FI110234B - Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi immuunivasteen aikaansaamiseksi antigeenille - Google Patents
Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi immuunivasteen aikaansaamiseksi antigeenille Download PDFInfo
- Publication number
- FI110234B FI110234B FI934013A FI934013A FI110234B FI 110234 B FI110234 B FI 110234B FI 934013 A FI934013 A FI 934013A FI 934013 A FI934013 A FI 934013A FI 110234 B FI110234 B FI 110234B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- antigen
- physiochemical
- cells
- protein
- forms
- Prior art date
Links
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 106
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 106
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 105
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 23
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 5
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940099789 ospa protein Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 101710105714 Outer surface protein A Proteins 0.000 description 9
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000016173 B cell antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0225—Spirochetes, e.g. Treponema, Leptospira, Borrelia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
- A61K2039/55594—Adjuvants of undefined constitution from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6018—Lipids, e.g. in lipopeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
110234
Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi immuunivasteen aikaansaamiseksi antigeenille.
Förfarande för framställning av en sammansättning för att 5 ästadkomma ett immunsvar tili en antigen.
Keksinnön ala 10
Esillä oleva keksintö liittyy rokotukseen ja varsinkin rokotteiden formulointiin parannetun immuunivasteen saamiseksi antigeenille.
Keksinnön tausta 15
Rokotus on menetelmä, jossa voidaan saavuttaa immuunivaste antigeenille isän- ·.·. nän suojelemiseksi tartunnalta. Joillakin antigeeneillä on vahva immuunivaste ja • · joillakin heikko vaste. On yritetty parantaa heikosti immunogeenisten aineiden *'1. immuunivastetta. Kemiallisten apuaineiden käytöllä saavutetaan tällainen voimis- • ♦ · ··· 20 taminen, mutta yleensä nämä aineet ovat myrkyllisiä kemikaaleja, joita ei voida • · · · : 1 · 1: käyttää ihmisiin.
• « · · • ♦ · • · ·
Eräs toinen menetelmä voimistamisen saavuttamiseksi on yhdistää heikosti · immunogeeninen aine vahvasti immunogeeniseen aineeseen ja annostella yhdis-25 telmä rokotteessa. Voidaan käyttää esimerkiksi Haemophilus influenzae tyypin b : kapselimaisen polysakkaridin ja difteria (= kurkkumätä) -toksoidin yhdistelmää, • · · kuten on kuvattu US-patenteissa nrot 4,496,538 ja 4,619,828 tai heikon antigeenin . yhdistämistä monoklooniseen vasta-aineeseen, jonka kohteena on antigeeniä . ·. : esittävät solut, kuten on kuvattu US-patentissa nro 4,950,480.
30 110234 2
Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan menetelmä koostumuksen valmistamiseksi immuunivasteen aikaansaamiseksi antigeenille eläimessä, jolle menetel-5 mälle on tunnusomaista, että koostumus formuloidaan rokotteessa fysiologisesti hyväksyttävän kantajan kanssa ja mainitun antigeenin ensimmäinen fysiokemialli-nen muoto suosii antigeenin tuomista B-soluilla T-soluille eläimessä, ja mainitun antigeenin toinen fysiokemiallinen muoto suosii antigeenin tuomista apusoluilla T-soluille eläimessä. Näin saadaan aikaan rokotusmenetelmä vasta-aineen paran-10 netun vasteen saamiseksi antigeenille luonnollisessa (= käsittelemättömässä) eläimessä annostelemalla antigeeni ainakin kahdessa eri fysio-kemiallisessa muodossa. Saman antigeenin kaksi erilaista fysiokemiallista muotoa annostellaan samanaikaisesti luonnollisessa eläimessä mahdollisimman suuren voimistamisen saavuttamiseksi ja ne voidaan annostella yhteen tai kahteen injektiopaikkaan.
15
Jotta saavutettaisiin parempi immuunivaste on välttämätöntä, että eläin, jolla antigeeni yhteisannostellaan, mukaanlukien ihminen, on luonnollinen, s.o. eläintä « · ei aikaisemmin ole immunisoitu antigeenin korkeasti immunogeenisella *’·. (= vastustuskykyä aiheuttavalla) muodolla. Antigeenin yhteisannostelu primee- 20 ratulle (=jota on jo käsitelty samalla antigeenilllä) eläimelle ei saa aikaan im- • » I · • ; muunivasteen parannusta.
• * *
Esillä olevalla keksinnöllä saadaan siis koostumus immuunivasteen saamiseksi . j antigeenille eläimessä, jolle on tunnusomaista antigeenin ensimmäinen fysiokemi- *.., · 25 allinen muoto, joka suosii antigeenin esittämistä B-soluilla T-soluille eläimessä ja ; antigeenin toinen fysiokemiallinen muoto, joka suosii antigeenin esittämistä a · : ‘": ylimääräisillä osallistuvilla soluilla T-soluihin eläimessä.
.·. : Koostumus voidaan formuloidu fysiologisesti hyväksyttävällä kantajalla antigee- 30 nin ensimmäistä ja toista fysiokemiallista muotoa varten rokotteessa. Parempi immuunivaste antigeenille saavutetaan luonnollisessa eläimessä annostelemalla 110234 3 rokote luonnolliselle eläimelle koostumuksessa jommalle kummalle yksinomaan annetulle antigeenin fysiokemialliselle muodolle.
Piirustusten lyhyt kuvaus 5
Kuviot 1 ja 2 sisältävät HAI-tittereiden graafisia tietoja, jotka on saavutettu HA-antigeenin eri muodoilla luonnollisissa marsuissa. Yksityiskohtainen kuvaus on seuraavassa esimerkissä 1; 10 Kuviot 3-5 sisältävät IgG:n anti-Ha-vasteiden graafista tietoa, jotka on saavutetta HA-antigeenin eri muodoilla marsuilla. Yksityiskohtainen selostus on seuraavassa esimerkissä 2;
Kuviot 6 ja 7 sisältävät HAI-tittereiden graafista tietoa, jotka on saavutettu HA-15 antigeenin eri muodoilla primeeratuissa (= aiemmin antigeenillä käsitellyissä) marsuissa. Yksityiskohtainen selostus on seuraavassa esimerkissä 3; ja * *
Kuviot 8 ja 9 sisältävät graafista tietoa immuunivasteesta, joka on saavutettu • · • · ·. OspA:n eri muodoilla luonnollisissa hiirissä. Yksityiskohtainen kuvaus on seuraa- .:. 20 vassa esimerkissä 4.
t I M
Teoria : *.: Vaikka hakija ei halua sitoutua mihinkään teoriaan sen selittämiseksi, miksi esillä ' 25 oleva keksintö toimii saaden aikaiseksi antigeenin vasteen voimistumisen annoste- ; lemalla samanaikaisesti ainakin kahta antigeenin eri fysiokemiallista muotoa :" ”: seuraava teoreettinen selitys voidaan antaa.
.·. : On tunnettua, että sekä B-solujen että lisäsolujen on esitettävä antigeenejä 30 T-soluille vasta-aineen vasteen käynnistämiseksi antigeenille luonnollisissa eläimissä (viitteet 1,2,3,4 ja 5). B-soluilla ja lisäsoluilla saattavat suosia antigeenin ! 110234 4 eri fysiokemiallisia muotoja. Nämä mieltymykset saattavat johtua B-soluista ja lisäeduista, jotka käyttävät eri mekanismeja antigeenien sisällyttämiseksi.
B-solut sisällistävät antigeenejä erityisen sidonnan kautta niiden solupinnan 5 immunoglobuliineihin (viitteet 6,7) ja voivat esittää liukoisia antigeenejä niinkin pienissä konsentraatioissa kuin 100 /tg/ml (viite 8). Toisaalta lisäsolut, jotka ovat makrofageja ja dendriittisoluja (= puumaisesti haaraisia soluja), sisällistävät antigeenejä ei-spesifisesti fagosytoimalla ja pinosytoimalla antigeenejä (viite 9). Makrofagit voivat esittää liukoisia antigeenejä, jos ne ovat konsentraatioissa noin 10 100 fig/ml (viite 8). Muut tutkimukset (viite 10) ovat osoittaneet, että liukenevan antigeenin makrofagien tarvitsemaa konsentraatiota voidaan vähentää sitomalla antigeeni tiettyyn rakenteeseen.
Vasta-aineiden vasteen sukupolven aikana B-solut ja lisäsolut esittävät antigeenejä 15 T-soluille T-soluaktivoinnin/eriytymisen kahdessa eri vaiheessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että luonnollisten T-solujen on ensin vuorovaikutettava antigeenin •. ·. kanssa, joka esittää lisäsoluja, että niistä tulisi aktivoituja auttaja-T-soluja (viitteet 11,12,13,14). Keksijät uskovat, että antigeenien tietyt muodot, joita käytetään täs- '··. sä, tehokkaasti välittävät luonnollisten T-solujen lisäsoluaktivoinnin. Tämä .:. 20 vuorovaikutus on kuitenkin riittämätön, jotta B-solut käynnistäisivät vastauksen • * · * T-soluista riippuvalle antigeenille. Suoraa solujen välistä kontaktia B-solujen ja aktivoitujen auttaja-T-solujen välillä vaaditaan vasta-aineen erittämisen käynnistämiseksi B-soluista (viite 15). Tämän vuorovaikutuksen välittävät B-solut, jotka : ’ ·. i käsittelevät ja esittävät antigeenin aktivoidulle T-solulle (viite 16). Tämän tyyppis- \ - 25 tä B-solu - T-solu vuorovaikutusta sanotaan samaan alkuperää olevaksi T-solu . avuksi. Keksijät uskovat, että antigeenin liukeneva muoto, jota käytetään tässä, parhaiten välittää B-solujen vuorovaikutuksen auttaja-T-solujen kanssa.
. ·. : Näiden kahden vuorovaikutuksen jäijestys on olennainen, jotta saataisiin vaadittu • »» 30 immuunivaste luonnollisissa T-soluissa. On äskettäin osoitettu, että B-solujen antigeeniesitys luonnollisille T-soluille aikaansaa T-solujen toleranssin pikem- 110234 5 minkin kuin aktivoinnin (viitteet 2,3)- Koska optimaaliset immuunivasteet vaativat tehokkaan antigeenin esittämisen sekä B-soluilla että T-soluilla, sellainen optimivaste voidaan saavuttaa esillä olevassa keksinnössä annostamalla samanaikaisesti antigeeniä kahdessa fysiokemiallisessa muodossa joko yhdessä tai 5 kahdessa injektiopaikassa.
Keksinnön yleinen kuvaus
Kuten edellä on todettu, uudessa menetelmässä vahvistetun immuunivasteen 10 saavuttamiseksi antigeenille luonnollisessa eläimessä, mukaanlukien ihmiset, antigeeni annostellaan samanaikaisesti ainakin kahdessa eri fysiokemiallisessa muodossa. Keksintö on laajasti sovellettavissa hyvin erilaisiin antigeeneihin, varsinkin virus-, bakteeri-, sieni-, prototsoa- ja parasiittiproteiiniantigeeneihin ja on erityisen käyttökelpoinen antigeenien yhteydessä, jotka sisältävät suojaavia 15 epitooppeja, joilla on normaalisti heikko immunogeenivastaus.
. . Esimerkkejä virusantigeeneistä, joihin keksintöä voidaan soveltaa, ovat retro- virusten gpl20- ja gpl60-proteiinit, varsinkin HIV, influenza-viruksen veren • · · # agglutiiniantigeeni j a muut virusproteiinit, jotka liittyvät virusmembraaneihin.
20
Keksintöä kuvataan seuraavassa influenza-virusten haemagglutiiniantigeenien (HA) yhteydessä, mutta niistä tuloksista, jotka on annettu HA-antigeeneistä ja edellä olevasta keskustelusta on selvää, että keksintöä voidaan soveltaa hyvin :\j erilaisiin antigeeneihin. Seuraavassa on esitetty myös tietoa immuunivasteesta 25 B. hnrgdorferi spirochetin ulomman pintaproteiinin A (OspA) immuunivasteesta . . ·. (s.o. bakteeriproteiini) erilaisissa fysiokemiallisissa muodoissa. Lipidoitu OspA on vahva immunogeeni ja siten yhteisannostelua OspA:n muiden muotojen kanssa ei '. yleensä vaadita. Esitetyt tulokset esittävät kuitenkin menetelmää yleisesti.
• * > » * · • · · 30 Eräs tietty virus-proteiini, johon keksintöä voidaan soveltaa on ihmisen im-muunipuutosviruksen (HIV) gpl60-proteiini. HIV:in gpl20-proteiini sisältää 110234 6 suojaepitooppeja, mutta on heikko immunogeeni. hnmunovastetta gpl20:lle voidaan vahvistaa yhteisannostelemalla gpl20-proteiinia inaktivoitujen HIV-virionien (täysin kehittynyt virus), gpl60:n ja pseudo-virionien kanssa. Gpl60-proteiini on edeltäjäproteiini, joka on proteolyyttisesti halkaistu gpl20:n ja 5 gp40:n muodostamiseksi. Gpl20-proteiini liittyy normaalisti HIV-virioneihin gp40:n kautta. Puhdistettu gpl20-proteiini on liukeneva proteiini, joka on heikosti immunogeeninen, kun taas virus erityisesti ja gpl60-proteiini ovat immuno-geenisempiä. Yhteisannostelu esillä olevan keksinnön mukaisesti voi saada aikaiseksi parannetun immuunivasteen gpl20-proteiinille.
10
Antigeenin eri fysiokemialliset muodot yhteisannostelua varten voi vaihdella laajasti riippuen valitusta antigeenistä ja antigeenin erityisistä muodoista, jotka ovat saatavilla. Edullisesti nämä kaksi muotoa räätälöidään, että saataisiin anti-geeniesitys sekä B-soluilla että lisäsoluilla T-soluille vasta-aineen vastauksen 15 käynnistämiseksi.
. . Esimerkiksi toinen fysiokemiallinen muoto voi olla liukeneva, kun taas toinen voi • · \ olla liukenematon, kuten HA-antigeenin tapauksessa. Vaihtoehtoisesti antigeenin • · ..._ eri fysiokemialliset muodot voivat olla lipidoitu proteiini ja ei-lipidoitu proteiini 20 kuten OspA-antigeenin tapauksessa. Lisäksi antigeenin eri fysiokemialliset muo- • · 1 · dot voivat käsittää proteiinia, joissa on tai ei ole hydrofobista aluetta. Lisäksi • · antigeenin eri fysikaaliskemialliset muodot voivat käsittää proteiineja, joita on käsitelty esim. geneettisesti tai kemiallisella synteesillä, jotta saataisiin alueita, • ‘ . | joissa on tai ei ole erityisiä epitooppeja.
• · ··1: 25 • · 1 • · ♦ • i · • · * 1 1 • · · ‘ " 30 · 110234 7
Esimerkit Esimerkki 1: 5 Tämä esimerkki osoittaa influenza-viruksesta saadun HA-antigeenin erilaisten fysiokemiallisten muotojen yhteisannostelun vaikutuksen.
On olemassa useita erilaisia HA:n fysiokemiallisia muotoja, nimittäin HA(p), halkaistu HA ja inaktivoitu kokovirus. HA(p) on HA:n hyvin puhdas muoto, jonka 10 hydrofobinen pääty on poistettu ja se on liukeneva veteen. Halkaistu HA on pinta-aktiivinen aine, joka on HA-antigeenin uutettu ja osittain puhdistettu muoto. Inaktivoitu kokovirus käsittää formaliinilla inaktivoidun kokoviruksen hiukkasia.
Halkaistu HA ja inaktivoitu koko virus ovat immunogeenisiä luonnollisissa 15 eläimissä ja ihmisissä. HA(p) ei ole immunogeeninen luonnollisissa eläimissä tai lapsissa, vaikka se on antigeeninen vasta-aineantigeenireaktioissa.
tt>’. Suoritettiin kaksi koesarjaa, jossa marsuja immunisoitiin erilaisilla A/Taiwan • · • · ·, -influessakannasta saadun HA:n fysiokemiallisilla muodoilla yksinään tai yhdessä * · · 20 ja niiden vasteet mitattiin veren agglutinointi-inhibointi (HAI)-tittereillä, HAI- • · » « I'.·. tittereiden tiedetään vastaavan hyvin suojaavia immunovasteita. Kokeissa saadut • · j*j*; tulokset piirrettiin graafisesti ja ne ilmenevät kuvioista 1 ja 2.
• Näissä kokeissa HA(p):n määrä ylläpidettiin vakiona (1,0/ig) ja lisättyä inakti-’ : 25 voidun kokoviruksen määrää vaihdeltiin. Kolmesta käytetystä inaktivoidun viruk- . sen määrästä (1,0/ig, 0,1 /ig ja 0,01 μg) immuunivasteet vahvistuivat parhaiten yhteisannostelulla, kun käytettiin 0,1 μg inaktivoitua koko virusta, kuten voidaan ♦ · t nähdä kuvioista 1 ja 2.
» * · t · · 30 Kun tämän yhdistelmän tittereitä verrattiin HA(p):n tittereihin tai 0,1 /ig:n inakti-voituun kokovirukseen yksinomaan, yhteisannostelu vahvisti immuunivasteita 110234 8 nelin- tai seitsenkertaisesti 2-4 viikkoa annostelun jälkeen. Inaktivoidun kokovi-ruksen korkeammalla annoksella, 1,0 /ig, immuunivasteet yhteisannostelulla olivat samanlaiset kuin vastaukset viruksella yksinomaan, kuten taas voidaan nähdä kuvioista 1 ja 2. Inaktivoidun kokoviruksen alemmalla annoksella, 0,01 μg, 5 immuunivastaus sekä yhteisannosteluun että inaktivoituun kokovirukseen yksin-; omaan olivat alhaiset (kts. kuvio 2). Koska HAI-titterit vastaavat hyvin suojattavia immuunivasteita, nämä tulokset ehdottavat, että yhteisannostelu parantaa suo-jaimmuunivastauksia marsuissa.
10 Halkaistun HA:n ja HA(p):n yhteisannostelu paransi myös anti-HA vasta-ainevasteita marsuissa. Paras parannus yhteisannostelulla havaittiin kun käytettiin 0,01 μ% HA(p) ja 0,01 μg halkaistua HA:ta, kuten voidaan nähdä kuvioiden 1 ja 4 tuloksista. Kolmin-seitsenkertainen parannus HAI-tittereissä havaittiin, kun käytettiin näitä antigeenimääriä.
15
Esimerkki 2: • · * Esimerkissä 1 saatujen tulosten lisäksi vasta-ainevasteita analysoitiin EIAilla • · ···, (ELISA-immunoanalyysi) sen määrittämiseksi, liittyikö HAI-tittereiden parannus .:. 20 yhteisannostelulla tuotetun IgG:n anti-HA vasta-aineen kokonaismäärään. Näissä • * · · kokeissa HA-e:ta (HA:n hyvin puhdas muoto, jossa on jäljellä hydrofobinen • · j’; pääty) käytettiin EIA-levyn reikien peittämiseksi ja marsun anti-IgG:tä käytettiin tunnistavana vasta-aineena. Koe-antiseerumien liuotuskäyriä verrattiin marsun antiseerumin standardi-liuotuskäyrään ja tämän vertailun perusteella IgG:n anti- • » *' ’ *: 25 HA:n yksiköt laskettiin jokaisessa seerumissa.
• · * Käyttämällä samoja marsun seerumeja hyvä vastaavuus havaittiin, kun EIA:n
t < I
\ tuloksia, jotka voidaan nähdä kuviosta 3, verrattiin HAI.n tuloksiin, jotka voidaan • t · nähdä kuviosta 2. Nämä tulokset osoittavat, että HA:n eri muotojen yhteisannoste- • »· 30 lu parantaa HA:ta vastaan tuotetun IgG:n kokonaismäärää.
110234 9 EIA:n tulokset seerumeissa kokeesta, jossa käytettiin halkaistua HA:ta, kuten voidaan nähdä kuviosta 5, osoitti, että suuremmat HAI-titterit yhteisannostelusta olivat anti-HA vasta-aineiden suurempien määrien tulos. Näistä tuloksista, jotka on esitetty esimerkeissä 1 ja 2, on selvää, että vasta-aineiden määrät, jotka muo-5 dostuvat yhteisannostelemalla halkaistua HA:ta yleisesti ottaen olivat pienemmät kuin ne, joita yhteisannosteltiin inaktivoidulla koko viruksella, kuten voidaan nähdä kuviosta 1 ja kuvioiden 2 ja 4 ja kuvioiden 3 ja 5 vertailusta.
Esimerkeissä 1 ja 2 suoritetuissa kokeissa käytettiin luonnollisia eläimiä yhteisan-10 nostelun arvioimiseksi.
Esimerkki 3: Tämä esimerkki kuvaa HA:n yhteisannostelun vaikutusta primeeratuissa eläimis-15 sä.
. i. Marsuja primeerattiin joko 1,0 /ig:lla inaktivoitua kokovirusta (tulokset on esitetty t>i\ kuviossa 6) tai 1,0 /xg:lla halkaistua HA:ta (tulokset on esitetty kuviossa 7).
• I
···, Kolmen viikon kuluttua marsuille annettiin toinen immunisointi joko yhdellä • i f j · ,;, 20 ainoalla flu-antigeenilla tai yhteisannostelulla flu-antigeeneilla. Tulokset, jotka on < * i · r.·. esitetty kuvioissa 6 ja 7, osoittavat, että yhteisannostelu ei paranna anti-HA- • · tuloksia primeeratuissa eläimissä ja siten yhteisannostelutekniikka on käyttökelpoinen ainoastaan luonnollisissa eläimissä, jos halutaan saavuttaa parempi immuunivastaus.
25 •» · , , ·, Nämä tulokset osoittavat myös, että erinomainen antigeeni muistivasteiden herät- * · · • i * tämiseksi oli HA(p) yksinomaan, kun taas immunisointi HA(p):llä ensimmäisellä t » · § \ ja toisella immunisoinnilla ei tuottanut merkittävää immuunivastetta. Nämä f i » tulokset osoittavat, että HA(p) voi herättää muisti-immuunivasteita * I t • » 30 HA-antigeenille, mutta ei voi itse tuottaa muistia.
110234 10 ί
Esimerkki 4: Tämä esimerkki osoittaa B hnrgdorferi spirokeetti OspA -proteiinin eri fysioke-miallisten muotojen vaikutusta.
5
OspA-lipoproteiini (OspA-L) on hyvin vahva immunogeeni. Lipidiosuuden poisto OspA:sta vähentää sen immunogeenisyyttä kohtalokkaasti, mutta ei sen anti-geenisyyttä, kuten on kuvattu julkaisussa WO 93/08299.
10 Pieni annos OspA-L: ää yhteisannosteltiin C3H/He-hiirille yhdessä suuren annoksen OspA-NL:n kanssa ja vastetta vertailtiin niihin vasteisiin, jotka saatiin Os-pA-L:llä tai OspA-NL:llä yksinomaan. Hiiret immunisoitiin päivinä 0 ja 21 antigeeneillä ja hiiristä otettiin verta 35. päivänä. Hiiristä otetun seerumin ELISA-analyysin liuotuskäyrät piirrettiin graafisesti ja tulokset on esitetty kuvios-15 sa 8. Myös immuunivasteet on esitetty kuviossa 9.
Kuten näistä tiedoista voidaan nähdä, OspA-vasteen vahvistaminen saavutettiin . yhteisannostelemalla OspA-L:ää ja OspA-NL:ää verrattuna annosteluun Os- * ·' 1 · pA-L:ää ja OspA-NL:ää yksinomaan.
20 • « · · • · · · Selityksen yhteenveto • · · • · ·1 Tämän selityksen yhteenvetona todetaan, että esillä oleva keksintö sai aikaan uuden menetelmän koostumuksen valmistamiseksi paremman immuunivasteen • I · ;,. 1 25 saamiseksi virus-antigeenille yhteisannostelemalla antigeeniä eri fysiokemiallisis- ‘1 sa muodoissa. Muutokset ovat mahdollisia keksinnön piirissä.
• · · * i · • » · • · • · • · · I · · • 1 · · • · · • · · • · 110234 11
Viitteitä 1. "Mechanisms of T cell-B Interaction", Singer et al Ann. Rev. Immumol. 1983, 1:211-41.
5 2. "Antigen presentation in Acquired Immunological Tolerance", Parker et al, The FASEB Journal, Vol. 5, let. 1991, pp. 2771-2784.
3. "Do Small B Cells Induce Tolerance", Eynon et al, Transplantation Proceed-10 ings, Vol. 23, No 1 (February) 1991: pp. 729-730.
4. "Small B Cells as Antigen-Presenting Cells in the Induction of Tolerance to Soluble Protein Antigens", by Eynon et al, J. Exp. Med. Vol. 175, January 1992, pp.131-138.
15 5. "Role of B Cell Antigen Processing and Presentation in the Humoral Immune Response", Myers, The FASEB Journal, Vol. 5, August 1991, pp. 2547-2553.
• · 6. "Antigen Presentation by Hapten-Specific B Lymphocytes", Abbas et al, J.
20 Immun. Vol 135, No. 3, Sept. 1985, pp. 1661-1667.
» · ♦ • · » '..! 7. "Requirements for the Processing of Antigen by Antigen-Presentatig B Cells", Grey et al, J. Immun., Vol. 129, No. 6, Dec. 1982, pp. 2389-2395.
• · * · t ,*••,25 8. "Antingen-Specific B Cells Efficiently Present Low Doses of Antigen for *, Induction of T Cell Proliferation", Malynn et al, J. Immun. Vol 135, No. 2, Aug.
::’ 1985,pp. 980-987.
* » Ϊ t 1 • · * *: ·1 9. "Antigen-Presenting Function of the Macrophage", Unanue, Ann. Rev. Immu- 30 nol., 1985,2: 395-428.
110234 12 10. "Analysis of TX Lymphocyte Reactivity to Complex Antigen Mixtures by the Use of Proteins coupled to Latex Beads", Wirbelauer et al, Immun. Letters, 23 (1989/1990), 257-262.
5 11. "The Function and Interrelationships of T. Cell Receptors, Ir Genes and other i
Histocompatibility Gene Products", Katz et al, Transplant. Rev. (1975), Vol 22, pp. 175-195.
12. "Restricted Helper function of F. Hybrid T Cells Positively Selected to Het-10 erologous Erythtrocytes in Irradiated Parental Strain Mice I", Sprent, J. Exp. Med., 1978, Vol 147, pp. 1142-1158.
13. "Restricted Helper Function of F. Hybrid T Cells Positively Selected to Heterologous Erythrocytes in Irradiated Parental Strain Mice. Π", Sprent, J. Exp.
15 Med., 1978, Vol 147, pp. 1159-1174.
14. The Role of H-2-Linked Genes in Helper T-Cell Function", Swierkosz et al, J.
V Exp. Med., 1978, Vol 147, pp. 554-570.
'•..'20 15. "Role of the major Histocompatibily Complex in T Cell Activation of B Cell •y' Subpopulations", Singer et al, J. Exp. Med., 1981, Vol 154, pp. 501-516.
• · · • · · 16. "Antigen-specific Interaction between T and B Cells", Lanzavecchia, Nature, . . Vol. 314, April 1985, pp. 537-539.
25 • 1 · • · · · * ♦ ♦ · · » · » • · · • 1
Claims (9)
1. Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi immuunivasteen aikaansaamiseksi antigeenille eläimessä, tunnettu siitä, että koostumus formuloidaan rokot-5 teessä fysiologisesti hyväksyttävän kantajan kanssa ja mainitun antigeenin ensimmäinen fysiokemiallinen muoto suosii antigeenin tuomista B-soluilla T-soluille eläimessä, ja mainitun antigeenin toinen fysiokemiallinen muoto suosii antigeenin tuomista apusoluilla T-soluille eläimessä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu ensimmäinen fysiokemiallinen muoto on mainitun antigeenin liukoinen muoto ja mainittu toinen fysiokemiallinen muoto on antigeenin liukenematon muoto.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15 antigeenin toinen fysiokemiallinen muoto on lipidoitu ja toinen fysiokemiallinen muoto on lipidoimaton.
• · . .· 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antigeenin toinen fysiokemiallinen muoto on proteiini, jossa on hydrofobinen alue * · · ·' 20 ja toinen on proteiini, josta puuttuu hydrofobinen alue.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • » · » · » antigeenin toinen fysiokemiallinen muoto on proteiini, jota on käsitelty siten, että . . se sisältää erityisen epitoopin ja/tai alueen ja toinen on proteiini, josta puuttuu • · · · · ·’ 25 mainittu erityinen epitooppi ja/tai alue.
’ 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antigeenin toinen fysiokemiallinen muoto on liukoinen, kun taas toinen on liu- % · '··’·* kenematon j a/tai hiukkasmainen. :·’··: 30
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 110234 mainittu antigeeni on virus-, bakteeri-, sieni-, alkueläin- tai parasiittiproteiini.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu antigeeni on HA-antigeeni influenssaviruksesta, gpl20-proteiini HIV-viruksesta 5 tai OspA-proteiini.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että antigeeni on HA ja mainitun antigeenin eri fysiokemialliset muodot käsittävät inaktivoitua kokovirusta ja HA(p):ta, tai antigeeni on OspA ja antigeenin eri fysiokemialliset 10 muodot käsittävät H. hnrgdorferin OspA-L:ää ja OspA-NL:ää. < · * 110234
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94317392A | 1992-09-14 | 1992-09-14 | |
| US94317392 | 1992-09-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI934013A0 FI934013A0 (fi) | 1993-09-14 |
| FI934013A FI934013A (fi) | 1994-03-15 |
| FI110234B true FI110234B (fi) | 2002-12-31 |
Family
ID=25479200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI934013A FI110234B (fi) | 1992-09-14 | 1993-09-14 | Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi immuunivasteen aikaansaamiseksi antigeenille |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5662909A (fi) |
| EP (1) | EP0588578B2 (fi) |
| JP (1) | JP2512689B2 (fi) |
| AT (1) | ATE187338T1 (fi) |
| AU (1) | AU677592B2 (fi) |
| CA (1) | CA2105629A1 (fi) |
| DE (1) | DE69327214T3 (fi) |
| DK (1) | DK0588578T4 (fi) |
| ES (1) | ES2141750T5 (fi) |
| FI (1) | FI110234B (fi) |
| GR (1) | GR3032543T3 (fi) |
| IL (2) | IL106968A (fi) |
| NO (1) | NO313178B1 (fi) |
| PT (1) | PT588578E (fi) |
| ZA (1) | ZA936629B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6967088B1 (en) * | 1995-03-16 | 2005-11-22 | Allergan, Inc. | Soluble recombinant botulinum toxin proteins |
| ZA964896B (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-08 | Connaught Lab | Expression of lipoproteins |
| US6251405B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-26 | Connaught Laboratories, Inc. | Immunological combination compositions and methods |
| CA2358385C (en) | 1998-12-31 | 2013-08-06 | Chiron Corporation | Polynucleotides encoding antigenic hiv type c polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| CA2358915C (en) | 1998-12-31 | 2010-06-01 | Chiron Corporation | Modified hiv env polypeptides |
| US7935805B1 (en) * | 1998-12-31 | 2011-05-03 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc | Polynucleotides encoding antigenic HIV Type C polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| WO2000039302A2 (en) * | 1998-12-31 | 2000-07-06 | Chiron Corporation | Improved expression of hiv polypeptides and production of virus-like particles |
| US20050106137A1 (en) * | 2000-05-05 | 2005-05-19 | Stephen Grimes | Chimeric peptide immunogens |
| CA2433280C (en) * | 2000-12-27 | 2010-09-21 | Salus Pharma, Inc. | Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
| EP2412242A3 (en) | 2001-07-05 | 2012-06-13 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Polynucleotides encoding antigenic HIV Type C polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| WO2003004657A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | Polynucleotides encoding antigenic hiv type b and/or type c polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| CA2458995C (en) * | 2001-08-31 | 2013-04-30 | Chiron Corporation | Polynucleotides encoding antigenic hiv type b polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| US20030170614A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-09-11 | Megede Jan Zur | Polynucleotides encoding antigenic HIV type B polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| US7425331B2 (en) * | 2002-04-10 | 2008-09-16 | Protalex, Inc. | Protein A methods of use |
| US7211258B2 (en) * | 2002-04-10 | 2007-05-01 | Protalex, Inc. | Protein A compositions and methods of use |
| US6814729B2 (en) | 2002-06-27 | 2004-11-09 | Technovision Gmbh | Laser vision correction apparatus and control method |
| EP3187585A1 (en) | 2010-03-25 | 2017-07-05 | Oregon Health&Science University | Cmv glycoproteins and recombinant vectors |
| PL2691530T3 (pl) | 2011-06-10 | 2019-02-28 | Oregon Health & Science University | Glikoproteiny i rekombinowane wektory CMV |
| US20130189754A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-07-25 | International Aids Vaccine Initiative | Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies |
| US9402894B2 (en) | 2011-10-27 | 2016-08-02 | International Aids Vaccine Initiative | Viral particles derived from an enveloped virus |
| ES2631608T3 (es) | 2012-06-27 | 2017-09-01 | International Aids Vaccine Initiative | Variante de la glicoproteína Env del VIH-1 |
| US20150065381A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-05 | International Aids Vaccine Initiative | Methods of identifying novel hiv-1 immunogens |
| EP2873423B1 (en) | 2013-10-07 | 2017-05-31 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers |
| EP3069730A3 (en) | 2015-03-20 | 2017-03-15 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers |
| EP3072901A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-28 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496538A (en) * | 1982-07-06 | 1985-01-29 | Connaught Laboratories, Inc. | Haemophilus influenzae b polysaccharide-diphtheria toxoid conjugate vaccine |
| US4619828A (en) * | 1982-07-06 | 1986-10-28 | Connaught Laboratories, Inc. | Polysaccharide exotoxoid conjugate vaccines |
| GB8610983D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Connaught Lab | Enhancement of antigen immunogenicity |
| US4946676A (en) * | 1986-08-27 | 1990-08-07 | De Staat Der Nederlanden | Vaccine comprising an immunogenic protein and, as an adjuvant, a substantially non-immunogenic, sequentially homologous peptide |
| EP0270295A3 (en) * | 1986-12-03 | 1989-08-02 | Connaught Laboratories Limited | Conjugate vaccine |
| DK425789A (da) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Vaccinale polypeptider |
| JPH0678245B2 (ja) * | 1989-07-04 | 1994-10-05 | 東興薬品工業株式会社 | 鼻腔内噴霧投与用インフルエンザワクチンゲル製剤 |
| JPH06501382A (ja) * | 1990-06-15 | 1994-02-17 | エール ユニバーシティ | ライム病の予防および診断に用いる組成物および方法 |
| PT100980B (pt) * | 1991-10-18 | 1999-07-30 | Connaught Lab | Proteinas recombinantes de borrelia, seu processo de producao, vacina contra infeccao por borrelia e agente de imunodiagnostico para a sua deteccao |
-
1993
- 1993-09-07 CA CA002105629A patent/CA2105629A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-08 ZA ZA936629A patent/ZA936629B/xx unknown
- 1993-09-08 AU AU46226/93A patent/AU677592B2/en not_active Ceased
- 1993-09-10 IL IL10696893A patent/IL106968A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-13 NO NO19933261A patent/NO313178B1/no unknown
- 1993-09-13 DK DK93307185T patent/DK0588578T4/da active
- 1993-09-13 PT PT93307185T patent/PT588578E/pt unknown
- 1993-09-13 AT AT93307185T patent/ATE187338T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-13 EP EP93307185A patent/EP0588578B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 DE DE69327214T patent/DE69327214T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-13 ES ES93307185T patent/ES2141750T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-14 JP JP5229041A patent/JP2512689B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-14 FI FI934013A patent/FI110234B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-08 US US08/385,587 patent/US5662909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/470,278 patent/US5837264A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-18 US US08/801,152 patent/US5853736A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-17 US US09/193,682 patent/US6024963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-23 IL IL13007599A patent/IL130075A0/xx unknown
-
2000
- 2000-02-02 GR GR20000400239T patent/GR3032543T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5853736A (en) | 1998-12-29 |
| NO933261L (no) | 1994-03-15 |
| JPH06192125A (ja) | 1994-07-12 |
| FI934013A (fi) | 1994-03-15 |
| EP0588578A1 (en) | 1994-03-23 |
| NO313178B1 (no) | 2002-08-26 |
| CA2105629A1 (en) | 1994-03-15 |
| IL106968A (en) | 1999-10-28 |
| DK0588578T3 (da) | 2000-03-27 |
| NO933261D0 (no) | 1993-09-13 |
| ZA936629B (en) | 1994-03-30 |
| IL130075A0 (en) | 2000-02-29 |
| US5662909A (en) | 1997-09-02 |
| DE69327214D1 (de) | 2000-01-13 |
| GR3032543T3 (en) | 2000-05-31 |
| PT588578E (pt) | 2000-05-31 |
| JP2512689B2 (ja) | 1996-07-03 |
| ES2141750T5 (es) | 2005-12-01 |
| ES2141750T3 (es) | 2000-04-01 |
| FI934013A0 (fi) | 1993-09-14 |
| US6024963A (en) | 2000-02-15 |
| DE69327214T2 (de) | 2000-09-07 |
| US5837264A (en) | 1998-11-17 |
| IL106968A0 (en) | 1993-12-28 |
| DE69327214T3 (de) | 2005-12-01 |
| ATE187338T1 (de) | 1999-12-15 |
| AU4622693A (en) | 1994-03-24 |
| EP0588578B2 (en) | 2005-04-13 |
| AU677592B2 (en) | 1997-05-01 |
| DK0588578T4 (da) | 2005-07-25 |
| EP0588578B1 (en) | 1999-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI110234B (fi) | Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi immuunivasteen aikaansaamiseksi antigeenille | |
| EP0245078B1 (en) | Enhancement of antigen immunogenicity | |
| Claassen et al. | The iscom structure as an immune enhancing moiety: experience with viral systems. | |
| US20050163808A1 (en) | Group A streptococcal polysaccharide immunogenic compositions and methods | |
| US5686078A (en) | Primary and secondary immunization with different physio-chemical forms of antigen | |
| JPH04230634A (ja) | 複合ワクチンのキヤリヤー分子としての、百日咳菌の繊維状赤血球凝集素 | |
| JPH04506662A (ja) | 接合体ワクチンのためのサイトカイニンおよびホルモンのキヤリヤー | |
| JP2000103745A (ja) | 処方物 | |
| Morein et al. | Functional aspects of iscoms | |
| RU2107493C1 (ru) | Липосомы, осуществляющие тимус-зависимую помощь "слабым" антигенам, используемым для приготовления вакцины | |
| Mora et al. | Controlled lipidation and encapsulation of peptides as a useful approach to mucosal immunizations | |
| Agrawal et al. | Generating neutralizing antibodies, Th1 response and MHC non restricted immunogenicity of HIV-I env and gag peptides in liposomes and ISCOMs with in-built adjuvanticity | |
| Lövgren-Bengtsson et al. | The ISCOM™ technology | |
| Sjölander et al. | Induction of homologous virus neutralizing antibodies in guinea-pigs immunized with two human immunodeficiency virus type 1 glycoprotein gp120-ISCOM preparations. A comparison with other adjuvant systems | |
| EP0270295A2 (en) | Conjugate vaccine | |
| Decroix et al. | Mucosal Immunity Induced by Intramuscular Administration of Free Peptides In‐Line with PADRE: IgA Antibodies to the ELDKWA Epitope of HIV gp41 | |
| Li et al. | Conjugation of a Toll‐Like Receptor Agonist to Glycans of an HIV Native‐Like Envelope Trimer Preserves Neutralization Epitopes | |
| JP3051760B2 (ja) | ワクチンアジュバントとしての、ノイラミニダーゼおよびガラクトースオキシダーゼ | |
| EP0471954A2 (en) | Immunogenic conjugates of nontoxic oligosaccharide derived from bordetella pertussis lipooligosaccharide | |
| Teerlink et al. | Synergistic effect of detergents and aluminium phosphate on the humoral immune response to bacterial and viral membrane proteins | |
| Leibl et al. | Adjuvant/carrier activity of inactivated tick-borne encephalitis virus | |
| SVERREMARK et al. | Unresponsiveness following immunization with the T‐cell‐independent antigen dextran B512. Can it be abrogated? | |
| WO1991012819A1 (en) | Improved immunogenic compositions | |
| CA1327523C (en) | Antigen immunogenicity | |
| Balasa et al. | Immunotargeting of thyroglobulin on antigen presenting cells abrogates natural tolerance in the absence of adjuvant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AKTIEBOLAG |
|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AKTIEBOLAG |
|
| MA | Patent expired |