NO313178B1 - Sammensetning til fremskaffelse av en immunrespons mot et antigen hos et dyr, sett til anvendelse derav, samt anvendelse aven först opplöselig form av et antigen og en andre uopplöseligform av antigenet ved fremstilling av sammensetningen elle - Google Patents
Sammensetning til fremskaffelse av en immunrespons mot et antigen hos et dyr, sett til anvendelse derav, samt anvendelse aven först opplöselig form av et antigen og en andre uopplöseligform av antigenet ved fremstilling av sammensetningen elle Download PDFInfo
- Publication number
- NO313178B1 NO313178B1 NO19933261A NO933261A NO313178B1 NO 313178 B1 NO313178 B1 NO 313178B1 NO 19933261 A NO19933261 A NO 19933261A NO 933261 A NO933261 A NO 933261A NO 313178 B1 NO313178 B1 NO 313178B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antigen
- cells
- physiochemical
- animal
- immune response
- Prior art date
Links
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 111
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 111
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 111
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 5
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims description 4
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 claims description 3
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 229940099789 ospa protein Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 101710105714 Outer surface protein A Proteins 0.000 description 9
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 5
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- 230000016173 B cell antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0225—Spirochetes, e.g. Treponema, Leptospira, Borrelia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
- A61K2039/55594—Adjuvants of undefined constitution from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6018—Lipids, e.g. in lipopeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Radar Systems Or Details Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
Abstract
En øket immunrespons mot antigener, spesielt normalt svakt immunogene virale antigener, såsom HA-antigenet fra influensavirus, blir oppnådd ved å tilføre anti-genet samtidig i to forskjellige fysiokjemiske former, spesielt for å muliggjøre presentasjon av antigen både av B-celler og hjelper-celler.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en sammensetning til fremskaffelse av en immunrespons mot et antigen hos et dyr omfattende en første fysiokjemisk form av nevnte antigen som begunstiger presentasjon av antigenet av B-celler til T-celler i dyret, samt en andre fysiokjemmisk form av nevnte antigen som begunstiger presentasjon av antigenet av hjelpeceller til T-celler hos dyret, hvor sammensetningen er sær-preget ved de trekk som fremgår av krav 1' s karakteriserende del.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Vaksinering er en fremgangsmåte hvorved en immunrespons mot et antigen kan oppnås for å beskytte en vertsorganisme mot infeksjon. Enkelte antigener fremmer en sterk immunrespons og enkelte en svak respons. Det har blitt foretatt forsøk for å øke immunresponsen hos svakt immunogene materialer. Anvendelsen av kjemiske adjuvanter oppnår slik forsterkning, men slike materialer er generelt toksiske kjemikalier som ikke kan brukes i mennesker.
En annen fremgangsmåte for å oppnå forsterkning er å kon-jugere det svakt immunogene materiale til et sterkt immunogent materiale og tilføre konjugatet i en vaksine. For eksempel kan det brukes et konjugat av det kapsulære poly-sakkarid fra Heamophilus influenzae type b til difteri-toksoid, som beskrevet i U.S. patentene nr. 4.496.538 og 4.619.828, eller et konjugat av et svakt antigen til et monoklonalt antistoff som målretter antigenpresenterende celler, som beskrevet i U.S. patent nr. 4.950.480.
Oppsummering av oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det fremskaffet en sammensetning som er egnet for vaksinering for å fremme en øket antistoff respons mot et antigen hos et naivt dyr ved å tilføre antigenet i minst to forskjellige fysiokjemiske former. De forskjellige fysiokjemiske former av samme antigen tilføres samtidig til et naivt dyr for å oppnå den største grad av forsterkning og kan tilføres ved et enkelt eller to inj eksj onssteder.
For at den økede immunrespons skal oppnås er det nødvendig at dyret til hvilket antigenet ko-administreres, innbefattende mennesker, er naivt, dvs. ikke har på forhånd blitt immunisert med en sterkt immunogen form av antigenet. Ko-adminis trer ing av antigenet til et dyr som på forhånd har vært i kontakt med stoffet, gir ingen økning av immunresponsen.
Følgelig fremskaffer foreliggende oppfinnelse en blanding for å fremskaffe en immunrespons mot et antigen hos et dyr hvor en første fysiokjemisk form av antigenet som begunstiger presentasjon av antigenet av B-celler til T-celler i dyret, samt en andre fysiokjemisk form av antigenet, som begunstiger presentasjon av antigenet ved tilgjengelighets-celler til T-celler i dyret, idet den første fysiokjemiske form er en oppløselig form av nevnte antigen og nevnte andre fysiokjemiske form er en uoppløselig form av nevnte antigen.
Blandingen kan formuleres med en fysiologisk akseptabel
bærer for første og andre fysiokjemiske former av antigenet i vaksine. En øket immunrespons mot antigenet blir oppnådd i et naivt dyr, innbefattende mennesket, ved tilførselen av vaksinen til det naive dyr i sammensetning med hver av de fysiokjemiske former av antigenet tilført alene.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 og 2 inneholder grafiske data av HAI-titere oppnådd ved forskjellige former av HA antigen i naive marsvin, som beskrevet i eksempel 1 nedenfor,
figur 3-5 inneholder grafiske data av IgG ant i -HA- responser
oppnådd med forskjellige former av HA antigen i marsvin, som angitt i eksempel 2 nedenfor,
figur 6 og 7 inneholder grafiske data av HAI-titere oppnådd med forskjellige former av HA antigen i marsvin som har vært utsatt for materialet tidligere, som angitt i eksempel 3 nedenfor,
og figur 8 og 9 inneholder grafiske data av immunresponsen oppnådd med forskjellige former av OspA i naive mus, som angitt i eksempel 4 nedenfor.
Teori
Selv om søker ikke ønsker å være bundet av noen spesiell teori for å forklare hvorfor foreliggende oppfinnelse er effektiv i å oppnå forsterkning av en antigenrespons ved samtidig tilførsel av minst to forskjellige fysiokjemiske former av antigenet, kan den følgende teoretiske forklaring gis.
Det er kjent at både B-celler og hjelperceller må presentere antigener til T-celler for å starte opp en antistoff-respons mot antigenet i naive dyr (ref.l, 2, 3, 4 og 5) . B-celler og hjelperceller kan ha preferanser for forskjellige fysiokjemiske former av antigenet. Disse preferanser kan bero på at B-celler og hjelperceller bruker forskjellige mekanismer for internalisering av antigener.
B-celler internaliserer antigener via spesifikk binding til sine celleoverflate-immunmoglobuliner (ref. 6, 7) og kan presentere oppløselige antigener i konsentrasjoner så lave som 1 ng/ml (ref. 8). Hjelperceller, som er makrofager og dendrittceller, internaliserer på den annen side antigener ved ikke-spesifikk fagocyttering og pinocyttering av antigener (ref. 9). Makrofager kan presentere oppløselige antigener dersom de foreligger ved konsentrasjoner på omkring 100 ug/ml (ref. 8). Annen forskning (ref. 10) har vist at konsentrasjoner av oppløselig antigen som er nødvendig for makrofager, kan bli minsket ved å binde antigenet til en partikulær struktur.
I løpet av dannelsen av en antigenrespons presenterer B-celler og hjelperceller antigener til T-celler ved to forskjellige trinn av T-celle-aktivering/differensiering. Forskning har vist at naive T-celler først må reagere med antigenpresenterende hjelperceller for å bli aktiverte T-hjelperceller (ref. 11, 12, 13, 14). Oppfinnerne antar at partikulære former av antigener som anvendt heri, effektivt fremskaffer hjelpercelleaktivering av naive T-celler. Denne interaksjon er imidlertid utilstrekkelig til å indusere B-cellene til å svare på et T-celleavhengig antigen. Direkte celle-til-celle-kontakt mellom B-celler og aktiverte T-hjelperceller er nødvendig for induksjon av antistoffut-skillelse fra B-celler (ref. 15). Denne interaksjon blir fremmet ved at B-celler behandler og presenterer antigenet til aktiverte T-celler (ref. 16). Denne type B-celle-T-celle-interaksjon blir betegnet beslektet T-cellehjelp. Oppfinnerne antar at en oppløselig form av antigen anvendt heri er det som best hjelper til med at B-celler samvirker med T-hjelperceller.
Rekkefølgen av de to interaksjoner er essensiell for å fremskaffe den nødvendige immunrespons i naive T-celler. Det har nylig blitt vist at antigenpresentasjon av B-celler til naive T-celler induserer T-celletoleranse i stedet for aktiver-ing (ref. 2, 3). Siden optimale immunresponser krever effektiv antigenpresentasjon av både B-celler og hjelperceller, kan slik optimal respons bli oppnådd i foreliggende oppfinnelse ved samtidig å tilføre antigenet i to fysiokjemiske former på enten ett eller to injeksjonssteder.
Generell beskrivelse av oppfinnelsen
Som angitt ovenfor omfatter det å oppnå forsterket immunrespons hos naive dyr, innbefattende mennesker, mot et antigen, å tilføre antigenet samtidig i minst to forskjellige fysiokjemiske former. Oppfinnelsen er bredt anvendelig for en mengde antigener, spesielt virale, bakterielle, fungale, protozoiske og parasittiske proteiner, og er spesielt anvendelig når det gjelder antigener innehol-dende beskyttende epitoper som normalt oppviser en svak immunogen respons.
Blant de virale antigener som oppfinnelsen kan anvendes på, er gpl20- og gpl60-proteiner av retrovirus, spesielt HIV, hemaglutinin-antigenet hos influensa og andre virale proteiner assossiert med viralmembraner.
Oppfinnelsen blir nedenfor illustrert med hensyn til hemaglutinin antigen (HA) fra influensavirus, men det vil være innlysende fra de resultater som er gitt for HA anti-genet og beskrivelsen ovenfor, at oppfinnelsen har anvendelse på et stort antall antigener. Også presentert nedenfor er data som gjelder immunresponsen mot det ytre overflateprotein A (OspA) av B. burgforferi spirocheten (dvs. et bakterielt protein) i forskjellige fysiokjemiske former. Lipidert OspA er et sterkt immunogen og således er samtidig tilførsel ved andre former av OspA generelt ikke nødvendig. Imidlertid viser de presenterte resultater oppfinnelsens generalitet.
Et spesielt viralt protein mot hvilket oppfinnelsen kan bli anvendt, er gpl20-proteinet av humant immunsviktvirus (HIV). gpl20-proteinet av HIV inneholder beskyttende epitoper, men er et dårlig immunogen. Immunresponsen mot gpl20 kan for-sterkes ved samtidig tilførsel av gpl20-protein med inaktiverte HIV-virioner, gpl60 eller pseudovirioner. gpl60-proteinet er precursorproteinet som blir proteolytisk spaltet for å danne gpl20 og gp40. gpl20-proteinet er normalt asos-siert med HIV-virioner via gp40. Renset gpl20-protein er et oppøselig protein som er lite immunogent, mens viral parti-kulært og gpl60-protein er sterkere immunogene. Samtidig tilførsel av den oppløselige og uoppløselige form kan gi en øket immunrespons mot gpl20-proteinet.
De forskjellige fysiokjemiske former av antigenet for samtidig tilførsel kan i stor grad variere, avhengig av det valgte antigen og de spesifikke antigene former av antigenet som kan være tilgjengelig. Foretrukket blir de to former "skreddersydd" slik at de fremskaffer antigenpresentasjon både ved B-celler og ved hjelperceller til T-celler for å sette i gang antistoffrespons.
For eksempel kan en fysiokjemisk form være oppløselig, mens den andre kan være uoppløselig og/eller partikulær, som til-fellet er med HA-antigen. Alternativt kan de forskjellige fysiokjemiske former av antigenet være et lipidert protein og et ikke-lipidert protein, som i tilfelle med OspA-antigen. I tillegg kan de forskjellige fysiokjemiske former av antigenet omfatte proteiner med og uten hydrofobisk område. Videre kan de forskjellige fysiokjemiske former av antigenet omfatte proteiner som har blitt manipulert, f.eks. ved gene-tisk manipulering eller kjemisk syntese til å bli fremskaffet med eller uten spesifikke epitoper eller områder.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Dette eksempel viser effekten av samtidig tilførsel av forskjellige fysiokjemiske former av HA-antigenet fra influensavirus .
Det eksisterer flere forskjellige fysiokjemiske former for HA, nemlig HA(p) , spaltet HA og inaktivert helt virus. HA(p) er en sterkt renset form av HA som har fått sin hydrofobiske hale fjernet og er oppløselig i vann. Spaltet HA er en de-tergent ekstrahert og delvis renset form for HA-antigenet. Inaktivert helt virus er formalininaktiverte hele viruspar-tikler.
Spaltet HA og inaktivert helt virus er immunogene i naive dyr og mennesker. HA(p) er ikke immunogent i naive dyr eller barn, selv om det er antigent i antistoff-antigen-reaksjoner. Det ble utført to forsøksrekker hvor marsvin ble immunisert med forskellige fysiokjemisle former for HA fra A/Taiwan in-fluensas tammen, alene eller i kombinasjon, og deres responser ble målt med hemaglutinin-inhiberings (HAI)-titere, idet HAI-titere er kjent for å korrelere godt med beskyttende immunresponser. Resultatene som ble erholdt i forsøkene ble nedtegnet grafisk og er vist som figur 1 og 2.
I disse forsøk ble mengden av HA(p) holdt konstant (1,0 ug) og mengden av tilsatte hele inaktiverte virus ble variert. Av de tre mengder inaktiverte hele virus (1,0 ug, 0,1 ug og. 0,01 ug), ble immunresponser best forsterket ved samtidig tilførsel under anvendelse av 1,0 ug hele inaktiverte virus, slik det kan ses fra fig. 1 og 2.
Når titrene for denne kombinasjon ble sammenlignet med titrene for HA(p) eller 0,1 ug hele inaktiverte virus alene, forsterket samtidig tilførsel immunresponser fire til syv ganger ved to til fire uker etter forsterkningen. Ved den høyere dose på 1,0 ug av helt inaktivert virus var immunresponser til samtidig tilførsel like responsene til viruset alene, igjen som observert i fig. 1 og 2. Ved den lave dose på 0,01 ug hele inaktiverte virus var immunresponsen lav både til samtidig tilførsel og hele inaktiverte virus alene (se fig. 2). Siden HAI-titere korrelerer godt med beskyttende immunresponser, antyder disse resultater at samtidig tilførsel øker beskyttende immunresponser hos marsvin.
Den samtidige tilførsel av spaltet HA og HA(p) økte også anti-HA antistoffresponsene hos marsvin. Maksimal økning ved samtidig tilførsel ble observert ved å bruke 1,0 pg av HA(p) og 0,1 ug av spaltet HA, slik det kan observeres fra resultatene i figur 1 og 4. En tre til syv gangers økning
i HAI-titere ble observert ved å bruke disse mengder av antigen.
Eksempel 2
I tillegg til resultatene erholdt i eksempel 1 ble antistoff responser analysert med EIA (ELISA immunoassay) for å bestemme hvorvidt økningen av HAI-titere ved samtidig til-førsel var relatert til den totale mengde IgG anti-HA-antistoff som ble dannet. I disse forsøk ble HA-e (en høyt renset form for HA som beholder sin hydrofobiske hale) brukt for å belegge brønnene i EIA-platen, og anti-marsvin IgG ble brukt som påvisende antistoff. Fortynningskurvene for ekspe-rimentelle antisera ble sammenlignet med fortynningskurven for et standard marsvin anti-serum og, på basis av denne sammenligning ble enhetene for IgG ant i-HA regnet ut i hvert serum.
Ved å bruke samme marsvinserum ble god korrelasjon funnet når resultatene av EIA, som kan ses i figur 3, ble sammenlignet med resultatene av HAI, som kan ses i figur 2. Disse resultater vier at samtidig tilførsel av HA i forskjellige former øker den totale mengde IgG som dannes mot HA.
Resultatene av EIA på serum fra et forsøk som bruker spaltet HA, som kan ses i figur 5, indikerte at økede HAI-titere fra samtidig tilførsel var resultatet av økede mengder anti-HA-antistoff. Fra resultatene angitt i eksempel 1 og 2 går det frem at nivåene for antistoff dannet mot samtidig tilførsel med spaltet HA generelt var mindre enn nivåene mot samtidig tilførsel med helt inaktivert virus, slik det kan ses fra figur 1 og en sammenligning av figur 2 og 4 og figur 3 og 5.
I forsøkene angitt i eksempel 1 og 2 ble naive dyr brukt for å evaluere samtidig tilførsel.
Eksempel 3
Dette eksempel illustrerer effekten av samtidig tilførsel av HA i klargjorte dyr.
Marsvin ble klargjort enten med 1,0 pg hele inaktiverte virus (resultater vist i figur 6) eller med 1,0 pg spaltet
HA (resultater vist i figur 7). Tre uker senere ble marsvin-ene gitt sekundær immunisering ved enten enkelt influensa-antigen eller samtidig tilførte influensa-antigener. Resultatene vist i figur 6 og 7 indikerer at samtidig tilførsel ikke øker anti-HA-resultater i klargjorte dyr, og således er teknikken med samtidig tilførsel anvendelig kun i naive dyr dersom det skal oppnås en øket immunrespons.
Disse resultater viser også at det overlegne antigen for å gjenkalle hukommelses-responser var HA(p) alene, mens immunisering med HA(p) ved den primære og sekundære immunisering ikke dannet en signifikant immunrespons. Disse resultater viser at HA(p) kan gjenkalle hukommelses-immunresponser mot HA antigenet, men kan ikke selv gjendanne hukommelse.
Eksempel 4
Dette eksempel viser effekten av forskjellige fysiokjemiske former av OspA-proteinet av B. burgdorferi spirocheten.
OspA lipoprotein (OspA-L) er et meget kraftig immunogen. Fjerning av lipidenheten fra OspA minsker dramatisk dets immunogenisitet, men ikke dets antigenisitet, som beskrevet i WO 93/08299.
En liten dose OspA-L ble samtidig tilført til C3H/He-mus med en stor dose OspA-NL, og responsen ble sammenlignet med responsene fra OspA-L eller OspA-NL alene. Musene ble immunisert ved dag 0 og 21 med antigenene, og musene ble tappet for blod på dag 35. Fortynnmingskurvene for et ELISA-assay av serum fra musene ble nedtegnet grafisk og resultatene er vist i figur 8. Immunresponser er også vist i figur 9.
Slik det kan observeres fra disse data ble en potensiering av OspA-respons oppnådd ved samtidig tilførsel av OspA-L og OspA-NL i forhold til tilførsel av OspA-L eller OspA-NL alene.
Oppsummering av beskrivelsen
I oppsummering av foreliggende beskrivelse fremskaffer foreliggende oppfinnelse en sammensetning som kan anvendes for å erholde en øket immunrespons mot et viralt antigen ved å til-føre antigenet samtidig i forskjellige fysiokjemiske former. Modifikasjoner er mulige innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Referanseliste
1. "Mechanisms of T cell-B cell Interaction", Singer et al. Ann. Rev. Immunol. 1983, 1:211-41. 2. "Antigen Presentation in Acquired Immunological Tolerance", Parker et al, The FASEB Journal, Vol. 5, Oet. 1991, pp. 2771-2784. 3. "Do Small B Cells Induce Tolerance", Eynon et al, Transplantation Proceedings, Vol. 23, No 1 (February) 1991: pp. 729-730. 4. "Small B Cells as Antigen-Presenting Cells in the Induction of Tolerance to Soluble Protein Antigens" by Eynon et al, J. Exp. Med. Vol. 175, January 1992, pp. 131-138. 5. "Role of B Cell Antigen Processing and Presentation in the Humoral Immune Response", Myers, The FASEB Journal, Vol. 5, August 1991, pp. 2547-2553. 6. "Antigen Presentation by Hapten-Specif ic B Lymphocytes", Abbas et al, J. Immun. Vol. 135, No. 3, Sept. 1985, pp. 1661-1667. 7. "Requirements for the Processing of Antigen by Antigen-Presenting B Cells", Grey et al, J. Immun., Vol. 129, No. 6, Dec. 1982, pp. 2389-2395. 8. "Antigen-Specif ic B Cells Efficiently Present Low Doses of Antigen for Induction of T Cell Proliferation", Malynn et al, J. Immun. Vol. 135, No. 2, Aug. 1985, pp. 980-987. 9. "Antigen-Presenting Function of the Macrophage", Unanue, Ann. Rev. Immunol., 1985, 2: 395-428. 10. "Analysis of TX Lymphocyte Reactivity to Complex Antigen Mixtures by the Use of Proteins coupled to Latex Beads", Wirbelauer et al, Immun. Letters, 23 (1989/1990), 257-262 . 11. "The Function and Interrelationships of T. Cell Receptors, Ir Genes and other Histocompatibility Gene Products", Katz et al, Transplant. Rev. (1975), Vol. 22, pp. 175-195. 12. "Restricted Helper function of F. Hybrid T Cells Positively Selected to Heterologous Erythrocytes in Irradiated Parental Strain Mice. I", Sprent, J. Exp. Med., 1978, Vol. 147, pp. 1142-1158. 13. "Restricted Helper function of F. Hybrid T Cells Positively Selected to Heterologous Erythrocytes in Irradiated Parental Strain Mice. II", Sprent, J. Exp. Med., 1978, Vol. 147, pp. 1159-1174. 14. "The Role of H-2-Linked Genes in Helper T-Cell Function", Swierkosz et al, J. Exp. Med., 1978, Vol. 147, pp. 554-570. 15. "Role of the Major Histocompatibility Complex in T Cell Activation of B Cell Subpopulations", Singer et al, J. Exp. Med., 1981, Vol. 154, pp. 501-516. 16. "Antigen-specific Interaction between T and B Cells", Lanzavecchia, Nature, Vol. 314, April 1985, pp. 537-539.
Claims (10)
1. Sammensetning til fremskaffelse av en immunrespons mot et antigen hos et dyr omfattende en første fysiokjemisk form av nevnte antigen som begunstiger presentasjon av antigenet av B-celler til T-celler i dyret, samt en.andre fysiokjemisk form av nevnte antigen som begunstiger presentasjon av antigenet av hjelpeceller til T-celler hos dyret, karakterisert ved at nevnte første fysiokjemiske form er en oppløselig form av nevnte antigen og nevnte andre fysiokjemiske form er en uoppløselig form av nevnte antigen.
2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den ene fysiokjemiske form av antigenet er lipidert og den andre fysiokjemiske form er ikke lipidert.
3. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den ene fysiokjemiske form av antigenet er et protein som har et hydro-fobt område og den andre er proteinet som mangler det hydrofobe området.
4. Sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at nevnte antigen er hemaglutinin-antigenet (HA) fra influensavirus, gpl20-protienet fra HIV-virus eller OspA-proteinet.
5. Sammensetning ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte antigen er HA og de forskjellige fysiokjemiske former av nevnte antigen omfatter hele inaktiverte virus og HA(p), eller er sær-preget ved at antigenet er OspA av B. burgdorferi og de forskjellige fysiokjemiske former av nevnte antigen omfatter OspA-L og OspA-NL.
6. Sammensetning ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den er formulert med et fysiologisk akseptabelt bæremiddel i en vaksine.
7. Sett til anvendelse ved fremskaffelse av en økt immunrespons overfor et utvalgt antigen hos et dyr, karakterisert ved at det omfatter en før-ste sammensetning inneholdende en første oppløselig fysiokjemisk form av nevnte antigen som begunstiger presentasjon av antigenet av B-celler til T-celler hos dyret, samt en andre sammensetning inneholdende en andre uoppløselig fysiokjemisk form av nevnte antigen som favoriserer presentasjon av antigenet ved hjelperceller til T-celler hos dyret.
8. Sett ifølge krav 7,
karakterisert ved at nevnte andre form av antigenet er avledet fra første ved opprenskning og/eller ved modifisering.
9. Anvendelse av en første oppløselig form av et antigen og en andre uoppløselig form av antigenet ved fremstilling av en sammensetning eller et sett til fremskaffelse av en immunrespons hos et naivt dyr.
10. Anvendelse av nevnte første og andre former av et antigen ifølge krav 9, hvor nevnte immunrespons skal frem-skaffes ved sekvensiell administrasjon av de nevnte antigen f ormer .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94317392A | 1992-09-14 | 1992-09-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO933261D0 NO933261D0 (no) | 1993-09-13 |
| NO933261L NO933261L (no) | 1994-03-15 |
| NO313178B1 true NO313178B1 (no) | 2002-08-26 |
Family
ID=25479200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19933261A NO313178B1 (no) | 1992-09-14 | 1993-09-13 | Sammensetning til fremskaffelse av en immunrespons mot et antigen hos et dyr, sett til anvendelse derav, samt anvendelse aven först opplöselig form av et antigen og en andre uopplöseligform av antigenet ved fremstilling av sammensetningen elle |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5662909A (no) |
| EP (1) | EP0588578B2 (no) |
| JP (1) | JP2512689B2 (no) |
| AT (1) | ATE187338T1 (no) |
| AU (1) | AU677592B2 (no) |
| CA (1) | CA2105629A1 (no) |
| DE (1) | DE69327214T3 (no) |
| DK (1) | DK0588578T4 (no) |
| ES (1) | ES2141750T5 (no) |
| FI (1) | FI110234B (no) |
| GR (1) | GR3032543T3 (no) |
| IL (2) | IL106968A (no) |
| NO (1) | NO313178B1 (no) |
| PT (1) | PT588578E (no) |
| ZA (1) | ZA936629B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6967088B1 (en) * | 1995-03-16 | 2005-11-22 | Allergan, Inc. | Soluble recombinant botulinum toxin proteins |
| ZA964896B (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-08 | Connaught Lab | Expression of lipoproteins |
| US6251405B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-26 | Connaught Laboratories, Inc. | Immunological combination compositions and methods |
| CA2358385C (en) | 1998-12-31 | 2013-08-06 | Chiron Corporation | Polynucleotides encoding antigenic hiv type c polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| US7935805B1 (en) * | 1998-12-31 | 2011-05-03 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc | Polynucleotides encoding antigenic HIV Type C polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| EP1141313A2 (en) | 1998-12-31 | 2001-10-10 | Chiron Corporation | Improved expression of hiv polypeptides and production of virus-like particles |
| AU2596600A (en) | 1998-12-31 | 2000-07-31 | Chiron Corporation | Modified hiv env polypeptides |
| US20050106137A1 (en) * | 2000-05-05 | 2005-05-19 | Stephen Grimes | Chimeric peptide immunogens |
| CA2708703C (en) * | 2000-12-27 | 2012-12-04 | Alan Bruce Montgomery | Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
| EP1411770A4 (en) | 2001-07-05 | 2006-05-10 | Chiron Corp | POLYNUCLEOTIDES CODING FOR ANTIGENIC C-TYPE HIV POLYPEPTIDES, POLYPEPTIDES AND THEIR USE |
| EP2280074A3 (en) * | 2001-07-05 | 2011-06-22 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Polynucleotides encoding antigenic HIV type B and/or type C polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| US20030170614A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-09-11 | Megede Jan Zur | Polynucleotides encoding antigenic HIV type B polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| WO2003020876A2 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Chiron Corporation | Polynucleotides encoding antigenic hiv type b polypeptides, polypeptides and uses thereof |
| US7211258B2 (en) * | 2002-04-10 | 2007-05-01 | Protalex, Inc. | Protein A compositions and methods of use |
| US7425331B2 (en) * | 2002-04-10 | 2008-09-16 | Protalex, Inc. | Protein A methods of use |
| US6814729B2 (en) | 2002-06-27 | 2004-11-09 | Technovision Gmbh | Laser vision correction apparatus and control method |
| AU2011230619C1 (en) | 2010-03-25 | 2016-06-23 | Oregon Health & Science University | CMV glycoproteins and recombinant vectors |
| LT2691530T (lt) | 2011-06-10 | 2018-08-10 | Oregon Health & Science University | Cmv glikoproteinai ir rekombinantiniai vektoriai |
| US20130189754A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-07-25 | International Aids Vaccine Initiative | Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies |
| US9402894B2 (en) | 2011-10-27 | 2016-08-02 | International Aids Vaccine Initiative | Viral particles derived from an enveloped virus |
| EP2679596B1 (en) | 2012-06-27 | 2017-04-12 | International Aids Vaccine Initiative | HIV-1 env glycoprotein variant |
| US20150065381A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-05 | International Aids Vaccine Initiative | Methods of identifying novel hiv-1 immunogens |
| US10058604B2 (en) | 2013-10-07 | 2018-08-28 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers |
| US10174292B2 (en) | 2015-03-20 | 2019-01-08 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers |
| EP3072901A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-28 | International Aids Vaccine Initiative | Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496538A (en) * | 1982-07-06 | 1985-01-29 | Connaught Laboratories, Inc. | Haemophilus influenzae b polysaccharide-diphtheria toxoid conjugate vaccine |
| US4619828A (en) * | 1982-07-06 | 1986-10-28 | Connaught Laboratories, Inc. | Polysaccharide exotoxoid conjugate vaccines |
| GB8610983D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Connaught Lab | Enhancement of antigen immunogenicity |
| US4946676A (en) * | 1986-08-27 | 1990-08-07 | De Staat Der Nederlanden | Vaccine comprising an immunogenic protein and, as an adjuvant, a substantially non-immunogenic, sequentially homologous peptide |
| EP0270295A3 (en) * | 1986-12-03 | 1989-08-02 | Connaught Laboratories Limited | Conjugate vaccine |
| DK425789A (da) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Vaccinale polypeptider |
| JPH0678245B2 (ja) * | 1989-07-04 | 1994-10-05 | 東興薬品工業株式会社 | 鼻腔内噴霧投与用インフルエンザワクチンゲル製剤 |
| WO1992000055A1 (en) * | 1990-06-15 | 1992-01-09 | Yale University | Compositions and methods for the prevention and diagnosis of lyme disease |
| PT100980B (pt) * | 1991-10-18 | 1999-07-30 | Connaught Lab | Proteinas recombinantes de borrelia, seu processo de producao, vacina contra infeccao por borrelia e agente de imunodiagnostico para a sua deteccao |
-
1993
- 1993-09-07 CA CA002105629A patent/CA2105629A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-08 AU AU46226/93A patent/AU677592B2/en not_active Ceased
- 1993-09-08 ZA ZA936629A patent/ZA936629B/xx unknown
- 1993-09-10 IL IL10696893A patent/IL106968A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-13 DK DK93307185T patent/DK0588578T4/da active
- 1993-09-13 ES ES93307185T patent/ES2141750T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 NO NO19933261A patent/NO313178B1/no unknown
- 1993-09-13 PT PT93307185T patent/PT588578E/pt unknown
- 1993-09-13 DE DE69327214T patent/DE69327214T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-13 EP EP93307185A patent/EP0588578B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 AT AT93307185T patent/ATE187338T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-14 JP JP5229041A patent/JP2512689B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-14 FI FI934013A patent/FI110234B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-08 US US08/385,587 patent/US5662909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/470,278 patent/US5837264A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-18 US US08/801,152 patent/US5853736A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-17 US US09/193,682 patent/US6024963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-23 IL IL13007599A patent/IL130075A0/xx unknown
-
2000
- 2000-02-02 GR GR20000400239T patent/GR3032543T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0588578B2 (en) | 2005-04-13 |
| FI934013A (fi) | 1994-03-15 |
| AU4622693A (en) | 1994-03-24 |
| EP0588578B1 (en) | 1999-12-08 |
| ES2141750T5 (es) | 2005-12-01 |
| CA2105629A1 (en) | 1994-03-15 |
| DK0588578T4 (da) | 2005-07-25 |
| GR3032543T3 (en) | 2000-05-31 |
| DK0588578T3 (da) | 2000-03-27 |
| DE69327214D1 (de) | 2000-01-13 |
| FI934013A0 (fi) | 1993-09-14 |
| IL106968A0 (en) | 1993-12-28 |
| FI110234B (fi) | 2002-12-31 |
| IL130075A0 (en) | 2000-02-29 |
| ZA936629B (en) | 1994-03-30 |
| US5662909A (en) | 1997-09-02 |
| JPH06192125A (ja) | 1994-07-12 |
| AU677592B2 (en) | 1997-05-01 |
| DE69327214T2 (de) | 2000-09-07 |
| DE69327214T3 (de) | 2005-12-01 |
| EP0588578A1 (en) | 1994-03-23 |
| JP2512689B2 (ja) | 1996-07-03 |
| PT588578E (pt) | 2000-05-31 |
| ES2141750T3 (es) | 2000-04-01 |
| US6024963A (en) | 2000-02-15 |
| ATE187338T1 (de) | 1999-12-15 |
| NO933261D0 (no) | 1993-09-13 |
| NO933261L (no) | 1994-03-15 |
| US5853736A (en) | 1998-12-29 |
| US5837264A (en) | 1998-11-17 |
| IL106968A (en) | 1999-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313178B1 (no) | Sammensetning til fremskaffelse av en immunrespons mot et antigen hos et dyr, sett til anvendelse derav, samt anvendelse aven först opplöselig form av et antigen og en andre uopplöseligform av antigenet ved fremstilling av sammensetningen elle | |
| US5194254A (en) | Enhancement of antigen immunogenicity | |
| US4950480A (en) | Enhancement of antigen immunogenicity | |
| Bona et al. | Towards development of T-cell vaccines | |
| US5686078A (en) | Primary and secondary immunization with different physio-chemical forms of antigen | |
| Abdel-Motal et al. | Mechanism for increased immunogenicity of vaccines that form in vivo immune complexes with the natural anti-Gal antibody | |
| EP0658118A1 (en) | Vaccines against group c neisseria meningitidis | |
| Snider et al. | Enhanced antigen immunogenicity induced by bispecific antibodies. | |
| Lett et al. | Immunogenicity of polysaccharides conjugated to peptides containing T-and B-cell epitopes | |
| Smith et al. | Induction of T-cell immunity to oligosaccharide antigens immobilized on crystalline bacterial surface layers (S-layers) | |
| SJÖLANDER et al. | N-Linked Glycans in the CD4-Binding Domain of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Envelope Glycoprotein gp160 Are Essential for thein VivoPriming of T Cells Recognizing an Epitope Located in Their Vicinity | |
| EP0596959B1 (en) | Self-adjuvanting peptide vaccine delivery system and production thereof | |
| Robinson et al. | Palmitic acid conjugation of a protein antigen enhances major histocompatibility complex class II-restricted presentation to T cells. | |
| EP0166548A2 (en) | Broad spectrum vaccine against gonorrhea | |
| Del Giudice | In vivo carrier effect of heat shock proteins in conjugated vaccine constructs | |
| EP0544712B1 (en) | Neuraminidase and galactose oxidase as vaccine adjuvant | |
| US6355414B1 (en) | Immunopotentiating formulations for vaccinal use | |
| Idänpään-Heikkilä et al. | Immunization with meningococcal class 1 outer membrane protein produced in Bacillus subtilis and reconstituted in the presence of Zwittergent or Triton X-100 | |
| WO1991012819A1 (en) | Improved immunogenic compositions | |
| McNicholl et al. | Enhancement of HIV type 1 vaccine immunogenicity by block copolymer adjuvants. I. Induction of high-titer, long-lasting, cross-reactive antibodies of broad isotype | |
| Balasa et al. | Immunotargeting of thyroglobulin on antigen presenting cells abrogates natural tolerance in the absence of adjuvant | |
| CA1327523C (en) | Antigen immunogenicity | |
| AU657565B2 (en) | Self-adjuvanting peptide vaccine delivery system and production thereof |