫原性
応答を示すような防御エピトープを含む抗原への適用に
有用である。
【００１４】本発明を適用することのできるウイルス性
抗原としては、レトロウイルスの、特にＨＩＶのｇｐ１
２０及びｇｐ１６０タンパク、インフルエンザの赤血球
凝集素抗原、及びウイルス膜関連のその他のウイルス性
タンパクである。
抗原としては、レトロウイルスの、特にＨＩＶのｇｐ１
２０及びｇｐ１６０タンパク、インフルエンザの赤血球
凝集素抗原、及びウイルス膜関連のその他のウイルス性
タンパクである。
【００１５】以下、インフルエンザウイルスの赤血球凝
集素抗原（ＨＡ）における場合等を参考例として挙げ、
また、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ
ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）スピロヘータの外部表面タ
ンパクＡ（ＯｓｐＡ：outersurface protein A)（すな
わち、細菌性タンパク）の場合を実施例として本発明を
説明する。脂質化ＯｓｐＡは強力な免疫原であり、通常
その他の形態のＯｓｐＡと同時に投与する必要はない。
しかし、ここに示した結果は本発明の細菌性抗原におけ
る一般性を示すものである。
集素抗原（ＨＡ）における場合等を参考例として挙げ、
また、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ
ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）スピロヘータの外部表面タ
ンパクＡ（ＯｓｐＡ：outersurface protein A)（すな
わち、細菌性タンパク）の場合を実施例として本発明を
説明する。脂質化ＯｓｐＡは強力な免疫原であり、通常
その他の形態のＯｓｐＡと同時に投与する必要はない。
しかし、ここに示した結果は本発明の細菌性抗原におけ
る一般性を示すものである。
【００１６】本発明の参考例として挙げる典型的なウイ
ルスタンパクはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のｇｐ
１２０タンパクである。ＨＩＶのｇｐ１２０タンパクは
防御エピトープを含むが、抗原性（免疫原性）は弱い。
ｇｐ１２０タンパクを、不活性化ＨＩＶウイルス粒子、
ｇｐ１６０またはプソイドウイルス粒子と混合投与する
ことによって、ｇｐ１２０に対する免疫応答が相乗作用
により増強される。ｇｐ１６０タンパクは前駆体タンパ
クであり、タンパク分解酵素により解裂されてｇｐ１２
０とｇｐ４０を生成する。通常、ｇｐ１２０タンパク
は、ｇｐ４０を介してＨＩＶウイルス粒子に結合してい
る。精製ｇｐ１２０タンパクは可溶性のタンパクであ
り、免疫原性は弱い。一方、ウイルス粒子及びｇｐ１６
０タンパクは、それよりも免疫原性が強い。これらを混
合投与すると、ｇｐ１２０タンパクに対する免疫応答の
増強が得られる。
ルスタンパクはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のｇｐ
１２０タンパクである。ＨＩＶのｇｐ１２０タンパクは
防御エピトープを含むが、抗原性（免疫原性）は弱い。
ｇｐ１２０タンパクを、不活性化ＨＩＶウイルス粒子、
ｇｐ１６０またはプソイドウイルス粒子と混合投与する
ことによって、ｇｐ１２０に対する免疫応答が相乗作用
により増強される。ｇｐ１６０タンパクは前駆体タンパ
クであり、タンパク分解酵素により解裂されてｇｐ１２
０とｇｐ４０を生成する。通常、ｇｐ１２０タンパク
は、ｇｐ４０を介してＨＩＶウイルス粒子に結合してい
る。精製ｇｐ１２０タンパクは可溶性のタンパクであ
り、免疫原性は弱い。一方、ウイルス粒子及びｇｐ１６
０タンパクは、それよりも免疫原性が強い。これらを混
合投与すると、ｇｐ１２０タンパクに対する免疫応答の
増強が得られる。
【００１７】抗原の異なる生理化学的形態は、用いる抗
原、及び入手できる抗原の抗原性に関するそれぞれの形
態に応じて各々異なる。好ましくは、抗体応答を開始さ
せるために、抗原として、Ｂ細胞によってＴ細胞に提示
される形態のものと、補助細胞によってＴ細胞に提示さ
れる形態のもの２種類を用意する。
原、及び入手できる抗原の抗原性に関するそれぞれの形
態に応じて各々異なる。好ましくは、抗体応答を開始さ
せるために、抗原として、Ｂ細胞によってＴ細胞に提示
される形態のものと、補助細胞によってＴ細胞に提示さ
れる形態のもの２種類を用意する。
【００１８】例えば、ＨＡ抗原の場合と同様に、一方の
生理化学的形態は可溶性であり、別の形態は不溶性かつ
／または微粒子である。また、ＯｓｐＡ抗原の場合と同
様に、抗原の異なる生理化学的形態の一方は脂質化され
たタンパクであり、他方は非脂質化タンパクであっても
よい。さらに、抗原の異なる生理化学的形態が、それぞ
れ疎水性領域を含むタンパクと、疎水性領域を含まない
タンパクであるものでもよい。さらに、抗原の異なる生
理化学的形態が、例えば遺伝子工学的手法や化学合成に
よって特異的エピトープまたは領域が導入されるように
処理されたタンパクと、このような特異的エピトープま
たは領域を有していないタンパクであってもよい。
生理化学的形態は可溶性であり、別の形態は不溶性かつ
／または微粒子である。また、ＯｓｐＡ抗原の場合と同
様に、抗原の異なる生理化学的形態の一方は脂質化され
たタンパクであり、他方は非脂質化タンパクであっても
よい。さらに、抗原の異なる生理化学的形態が、それぞ
れ疎水性領域を含むタンパクと、疎水性領域を含まない
タンパクであるものでもよい。さらに、抗原の異なる生
理化学的形態が、例えば遺伝子工学的手法や化学合成に
よって特異的エピトープまたは領域が導入されるように
処理されたタンパクと、このような特異的エピトープま
たは領域を有していないタンパクであってもよい。
【００１９】
【実施例】参考例１ 本参考例は、インフルエンザウイルスから調製したＨＡ
抗原を異なる生理化学的形態で混合投与した場合の効果
を実証するものである。
抗原を異なる生理化学的形態で混合投与した場合の効果
を実証するものである。
【００２０】ＨＡには、いくつかの異なる生理化学的形
態、すなわちＨＡ（ｐ）、分割されたＨＡの部分（分割
ＨＡ）及び完全不活性化ウイルス（inactivated whole
virus）が存在する。ＨＡ（ｐ）は高度に精製したＨＡ
であり、その末端疎水基が除去されているので、水に可
溶性である。分割ＨＡは、ＨＡ抗原に洗剤での抽出処理
を行い、抽出物を部分精製したものである。完全不活性
化ウイルスはホルマリンで不活性化した全ウイルス粒子
（ウイルスをそのまま不活性化したもの）である。
態、すなわちＨＡ（ｐ）、分割されたＨＡの部分（分割
ＨＡ）及び完全不活性化ウイルス（inactivated whole
virus）が存在する。ＨＡ（ｐ）は高度に精製したＨＡ
であり、その末端疎水基が除去されているので、水に可
溶性である。分割ＨＡは、ＨＡ抗原に洗剤での抽出処理
を行い、抽出物を部分精製したものである。完全不活性
化ウイルスはホルマリンで不活性化した全ウイルス粒子
（ウイルスをそのまま不活性化したもの）である。
【００２１】分割ＨＡ及び完全不活性化ウイルスは、非
感作の動物及び人間に対して免疫原性を有する。ＨＡ
（ｐ）は抗体−抗原反応において抗原性（反応原性）を
有するが、非感作動物及び乳児または幼児に対する免疫
原性はない。
感作の動物及び人間に対して免疫原性を有する。ＨＡ
（ｐ）は抗体−抗原反応において抗原性（反応原性）を
有するが、非感作動物及び乳児または幼児に対する免疫
原性はない。
【００２２】２系列の実験を行い、台湾インフルエンザ
ウイルスＡ型から調製したＨＡの生理化学的形態の異な
るものを単独または混合してモルモットに免疫投与し、
その応答を防御免疫応答と相関性の高いことが知られて
いる赤血球凝集阻止反応（ＨＡＩ）試験を用いて測定
し、力価を求めた。実験から得られた結果（力価）を図
１及び２に示した。
ウイルスＡ型から調製したＨＡの生理化学的形態の異な
るものを単独または混合してモルモットに免疫投与し、
その応答を防御免疫応答と相関性の高いことが知られて
いる赤血球凝集阻止反応（ＨＡＩ）試験を用いて測定
し、力価を求めた。実験から得られた結果（力価）を図
１及び２に示した。
【００２３】これらの実験では、ＨＡ（ｐ）の量を一定
（１．０μｇ）とし、完全不活性化ウイルスの添加量を
変えた。図１及び２から明らかなように、免疫応答の相
乗作用による増強は使用した完全不活性化ウイルスの添
加量（１．０μｇ、０．１μ及び０．０１μｇ）のうち
０．１μｇで最も高かった。
（１．０μｇ）とし、完全不活性化ウイルスの添加量を
変えた。図１及び２から明らかなように、免疫応答の相
乗作用による増強は使用した完全不活性化ウイルスの添
加量（１．０μｇ、０．１μ及び０．０１μｇ）のうち
０．１μｇで最も高かった。
【００２４】この組合せ（混合）の測定値を、ＨＡ
（ｐ）のみの場合または完全不活性化ウイルスのみを
０．１μｇ投与した場合の測定値と比較すると、混合投
与では追加免疫投与２及び４週間後に４倍から７倍の免
疫応答の相乗作用による増強が認められた。完全不活性
化ウイルスの投与量が１．０μｇと高い場合には、図１
及び２から明らかなように、混合投与に対する免疫応答
は単独ウイルスに対する免疫応答と同等であった。完全
不活性化ウイルスの投与量が０．０１μｇと低い場合に
は、混合投与及び完全不活性化ウイルス単独投与とも免
疫応答は低かった（図２参照）。ＨＡＩ測定値は防御免
疫応答と高い相関性があるので、これらの結果は混合投
与するとモルモットにおける防御免疫応答が増強される
ことを示している。
（ｐ）のみの場合または完全不活性化ウイルスのみを
０．１μｇ投与した場合の測定値と比較すると、混合投
与では追加免疫投与２及び４週間後に４倍から７倍の免
疫応答の相乗作用による増強が認められた。完全不活性
化ウイルスの投与量が１．０μｇと高い場合には、図１
及び２から明らかなように、混合投与に対する免疫応答
は単独ウイルスに対する免疫応答と同等であった。完全
不活性化ウイルスの投与量が０．０１μｇと低い場合に
は、混合投与及び完全不活性化ウイルス単独投与とも免
疫応答は低かった（図２参照）。ＨＡＩ測定値は防御免
疫応答と高い相関性があるので、これらの結果は混合投
与するとモルモットにおける防御免疫応答が増強される
ことを示している。
【００２５】分割ＨＡとＨＡ（ｐ）を混合投与した場合
にも、モルモットにおける抗−ＨＡ抗体応答の増強が認
められた。図１及び４から明らかなように、ＨＡ（ｐ）
の０．１μｇと分割ＨＡの０．１μｇを混合投与した場
合に最も高い増強が認められた。この場合、ＨＡＩ測定
値は３倍から７倍高かった。
にも、モルモットにおける抗−ＨＡ抗体応答の増強が認
められた。図１及び４から明らかなように、ＨＡ（ｐ）
の０．１μｇと分割ＨＡの０．１μｇを混合投与した場
合に最も高い増強が認められた。この場合、ＨＡＩ測定
値は３倍から７倍高かった。
【００２６】参考例２ 参考例１ で得られた結果に加えて、抗体応答をＥＩＡ
（ＥＬＩＳＡ免疫学的検定法）で分析し、混合投与によ
るＨＡＩ測定値の増加がＩｇＧ抗−ＨＡ抗体の総生成量
と関連があるかどうか検討した。これらの実験では、Ｈ
Ａ−ｅ（高度に精製したＨＡで、疎水性末端基を有す
る）を用いてＥＩＡプレートのウエルを被覆し、抗体の
検出には抗−モルモットＩｇＧ抗体を用いた。実験から
得られた抗血清の希釈曲線をモルモットの標準抗血清の
希釈曲線と比較し、その比較に基づいて、各血清におけ
るＩｇＧ抗−ＨＡの単位を算出した。
（ＥＬＩＳＡ免疫学的検定法）で分析し、混合投与によ
るＨＡＩ測定値の増加がＩｇＧ抗−ＨＡ抗体の総生成量
と関連があるかどうか検討した。これらの実験では、Ｈ
Ａ−ｅ（高度に精製したＨＡで、疎水性末端基を有す
る）を用いてＥＩＡプレートのウエルを被覆し、抗体の
検出には抗−モルモットＩｇＧ抗体を用いた。実験から
得られた抗血清の希釈曲線をモルモットの標準抗血清の
希釈曲線と比較し、その比較に基づいて、各血清におけ
るＩｇＧ抗−ＨＡの単位を算出した。
【００２７】同じモルモットの血清を用いた場合、図３
に示したＥＩＡの結果と、図２に示したＨＡＩの結果は
よく一致した。これらの結果は、形態の異なるＨＡを混
合投与すると、ＨＡに対するＩｇＧの総生成量が増加す
ることを示している。
に示したＥＩＡの結果と、図２に示したＨＡＩの結果は
よく一致した。これらの結果は、形態の異なるＨＡを混
合投与すると、ＨＡに対するＩｇＧの総生成量が増加す
ることを示している。
【００２８】図５に示したように、分割ＨＡを用いた実
験から得られた血清のＥＩＡ分析の結果は、混合投与に
よるＨＡＩ分析値の増加が抗−ＨＡ抗体量の増加による
ものであることを示している。参考例１及び２で得られ
た結果から、一般に分割ＨＡの混合投与に対して生成す
る抗体レベルは、完全不活性化ウイルスを混合投与した
場合に比較して低いことが認められ、これは図１と、図
２と図４の比較、図３と図５の比較から明らかである。
験から得られた血清のＥＩＡ分析の結果は、混合投与に
よるＨＡＩ分析値の増加が抗−ＨＡ抗体量の増加による
ものであることを示している。参考例１及び２で得られ
た結果から、一般に分割ＨＡの混合投与に対して生成す
る抗体レベルは、完全不活性化ウイルスを混合投与した
場合に比較して低いことが認められ、これは図１と、図
２と図４の比較、図３と図５の比較から明らかである。
【００２９】参考例１及び２では、非感作動物を用いて
混合投与を評価した。
混合投与を評価した。
【００３０】参考例３ 本参考例では、前もって抗原刺激を受けた動物（primed
animal）（感作動物）における混合投与の効果を説明
する。
animal）（感作動物）における混合投与の効果を説明
する。
【００３１】完全不活性化ウイルス（結果は図６に示
す）１．０μｇまたは分割ＨＡ（結果は図７に示す）
１．０μｇでのモルモットへの初回抗原刺激を行った。
３週間後に、ｆｌｕ抗原の単独投与またはｆｌｕ抗原を
混合投与して２回目の免疫投与を行った。図６及び７に
示した結果から明らかなように、抗原刺激をすでに受け
ている感作動物では混合投与しても抗−ＨＡの増強は認
められなかった。したがって、免疫応答の増強を期待す
る場合には、混合投与法は非感作動物においてのみ有効
である。
す）１．０μｇまたは分割ＨＡ（結果は図７に示す）
１．０μｇでのモルモットへの初回抗原刺激を行った。
３週間後に、ｆｌｕ抗原の単独投与またはｆｌｕ抗原を
混合投与して２回目の免疫投与を行った。図６及び７に
示した結果から明らかなように、抗原刺激をすでに受け
ている感作動物では混合投与しても抗−ＨＡの増強は認
められなかった。したがって、免疫応答の増強を期待す
る場合には、混合投与法は非感作動物においてのみ有効
である。
【００３２】また、これらの結果から明らかなように、
ＨＡ（ｐ）は単独でも免疫記憶の呼び戻しに優れた抗原
であったが、ＨＡ（ｐ）を１回または２回免疫投与して
も顕著な免疫応答は起こらなかった。また、これらの結
果は、ＨＡ（ｐ）がＨＡ抗原に対する免疫記憶の呼び戻
しを行うことはできるが、それ自体は免疫記憶を生む作
用がないことを示している。
ＨＡ（ｐ）は単独でも免疫記憶の呼び戻しに優れた抗原
であったが、ＨＡ（ｐ）を１回または２回免疫投与して
も顕著な免疫応答は起こらなかった。また、これらの結
果は、ＨＡ（ｐ）がＨＡ抗原に対する免疫記憶の呼び戻
しを行うことはできるが、それ自体は免疫記憶を生む作
用がないことを示している。
【００３３】実施例１ 本実施例は、Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉスピロヘータ
のＯｓｐＡタンパクの生理化学的形態の異なるものにつ
いての効果を実証するものである。
のＯｓｐＡタンパクの生理化学的形態の異なるものにつ
いての効果を実証するものである。
【００３４】ＯｓｐＡリポタンパク（ＯｓｐＡ−Ｌ）は
きわめて強力な免疫原である。ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３
／０８２９９号に記載されているように、ＯｓｐＡから
脂質部分を除去すると、その免疫原性が極端に低下する
が、その抗原性（反応原性）は低下しない。
きわめて強力な免疫原である。ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３
／０８２９９号に記載されているように、ＯｓｐＡから
脂質部分を除去すると、その免疫原性が極端に低下する
が、その抗原性（反応原性）は低下しない。
【００３５】Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスに対して、少量のＯｓ
ｐＡ−Ｌを多量のＯｓｐＡ−ＮＬと混合投与し、Ｏｓｐ
Ａ−ＬまたはＯｓｐＡ−ＮＬをそれぞれ単独投与した場
合の応答と比較した。マウスは０日目と２１日目に抗原
を投与して免疫処置され、３５日目にマウスからの採血
を行った。マウスから採取した血清のＥＬＩＳＡ検定の
希釈曲線を図８に示した。また、免疫応答を図９に示し
た。
ｐＡ−Ｌを多量のＯｓｐＡ−ＮＬと混合投与し、Ｏｓｐ
Ａ−ＬまたはＯｓｐＡ−ＮＬをそれぞれ単独投与した場
合の応答と比較した。マウスは０日目と２１日目に抗原
を投与して免疫処置され、３５日目にマウスからの採血
を行った。マウスから採取した血清のＥＬＩＳＡ検定の
希釈曲線を図８に示した。また、免疫応答を図９に示し
た。
【００３６】このデータから明らかなように、ＯｓｐＡ
−ＬとＯｓｐＡ−ＮＬを混合投与した場合、ＯｓｐＡ−
ＬまたはＯｓｐＡ−ＮＬを単独で投与した場合に比較し
てＯｓｐＡ反応の相乗作用による増強が認められた。参
考文献のリスト： １．"Mechanisms of T cell-B cell Interaction", Sin
ger et al. Ann. Rev.Immunol. 1983, 1:211-41. ２．"Antigen Presentation in Acquired Immunologica
l Tolerance", Parkeret al, The FASEB Journal, Vol.
5, Oct. 1991, pp. 2771-2784. ３．"Do Small B Cells Induce Tolerance", Eynon et
al, TransplantationProceedings, Vol. 23, No. 1 (Fe
bruary) 1991: pp. 729-730. ４. "Small B Cells as Antigen-Presenting Cells in
the Induction of Tolerance to Soluble Protein Anti
gens" by Eynon et al, J. Exp. Med. Vol. 175, Janua
ry 1992, pp. 131-138. ５．"Role of B cell Antigen Processing and Present
ation in the HumoralImmune Response", Myers, The F
ASEB Journal, Vol. 5, August, 1991, pp. 2547-2553. ６．"Antigen Presentation by Hapten-Specific B Lym
phocytes", Abbas etal, J. Immun. Vol. 135, No. 3,
Sept. 1985, pp. 1661-1667. ７．"Requirements for the Processing of Antigen by
Antigen-PresentingB Cells", Grey et al, J. Immu
n., Vol. 129, No. 6, Dec. 1982, pp. 2389-2395. ８．"Antigen-Specific B cells Efficiently Present
Low Doses of Antigenfor Induction of T Cell Prolif
eration", Malynn et al, J. Immun. Vol. 135, No. 2,
Aug. 1985, pp.980-987. ９．"Antigen-Presenting Function of the Macrophag
e", Unanue, Ann. Rev.Immunol., 1985, 2: 395-428. １０．"Analysis of TX lymphocyte Reactivity to Com
plex Antigen Mixturesby the Use of Proteins couple
d to Latex Beads", Wirbelauer et al, Immun.Letter
s, 23 (1989/1990), 257-262. １１．"The Function and Interrelationships of T．
Cell Receptors, Ir Genes and other Histocompatibil
ity Gene Products", Katz et al, Transplant.Rev. (1
975), Vol. 22, pp. 175-195. １２．"Restricted Helper function of F. Hybrid T C
ells Positively Selected to Heterologous Erythrocy
tes in Irradiated Parental Strain Mice. I",Sprent,
J. Exp. Med., 1978, Vol. 147, pp.1142-1158. １３．"Restricted Helper function of F. Hybrid T C
ells Positively Selected to Heterologous Erythrocy
tes in Irradiated Parental Strain Mice. II",Spren
t, J. Exp. Med., 1978, Vol. 147, pp.1159-1174. １４．"The Role of H-2-Linked Genes in Helper T-Ce
ll Function", Swierkosz et al, J. Exp. Med., 1978,
Vol. 147, pp. 554-570. １５．"Role of the Major Histocompatibility Comple
x in T Cell Activationof B Cell Subpopulations", S
inger et al, J. Exp. Med., 1981, Vol. 154,pp. 501-
516. １６．"Antigen-specific Interaction between T and
B Cells", Lanzavecchia, Nature, Vol. 314, April 19
85, pp. 537-539.
−ＬとＯｓｐＡ−ＮＬを混合投与した場合、ＯｓｐＡ−
ＬまたはＯｓｐＡ−ＮＬを単独で投与した場合に比較し
てＯｓｐＡ反応の相乗作用による増強が認められた。参
考文献のリスト： １．"Mechanisms of T cell-B cell Interaction", Sin
ger et al. Ann. Rev.Immunol. 1983, 1:211-41. ２．"Antigen Presentation in Acquired Immunologica
l Tolerance", Parkeret al, The FASEB Journal, Vol.
5, Oct. 1991, pp. 2771-2784. ３．"Do Small B Cells Induce Tolerance", Eynon et
al, TransplantationProceedings, Vol. 23, No. 1 (Fe
bruary) 1991: pp. 729-730. ４. "Small B Cells as Antigen-Presenting Cells in
the Induction of Tolerance to Soluble Protein Anti
gens" by Eynon et al, J. Exp. Med. Vol. 175, Janua
ry 1992, pp. 131-138. ５．"Role of B cell Antigen Processing and Present
ation in the HumoralImmune Response", Myers, The F
ASEB Journal, Vol. 5, August, 1991, pp. 2547-2553. ６．"Antigen Presentation by Hapten-Specific B Lym
phocytes", Abbas etal, J. Immun. Vol. 135, No. 3,
Sept. 1985, pp. 1661-1667. ７．"Requirements for the Processing of Antigen by
Antigen-PresentingB Cells", Grey et al, J. Immu
n., Vol. 129, No. 6, Dec. 1982, pp. 2389-2395. ８．"Antigen-Specific B cells Efficiently Present
Low Doses of Antigenfor Induction of T Cell Prolif
eration", Malynn et al, J. Immun. Vol. 135, No. 2,
Aug. 1985, pp.980-987. ９．"Antigen-Presenting Function of the Macrophag
e", Unanue, Ann. Rev.Immunol., 1985, 2: 395-428. １０．"Analysis of TX lymphocyte Reactivity to Com
plex Antigen Mixturesby the Use of Proteins couple
d to Latex Beads", Wirbelauer et al, Immun.Letter
s, 23 (1989/1990), 257-262. １１．"The Function and Interrelationships of T．
Cell Receptors, Ir Genes and other Histocompatibil
ity Gene Products", Katz et al, Transplant.Rev. (1
975), Vol. 22, pp. 175-195. １２．"Restricted Helper function of F. Hybrid T C
ells Positively Selected to Heterologous Erythrocy
tes in Irradiated Parental Strain Mice. I",Sprent,
J. Exp. Med., 1978, Vol. 147, pp.1142-1158. １３．"Restricted Helper function of F. Hybrid T C
ells Positively Selected to Heterologous Erythrocy
tes in Irradiated Parental Strain Mice. II",Spren
t, J. Exp. Med., 1978, Vol. 147, pp.1159-1174. １４．"The Role of H-2-Linked Genes in Helper T-Ce
ll Function", Swierkosz et al, J. Exp. Med., 1978,
Vol. 147, pp. 554-570. １５．"Role of the Major Histocompatibility Comple
x in T Cell Activationof B Cell Subpopulations", S
inger et al, J. Exp. Med., 1981, Vol. 154,pp. 501-
516. １６．"Antigen-specific Interaction between T and
B Cells", Lanzavecchia, Nature, Vol. 314, April 19
85, pp. 537-539.
【図１】参考例１で説明した非感作モルモットにおける
各種形態のＨＡ抗原により得られたＨＡＩ測定値を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−分割ＨＡ １．０μｇ 群３−分割ＨＡ ０．１μｇ 群４−完全不活性化ウイルス １．０μｇ 群５−完全不活性化ウイルス ０．１μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
１．０μｇ 群８−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．１μｇ
各種形態のＨＡ抗原により得られたＨＡＩ測定値を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−分割ＨＡ １．０μｇ 群３−分割ＨＡ ０．１μｇ 群４−完全不活性化ウイルス １．０μｇ 群５−完全不活性化ウイルス ０．１μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
１．０μｇ 群８−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．１μｇ
【図２】参考例１で説明した非感作モルモットにおける
各種形態のＨＡ抗原により得られたＨＡＩ測定値を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−完全不活性化ウイルス １．０μｇ 群３−完全不活性化ウイルス ０．１μｇ 群４−完全不活性化ウイルス ０．０１μｇ 群５−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
１．０μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．０１μｇ
各種形態のＨＡ抗原により得られたＨＡＩ測定値を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−完全不活性化ウイルス １．０μｇ 群３−完全不活性化ウイルス ０．１μｇ 群４−完全不活性化ウイルス ０．０１μｇ 群５−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
１．０μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．０１μｇ
【図３】参考例２で説明したモルモットにおける各種形
態のＨＡ抗原により得られたＩｇＧ抗−ＨＡ応答を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−完全不活性化ウイルス １．０μｇ 群３−完全不活性化ウイルス ０．１μｇ 群４−完全不活性化ウイルス ０．０１μｇ 群５−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
１．０μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．０１μｇ
態のＨＡ抗原により得られたＩｇＧ抗−ＨＡ応答を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−完全不活性化ウイルス １．０μｇ 群３−完全不活性化ウイルス ０．１μｇ 群４−完全不活性化ウイルス ０．０１μｇ 群５−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
１．０μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋完全不活性化ウイルス
０．０１μｇ
【図４】参考例２で説明したモルモットにおける各種形
態のＨＡ抗原により得られたＩｇＧ抗−ＨＡ応答を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−分割ＨＡ １．０μｇ 群３−分割ＨＡ ０．１μｇ 群４−分割ＨＡ ０．０１μｇ 群５−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ１．０μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．０１μｇ
態のＨＡ抗原により得られたＩｇＧ抗−ＨＡ応答を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−分割ＨＡ １．０μｇ 群３−分割ＨＡ ０．１μｇ 群４−分割ＨＡ ０．０１μｇ 群５−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ１．０μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．０１μｇ
【図５】参考例２で説明したモルモットにおける各種形
態のＨＡ抗原により得られたＩｇＧ抗−ＨＡ応答を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−分割ＨＡ １．０μｇ 群３−分割ＨＡ ０．１μｇ 群４−分割ＨＡ ０．０１μｇ 群５−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ１．０μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．０１μｇ
態のＨＡ抗原により得られたＩｇＧ抗−ＨＡ応答を示す
グラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件： 群１−ＨＡ（ｐ） １．０μｇ 群２−分割ＨＡ １．０μｇ 群３−分割ＨＡ ０．１μｇ 群４−分割ＨＡ ０．０１μｇ 群５−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ１．０μｇ 群６−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．１μｇ 群７−ＨＡ（ｐ）１．０μｇ＋分割ＨＡ０．０１μｇ
【図６】参考例３で説明した感作モルモットにおける各
種形態のＨＡ抗原により得られたＨＡＩ測定値を示すグ
ラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件：
種形態のＨＡ抗原により得られたＨＡＩ測定値を示すグ
ラフである。各免疫群の投与条件は以下のとおりであ
る。 投与条件：
【表１】
【図７】参考例３で説明した感作モルモットにおける各
種形態のＨＡ抗原により得られたＨＡＩ測定値を示すグ
ラフである。各免疫群における投与条件は以下のとおり
である。 投与条件：
種形態のＨＡ抗原により得られたＨＡＩ測定値を示すグ
ラフである。各免疫群における投与条件は以下のとおり
である。 投与条件：
【表２】
【図８】実施例１で説明した非感作マウスにおける各種
形態のＯｓｐＡにより得られた免疫応答を示すグラフで
ある。
形態のＯｓｐＡにより得られた免疫応答を示すグラフで
ある。
【図９】実施例１で説明した非感作マウスにおける各種
形態のＯｓｐＡにより得られた免疫応答を示すグラフで
ある。 る
形態のＯｓｐＡにより得られた免疫応答を示すグラフで
ある。 る
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カレン ビスカーディ アメリカ合衆国 18464 ペンシルヴァ ニア州 サウス ステアリング ピー. オー．ボックス 29 (72)発明者 ローラ ファーガソン アメリカ合衆国 18017 ペンシルヴァ ニア州 ベスリヘム ポーテージ ロー ド 3141 (72)発明者 ローレン エディール アメリカ合衆国 18360 ペンシルヴァ ニア州 ストローズバーグ ボックス 5017 アールアール５ ドレハー アヴ ェニュー 1318 (56)参考文献 特開 昭63−132844（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−38529（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】 ヒト及び動物における細菌性抗原に対す
る免疫応答を引き出すための組成物において、ヒト及び
動物におけるＢ細胞によるＴ細胞への抗原提示に好都合
な前記抗原の第１の生理化学的形態と、ヒト及び動物に
おける補助細胞によるＴ細胞への抗原提示に好都合な前
記抗原の第２の生理化学的形態とを含むことを特徴とす
る免疫応答を引き出すための組成物。 - 【請求項２】 前記細菌性抗原の生理化学的形態の一方
が脂質化されていることであり、他方が脂質化されてい
ないことである請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 前記細菌性抗原が、ＯｓｐＡタンパクで
ある請求項１または２に記載の組成物。 - 【請求項４】 前記細菌性抗原の生理化学的形態の一方
がボレリア・ブルグドルフェリのＯｓｐＡ−ＮＬであ
り、他方がボレリア・ブルグドルフェリのＯｓｐＡ−Ｌ
である請求項３に記載の組成物。 - 【請求項５】 生理学的に許容される担体とともにワク
チンに製剤されたものである請求項１〜４のいずれかに
記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94317392A | 1992-09-14 | 1992-09-14 | |
| US943173 | 1992-09-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192125A JPH06192125A (ja) | 1994-07-12 |
| JP2512689B2 true JP2512689B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=25479200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5229041A Expired - Lifetime JP2512689B2 (ja) | 1992-09-14 | 1993-09-14 | 免疫応答への相乗作用 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5662909A (ja) |
| EP (1) | EP0588578B2 (ja) |
| JP (1) | JP2512689B2 (ja) |
| AT (1) | ATE187338T1 (ja) |
| AU (1) | AU677592B2 (ja) |
| CA (1) | CA2105629A1 (ja) |
| DE (1) | DE69327214T3 (ja) |
| DK (1) | DK0588578T4 (ja) |
| ES (1) | ES2141750T5 (ja) |
| FI (1) | FI110234B (ja) |
| GR (1) | GR3032543T3 (ja) |
| IL (2) | IL106968A (ja) |
| NO (1) | NO313178B1 (ja) |
| PT (1) | PT588578E (ja) |
| ZA (1) | ZA936629B (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6967088B1 (en) * | 1995-03-16 | 2005-11-22 | Allergan, Inc. | Soluble recombinant botulinum toxin proteins |
| ZA964896B (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-08 | Connaught Lab | Expression of lipoproteins |
| US6251405B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-26 | Connaught Laboratories, Inc. | Immunological combination compositions and methods |
| AU2221600A (en) * | 1998-12-31 | 2000-07-31 | Chiron Corporation | Improved expression of hiv polypeptides and production of virus-like particles |
| US7935805B1 (en) | 1998-12-31 | 2011-05-03 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc | Polynucleotides encoding antigenic HIV Type C polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| AU2487300A (en) | 1998-12-31 | 2000-07-31 | Chiron Corporation | Polynucleotides encoding antigenic hiv type c polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| DK1141315T3 (da) | 1998-12-31 | 2008-05-19 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modificerede HIV Env-polypeptider |
| US20050106137A1 (en) * | 2000-05-05 | 2005-05-19 | Stephen Grimes | Chimeric peptide immunogens |
| PT2301524E (pt) * | 2000-12-27 | 2013-07-10 | Gilead Sciences Inc | Aztreonam inalável sem arginina para tratamento e prevenção de infecções bacterianas pulmonares |
| US20030198621A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | Megede Jan Zur | Polynucleotides encoding antigenic HIV type B and/or type C polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| WO2003004620A2 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Chiron, Corporation | Polynucleotides encoding antigenic hiv type c polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| EP1427806A4 (en) * | 2001-08-31 | 2006-04-26 | Chiron Corp | ANTIGENIC HIV-TYPE B POLYPEPTIDE-CODING POLYNUCLEOTIDES, POLYPEPTIDES, AND USES THEREOF |
| US20030170614A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-09-11 | Megede Jan Zur | Polynucleotides encoding antigenic HIV type B polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| US7211258B2 (en) * | 2002-04-10 | 2007-05-01 | Protalex, Inc. | Protein A compositions and methods of use |
| US7425331B2 (en) * | 2002-04-10 | 2008-09-16 | Protalex, Inc. | Protein A methods of use |
| US6814729B2 (en) | 2002-06-27 | 2004-11-09 | Technovision Gmbh | Laser vision correction apparatus and control method |
| WO2011119920A2 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Oregon Health & Science University | Cmv glycoproteins and recombinant vectors |
| DK2691530T3 (en) | 2011-06-10 | 2018-05-22 | Univ Oregon Health & Science | CMV GLYCOPROTEIN AND RECOMBINANT VECTORS |
| AU2012216792A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-28 | International Aids Vaccine Initiative | Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing HIV-1 proteins by broadly neutralizing antibodies |
| US9402894B2 (en) | 2011-10-27 | 2016-08-02 | International Aids Vaccine Initiative | Viral particles derived from an enveloped virus |
| ES2631608T3 (es) | 2012-06-27 | 2017-09-01 | International Aids Vaccine Initiative | Variante de la glicoproteína Env del VIH-1 |
| EP2848937A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-18 | International Aids Vaccine Initiative | Methods of identifying novel HIV-1 immunogens |
| EP2873423B1 (en) | 2013-10-07 | 2017-05-31 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers |
| EP3069730A3 (en) | 2015-03-20 | 2017-03-15 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers |
| EP3072901A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-28 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4619828A (en) * | 1982-07-06 | 1986-10-28 | Connaught Laboratories, Inc. | Polysaccharide exotoxoid conjugate vaccines |
| US4496538A (en) * | 1982-07-06 | 1985-01-29 | Connaught Laboratories, Inc. | Haemophilus influenzae b polysaccharide-diphtheria toxoid conjugate vaccine |
| GB8610983D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Connaught Lab | Enhancement of antigen immunogenicity |
| US4946676A (en) * | 1986-08-27 | 1990-08-07 | De Staat Der Nederlanden | Vaccine comprising an immunogenic protein and, as an adjuvant, a substantially non-immunogenic, sequentially homologous peptide |
| EP0270295A3 (en) * | 1986-12-03 | 1989-08-02 | Connaught Laboratories Limited | Conjugate vaccine |
| DK425789A (da) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Vaccinale polypeptider |
| JPH0678245B2 (ja) * | 1989-07-04 | 1994-10-05 | 東興薬品工業株式会社 | 鼻腔内噴霧投与用インフルエンザワクチンゲル製剤 |
| SG47447A1 (en) * | 1990-06-15 | 1998-04-17 | Univ Yale | Compositions and methods for the prevention and diagnosis of lyme disease |
| WO1993008299A1 (en) * | 1991-10-18 | 1993-04-29 | Connaught Laboratories Inc. | Preparation of recombinant borrelia proteins |
-
1993
- 1993-09-07 CA CA002105629A patent/CA2105629A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-08 AU AU46226/93A patent/AU677592B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 ZA ZA936629A patent/ZA936629B/xx unknown
- 1993-09-10 IL IL10696893A patent/IL106968A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-13 NO NO19933261A patent/NO313178B1/no unknown
- 1993-09-13 DK DK93307185T patent/DK0588578T4/da active
- 1993-09-13 DE DE69327214T patent/DE69327214T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-13 ES ES93307185T patent/ES2141750T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 EP EP93307185A patent/EP0588578B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 PT PT93307185T patent/PT588578E/pt unknown
- 1993-09-13 AT AT93307185T patent/ATE187338T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-14 JP JP5229041A patent/JP2512689B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-14 FI FI934013A patent/FI110234B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-08 US US08/385,587 patent/US5662909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/470,278 patent/US5837264A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-18 US US08/801,152 patent/US5853736A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-17 US US09/193,682 patent/US6024963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-23 IL IL13007599A patent/IL130075A0/xx unknown
-
2000
- 2000-02-02 GR GR20000400239T patent/GR3032543T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0588578B2 (en) | 2005-04-13 |
| AU677592B2 (en) | 1997-05-01 |
| AU4622693A (en) | 1994-03-24 |
| ZA936629B (en) | 1994-03-30 |
| NO313178B1 (no) | 2002-08-26 |
| FI934013A (fi) | 1994-03-15 |
| DK0588578T4 (da) | 2005-07-25 |
| IL106968A0 (en) | 1993-12-28 |
| NO933261L (no) | 1994-03-15 |
| US5837264A (en) | 1998-11-17 |
| NO933261D0 (no) | 1993-09-13 |
| JPH06192125A (ja) | 1994-07-12 |
| DE69327214T2 (de) | 2000-09-07 |
| FI934013A0 (fi) | 1993-09-14 |
| DE69327214D1 (de) | 2000-01-13 |
| IL106968A (en) | 1999-10-28 |
| EP0588578B1 (en) | 1999-12-08 |
| ES2141750T3 (es) | 2000-04-01 |
| ES2141750T5 (es) | 2005-12-01 |
| GR3032543T3 (en) | 2000-05-31 |
| PT588578E (pt) | 2000-05-31 |
| EP0588578A1 (en) | 1994-03-23 |
| US5662909A (en) | 1997-09-02 |
| FI110234B (fi) | 2002-12-31 |
| DE69327214T3 (de) | 2005-12-01 |
| CA2105629A1 (en) | 1994-03-15 |
| ATE187338T1 (de) | 1999-12-15 |
| US6024963A (en) | 2000-02-15 |
| IL130075A0 (en) | 2000-02-29 |
| DK0588578T3 (da) | 2000-03-27 |
| US5853736A (en) | 1998-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2512689B2 (ja) | 免疫応答への相乗作用 | |
| Sjölander et al. | Immune responses to ISCOM® formulations in animal and primate models | |
| Sanders et al. | ISCOMTM‐based vaccines: The second decade | |
| US6743900B2 (en) | Proteosome influenza vaccine | |
| Bona et al. | Towards development of T-cell vaccines | |
| JP4010462B2 (ja) | インフルエンザワクチン組成物 | |
| US5686078A (en) | Primary and secondary immunization with different physio-chemical forms of antigen | |
| JPH0674210B2 (ja) | 抗原の免疫原性の増強 | |
| JP4743928B2 (ja) | 処方物 | |
| JPH04230634A (ja) | 複合ワクチンのキヤリヤー分子としての、百日咳菌の繊維状赤血球凝集素 | |
| AU2001238478A1 (en) | Proteosome influenza vaccine | |
| JP2010265330A6 (ja) | 処方物 | |
| JP2001523216A (ja) | 新規のアジュバント組成物と、それからなるワクチン製剤 | |
| Kommareddy et al. | MF59: A safe and potent adjuvant for human use | |
| Agnolon et al. | The potential of adjuvants to improve immune responses against TdaP vaccines: A preclinical evaluation of MF59 and monophosphoryl lipid A | |
| Allison et al. | Adjuvants for a new generation of vaccines | |
| EP0596959B1 (en) | Self-adjuvanting peptide vaccine delivery system and production thereof | |
| Allison | Adjuvants and immune enhancement | |
| Podda et al. | MF59: a safe and potent adjuvant for human use | |
| JP3051760B2 (ja) | ワクチンアジュバントとしての、ノイラミニダーゼおよびガラクトースオキシダーゼ | |
| Akter et al. | Glycoconjugate Vaccine: An Effective Way to Combat Infectious | |
| Leserman | All in the superfamily: presentation of antigen receptors in the context of the major histocompatibility complex | |
| Balasa et al. | Immunotargeting of thyroglobulin on antigen presenting cells abrogates natural tolerance in the absence of adjuvant | |
| EP1419784A2 (en) | Proteosome vaccines against toxins, allergy and cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090416 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100416 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100416 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110416 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120416 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120416 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130416 Year of fee payment: 17 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130416 Year of fee payment: 17 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140416 Year of fee payment: 18 |